Янувия® (Januvia)
💊 Состав препарата Янувия®
✅ Применение препарата Янувия®
Описание активных компонентов препарата
Янувия®
(Januvia)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.08.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
A10BH01
(Ситаглиптин)
Лекарственные формы
| Янувия® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
|
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
||
|
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 14, 28, 56, 84 или 98 шт. рег. №: ЛП-(001109)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Янувия®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «221» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 30.94 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 30.94 мг, кроскармеллоза натрия — 2 мг, магния стеарат — 1 мг, натрия стеарилфумарат — 3 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II розовый 85F97191 — 4 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.87%, краситель железа оксид желтый (E172) 0.579%, краситель железа оксид красный (E172) 0.209%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «112» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 61.88 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 61.88 мг, кроскармеллоза натрия — 4 мг, магния стеарат — 2 мг, натрия стеарилфумарат — 6 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II светло-бежевый 85F17498 — 8 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.142%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый (E172) 0.765%, краситель железа оксид красный (E172) 0.093%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 123.8 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный — 123.8 мг, кроскармеллоза натрия — 8 мг, магния стеарат — 4 мг, натрия стеарилфумарат — 12 мг.
Состав оболочки: Опадрай® II бежевый 85F17438 — 16 мг (поливиниловый спирт 40%, титана диоксид (E171) 24.56%, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль) 20.2%, тальк 14.8%, краситель железа оксид желтый (E172) 3.07%, краситель железа оксид красный (E172) 0.37%).
14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (6) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры (7) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Cmax через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, Cmax составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.
Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний Vd ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения 14C-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами 14C-меченный ситаглиптин выводился: с мочой — 87% и калом -13%. T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.
Показания активных веществ препарата
Янувия®
Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;
Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Разовая доза — 100 мг 1 раз/сут.
При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.
Побочное действие
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).
Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).
Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).
Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут — увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.
Противопоказания к применению
Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Применение у пожилых пациентов
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Лекарственное взаимодействие
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Янувия (50 мг, Мерк Шарп и Доум (Италия) С.п.А.)
МНН: Ситаглиптин
Производитель: Мерк Шарп и Доум (Италия) С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Sitagliptin
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№015092
Информация о регистрации в РК:
31.10.2014 — 31.10.2019
-
Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Янувия
Международное непатентованное название
Ситаглиптин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг или 100 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — ситаглиптина фосфата моногидрат 32.13 мг, 64.25 мг или 128.5 мг (эквивалентно 25 мг, 50 мг или 100 мг ситаглиптина),
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат (безводный), неизмельченный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат,
состав пленочной оболочки Опадрай® II Розовый 85F97191 (для дозировки 25 мг), Опадрай® II Светло-бежевый 85F17498 (для дозировки 50 мг), Опадрай® II Бежевый 85F17438 (для дозировки 100 мг): спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа (III) оксид желтый Е172, железа (III) оксид красный Е172.
Описание
Таблетки по 25 мг — Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «221» на одной стороне и гладкие с другой.
Таблетки по 50 мг — Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-бежевого цвета, с гравировкой «112» на одной стороне и гладкие с другой.
Таблетки по 100 мг — Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие с другой.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Ситаглиптин
Код АТХ А10ВН01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
После перорального приема 100 мг ситаглиптина максимальная концентрация (Cmax) достигается в интервале от 1 до 4 ч с момента приема. Площадь под кривой » концентрация — время » (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет 8.52 мкмоль·час при приеме 100 мг внутрь, Cmax составляет 950 нмоль, период полувыведения (T1/2) составляет 12.4 часа. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижении равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и меж-индивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны (5.8% и 15.1%). Фармакокинетика ситаглиптина в целом у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа аналогична. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием ситаглиптина и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, препарат можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после приема однократной дозы 100 мг ситаглиптина составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка, и составляет 38%.
Метаболизм
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. Приблизительно 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Приблизительно 16% препарата экскретируется в виде его метаболитов. Были обнаружены следы шести метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. Было выявлено, что первичным ферментом, участвующим в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После перорального приема 14С-меченого ситаглиптина около 100% препарата выводилось в течение 1 недели с калом и мочой по 13% и 87%, соответственно. Средний период полувыведения при пероральном приеме однократной дозы 100 мг ситаглиптина составляет приблизительно 12.4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Участие hOAT-3 в транспортировке ситаглиптина клинически не изучалось. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.
Ситаглиптин не является субстратом для органического катионного транспортера (OCT2), органического анионного транспортера (OAT1) или белковых транспортеров (PEPT1/2).
В исследованиях in vitro, ситаглиптин не ингибирует OAT3 (IC50=160 μM) или p-гликопротеиновый (до 250 μM) опосредованный перенос при терепевтически значимых плазменных концентрациях. В клинических исследованиях ситаглиптин оказывает небольшой эффект на плазменные концентрации дигоксина, однако ситаглиптин может быть легким ингибитором p-гликопротеина.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. У пациентов со средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ, отмечались увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в 2 раза и 4 раза, соответственно, по сравнению с контрольной группой. Поэтому для достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, требуется коррекция его дозы. Ситаглиптин в малой степени выводится при гемодиализе (13.5% дозы за 3-4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 часа после приема препарата).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилой возраст
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови на 19% выше, чем у более молодых пациентов.
Дети
Исследования по применению ситаглиптина у детей не проводились.
Пол, раса, индекс массы тела
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или ИМТ. Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина.
Сахарный диабет 2 типа
Фармакокинетика ситаглиптина в целом одинакова у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клинические исследования установили, что пол, раса и масса тела не оказывают существенного клинического влияния на фармакокинетику ситаглиптина.
Фармакодинамика
Янувияявляется представителем класса пероральных гипогликемических препаратов, называемых ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают контроль гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем повышения уровней активных гормонов семейства инкретинов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП), секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ (аденозинмонофосфат).
