Зарсио инструкция по применению шприца видео

Зарсио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-001302

Торговое название препарата:

Зарсио^®.

МНН:

филграстим

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

на 1 шприц (0,5 мл):

Действующее вещество: филграстим 30 млн. ЕД (0,300 мг) и 48 млн. ЕД (0,480 мг);
Вспомогательные вещества:
глутаминовая кислота 0,736 мг, сорбитол 25,000 мг, полисорбат-80 0,020 мг, натрия гидроксид q.s. до pH, вода для инъекций до 0,5 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор

Фармакотерапевтическая группа

Лейкопоэза стимулятор

Код АТХ: L03AA02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (р-ч Г-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которого методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека. Человеческий Г-КСФ регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение филграстима сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия могут присутствовать до начала лечения.

Увеличение числа нейтрофилов при применении филграстима в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза.

По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней. Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что Г-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к Г-КСФ. В то же время установлено, что Г-КСФ является индуктором ангиогенеза эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет транспорт нейтрофилов через эндотелий сосудов.

Применение филграстима у больных, получающих цитотоксические лекарственные препараты, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет применять антибиотики в более низких дозах по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у больных после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у больных после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение препарата Зарсио^® как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней.

Трансплантация ПСКК так же может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Зарсио^®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, снижает риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Применение препарата Зарсио^® у детей и взрослых с тяжелой врожденной нейтропенией (периодической, идиопатической) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Применение препарата Зарсио^® у больных ВИЧ-инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных препаратов и средств миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Зарсио^® не отмечено.

Фармакокинетика

Объем распределения в системном кровотоке около — 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 часов; и отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови.

Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата. Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов.

Период полувыведения (T_1/2) филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2,7 ч. (1,0 млн. Ед/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч. (0,25 млн. Ед/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5 – 14 ч, соответственно. Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата, и имела сопоставимые значения T_1/2.

Показания к применению

• Сокращение продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении. Эффективность и безопасность филграстима сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых.
• Мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).
• Наследственная периодическая или идиопатическая нейтропения у взрослых и детей с абсолютным числом нейтрофилов 0,5 х 10⁹/л и менее, при указании в анамнезе на тяжелые рецидивирующие инфекции, длительное лечение филграстимом показано для увеличения числа нейтрофилов и для снижения частоты и продолжительности нежелательных эффектов, связанных с инфекционными осложнениями.
• Профилактика бактериальных инфекций и лечение стойкой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов равное 1,0 х 10⁹/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других способов лечения.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе;
• Повышенная чувствительность к альбумину и компонентам крови в анамнезе в случаях добавления альбумина в растворы для внутривенных инфузий;
• Наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения;
• Препарат не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• Одновременная лучевая или химиотерапия;
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН);
• Период новорожденности.

С осторожностью

Миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз (у пациентов в возрасте до 55 лет, без цитогенетических аномалий), превышение надира (числа лейкоцитов в анализе крови >50 x 10⁹/л, для мобилизации ПСКК — >70 x 10⁹/л), у пациентов, которые получают высокие дозы препаратов химиотерапии по поводу злокачественных новообразований (риск усиления токсических эффектов), одновременное применение однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов (риск тяжелой тромбоцитопении и анемии), у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников (менее 2,0 х 10⁶ CD34+ клеток/кг — применение недостаточно изучено), тромбоцитопения (с числом тромбоцитов в анализе крови менее 100000/мм³), спленомегалия (риск разрыва селезенки), инфильтративное поражение легких (риск развития/ прогрессирования инфильтративной пневмонии), серповидноклеточная болезнь, нейтропения, обусловленная поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями (лимфома) (эффективность монотерапии не установлена).

Применение при беременности и в период лактации

Данные о применении филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении филграстима беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Зарсио^® может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Препарат Зарсио^® выпускается в следующих дозах: 30 млн. ЕД/0,5 мл (0,300 мг) и 48 млн. ЕД/0,5 мл (0,480 мг).

Цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио^® составляет 0.5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела.
Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии.

Препарат Зарсио^® вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения препаратом Зарсио^®. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио^® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® – 1,0 млн. ЕД /кг (0,010 мг) массы тела в сутки. Первую дозу Зарсио^® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы
После максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио^® необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Таблица 1.
Подбор дозы препарата Зарсио^® в ответ на достижение надира

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ®	Корректировка дозы препарата Зарсио
АЧН > 1,0 x 109/л в течение 3 дней подряд	Снижение дозы до 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки
АЧН > 1,0 x 109/л в течение последующих 3 дней подряд	Отмена препарата
Если во время лечения АЧН снижается до 9/л, дозу препарата Зарсио® вновь увеличивают в соответствии с вышеприведенной схемой

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК M
Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио^® в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио^® до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио^® составляет 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с 9/л до >5,0х10⁹/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио^® составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4 x 10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Врожденная нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения
Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Подбор дозы препарата
Препарат Зарсио^® вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5х10⁹/л до 10х10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Зарсио^® не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов
Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® — 0,1 млн. ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн. ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 x 10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях ( Поддержание нормального числа нейтрофилов
После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0,300 мг/сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов > 2.0 х 10⁹/л.

Особые категории больных

Больные с нарушениями функции почек/ печени
Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с тяжёлой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями
При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио^® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты
В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио^® у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия
Препарат Зарсио^® применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенного введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Препарат Зарсио^® разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 минут либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенной инфузии приведены в разделе «Особые указания».

Мобилизация ПСКК
Подкожное введение.
Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио^® может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5% (50 мг/мл) раствора декстрозы. Дополнительные указания по разведению препарата в 5% растворе (50 мг/мл) декстрозы для инфузии приведены в разделе «Особые указания».

