Вконтакте руководство по безопасности

ХуМоГ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-001964

Торговое наименование препарата

ХуМоГ

Международное непатентованное наименование

Менотропины

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения

Состав

1 флакон с лиофилизатом содержит:

действующее вещество: менотропины: лютеинизирующий гормон (ЛГ) 75 ME и 150 ME, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 75 ME и 150 ME;

вспомогательные вещества: маннитол 30,0 мг, сахароза 10,0 мг, натрия гидрофосфат безводный 1,42 мг, метионин 0,2 мг, полисорбат 20 (твин-20) 0,2 мг, фосфорная кислота q.s., натрия гидроксид q.s.

1 ампула с растворителем содержит:

натрия хлорид 9,0 мг, вода до 1 мл.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции

Код АТХ

G03GA02

Фармакодинамика:

Действующим веществом препарата ХуМоГ является человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ) высокой степени очистки, получаемый из мочи женщин в период постменопаузы. Препарат содержит ЛГ и ФСГ в соотношении 1:1.

Органами-мишенями для гормонального действия чМГ у женщин являются яичники, у мужчин — яички. ЧМГ стимулирует гаметогенез и синтез половых гормонов. ЧМГ стимулирует рост и созревание фолликулов в яичниках, повышает концентрацию эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия.

Лечение обычно сочетается с введением препаратов человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) для индукции окончательного созревания фолликулов и наступления овуляции.

У мужчин стимулирует сперматогенез (за счет активации синтеза белков, связывающих андрогены в семенных канальцах и клетках Сертоли), активирует выработку тестостерона.

Фармакокинетика:

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав чМГ.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (С_mах) ФСГ в плазме крови достигается в течение 7 ч после подкожного (п/к) или внутримышечного (в/м) введения. Объем распределения, определяемый у здоровых женщин-добровольцев со сниженным количеством рецепторов, после введения повторных доз 150 ME в течение 7 дней составляет 8,9 ± 3,5 МЕ/л при п/к введении и 8,5 ± 3,2 МЕ/л при в/м введении.

Выведение

Период полувыведения при повторном п/к введении составляет 30 ± 11 ч и 27 ± 9 ч при повторном в/м введении. Выводится преимущественно почками.

Кривые зависимости концентрации ЛГ от времени указывают на увеличение концентрации ЛГ после введения чМГ, однако для фармакокинетического анализа полученных данных недостаточно.

Изучение фармакокинетики чМГ у пациентов с нарушением функции печени и почек не проводилось.

Показания:

У женщин

— ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) при неэффективности терапии кломифеном);

— контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин

— стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии, обусловленными первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в сочетании с препаратами чХГ).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя;

— опухоли гипофиза и гипоталамуса;

— нарушение функции печени или почек;

— детский возраст до 18 лет.

У женщин:

— рак яичников, матки или молочной железы;

— наличие кист или увеличение размера яичников, не связанные с СПКЯ;

— миома матки, несовместимая с беременностью;

— аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;

— вагинальное кровотечение неясной этиологии;

— беременность и период грудного вскармливания.

У мужчин:

— рак предстательной железы;

— опухоль яичка;

— первичная недостаточность функции яичек.

С осторожностью:

У женщин — наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м², тромбофилия); заболевания маточных труб в анамнезе.

Беременность и лактация:

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Препарат ХуМоГ вводят в/м или п/к после растворения лиофилизата во входящем в комплект растворителе.

Лечение препаратом ХуМоГ следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Дозы препарата, описанные ниже, являются одинаковыми как для п/к, так и для в/м способа введения. Установлено, что яичники неодинаково реагируют на введение гонадотропинов. По этой причине невозможно разработать универсальную схему дозирования. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от реакции яичников. Необходима периодическая смена места введения препарата.

Препарат ХуМоГ применяют в виде монотерапии или в комбинации с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии зависят от применяемой схемы лечения.

У женщин

Ановуляция (включая СПКЯ при неэффективности терапии кломифеном)

Целью лечения препаратом ХуМоГ является развитие одного зрелого фолликула, из которого после введения препаратов чХГ выйдет ооцит.

Лечение препаратом ХуМоГ обычно начинают в первые 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза составляет 75-150 МЕ/сутки в течение не менее 7 дней.

Дальнейшую схему лечения подбирают после мониторинга ответа яичников на проводимую терапию на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ) в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

При отсутствии реакции яичников доза увеличивается на 37,5 ME (одно введение) не чаще 1 раза в неделю, каждое последующее повышение не должно превышать 75 ME. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 ME.

Если терапевтический эффект не достигнут в течение 4 недель, следует прекратить лечение и начать новый цикл с более высокой начальной дозы препарата.

При наличии адекватного ответа яичников на следующий день после последней инъекции препарата ХуМоГ однократно вводят 5000-10000 ME чХГ для индукции овуляции. Пациентке рекомендуется иметь половые контакты в день введения чХГ и на следующий день после введения. В качестве альтернативного метода возможно проведение внутриматочной инсеминации.