Исследования ингибиторов ГПП-1 или ДПП-4 пациентов с диабетом 2 типа продемонстрировали улучшение чувствительности β-клеток к глюкозе и стимулирование синтеза инсулина. Отмечалось усиление абсорбции глюкозы при увеличении выработки инсулина. ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. Эффект стимуляции ГПП-1 и ГИП зависит от уровня глюкозы в крови. Не происходит стимуляции выработки инсулина или подавления выработки глюкагона ГПП-1 при низком уровне глюкозы в крови. И ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку инсулина только в случае, когда уровень глюкозы в крови начинает превышать норму. ГПП-1 и ГИП не влияет на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Янувия предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, Янувия увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
Глюкозо-зависимый эффект ситаглиптина отличен от эффектов препаратов сульфонилмочевины, которые усиливают выброс инсулина даже при низких уровнях глюкозы и могут привести к гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых субъектов. Ситаглиптин является высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.
Показания к применению
Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов для более качественного контроля глюкозы в крови.
Монотерапия
При отсутствии адекватного контроля диетой и физическими нагрузками, а также у пациентов с наличием противопоказаний или непереносимости к применению метформина
Комбинированная терапия с метформином
При отсутствии адекватного контроля гликемии терапией метформином совместно с диетой и физическими нагрузками
Комбинированная терапия с препаратами сульфонилмочевины
При отсутствии адекватного контроля гликемии комбинированной терапией
максимально переносимой дозой препарата сульфонилмочевины совместно с диетой и физическими нагрузками, в тех случаях, когда прием метформина неприемлем в связи с противопоказаниями или непереносимостью
Комбинированная терапия с агонистом PPARγ (тиазолидиндионами)
При наличии показаний к применению агониста PPARγ, а также при отсутствии адекватного контроля гликемии комбинированной терапией агонистом PPARγ совместно с диетой и физическими нагрузками
Комбинированная терапия с метформином и препаратами сульфонилмочевины
При отсутствии адекватного контроля гликемии комбинированной терапией данными препаратами совместно с диетой и физическими нагрузками
Комбинированная терапия с метформином и агонистом PPARγ
При отсутствии адекватного контроля гликемии комбинированной терапией данными препаратами совместно с диетой и физическими нагрузками
Комбинированная терапия с инсулином (с метформином или без него)
Дополнение к инсулину (с метформином или без него) при отсутствии адекватного контроля гликемии комбинированной терапией стабильной дозой инсулина совместно с диетой и физическими нагрузками
Способ применения и дозы
Янувия может приниматься независимо от приема пищи.
Начальная рекомендуемая доза составляет 100 мг один раз в сутки.
Не требуется коррекции доз препаратов при применении Янувии в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ (тиазолидиндионы). Препараты должны быть приняты одновременно.
При применении Янувии в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, можно рассматривать применение более низких доз препаратов сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.
При пропуске дозы Янувии, пациенту следует принять ее, как только он об этом вспомнил. Не следует принимать двойную дозу препарата в день пропуска.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы ≤1.7 мг/дл у мужчин, ≤1.5 мг/дл у женщин) коррекции дозировки Янувии не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы >1.7 мг/дл, но ≤3 мг/дл у мужчин, >1.5 мг/дл, но ≤2.5 мг/дл у женщин) доза Янувии составляет 50 мг один раз в сутки.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл у женщин), а также с терминальной стадией патологии почек, при которой требуется гемодиализ или перитонеальный диализ, доза Янувии составляет 25 мг один раз в сутки. Янувия может применяться вне зависимости от времени диализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозировки Янувии у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы препарата для пожилых пациентов не требуется. Применение Янувии у пациентов старше 75 лет не изучалось.
Детский возраст
Не рекомендуется применять Янувию детям и подросткам младше 18 лет в связи с отсутствием клинических исследований по безопасности и эффективности у данной возрастной группы.
Побочные действия
Побочные реакции, связанные с применением препаратов, приведены в Таблице 1. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Таблица 1. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролированных клинических исследованиях и постмаркетинговый период.