ТХН/ВИЧ-инфекция
Подкожное введение.
Начальная доза 0,1-0,4 млн. ЕД (0,001-0,004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза – 30 млн. ЕД (0,300 мг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Зарсио^® для поддержания числа нейтрофилов > 2,0 x 10⁹/л.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до Онкологические пациенты
В клинических исследованиях применение филграстима не приводило к повышению частоты развития нежелательных реакций цитотоксической терапии.

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: реакции гиперчувствительности¹, включая анафилактические реакции, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение артериального давления (АД);
нечасто: реакция трансплантат против хозяина².

¹ нежелательные реакции возникали после в/в введения препарата. В некоторых случаях наблюдались рецидивы при возобновлении лечения.

При возникновении серьезной аллергической реакции прием препарата следует временно прекратить. ² имеются сообщения о смертельных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
нечасто: спленомегалия, разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно-клеточный криз (у пациентов с серповидно-клеточной болезнью).

Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов
часто: снижение АД;
нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров (см. раздел «Особые указания»), вено-окклюзионная болезнь, увеличение объема циркулирующей крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто: боль в горле, кашель, одышка;
часто: кровохарканье;
нечасто: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, отек легких*, интерстициальная болезнь легких*, легочное кровотечение, инфильтраты в легких*.

* в некоторых случаях данные нежелательные явления приводили к остановке дыхания или к острой дыхательной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь, алопеция;
нечасто: синдром Свита (острый фебрильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена), кожный васкулит (при длительном применении, механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (слабые или умеренные);
нечасто: обострение ревматоидного артрита. * включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта
очень часто: тошнота, рвота, запоры, диарея.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: дизурические расстройства;
нечасто: изменение в анализе мочи. Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (Г-ГТ), повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: астения, воспаление слизистых оболочек, повышенная утомляемость, снижение аппетита;
нечасто: боль, псевдоподагра.

Доноры

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: лейкоцитоз (>50 х 10⁹/л у 41 % здоровых доноров), транзиторная тромбоцитопения (9/л у 35 % здоровых доноров) — как следствие фармакологического действия филграстима;
часто: спленомегалия (бессимптомная, в т.ч. с летальным исходом);
нечасто: разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно-клеточный криз.

Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: синдром повышенной проницаемости капилляров (как правило, у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, многократно проходивших химиотерапию или аферез).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: одышка;
нечасто: легочное кровотечение, инфильтраты в легких, кровохарканье, гипоксические состояния.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях*, суставах и мышцах (транзиторные);
нечасто: обострение ревматоидного артрита.
* включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Лабораторные и инструментальные данные
часто: повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы;
нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Пациенты с ТХН

Нежелательные реакции, ассоциированные с применением филграстима возникали с частотой менее 2 %, включали реакцию в месте введения, головную боль, гепатомегалию, артралгию, алопецию, остеопороз, кожный васкулит и сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: анемия, спленомегалия (прогрессирующая в ряде случаев вплоть до развития тромбоцитопении и/или разрыва селезенки);
часто: тромбоцитопения, разрыв селезенки;
нечасто: серповидно-клеточный криз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь;
часто: алопеция, кожный васкулит;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в костях¹, суставах и мышцах (слабые или умеренные), артралгия;
часто: остеопороз².

¹ включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.
² также у пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: гематурия;
нечасто: протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: головная боль, носовое кровотечение, диарея, гепатомегалия;
часто: боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: спленомегалия¹;
нечасто: серповидно-клеточный криз. ¹Менее чем у 3 % пациентов с ВИЧ-инфекцией, во всех случаях её выраженность носила минимальный или умеренный характер, клиническое течение было доброкачественным, ни у одного из пациентов не было зафиксировано развития гиперспленизма, не возникло потребности в выполнении спленэктомии. В связи с тем, что спленомегалия часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, связь с применением филграстима не установлена.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы
очень часто: боль в костях¹, суставах и мышцах.

¹включает в себя боль в костях, спине, конечностях, груди, шее.

Передозировка

Симптомы передозировки филграстимом неизвестны. Отмена препарата, как правило, приводит к снижению количества циркулирующих нейтрофилов на 50 % в течение 1-2 дней, нормализация их количества происходит в течение 1-7 дней.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Безопасность и эффективность введения препарата

Зарсио^® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать препарат Зарсио^® в интервале за 24 часа до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении препарата Зарсио^® и фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно. Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата Зарсио^® при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились. Вследствие фармацевтической несовместимости препарат Зарсио^® нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Особые указания

Лечение препаратом Зарсио^® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

На фоне применения филграстима возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, в том числе при первом введении препарата. Не следует назначать препарат пациентам с наличием известной гиперчувствительности к филграстиму. В случае развития подобных реакций препарат следует отменить. Как и все препараты белковой природы, филграстим обладает потенциальной иммуногенностью, следствием чего является возможность образования антител к препарату. Частота образования антител к филграстиму является низкой; их выработка не ассоциирована со снижением эффективности применения препарата. Цитотоксическая химиотерапия

Рост злокачественных клеток
В связи с тем, что Г-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, рекомендуется учитывать следующую информацию. Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при указанных заболеваниях применение препарата Зарсио^® не показано. Особое внимание необходимо при проведении дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом (ОМЛ). Поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио^® для пациентов с вторичным ОМЛ ограничены, препарат Зарсио^® следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность препарата Зарсио^®, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с благоприятными цитогенетическими свойствами [t(8; 21), t(l 5; 17) и inv(16)], не установлены. Имеются сведения о нечастых случаях развития спленомегалии и разрыва селезенки у онкологических пациентов.

Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у таких пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100 х 10⁹/л менее чем у 5 % пациентов, получающих суточную дозу препарата Зарсио^® более 0,3 млн. ЕД/кг (0,0003 мг/кг) массы тела. Нет сведений о каких-либо побочных эффектах, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио^® необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50 х 10⁹/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить препарат. Если препарат Зарсио^® применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70 х 10⁹/л.

Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы химиопрепаратов, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно¬сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Монотерапия препаратом Зарсио^® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов.

Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению. При применении препарата Зарсио^® для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией. Другие меры предосторожности Эффективность препарата Зарсио^® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.

Препарат Зарсио^® повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)
Не проводилось проспективных рандомизированных исследований, посвященных выбору оптимального метода мобилизации (филграстим в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной терапией). Выбор метода мобилизации должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио^® для мобилизации ПСКК может не происходить увеличения числа ПСКК, достаточного до upрекомендуемой минимальной концентрации (>2,0 х 10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применения клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио^®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество >2,0 х 10⁶ CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) после назначения Зарсио^® и проведения лейкафереза наблюдалась у 35 % доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов 9/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л; при количестве тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л аферез не рекомендуется.

Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио^®, если количество лейкоцитов увеличивается >70 х 10⁹/л.

У доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров, применявших Г-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений не известна.

Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Зарсио^® в отдаленный период. Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях развития спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, получавших Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость назначения соответствующего лечения.

Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной препаратом Зарсио^®
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической РТПХ при сравнении с трансплантацией костного мозга. У пациентов, получающих высокодозную химиотерапию перед трансплантацией, описаны случаи развития вено-окклюзионной болезни.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Количество клеток крови
Сообщалось о частых случаях развития тромбоцитопении. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии препаратом. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и количество тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100000/мм³, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио^® или уменьшении его дозы. Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип. Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз — наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией филграстимом не определена. Примерно у 12 % пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т. ч. моносомию в 7 паре хромосом.

Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск от продолжения терапии препаратом Зарсио^®; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза.

В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Зарсио^® развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Филграстим не следует назначать пациентам с ТХН, у которых выявляются признаки развития лейкоза.

Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Сообщалось об очень частых случаях развития спленомегалии и разрыве селезенки. В связи с этим необходимо учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов с ТХН при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением препаратом Зарсио^®. Во время клинических исследований у 31 % пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата Зарсио^® замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3 % пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

ВИЧ-инфекция

Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио^®. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио^®. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Зарсио^® в дозе 30 млн. ЕД/день (0,300 мг/день) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио^®.

Сообщалось о частых случаях развития спленомегалии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следует учитывать риск увеличения или разрыва селезенки у пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов
Монотерапия препаратом Зарсио^® не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных препаратов в сочетании с терапией Зарсио^® риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Зарсио^® для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио^® при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио^®.

Другие меры предосторожности
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяет предположить наличие ОРДС. В случае выявления ОРДС применение препарата Зарсио^® прекращают и назначают соответствующее лечение.

Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 месяцев) применении препарата Зарсио^® рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Наблюдались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров (Болезнь Кларксона), клинические проявления которого включают снижение артериального давления, гипоальбуминемию, генерализованные отеки и гемоконцентрацию.

Пациенты, у которых отмечаются вышеуказанные признаки, должны тщательно наблюдаться, может понадобиться интенсивная терапия. При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей. После отмены терапии препаратом Зарсио^®, как правило, наблюдается снижение числа циркулирующих нейтрофилов примерно на 50 % в течение 1-2 дней. Их количество нормализуется в течение 1-7 дней. Не выявлено различий в безопасности и эффективности применения препарата у детей и лиц старше 65 лет по сравнению с взрослыми старше 18 лет.

Рекомендации перед применением
Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого в предварительно заполненном шприце. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц. Препарат не содержит консервантов. Во избежание микробной контаминации, следует учитывать, что препарат Зарсио^® в предварительно заполненном шприце предназначен только для однократного использования.

Рекомендации по разведению препарата
Препарат Зарсио^® можно вводить в разведенном виде в 5% (50 мг/мл) растворе декстрозы. Разведение препарата осуществляют непосредственно перед введением, однако разведение его до концентрации менее 0,2 млн. ЕД/ мл (0,002 мг/мл) не рекомендуется. При разведении в концентрации 1,5 млн. ЕД/мл (0,015 мг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например, для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы препарата Зарсио^® 30 млн. ЕД (0,300 мг), необходимо дополнительное добавление раствора альбумина в объеме 200 мг/мл (20% раствор).

При разведении в растворе декстрозы препарат не поглощается стеклом и другими материалами, используемыми для инфузионного введения.

Запрещается использовать раствор хлорида натрия для разведения препарата Зарсио^®!
Однократно в течение срока годности препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 72 ч. После разведения использовать в течение 24 ч.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не отмечено случаев неблагоприятного влияния препарата Зарсио^® на скорость психомоторных реакций; не установлено влияния препарата на способность к управлению автотранспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн. ЕД/0,5 мл, 48 млн. ЕД/0,5 мл

Первичная упаковка
По 0,5 мл препарата (30 млн. ЕД и 48 млн. ЕД) в шприце из бесцветного прозрачного боросиликатного стекла тип I вместимостью 1 мл, снабженном ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука серого цвета, покрытого фторполимером, и несъемной (интегрированной в корпус шприца) иглой для подкожных инъекций из нержавеющей стали с резиновым защитным колпачком и колпачком из полипропилена, а также специальным колпачком безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без такового.

Вторичная упаковка
По 1, 2 или 3 шприца в блистер.
По 1 или 2 блистера с 1 шприцом вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 1 блистеру с 2 шприцами и 1 блистеру с 3 шприцами вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
По 2 блистера с 2 шприцами и 2 блистера с 3 шприцами вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Рекомендуется хранение в картонной пачке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Примечание: возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 72 ч. По истечении 72 ч препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Держатель РУ: Сандоз ГмбХ, Кундль, А-6250,
Биохемиштрассе, 10,
Австрия; Производитель: Ай Ди Ти
Биологика ГмбХ, Ам
Фармпарк 06861 Дессау-Росслау Германия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Зарсио®

Международное непатентованное название

Филграстим

Лекарственная форма

Раствор для инъекций и инфузий 30 млн. ЕД/0.5 мл, 48 млн. ЕД /0.5 мл

Состав

Один шприц (0,5 мл) содержит

активное вещество — филграстим* 0.30 мг (30 млн. ЕД) или 0.48 мг (48 млн. ЕД),

вспомогательные вещества: кислота глютаминовая 0.736 мг, сорбитол 25.00 мг, полисорбат 80 — 0.020 мг, натрия гидроксид до рН от 4.2 до 4.8, вода для инъекций до 0.5 мл.

*Рекомбинантный филграстим производится в виде балк раствора EP2006, pH 4.4 содержащий 1.5 – 2.5 мг/мл рчГ-КСФ, 10 мM кислоты глютаминовой, 5% объем/вес сорбитола. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) вырабатывается штаммом E. coli методом рекомбинантной ДНК технологии.

Описание

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор

Фармакотерапевтическая группа

Иммуномодуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим.

Код АТХ L03A A02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рандомизированное, перекрестное, двойное слепое исследование однократных

и многократных доз, с участием здоровых добровольцев показали, что фармакокинетический профиль Зарсио был схож с профилем оригинального лекарственного средства после подкожного и внутривенного введения.

Всасывание

После однократного подкожного введения 0.5 млн. ЕД/кг (5 мкг/кг) максимальная концентрация филграстима в крови tmax достигает через 4.5 ± 0.9 часов (среднее значение ± SD).

Распределение

Объем распределения в крови около 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови при внутривенном или подкожном введении.

Выведение

Средний период полувыведения филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2.7 часов (1.0 млн. ЕД/кг или 10 мкг/кг) до 5.7 часов (0.25 млн. ЕД /кг или 2.5 мкг/кг), через 7 дней применения составляет 8.5-14 ч.

Длительная терапия филграстимом более 28 дней у пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией лекарственного средства, и имела сопоставимые значения периода полувыведения.

Фармакодинамика

Зарсио является лекарственным средством биосимиляром.

Филграстим – высокоочищенный негликолизированный белок, состоящий из 175 аминокислот, или рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ). Он вырабатывается штаммом К12 Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ).

Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Применение Зарсио сопровождается значительным увеличением числа нейтрофилов в сосудистом русле в течение 24 ч, а также небольшим увеличением числа моноцитов. В отдельных случаях также отмечается увеличение числа эозинофилов и базофилов, однако у части пациентов эозинофилия и базофилия может присутствовать до начала лечения. Увеличение числа нейтрофилов при применении Зарсио в диапазоне рекомендованных доз носит дозозависимый характер. Высвобождающиеся нейтрофилы обладают нормальной или повышенной функциональной активностью, что подтверждается при проведении тестов хемотаксиса и фагоцитоза. По окончании терапии число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих 1-7 дней.

Применение Зарсио у пациентов, получающих цитотоксические лекарственные средства, сопровождается значительным снижением частоты, выраженности и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении и позволяет при

менять антибиотики в более низких дозах по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию. Снижает необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов после индукционной химиотерапии миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота случаев повышения температуры тела не снижалась у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение Зарсио как в монотерапии, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней.

У пациентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом, наблюдалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, что приводит к значительному уменьшению времени на неподдерживаемое восстановление тромбоцитов по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга.

Во время одного европейского исследования с целью оценки использования рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острой лейкемией отмечалось увеличение риска развития реакции «трансплантат против хозяина», смертность, связанная с трансплантацией (ССТ) при введении рчГ-КСФ. Во время отдельного ретроспективного международного исследования пациентов с острыми и хроническими миелогенными лейкозами, не наблюдалось влияния на риск развития реакции «трансплантат против хозяина», ССТ и смертельных случаев. Во время мета-анализа аллогенных исследований трансплантации, в том числе по итогам девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного контролируемого исследования, не отмечалось влияния на риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина», хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смертности в связи с лечением.

Применение Зарсио для мобилизации ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК. Здоровым донорам доза 1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) назначенная в течение 4-5 последовательных дней позволяет собрать из ≥ 4 х 106 CD34 + клеток / кг реципиента веса тела у большинства доноров после двух лейкоферезов.

Применение Зарсио у детей и взрослых с ТВН (тяжелая врожденная, периодическая и идиопатическая нейтропения) стимулирует устойчивое увеличение числа активных нейтрофилов в периферической крови и снижение частоты инфекционных и других осложнений.

Применение Зарсио у пациентов с ВИЧ инфекцией поддерживает число нейтрофилов в пределах нормальных значений, что позволяет соблюдать необходимый режим дозирования антиретровирусных и миелосупрессивных лекарственных средств. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении Зарсио не отмечено.

Так же, как и другие факторы стимуляции гемопоэза, в исследованиях in vitro показано, что рчГ-КСФ обладает способностью стимулировать клетки эндотелия, поскольку они имеют специфические рецепторы к рчГ-КСФ.

Показания к применению

— сокращение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), а также для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении.

Эффективность и безопасность Зарсио сопоставимы при проведении цитоток-

сической химиотерапии у детей и взрослых.

— мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК)

— при длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительно

сти инфекционных осложнений у детей или взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 0.5 × 109/л и менее) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

— при развернутой стадии ВИЧ-инфекции при персистирующей нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1 × 109/л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны для снижения риска бактериальных инфекций у пациентов.

Способ применения и дозы

Лечение с Зарсио должно проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, которые имеют опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая суточная доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки). Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.

Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После цитотоксической химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения с Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение с Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение с Зарсио до перехода числа нейтрофилов через надир.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций 1 раз в сутки или внутривенных инфузий в течение 30 мин 1 раз в сутки предварительно разводя

в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта Зарсио может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз Зарсио не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально. Во время рандомизирован-

ных исследований применялись подкожные инъекции в дозе 23 млн. ЕД/кг в сутки (230 мкг/м2 в сутки) (4.0 — 8.4 мкг/кг в сутки).