|
Побочная реакция |
Частота побочных реакций в зависимости от схемы лечения |
||||||
|
Монотерапия ситаглиптином |
Ситаглиптин с метформином |
Ситаглиптин с препаратами сульфонилмочевины |
Ситаглиптин с препаратами сульфонилмочевины и метформином |
Ситаглиптин с агонистом PPARγ (пиоглитазон) |
Ситаглиптин с агонистом PPARγ (пиоглитазон) и метформином |
Ситаглиптин с инсулином (+/-) метформином |
|
|
Период |
24 недели |
24 недели |
24 недели |
24 недели |
24 недели |
26 недель |
24 недели |
|
Инфекции и инвазии |
|||||||
|
грипп |
Часто |
||||||
|
инфекции верхних дыхательных путей |
Часто* |
||||||
|
назофарингит |
Часто* |
||||||
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|||||||
|
реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции** |
Частота неизвестна |
||||||
|
Нарушения со стороны метаболизма и питания |
|||||||
|
гипогликемия |
Часто |
Часто |
Часто |
Очень часто |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||||||
|
головная боль |
Часто |
Часто |
|||||
|
сонливость |
Нечасто |
||||||
|
головокружение |
Нечасто |
||||||
|
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
|||||||
|
интерстициальное заболевание легких |
Частота неизвестна |
||||||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||||||
|
диарея |
Нечасто |
||||||
|
сухость во рту |
Нечасто |
||||||
|
тошнота |
Часто |
||||||
|
метеоризм |
Часто |
Часто |
|||||
|
запор |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|||
|
боль в верхней части живота |
Нечасто |
||||||
|
рвота |
Частота неизвестна |
Часто |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
|
острый панкреатит |
Частота неизвестна |
||||||
|
фатальный и не фатальный геморрагический и некротизирующий панкреатит** |
Частота неизвестна |
||||||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|||||||
|
ангионевротический отек** |
Частота неизвестна |
||||||
|
сыпь** |
|||||||
|
крапивница** |
|||||||
|
кожный васкулит** |
|||||||
|
эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона** |
|||||||
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|||||||
|
остеоартрит |
Часто* |
||||||
|
боль в конечностях |
Часто* |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
Частота неизвестна |
|
артралгия** |
Частота неизвестна |
||||||
|
миалгия** |
Частота неизвестна |
||||||
|
боль в спине** |
Частота неизвестна |
||||||
|
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы |
|||||||
|
ухудшение функции почек** |
Частота неизвестна |
||||||
|
острая почечная недостаточность** |
Частота неизвестна |
||||||
|
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата |
|||||||
|
периферический отек |
Часто |
Часто |
|||||
|
Результаты исследований |
|||||||
|
снижение уровня глюкозы в крови |
Нечасто |
Часто |
* На основании новых случаев, вне зависимости от причинно-следственной связи
** Побочные реакции наблюдались в период постмаркетингового наблюдения.
В клинических исследованиях отмечалось небольшое увеличение лейкоцитов, особенно увеличение показателей нейтрофилов. Данное увеличение наблюдалось у некоторых пациентов, поэтому не является клинически значимым.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата
— беременность и период лактации
— сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый)
— диабетический кетоацидоз
— детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных)
Лекарственные взаимодействия
Влияние других препаратов на ситаглиптин
Метформин Совместное применение многократных доз метформина в дозе 1000 мг 2 раза/сут с Янувией в дозе 50 мг не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Циклоспорин Одновременное применение ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина в разовой дозе 600 мг не оказывало значительного влияния на фармакокинетику и почечный клиренс ситаглиптина. Вследствие этого, не ожидается значимого взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина.
Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин. Исследования in vitro показывают, что основным ферментом, отвечающим за метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. Метаболизм, в том числе через систему CYP3A4, играет небольшую роль в выведении ситаглиптина у пациентов с нормальной почечной функцией. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией заболевания почек. Поэтому сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (такие как, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек. Клинические данные по влиянию сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 при тяжелой почечной недостаточности на настоящее время не достаточны.
Пробенецид Исследования in vitro продемонстрировали, что ситаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и органического анионного переносчика-3 (ОАП3). ОАП3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом. Совместное назначение ингибиторов OAП3 не было изучено in vivo.
Влияние ситаглиптина на другие препараты
Метформин, глибурид, симвастатин, росиглитазон, варфарин, пероральные контрацептивы Клинические исследования in vivo выявили низкую вероятность появления взаимодействий с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 или OCT. Ситаглиптин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику перечисленных препаратов.
Дигоксин Совместное применение ситаглиптина с дигоксином сопровождалось небольшим повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина, однако следует тщательно наблюдать пациентов, одновременно применяющих ситаглиптин и дигоксин.
Особые указания
Янувию не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа, а также нельзя применять для лечения диабетического кетоацидоза.
Панкреатит
В постмаркетинговом периоде сообщалось о побочной реакции — острый панкреатит. Отсутствуют данные, устанавливающие причинно-следственную связь между приемом препарата и возникновением явлений острого панкреатита. Однако пациентам следует сообщать о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающаяся, сильная боль в животе. Наблюдалось исчезновение проявлений панкреатита после отмены Янувии (с/без проведения поддерживающего лечения); очень редко сообщалось о случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит, следует отменить применение Янувии и других потенциально опасных препаратов.
Гипогликемия при применении в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами
В клинических исследованиях применения Янувии в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, не вызывающими гипогликемию (например, метформином и/или агонистом PPARγ), показатели частоты возникновения гипогликемии, выявленные при их совместном приеме с ситаглиптином, были схожими с показателями при приеме плацебо.
Как и при назначении с другими антигипергликемическими препаратами, отмечалось появление гипогликемии при назначении Янувии в комбинации с инсулином или препаратами сульфонилмочевины. Поэтому, для снижения риска гипогликемии можно рассматривать применение более низких доз препаратов сульфонилмочевины или инсулина.
Почечная недостаточность
Янувия выводится почками. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, или пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендована более низкая дозировка препарата по сравнению со здоровыми пациентами. Необходимо контролировать состояние здоровья пациентов с почечной недостаточностью при назначении ситаглиптина в комбинации с другими противодиабетическими препаратами.
Реакции гиперчувствительности
В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение Янувией. Реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи (включая синдром Стивенса-Джонсона), возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения Янувией, а в нескольких случаях — после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности следует немедленно отменить применение Янувии, оценить другие возможные причины реакции и назначить альтернативное лечение диабета.
Беременность и период лактации
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности Янувии у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск для человеческого организма неизвестен. В связи с отсутствием данных, применение препарата при беременности противопоказано. Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с грудным молоком у человека. Не рекомендуется принимать Янувию в период беременности и кормления грудью.
Применение у детей
Не рекомендуется принимать Янувию детям до 18 лет ввиду отсутствия клинических данных.
Применение у пациентов пожилого возраста
В клинических исследованиях безопасность и эффективность Янувии у пожилых пациентов (≥75 лет) были сопоставимыми с таковыми у более молодых пациентов (<75 лет). Нет необходимости в подборе дозы в зависимости от возраста.
У пожилых пациентов с выраженной почечной недостаточностью, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозировки Янувии.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами
Янувия не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами. Однако следует принимать во внимание головокружение и сонливость, возможные при применении ситаглиптина. Пациентов также следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, если Янувия применяется в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или с инсулином.
Передозировка
Небольшие увеличения интервала QTс, которые не были сочтены клинически важными, наблюдались в одном исследовании при приеме Янувии в дозе 800 мг. Клинических исследований с дозировками, превышающими 800 мг, не проводилось.
Лечение: в случае передозировки следует применять стандартные меры, включающие в себя удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), симптоматическую терапию (при необходимости).
Ситаглиптин слабо диализируется, однако, в случае клинической необходимости, может назначаться пролонгированный диализ (в течение 3-4 часов удаляется 13.5% дозы).
Нет данных о выведении ситаглиптина при проведении перитонеального диализа.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Мерк Шарп и Доум (Италия) С.п.А., Италия.
Упаковщик
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Владелец Регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство компании «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ» в Казахстане,
г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр Кен Дала, 5 этаж
Тел. +7(727) 330-42-66
Факс +7(727) 259-80-90
эл. почта: dpoccis@merck.com
WPC-MK0431-T-022014& EU SmPC JANUVIA.SPC.JAN.13.UK.3951 IG-0339
| 880424801477976643_ru.doc | 145 кб |
| 808743291477977792_kz.doc | 166.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Механизм действия
ЯНУВИЯ (ситаглиптин) относится к классу пероральных
антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4
(ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов.
Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и
глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике
на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины
являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции
гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1
и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1
или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа
продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и
стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина
увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию
глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона
на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы
печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные
эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой
концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение
секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и для ГИП, если
уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс
инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на
гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который
быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин
предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая
плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов,
ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствует
уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с
гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к
снижению гликозилированного гемоглобина Ale (HbAlc) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и
после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается
от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию
инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является
сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в
терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8
или ДПП-9.
В
двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только
ситаглиптина повышались концентрации активного ГПП-1, тогда как при применении
только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в сходной
степени.
Одновременное
применение ситаглиптина и метформина оказывало взаимодополняющее влияние на
активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал концентрацию
активного ГИП.
Клиническая эффективность и безопасность
В целом ситаглиптин улучшал гликемический контроль при применении в качестве
монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов с
сахарным диабетом 2 типа (см. Таблицу 1).
Для
оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином были проведены
два исследования. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки в
качестве монотерапии обеспечило значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак и 2-часовой
постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо в двух исследованиях
(продолжительностью 18 и 24 недели). Наблюдалось улучшение суррогатных маркеров
функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β),
соотношения проинсулина к инсулину и реактивности бета-клеток в тесте на
толерантность к еде с частыми заборами образцов крови. Наблюдаемая частота
гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте в
группе плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при
терапии ситаглиптином ни в одном исследовании, по сравнению с небольшим
снижением массы тела у пациентов, получавших плацебо.
Ситаглиптин
в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечил значительное улучшение гликемических
показателей по сравнению с плацебо в двух 24-недельных исследованиях
ситаглиптина в качестве дополнительной терапии, одно исследование комбинации с
метформином, а другое — комбинации с пиоглитазоном. Изменение массы тела по
сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших
ситаглиптин, по сравнению с плацебо. В этих исследованиях наблюдалась
аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или
плацебо.
24-недельное
плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и
безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к монотерапии
глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином. Добавление ситаглиптина
либо к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином
обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. У пациентов,
получавших ситаглиптин, было умеренное увеличение массы тела по сравнению с
пациентами, получавшими плацебо.
26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для
оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки),
добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к
пиоглитазону и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических
показателей. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было
аналогичным для пациентов,получавших ситаглиптин, при сравнении с плацебо.
Частота гапогликемии была аналогичной
у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.
24-недельное плацебо-контролируемое исследование было
разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один
раз в сутки), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10
недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших
предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9
Ед/сутки. У пациентов, принимавших не смешанный инсулин (промежуточного /
длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед/сутки.
Добавление ситаглиптина к инсулину обеспечило значительное улучшение
гликемических параметров. Значимых изменений массы тела по сравнению с исходным
уровнем ни в одной из групп не наблюдалось.
В 24-недельном
плацебо-контролируемом факторном исследовании начальной терапии ситаглиптин в
дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два
раза в сутки) обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по
сравнению с монотерапией любым из препаратов. Снижение массы тела при
комбинации ситаглиптина и метформина было аналогично тому, которое наблюдалось
при использовании одного метформина или плацебо; для пациентов, получавших
только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не было. Частота
гипогликемии была одинаковой во всех группах лечения.
Таблица 1. Результаты показателей HbAlc в исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и комбинированной терапии*
| Исследование | Среднее исходное НbА1с (%) | Среднее изменение от исходного НbА1с (%)✝ | Плацебокорректированное среднее изменение НbА1с (%)✝ (95 % ДИ) |
| Исследования монотерапии | |||
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки§(N=193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки%(N=229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Исследования комбинированной терапии | |||
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии метформином% (N=453) |
8,0 | -0,7 | -0,7‡ (-0,8, -0,5) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии пиоглитазоном% (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ (-0,9, -0,5) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии глимепиридом%(N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии глимепиридом + метформин% (N=115) |
8,3 | -0,6 | -0,9‡
(-1,1,-0,7) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии пиоглитазоном + метформин# (N=152) |
8,8 | -1,2 | -0,7‡
(-1,0, |
| Начальная терапия (2 раза в сутки)%: ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (N=183) |
8,8 | -1,4 | -1,6‡
(-1,8,-1,3) |
| Начальная терапия (2 раза в сутки)%: Ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (N=178) |
8,8 | -1,9 | -2,1‡
(-2,3,-1,8) |
| Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки добавлен к проводящейся терапии инсулином (+/- метформин)% (N=305) |
8,7 | -0,6¶ | -0,6‡¶ (-0,7, -0,4) |
* Популяция всех
пролеченных пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения).
✝ Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий
статус антигипергликемической терапии и исходное значение.
‡ р<0,001 по
сравнению с плацебо + комбинированная терапия.
§ НbА1с
(%) на неделе 18.
% НbА1с(%)
на неделе 24.
# НbА1с(%)
на неделе 26.
¶ Среднее значение
наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на визите 1
(да/нет), применению инсулина на визите 1 (предварительно смешанный против
несмешанного предварительно [среднего или длительного действия]) и исходное
значение. Взаимодействие при лечении по группам (метформин и инсулин) не было
значимым (р > 0,10).
24-недельное
активное (метформин)-контролируемое исследование было разработано для оценки
эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в
сутки (N=528) по сравнению с метформином (N=522) у пациентов с неадекватным контролем
гликемии при соблюдении диеты и физических упражнений, а также не получавших
антигипергликемическую терапию (без лечения в течение как минимум 4 месяцев).
Средняя доза метформина составляла примерно 1900 мг в сутки. Снижение HbA1c от средних исходных значений 7,2%
составило — 0,43% для ситаглиптина и — 0,57% для метформина (анализ по
протоколу). Общая частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного
тракта, считающихся связанными с применением препарата, у пациентов, получавших
ситаглиптин, составляла 2,7% по сравнению с 12,6% у пациентов, получавших
метформин. Частота гипогликемии существенно не отличалась между группами
лечения (ситаглиптин, 1,3%; метформин, 1,9%). Масса тела снизилась по сравнению
с исходным уровнем в обеих группах (ситаглиптин — 0,6 кг; метформин — 1,9 кг).