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки). Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом:

Способ введения: Зарсио вводят в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 мин, либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 ч. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Пациенты, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу Зарсио до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с

<0.5 ×109/л до >5 × 109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения: Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК рекомендуемая доза Зарсио может также вводится в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 ч или одной ежедневной подкожной инъекции в течение последовательных 5-7 дней. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Врожденная нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг в сутки (12 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.

Подбор дозы Зарсио

Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1.5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение Зарсио.

Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5×109/л до 10×109/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Долгосрочная безопасность Зарсио при назначении в дозах более 2.4 млн. ЕД/кг (24 мкг/кг/сутки) массы тела в сутки у пациентов с ТВН не была установлена.

ВИЧ-инфекция

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 0.1 млн. ЕД/кг в сутки

(1 мкг/кг в сутки) с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ЕД/кг в сутки (4 мкг/кг в сутки) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2×109/л).

Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня.

В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза Зарсио может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки).

Поддержание нормального числа нейтрофилов

После достижения реверсивной нейтропении, должна быть установлена минимальная эффективная доза для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется начальная корректировка дозы для чередования дозирования с 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки). Далее может быть необходима коррекция дозы, которая определяется по АЧН пациента, для поддержания количества нейтрофилов при > 2,0х109/л. В клинических исследованиях, дозирование 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки) по 1 — 7 дней в неделю требовалось для поддержания АЧН> 2.0 109 / л, со средней частотой дозу вводят 3 дня в неделю. Длительное применение может потребовать поддержания АЧН> 2.0х109 / л.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек/печени

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Дети с ТВН и злокачественными новообразованиями

65% пациентов изученные в испытании ТВН были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения для данной возрастной группы была очевидна, группа включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профилях безопасности у детей, получавших лечение от ТВН, не наблюдалось.

Данные клинических исследований показывают, что безопасность и эффективность Зарсио являются одинаковыми как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченным числом пациентов пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению Зарсио у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории пациентов не проводилось.

Разведение до введения

Зарсио следует разводить в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы.

Разведение проводят непосредственно перед введением, однако разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется.

При разведении в концентрации менее 1,5 млн. ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий сывороточный альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например: для достижения объема раствора 20 мл и об-

щей дозы Зарсио менее 30 млн. ЕД (300 мкг) необходимо дополнительно добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого сывороточного альбумина (200 мг/мл,

Европейская Фармакопея).

Зарсио при разведении с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы совместим со стеклом и различными пластмассами, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Зарсио не следует разводить раствором хлорида натрия и другими лекарственными средствами, за исключением 5% раствора глюкозы.

Использование предварительно заполненного шприца с предохранителем иглы

Предохранитель иглы охватывает иглу после инъекции, для предотвращения травмирования иглой. Это не повлияет на нормальную работу шприца. Нажмите на поршень медленно и равномерно, пока не войдет вся доза и поршень не

возможно будет продвинуть дальше. Сохраняя давление на поршень, удалите шприц из пациента. Предохранитель иглы покроет иглу, при ослаблении поршня.

Каждый шприц предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. В случае если раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

В период хранения и амбулаторного применения пациент может извлечь Зарсио из холодильника и хранить при комнатной температуре (не выше 25 оС) не более 72 часов. После истечения 72 часов нельзя применять или хранить Зарсио в холодильнике, необходимо его утилизировать.

Особые меры предосторожности при утилизации и иной обработки.

Зарсио и/или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Перед использованием раствор необходимо визуально проверить. Должны использоваться только прозрачные растворы без посторонних частиц. Случайное воздействие отрицательных температур не оказывает отрицательного влияния на стабильность Зарсио.

Зарсио не содержит консервантов. В виду возможного риска микробной контаминации, шприцы Зарсио предназначены только для одноразового использования.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Во время клинических исследований у онкобольных среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль, слабая и умеренная у 10% и сильная у 3% пациентов.

Также была зарегистрирована реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD).

У здоровых доноров перед мобилизацией ПСКК среди наиболее часто встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль. Лейкоцитоз и тромбоцитопения отмечались у доноров после применения

Зарсио, а также лейкафереза. Были также зарегистрированы случаи спленомегалии и спонтанного разрыва селезёнки. Некоторые случаи спонтанного разры-

ва селезёнки со смертельным исходом.

У пациентов c ТВН среди наиболее часто встречающихся побочных действий, связанных с применением Зарсио отмечалась костная боль, общая мышечно-скелетная боль и спленомегалия. Миелодиспластические синдромы (МДС) или лейкоз развивались у пациентов с врожденной нейтропенией, получавших Зарсио.

Поступали нечастные сообщения о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров, который может быть опасным для жизни, при позднем назначении требуемого лечения (≥1/1000 до <1/100) у пациентов со злокаче-

ственным новообразованием, получивших цитотоксическую химиотерапию, а также у здоровых доноров, проходящих мобилизацию клеток-предшественников периферической крови после введения рчГ-КСФ.

Во время клинических исследований пациентов с ВИЧ инфекцией, среди побочных действий, связанных с применением Зарсио, отмечались мышечно-скелетная, костная боль и боль в мышцах.

побочные действия

Онкобольные

Очень часто (>1/10)

— повышенное содержание мочевой кислоты в крови, повышенное содержание дегидрогеназы в лактате крови, снижение аппетитаа

— головная больа

— боль в ротоглоткеа, кашельа , диспноэ

— диареяа

— рвотаа , запора, тошнотаа

— увеличение гамма-глютамилтрансферазы, увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови

— сыпь3

— алопеция

— мышечно-скелетная больа

— астения, утомляемостьа,

— воспаление слизистой оболочкиа

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— повышенная чувствительность к лекарственному средствуа

— гипотензия

— кровохарканьее

— дизурия

— боль в грудиа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— разрыв селезенкиа

— спленомегалияа,е

— кризис серповидных клеток3

— реакция «трансплантат против хозяина»b

— псевдоподагра3

— веноокклюзионная болезньd

— нарушение объема жидкости

— синдром повышенной проницаемости капиллярова

— синдром острой дыхательной недостаточностиа

— нарушение дыханияа

— отёк легкиха

— интерстициальное заболевание легкиха

— инфильтрация легкиха

— легочное кровотечениеа

— синдром Свита

— кожный васкулита

— обострение ревматоидного артрита

— нарушение мочеиспускания

— больа

aСм. ниже

bПоступали отчеты о GvHD и смертельных случаях у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. ниже),

сВключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.

dСлучаи наблюдались во время пост-маркетингового исследования у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию клеток-предшественников периферической крови

eСлучаи наблюдались в условиях клинических испытаний

При мобилизации ПСКК у здоровых доноров

Очень часто (>1/10)

— тромбоцитопенияа

— лейкоцитоза

— головная боль

— мышечно-скелетная боль*b

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— спленомегалияа

— повышенное содержание лактатдегидрогеназы крови

— диспноэ

— повышение щелочной фосфатазы крови

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— разрыв селезёнкиа

— кризис серповидных клеток

— анафилактическая реакция

— гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови)

— cиндром повышенной проницаемости капиллярова

— легочное кровотечение

— кровохарканье

— инфильтрация легких

— гипоксия

— повышение аспартатаминотрансферазы

— обострение ревматоидного артрита

aСм. ниже

*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее.

Пациенты с ТВН

Очень часто (>1/10)

— спленомегалияа

— анемия

— гиперурикемия

— снижение уровня глюкозы в крови

— повышенное содержание лактатдегидрогеназы в крови

— головная боль

— носовое кровотечение

— диарея

— гепатомегалия

— повышение щелочной фосфатазы крови

— сыпь

— мышечно-скелетная боль*b

— боль в суставах

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— разрыв селезенкиа

— тромбоцитопенияа

— кожный васкулит

— облысение

— остеопороз

— гематурия

— реакция в месте инъекции

— спленомегалияа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— протеинурия

— кризис серповидных клетока

Пациенты с ВИЧ

Очень часто (> 1/10)

— мышечно-скелетная боль*

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

— спленомегалияа

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

— кризис серповидных клетока

а См. ниже

*bвключая костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетная боль, скелетно-мышечная боль в груди, боль в шее

Описание отдельных побочных действий

Поступали отчеты о случаях развития реакции «трансплантат против хозяина» и смертельных случаях у пациентов, принимавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров были зарегистрированы в постмаркетинговый период с использованием рчГ-КСФ. Они, как правило, возникали у пациентов с тяжелыми злокачественными новообразованиями и сепсисом, принимающих или ранее принимавших несколько химиотерапевтических средств.

Онкобольные

побочные действия

Во время постмаркетингового периода был зарегистрирован кожный васкулит у пациентов, принимавших Зарсио. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих Зарсио, неизвестен. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.

Сообщались случаи синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз) в постмаркетинговый период. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.

побочные действия

Сообщалось о нечастых случаях спленомегалии и разрыва селезенки после назначения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки были фатальными.

Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сыпь, аллергическую сыпь, ангионевротический аллергический отёк, затруднённое дыхание и пониженное артериальное давление на начальной или последующей стадии лечения, были зарегистрированы во время клинических исследований и во время постмаркетингового периода. В целом, сообщения поступали чаще после внутривенного введения. В некоторых случаях, симптомы повторялись при пробном возобновлении применения Зарсио, на основании чего можно предположить о причинно-следственной связи. Следует прекратить применение Зарсио, если развилась серьезная аллергическая реакция.

Во время постмаркетингового периода были зарегистрированы отдельные случаи кризиса серповидных клеток у пациентов или заболевания серповидных клеток. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как — нечастая.

Был зарегистрирован случай псевдоподагры у онкобольных после применения Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как нечастая.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Частые, но в целом бессимптомные, случаи спленомегалии и нечастые случаи спонтанного разрыва селезёнки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов после введения рчГ-КСФ.

побочные действия

Лейкоцитоз (лейкоциты > 50×109/л) был зарегистрирован у 41% доноров, а временная тромбоцитопения (тромбоциты < 100×109/л) после применения Зарсио лейкафереза у 35% доноров.

У пациентов с ТВН

побочные действия

Побочные действия

При долгосрочном применении был зарегистрирован кожный васкулит у 2% пациентов с ТВН.

У пациентов с ВИЧ

Спленомегалия, связанная с применением Зарсио, отмечалась у <3% пациентов. Во всех случаях симптомы были легкие или умеренные во время визита врача, а в клиническом плане доброкачественные; у пациентов отсутствовал гиперспленический синдром, спленэктомия не проводилась. Так как спленомегалия часто встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и присутствует в разной степени у большинства пациентов пациентов СПИДом, при этом связь с применением Зарсио не установлена.

Дети

Данные клинических исследований у детей показывают, что безопасность и эффективность Зарсио схожа у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, поэтому отсутствуют различия в фармакокинетике Зарсио у взрослых и детей. Единственным побочным действием является мышечно-скелетная боль, которая не отличается от такого эффекта у взрослых. Имеется недостаточное количество данных для дальнейшей оценки Зарсио в лечении детей.

Пожилые пациенты

Отсутствуют общие различия в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (>18 лет), получающих цитотоксическую химиотерапию. А также во время клинических исследований, не были выявлены различия

между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами. Имеется недостаточное количество данных для оценки применения Зарсио у детей в лечении других утвержденных показаний.

Дети с ТВН

Были зарегистрированы случаи снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, принимавших Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как частая.

Отчеты о подозреваемых побочных действиях

Важно предоставлять отчеты о подозрительных побочных действиях после регистрации Зарсио. Это позволяет продолжать проводить мониторинг показате-

ля польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники сообщают о любой подозрительном побочном действии через национальную систему отчетности.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим вспомогательным веществам

— беременность и период лактации

— миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз

— наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол)

Лекарственные взаимодействия

Безопасность и эффективность применения Зарсио в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиотерапевтических средств, не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Зарсио в интервале за 24 ч до или после введения этих химиотерапевтических средств не рекомендуется. При одновременном применении Зарсио и 5-фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться.

Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами еще не были изучены в клинических исследованиях.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия Зарсио. Это взаимодействие не исследовалось, но сведений о его нежелательных последствиях нет.

Особые указания

Особые предостережения

Зарсио не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии вне установленных режимов дозирования.

Зарсио не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или имеются симптомы развития лейкемии.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, случающиеся при первичном или последующем лечении у пациентов, получающих Зарсио. Необходимо прекратить прием Зарсио пациентами с клинически значимой гиперчувствительностью. Не следует назначать Зарсио пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или перфилграстиму в анамнезе.

Как со всеми терапевтическими протеинами имеется риск развития иммуногенности. Темп генерирования антител к Зарсио в целом низкий. Связывание антител случается у всех биологических препаратов, однако, в настоящее время это не связано с нейстрализацией активности.

Цитотоксическая химиотерапия

Рост злокачественных клеток

РчГ-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Безопасность и эффективность применения Зарсио у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях его применение не рекомендовано. Перед началом лечения требуется проведение тщательного дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Поскольку данные о безопасности и эффективности Зарсио для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, Зарсио следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность Зарсио, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с нормальным цитогенетическим профилем [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.

Особые меры предосторожности у онкобольных

Сообщалось о нечастых случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились смертельным исходом. Пациенты, получающие Зарсио, которые сообщают о боли в левой верхней части живота и/или кончика плеча должны быть обследованы на увеличение селезенки или разрыв селезенки.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л менее чем у 5% пациентов, получавших суточную дозу Зарсио более 0.3 млн. ед./кг (0.0003 мг/кг) массы тела. Отсутствуют сведения о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Зарсио необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить применение Зарсио. Если Зарсио применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до >70×109/л.

Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы химиотерапевтических средств, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу.

Терапия Зарсио не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз

химиотерапевтических средств (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови: гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапев-

тических средств, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Использования филграстим-мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры предосторожности

Эффективность Зарсио у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена. Зарсио повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже. Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Не проводились проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (только Зарсио или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной и той же популяции пациентов. Степень различия между отдельными пациентами и лабораторными анализами CD34 клеток трудно провести прямое сравнение между различными исследованиями. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения отдельного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, может не происходить увеличение числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (≥2×106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение цитотоксических средств как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с Зарсио эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии ле

чения пациента. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения химиотерапевтических средств в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использова-

ния клеток-предшественников.

Оценка количества периферических стволовых клеток крови

При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения Зарсио, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз химиотерапевтических средств. Минимальное количество >2×106 CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Здоровые доноры перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения Зарсио у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) после назначения Зарсио и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100×109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75×109/л аферез не рекомендуется. Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу Зарсио, если количество лейкоцитов увеличивается >70×109/л.

У доноров, получающих рчГ-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации.

У здоровых доноров, применявших рчГ-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна.

Тем не менее, нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения Зарсио в отдаленный период.

Имеются сведения о частых, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших рчГ-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча.

У здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтративные изменения в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие перечисленных симптомов необходимо рассмотреть целесообразность дальнейшего применения Зарсио и необходимость назначения соответствующего лечения.

Реципиенты аллогенных ПСКК, полученных при мобилизации, стимулированной Зарсио

Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при сравнении с трансплантацией костного мозга.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Число клеток крови

Необходимо строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии Зарсио. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и число тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100 000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или миелодиспластического синдрома

Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН, и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения сле-

дует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших Зарсио, наблюдали МДС или лейкоз. Эти ре-

зультаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз это наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией Зарсио не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7 паре хромосом. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения лечения с Зарсио; применение Зарсио следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неизвестно, провоцирует ли длительное применение Зарсио развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоз у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие меры предосторожности

Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с применение Зарсио. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала применения Зарсио и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения Зарсио у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлена.

ВИЧ-инфекция

Сообщалось о частых случаях спленомегалии после применения Зарсио. Пациенты, получающие Зарсио, которые сообщают о боли верхней левой брюшной полости и/или плеча должны быть обследованы на увеличение селезенки или разрыв селезенки.

Число клеток крови

Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель применения Зарсио. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекоменду-

ется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении Зарсио в дозе 30 млн. ед./сут (0.300 мг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определе-

ния минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым применением Зарсио.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств

Зарсио не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения миелосупрессивных лекарственных средств. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией с Зарсио, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как микобактериальный комплекс, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением Зарсио для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Другие меры предосторожности

Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения рчГ-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение Зарсио прекращают и назначают соответствующее лечение.

Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении Зарсио рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидноклеточной болезнью необходимо с осторожностью назначать Зарсио.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Пациенты чувствительные к латексу

Съемный колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит производное натурального резинового каучука. До настоящего времени натуральный латекс не был обнаружен в съемном колпачке иглы. Тем не менее, применение Зарсио раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце у пациентов чувствительных к латексу не изучалось и поэтому имеется потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который не возможно полностью исключить.

Вспомогательные вещества

Зарсио содержит сорбитол. Не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями с проблемами непереносимостью фруктозы.

Для улучшения процедуры контроля рчГ-КСФ, следует четко записывать в карточке пациента название вводимого препарата.

Применение в педиатрии

Онкобольным, среди которых было 15 пациентов со средним возрастом 2,6 лет (от 1.2 лет – до 9.4 лет) с нейробластомой, назначали миелосупрессивную химиотерапию (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, этопозид) с последующим подкожным введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/день в течение 10 дней (n= 5/доза). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых онкобольных, получающих те же согласованные с весом дозы, не предполагая никаких различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. Наблюдалась хорошая переносимость филграстима в этой группе онкобольных. Сообщалось об одном серьезном случае спленомегалии и одном случае гепатоспленомегалии, связанной с терапией филграстимом; однако, единственным последовательно сообщаемым побочным действием была костно-мышечная боль, которая ничем не отличается от таковой у взрослых.