В
исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина
в дозе 100 мг один раз в сутки или глипизида (сульфонилмочевина) у пациентов с
неадекватным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин
был аналогичен глипизиду в снижении уровней HbA1c. Средняя
доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг в сутки,
примерно 40% пациентов была необходима доза глипизида ≤5 мг/сутки на
протяжении всего исследования. Однако большее количество пациентов прекратили
лечение из-за недостаточной эффективности в группе ситаглиптина, чем в группе
глипизида. Пациенты, получавшие ситаглиптин, продемонстрировали значительное
среднее снижение исходной массы тела по сравнению со значительным увеличением
массы тела у пациентов, получавших глипизид (-1,5 против +1,1 кг). В этом
исследовании соотношение проинсулина и инсулина (маркер эффективности синтеза и
высвобождения инсулина) улучшилось при приеме ситаглиптина и ухудшилось при
лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была
значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%).
24-недельное
плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано
для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг
один раз в сутки), добавленного к инсулина гларгину с метформином или без него
(не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c составлял 8,74%, а исходная доза
инсулина 37 МЕ/сутки. Пациентам было предложено титровать дозу инсулина
гларгина на основе значений глюкозы натощак, взятых из пальца. На 24-й неделе
увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ/сутки для пациентов,
получавших ситаглиптин, и 24 МЕ/сутки для пациентов, получавших плацебо.
Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин и
инсулин (с метформином или без него), составило -1,31% по сравнению с -0,87% у
пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него), разница
-0,45% [95% ДИ: -0,60, -0,29]. Частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов,
получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), и 36,8% у
пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него). Разница в
основном объясняется более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у
которых наблюдались 3 или более эпизодов гипогликемии (9,4% против 19,1%). Не
было различий в частоте возникновения тяжелой гипогликемии.
Исследование,
сравнивающее ситаглиптин в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки с глипизидом в
дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек. В этом исследовании участвовали 423 пациента с хроническим
нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин). Через 54 недели среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило -0,76% для
ситаглиптина и -0,64% для глипизида (анализ по протоколу). В этом исследовании
профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 или 50 мг один раз
в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях
монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии в
группе ситаглиптина (6,2%) была значительно ниже, чем в группе глипизида
(17,0%). Также наблюдалась значительная разница между группами в отношении
изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем (ситаглиптин -0,6 кг;
глипизид +1,2 кг).
Другое исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 мг
один раз в сутки и глипизид в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у 129
пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится диализ.
Через 54 недели среднее снижение HbA1c по
сравнению с исходным уровнем составило -0,72% для ситаглиптина и -0,87% для
глипизида. В этом исследовании профиль эффективности и безопасности
ситаглиптина в дозе 25 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю,
наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной
функцией почек. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами
лечения (ситаглиптин, 6,3%; глипизид, 10,8%).
В другом исследовании с участием 91 пациента с сахарным диабетом 2
типа и хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин)
безопасность и переносимость лечения ситаглиптином в дозе 25 или 50 мг один раз
в сутки в целом были аналогичны плацебо. Кроме того, через 12 недель среднее
снижение HbA1c (ситаглиптин -0,59%; плацебо -0,18%) и
глюкозы в плазме крови натощак (ситаглиптин -25,5 мг/дл; плацебо -3,0 мг/дл) в
целом были аналогичны тем, которые наблюдались в других исследованиях
монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек.
TECOS было рандомизированным исследованием с
участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с диагностированным
сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) в дозе
100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если
исходная рСКФ была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) или плацебо
(7339) дополнительно к обычному лечению, ориентированному на региональные
стандарты для факторов риска HbA1c и
сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2
не включались в исследование. В исследуемую популяциювошли 2004 пациента в
возрасте ≥75 лет и 3324 пациента с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
В
ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо
составляла 0,29% (0,01), 95% ДИ (-0,32, -0,27); р <0,001. Первичная
сердечно-сосудистая конечная точка была комбинированной: первый случай смерти
от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный
инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные
сердечно-сосудистые конечные точки включали: первый случай смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт; первое
появление отдельных компонентов первичной комбинированной конечной точки;
смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной
недостаточности.
После
среднего периода наблюдения длительностью 3 года ситаглиптин при добавлении к
обычному лечению не увеличивал риск серьезных побочных реакций со стороны
сердечно-сосудистой системы или риск госпитализации по поводу сердечной
недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).
Таблица
2. Частота комбинированных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов
| Ситаглиптин 100 мг | Плацебо | Коэффициент риска (95% ДИ) | р-значение✝ | |||
| № (%) | Частота на 100 пациенто-лет* | N (%) |
Частота на 100 пациенто-лет* | |||
| Анализ в популяции, запланированной к лечению | ||||||
| Количество пациентов | 7 332 | 7 339 | <0,001 | |||
| Первичная комбинированная конечная точка (сердечнососудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии) | 839 (11.4) |
4,1 | 851 (11,6) |
4,2 | 0,98 (0,89-1,08) |
|
| Вторичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) |
745 (10,2) |
3,6 | 746 (10,2) |
3,6 | 0,99 (0,89-1,10) |
<0,001 |
| Вторичный исход | ||||||
| Сердечно-сосудистая смерть | 380 (5,2) |
1,7 | 366 (5,0) |
1,7 | 1,03 (0,89-1,19) |
0,711 |
| Все инфаркты миокарда (фатальный и нефатальный) | 300 (4Д) |
1,4 | 316 (4,3) |
1,5 | 0,95 (0,81-1,11) |
0,487 |
| Все инсульты (фатальный и нефатальный) | 178 (2,4) |
0,8 | 183 (2,5) |
0,9 | 0,97 (0,79-1,19) |
0,760 |
| Госпитализация по причине нестабильной стенокардии | 116 (1,6) |
0,5 | 129 (1,8) |
0,6 | 0,90 (0,70-1,16) |
0,419 |
| Смерть от всех причин | 547 (7,5) |
2,5 | 537 (7,3) |
2,5 | 1,01 (0,90-1,14) |
0,875 |
| Госпитализация по причине сердечной недостаточности‡ | 228 (3,1) |
1,1 | 229 (3,1) |
1,1 | 1,00 (0,83-1,20) |
0,983 |
* Частота на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода экспозиции на общее количество пациенто-лет последующего наблюдения).