Безопасность и эффективность филграстима была установлена у детей с ТХН. В клинических исследованиях фазы 3 для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН, было изучено состояние 123 пациентов со средним возрастом 12 лет (от 7 месяцев до 76 лет). Из них 12 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 2 лет, 49 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 9 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет. Дополнительная информация доступна из пост-маркетингового исследования ТХН, которое включает в себя долгосрочный мониторинг пациентов в клинических исследованиях и информацию от дополнительных пациентов, которые вошли непосредственно в пост-маркетинговые исследования. Из 731 пациентов участвовавших в исследовании, 429 пациентов были в возрасте до 18 лет (от 0,9 лет – до 17 лет).

Долгосрочные данные последующего пост-маркетингового исследования показывают отсутствие негативного влияния на рост и вес пациентов, которые получали лечение филграстимом в течение периода до 5 лет. Имеющиеся ограниченные данные о пациентах, которые наблюдались в клиническом исследовании фазы 3 в течение 1,5 лет, не показывают изменений в половом созревании или нарушений функции эндокринной системы.

Беременность и период лактации

Данные о применении Зарсио при беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через пла-

центарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима не сопровождалось тератогенным воздействием. Отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

При назначении Зарсио беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери

с возможным риском для плода.

Не установлено, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения Зарсио в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Изучение влияния на способность вождения транспортных средств и управления механизмами не проводилось.

Передозировка

Последствия передозировки Зарсио не установлены. Прекращение терапии Зарсио обычно приводит к 50%-ному снижению циркулирующих нейтрофилов в течение 1 — 2 дней, с возвращением к нормальному уровню через 1 — 7 дней.

Форма выпуска и упаковка

По 0.5 мл препарата (30 млн. ЕД/0.5 мл или 48 млн. ЕД/0.5 мл) в шприц одноразового использования из бесцветного прозрачного стекла вместимостью 1 мл, снабженный поршнем из бромбутила и инъекционной иглой из нержавеющей стали, а также специальным устройством безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности). По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 оС до 8 оС (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Разведенный раствор применять немедленно, допускается хранить при температуре от 2 оС до 8 оС (в холодильнике) не более 24 часов.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ИДТ Биологика ГмбХ, Германия

Am Pharmapark, D-06861 Dessau-Rosslau, Germany

Упаковщик

Сандоз ГмбХ – BP Шафтенау, Австрия

Biochemiestrasse 10, 6336 Langkampfen, Austria

Владелец регистрационного удостоверения

Сандоз ГмбХ, Австрия

Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Austria

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», Тел +7 (727) 2581048 Факс: +7 (727) 2581047,

e-mail: kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Зарсио^®

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Симптомы передозировки филграстима не установлены.

Особые указания

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения. По 0,5 мл препарата (30 млн или 48 млн ЕД) в шприце из бесцветного прозрачного боросиликатного стекла I типа вместимостью 1 мл, снабженном ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука серого цвета, покрытого фторполимером, и несъемной (интегрированной в корпус шприца) иглой для подкожных инъекций из нержавеющей стали с резиновым защитным колпачком и колпачком из полипропилена. По 1 или 5 шприцев в блистере. По 1 или 2 блистера помещают в пачку картонную.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
72 ч (при температуре не выше 25 °C).
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® без последующего возобновления терапии. Не допускается введение препарата Зарсио^® пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные реакции со стороны легких

При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию
(см. раздел «Побочное действие»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения препарата Зарсио^® отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Препарата Зарсио^® не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения препарата Зарсио^® при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® de novo, у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой [t(8; 21), t(l5; 17) и inv(lб)] не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио^®. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Зарсио^® у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100×10⁹/л).

Лейкоцитоз

У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн. ЕД/кг/сут (3 мг/кг/сут) массы тела отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100×10⁹/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии препаратом Зарсио^®. При повышении количества лейкоцитов более 50×10⁹/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию препаратом Зарсио^®. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов до > 70×10⁹/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).

Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклеточной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией отмечались случаи серповидноклеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зарсио^® пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Зарсио^® в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат Зарсио^® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия препаратом Зарсио^® не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что nрименение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания

Действие препарата Зарсио^® у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток‑предшественников не исследовалась. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препарат Зарсио^® преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток‑предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию препаратом Зарсио^® может быть уменьшен.

Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции ттациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК может не происходить увеличения числа КПГ ПК, достаточного до рекомендуемой минимальной концентрации(> 2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток‑предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток‑предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации КПГ ПК.

Если планируется трансплантация КПГ ПК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток‑предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применения клеток‑предшественников.

Оценка количества КПГ ПК

При оценке числа КПГ ПК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио^®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно‑цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество > 2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет и > 60 лет.

Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100×10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % доноров. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50×10⁹/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза особенно следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100×10⁹/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет < 75×10⁹/л.

Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио^®, если количество лейкоцитов увеличивается > 70×10⁹/л.

Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных не известно. Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров продолжается. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Зарсио^®

Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат Зарсио^® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток‑предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристки костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз.

Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Примерно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск от продолжения терапии препаратом Зарсио^®; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза.

В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костногомозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов — протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анализы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио^®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Зарсио^®. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Зарсио^®. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю — в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели — в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Зарсио^® в дозе 30 млн. ЕД/день (300 мкг/сутки) могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Зарсио^®.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивнои терапии

Монотерапия препаратом Зарсио^® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Зарсио^® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной ифекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения препарата Зарсио^® с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Зарсио^® на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Вспомогательные вещества

Препарат Зарсио^® содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный лекарственный препарат.