✝ На основе модели Кокса,
стратифицированной по регионам. Для композитных конечных точек p-значения соответствуют тесту на не меньшую
эффективность, показывая, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех других
конечных точек p-значения соответствуют тесту различий в
коэффициенте риска.
‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с
учетом сердечной недостаточности в анамнезе на исходном уровне.
Дети
Было проведено 54-недельное
двойное-слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения
ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки у детей (от 10 до 17 лет) с
сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемическую терапию в
течение как минимум 12 недель (с HbA1c от
6,5% до 10%) или получали стабильную дозу инсулина в течение как минимум 12
недель (с HbA1c от 7% до 10%). Пациенты были
рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или
плацебо в течение 20 недель.
Средний исходный уровень HbA1c составлял 7,5%. Лечение ситаглиптином
100 мг не привело к значительному улучшению HbA1c через
20 недель. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N=95), составляло 0,0% по сравнению с 0,2% у
пациентов, получавших плацебо (N=95), разница
-0,2% (95% ДИ: -0,7, 0,3).
Фармакокинетика
Фармакокинетика
ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц л у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг
ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных
плазменных концентраций (медиана Tmах) через 1-4 часа после приема
препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови
увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно
в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина
в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, Сmах составляло 950
нмоль, видимый конечный период полувыведения (t1/2) составил
12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови
увеличивалась приблизительно на 14 % после приема дозы 100 мг при равновесном
состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты
вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8 %
и 15,1 %). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Абсорбция
После
перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг ситаглиптин быстро
абсорбировался с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана
Тmах) через 1-4 часа после приема дозы; среднее значение в плазме
крови показателя AUC ситаглиптина составило 8,52 мкМ х час, Сmах
— 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87
%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата
ЯНУВИЯ не влияет на фармакокинетику, препарат ЯНУВИЯ можно принимать вне
зависимости от приема пищи.
Плазменные
значения AUC ситаглиптина повышаются пропорционально
дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Сmах и C24hr (Сmах повышается больше, чем
пропорционально дозе, и C24hr повышается
меньше, чем пропорционально дозе).
Распределение
Средний
объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного
введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно
198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови,
является незначительной (38 %).
Метаболизм
Ситаглиптин
выводится, главным образом, в неизменном виде, с мочой, a метаболизм является
несущественным. Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.
После
перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16%
радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были
обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в
плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было
выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм
ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После
перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми
приблизительно 100 %
принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13 %) и
мочой (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный
период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг
составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно
350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом,
путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин
является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа
(hOAT-З), который может быть вовлечен в процесс
выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин
также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в
процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся
ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.
Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров ОСТ2, ОАТ1 или РЕРТ1/2. In vitro ситаглиптин
не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТЗ (ИК50=160 мкМ) или
р-гликопротеином (до 250 мкМ), при терапевтически значимых концентрациях в
плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин оказывал небольшое влияние
на концентрацию дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может
бьггь легким ингибитором р-гликопротеина.
Фармакокинетика у
отдельных групп пациентов
Фармакокинетика ситаглиптина была, в общем, подобной у здоровых людей
и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Почечная
недостаточность. Открытое исследование с применением разовой дозы
проводилось с целью оценки фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов
с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании
принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с
терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз.
Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа,
оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней
и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).
По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался
приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции
почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек
средней степени тяжести (СКФ от ≥45 до < 60 мл/мин), соответственно.
Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в
коррекции дозы в этих группах пациентов.
Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в
2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от
>30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением
функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с
терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5
% за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).
Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина,
сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ
< 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе.
Нарушение функции печени.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Янувия у пациентов с нарушениями
функции печени легкой или средней степени тяжести (≤9 по шкале Чайлд — Пью).
Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой
нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью). Однако
вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не
ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых
нарушениях функции печени.
Пациенты пожилого возраста.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст
пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику
ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы
I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых
пациентов.
Дети.
Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг)
изучалась у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой
популяции скорректированный по дозе показатель AUC ситаглиптина в плазме крови был приблизительно на 18% ниже по
сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа для дозы 100 мг.
Это не считается клинически значимым отличием по сравнению со взрослыми
пациентами, исходя из ровного соотношения ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг.
Исследования ситаглиптина у детей в возрасте <10 лет не проводились.
Другие характеристики пациентов.
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или
индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого
влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе
фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом
анализе данных исследований Фазы I и Фазы II.
Доклинические
данные по безопасности
Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях
системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека, в то
время как отсутствие такого влияния было при уровне, в 19 раз превышавшем
уровень экспозиции у человека. Аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях
экспозиции, в 67 раз превышающих уровень клинической экспозиции; отсутствие такого
эффекта было при уровне, в 58 раз превышающем экспозицию у человека, исходя из
данных 14-недельного исследования на крысах. Значение этих данных для людей
неизвестно. У собак при уровнях экспозиции, примерно в 23 раза превышающих
уровень клинической экспозиции, наблюдались связанные с лечением преходящие
внешние признаки, некоторые из которых указывают на нейротоксичность, такие как
дыхание с открытой пастью, слюноотделение, белая пенистая рвота, атаксия,
дрожь, снижение активности и/или сгорбленная поза. Кроме того, гистологически
наблюдалась дегенерация скелетных мышц от очень легкой до легкой степени при
дозах, приводящих к системной экспозиции, примерно в 23 раза превышающей
уровень экспозиции человека. Уровень отсутствия такого эффекта соответствует
экспозиции, в 6 раз превышающей уровень клинической экспозиции.
В
доклинических исследованиях генотоксичность ситаглиптина не продемонстрирована.
Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия у мышей. У крыс была повышена
частота аденом и карцином печени при уровнях системной экспозиции, в 58 раз
превышающих уровень экспозиции у человека. Поскольку продемонстрировано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией
неоплазии печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс, вероятно, была вторичной по отношению к хронической гепатотоксичности при такой высокой дозе. Из-за высокой границы безопасности
(19-кратная для уровня отсутствия такого эффекта) эти неопластические
изменения не считаются значимыми для человека.
У самцов и самок крыс, которым вводили ситаглиптин до и в течение
всего периода спаривания, не наблюдалось отрицательного влияния на
фертильность.
В исследовании пре- и
постнатального развития, проведенном на крысах, ситаглиптин не показал побочных
эффектов.
Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с
лечением повышение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие,
гипопластические и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системной
экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Материнская токсичность наблюдалась у кролей при уровнях экспозиции, более чем
в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Из-за высоких границ
безопасности эти результаты не предполагают значимого риска для репродуктивной
функции у человека. Ситаглиптин в значительных количествах выделяется в молоко
кормящих крыс (соотношение молоко/плазма: 4:1).
Препарат Янувия® в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.
По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительность — 18–24 нед) препарата Янувия® в суточной дозе 100–200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия®. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.
Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия® 100 мг — 1,2%, Янувия® 200 мг — 0,9%, плацебо — 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме препарата Янувия® в обеих дозах была схожа с таковой при приеме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приеме препарата Янувия® в дозе 200 мг/сут): боль в животе (Янувия® 100 мг — 2,3%, Янувия® 200 мг — 1,3%, плацебо — 2,1%), тошнота (1,4; 2,9; 0,6%), рвота (0,8; 0,7; 0,9%), диарея (3; 2,6; 2,3%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Стартовая комбинированная терапия с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг × 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия® + метформин — 3,5%, метформин — 3,3%), диспепсия (1,3; 1,1%), головная боль (1,3; 1,1%), метеоризм (1,3; 0,5%), гипогликемия (1,1; 0,5%), рвота (1,1; 0,3%).
Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия® — 9,5%, плацебо — 0,9%).
Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-γ
В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия® в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия® + пиоглитазон — 1,1%, пиоглитазон — 0%), симптоматическая гипогликемия (0,4; 0,8%).
Комбинирование с агонистами PPAR-γ и метформином
По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом Янувия® (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: на 18 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), диарея (1,8; 1,1%), тошнота (1,2; 1,1%), гипогликемия (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%); на 54 нед наблюдения — головная боль (Янувия® — 2,4%, плацебо — 0%), гипогликемия (2,4; 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%), тошнота (1,2; 1,1%), кашель (1,2; 0%), грибковая инфекция кожи (1,2; 0%), периферические отеки (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).
Комбинирование с инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления, связанные с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® и чаще, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия® + инсулин (с или без метформина) — 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина) — 5,3%), грипп (1,2; 0,3%), головная боль (1,2; 0%).
В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали препарат Янувия® в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой ≥1% в группе лечения препаратом Янувия® (в дозе 100 мг) и чаще, чем в группе плацебо.
Панкреатит
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Особые указания», Панкреатит, а также исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) ниже).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTс) на фоне лечения препаратом Янувия® не наблюдали.
Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)
В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента с сахарным диабетом типа 2, которые принимали препарат Янувия® 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение. Исследуемый препарат (Янувия® или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. В исследование в общей сложности было включено 2004 пациента 75 лет и старше (970 принимали препарат Янувия® и 1034 — плацебо). Общая частота возникновения серьезных нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат Янувия®, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо. Оценка ранее обозначенных для отслеживания осложнений, связанных с сахарным диабетом, выявила сопоставимую частоту возникновения нежелательных явлений между группами, включая инфекции (18,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 17,7% у пациентов, принимавших плацебо) и нарушение функции почек (1,4% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 1,5% у пациентов, принимавших плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов 75 лет и старше в целом был схож с таковым для общей популяции.
В популяции пациентов intention-to-treat (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев злокачественных новообразований составила 3,7% у пациентов, принимавших препарат Янувия®, и 4% у пациентов, принимавших плацебо.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия® в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд; пемфигоид.
Изменения лабораторных показателей
Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения препаратом Янувия® (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения — 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.
Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5–5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат Янувия® в дозе 100 и 200 мг/сут. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.
Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения — 56–62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата гидрат эквивалентно 25 мг, 50 мг, 100 мг ситаглиптина.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат неизмельченный; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; натрия стеарилфумарат.
Оболочка таблетки (Опадрай® II: Розовый 85 F97191 для дозировки 25 мг; Светло-бежевый 85 F 17498 для дозировки 50 мг; Бежевый 85 F 17438 для дозировки 100 мг) содержит поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Круглые двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «221» на одной стороне и гладкие на другой.
Таблетки 50 мг:
Круглые двояковыпуклые таблетки светло-бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «112» на одной стороне и гладкие на другой.
Таблетки 100 мг:
Круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.
Ингибитор Дипептидилпептидазы 4.
Код АТХ
А10ВН01
Фармакодинамика
ЯНУВИЯ (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-?), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата ЯНУВИЯ приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Cmax) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе, и составляет у здоровых субъектов 8,52 ?Мхчас при приеме 100 мг внутрь, Cmax составляла 950 nM, средний период полувыведения составил 12,4 часа. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и меж-субъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием препарата ЯНУВИЯ и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат ЯНУВИЯ может назначаться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.
Метаболизм
Приблизительно 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой.
Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного препарата выводилось: 13% через кишечник, 87% почками – в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Открытое исследование препарата ЯНУВИЯ в дозировке 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы мягкой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией патологии почек, нуждающиеся в диализе.
У пациентов с мягкой почечной недостаточностью не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.
Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся из циркуляции с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.
Таким образом, для достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозировки (см. Способ применения и дозировка).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Cmax ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозировки препарата при мягкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако в следствие того, что препарат первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется
Монотерапия
Препарат ЯНУВИЯ показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Комбинированная терапия
Препарат ЯНУВИЯ также показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинацией с метформином или агонистами PPAR? (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
- беременность, период грудного вскармливания;
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз.
Данных об использовании препарата ЯНУВИЯ в педиатрической практике у пациентов моложе 18 лет нет. Таким образом, использование препарата ЯНУВИЯ у данной категории пациентов не рекомендуется.
С осторожностью
Почечная недостаточность
Коррекция дозировки препарата ЯНУВИЯ требуется у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной патологии, нуждающихся в гемодиализе (см. Способ применения и дозировка).
Применение при беременности и в период лактации
Не проводилось контролируемых исследований препарата ЯНУВИЯ у беременных, следовательно нет данных о безопасности его применения у беременных женщин. Препарат ЯНУВИЯ, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптина с молоком. Следовательно, препарат ЯНУВИЯ не должен назначаться в период лактации.
Способ применения и дозировка
Рекомендуемая дозировка препарата ЯНУВИЯ составляет 100 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR? (например, тиазолидиндионом).
ЯНУВИЯ может приниматься не зависимо от приема пищи.
В случае, если пациент пропустил прием препарата ЯНУВИЯ, он должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не допустим прием двойной дозы препарата ЯНУВИЯ.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?50 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы ?1,7 мг/дл у мужчин, ?1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозировки препарата ЯНУВИЯ не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы >1,7 мг/дл, но ?3 мг/дл у мужчин, >1,5 мг/дл, но ?2,5 мг/дл у женщин) доза препарата ЯНУВИЯ составляет 50 мг один раз в сутки.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню креатинина плазмы >3 мг/дл у мужчин, >2,5 мг/дл у женщин), а также с терминальной стадией патологии почек, нуждающихся в гемодиализе, доза препарата ЯНУВИЯ составляет 25 мг один раз в сутки. Препарат ЯНУВИЯ может применяться вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозировки препарата ЯНУВИЯ у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозировки препарата ЯНУВИЯ у пожилых пациентов.
Препарат ЯНУВИЯ в целом хорошо переносится как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота встречаемости побочных эффектов, а также частота отмены препарата из-за побочных нежелательных явлений, были схожи с таковыми при приеме плацебо.
Побочные явления, встречавшиеся без причинной связи с приемом препарата ЯНУВИЯ в дозе 100 мг и 200 мг в сутки, но чаще чем при приеме плацебо, с частотой ?3%: инфекция верхних дыхательных путей (ЯНУВИЯ 100 мг – 6,8%, ЯНУВИЯ 200 мг – 6,1%, плацебо – 6,7%), назофарингит (ЯНУВИЯ 100 мг – 4,5%, ЯНУВИЯ 200 мг – 4,4%, плацебо – 3,3%), головная боль (ЯНУВИЯ 100 мг – 3,6%, ЯНУВИЯ 200 мг – 3,9%, плацебо – 3,6%), диарея (ЯНУВИЯ 100 мг – 3,0%, ЯНУВИЯ 200 мг – 2,6%, плацебо – 2,3%), артралгия (ЯНУВИЯ 100 мг – 2,1%, ЯНУВИЯ 200 мг – 3,3%, плацебо – 1,8%)
Общая частота развития гипогликемии у пациентов, получавших препарат ЯНУВИЯ, была сходна с таковой при приеме плацебо (ЯНУВИЯ 100 мг – 1,2%, ЯНУВИЯ 200 мг – 0,9%, плацебо – 0,9%).
Частота встречаемости некоторых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме препарата ЯНУВИЯ в обеих дозировках была схожа с таковой при приеме плацебо, за исключением более частой тошноты при приеме препарата ЯНУВИЯ в дозе 200 мг в сутки: боль в животе (ЯНУВИЯ 100 мг – 2,3%, ЯНУВИЯ 200 мг – 1,3%, плацебо – 2,1%), тошнота (ЯНУВИЯ 100 мг – 1,4%, ЯНУВИЯ 200 мг – 2,9%, плацебо – 0,6%), рвота (ЯНУВИЯ 100 мг – 0,8%, ЯНУВИЯ 200 мг – 0,7%, плацебо – 0,9%), диарея (ЯНУВИЯ 100 мг – 3,0%, ЯНУВИЯ 200 мг – 2,6%, плацебо – 2,3%).
Изменения лабораторных показателей
Анализ клинических исследований препарата показал небольшое увеличение мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средний уровень 5-5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат ЯНУВИЯ в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.
Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.
Отмечалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Это наблюдение отмечалось в большинстве, но не во всех исследованиях.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
За время лечения препаратом ЯНУВИЯ не отмечалось клинически значимых изменений жизненных показателей и ЭКГ (включая интервал QTc).
Во время клинических исследований на здоровых добровольцах, разовая доза 800 мг препарата ЯНУВИЯ в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата ЯНУВИЯ в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление мониторирования показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.
Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, розиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует CYP изоэнзимы CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данные, полученные in vitro, ситаглиптин также вероятно не ингибирует CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует СYP3А4.
Было отмечено легкое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата ЯНУВИЯ при совместном их применении.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax препарата ЯНУВИЯ на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг препарата ЯНУВИЯ и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина.
Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата ЯНУВИЯ при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N=858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N=83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.
Гипогликемия
В клинических исследованиях препарата ЯНУВИЯ в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, частота развития гипогликемии при использовании препарата ЯНУВИЯ была сходной с частотой развития гипогликемии при использовании плацебо. Совместное применение препарата ЯНУВИЯ в комбинации с препаратами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, не исследовалось.
Применение у лиц пожилого возраста.
В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата ЯНУВИЯ у пожилых (?65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет.
Коррекции дозировки по возрасту не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозировки у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (см. Способ применения и дозировка).
Влияние на способность управления автотранспортом и работы с механизмами
.
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата ЯНУВИЯ на способность управлять автотранспортом. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата ЯНУВИЯ на способность управления автомобилем или сложными механизмами.
По 14 таблеток в ПВХ/Ал блистер. 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Фирма-производитель
«Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды.
(адрес: Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands)
Представительство компании в России
«Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк.».
121059 Россия, Москва, Площадь Европы 2,