Пациентка должна находиться под постоянным наблюдением в течение не менее 2 недель после введения чХГ. При чрезмерной реакции яичников на введение препарата ХуМоГ, курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ, а пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздержание от половых контактов до наступления менструации.

Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении ВРТ

Согласно протоколу применения агонистов ГнРГ в соответствии с принципом обратной связи, лечение препаратом ХуМоГ следует начинать примерно через 2 недели после начала терапии агонистами ГнРГ.

Если схема лечения не предполагает предварительного применения агонистов ГнРГ, введение препарата ХуМоГ следует начинать на 2 или 3 день менструального цикла совместно с антагонистами ГнРГ. Рекомендуемая начальная доза препарата ХуМоГ составляет 150-225 МЕ/сут ежедневно в течение не менее 5 дней лечения.

Дальнейшую схему лечения подбирают после мониторинга ответа яичников на проводимую терапию на основании результатов УЗИ в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови. Рекомендуемая повышающая доза не должна превышать 150 ME. Максимальная суточная доза не должна превышать 450 ME. Общая продолжительность терапии не должна превышать 20 дней.

При достижении оптимальной реакции яичников после последней инъекции препарата ХуМоГ назначается одна инъекция чХГ в дозе 10000 ME для индукции окончательного созревания фолликула и индукции выхода ооцита. Пациентка должна находиться под постоянным наблюдением в течение не менее 2 недель после введения чХГ в связи с возможным развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

При чрезмерной реакции яичников на введение препарата ХуМоГ курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ. Пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздержание от половых контактов до наступления менструации.

У мужчин

При гипогонадотропном гипогонадизме

У мужчин для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме препарат ХуМоГ рекомендуется применять в дозе от 75 ME до 150 ME 3 раза в неделю вместе с инъекциями чХГ в дозе 1500 ME 3 раза в неделю если предшествующая терапия препаратами чХГ (введение в дозе 1500-5000 ME чХГ 3 раза в неделю) на протяжении 4-6 месяцев привела к нормализации концентрации тестостерона в плазме крови. Лечение по этой схеме следует продолжать не менее 4 месяцев до улучшения сперматогенеза. При отсутствии положительного эффекта в течение этого времени комбинированная терапия может быть продолжена до получения положительного результата терапии. Согласно исследованиям, для улучшения сперматогенеза может понадобиться не менее 18 месяцев лечения.

Применение в особых клинических случаях

Нарушение функции печени или почек: клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились.

Дети до 18 лет: показания к применению препарата ХуМоГ у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Рекомендации по приготовлению раствора

Раствор для инъекции должен быть приготовлен непосредственно перед введением с использованием прилагаемого растворителя. Допускается растворение не более 1 флакона лиофилизата в 1 ампуле прилагаемого растворителя.

Следует избегать встряхивания! В случае помутнения или наличия частиц в растворе его использовать нельзя!

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов: часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Системно- органный класс	Часто (≥1/100, <1/10)	Нечасто (≥1/1000, <1/100)	Редко (≥1/10000, <1/1000)	Очень редко (< 1/10000)	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы				Реакции гиперчувствительности	Местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические-реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения					Преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения
Нарушения со стороны сосудов		Приливы жара			Тромбоэмболические явления
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе, вздутие живота, тошнота, увеличение живота в объеме	Рвота, дискомфорт в животе, диарея
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Угревая сыпь, кожные высыпания		Кожный зуд, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани					Боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	СГЯ*, тазовая боль (боль в области придатков матки); у мужчин — гинекомастия	Кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках	Скопление жидкости в полости таза		Перекрут яичника
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Боль в месте инъекции	Повышенная утомляемость			Гипертермия в месте введения, повышение температуры тела, недомогание
Лабораторные и инструментальные данные					Увеличение массы тела

*Отмечались связанные с развитием СГЯ нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея. В случае тяжелого СГЯ в качестве редких осложнений возможно развитие асцита и скопление жидкости в полости таза, экссудативного плеврита, одышки, олигурии, тромбоэмболических осложнений и перекрута яичника.

При применении менотропинов были отмечены случаи анафилактических реакций.

При применении у мужчин были отмечены случаи гинекомастии, акне и увеличения массы тела.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Случаи передозировки при применении чМГ неизвестны, однако в таких случаях следует ожидать развитие СГЯ (подробная информация представлена в разделе «Особые указания»).

Лечение

Симптомы СГЯ легкой или умеренной степени тяжести обычно не требуют дополнительного лечения и проходят самостоятельно в течение 2-3 недель. При СГЯ тяжелой степени необходима госпитализация в отделение интенсивной терапии специализированных гинекологических стационаров для проведения комплексного лечения.

Взаимодействие:

Исследование лекарственных взаимодействий чМГ не проводилось.

Совместное применение препарата ХуМоГ с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов, несмотря на отсутствие клинических данных о совместном применении этих препаратов.

При совместном применении с агонистами ГнРГ может потребоваться увеличение дозы менотропина для достижения оптимальной реакции яичников.

Препарат ХуМоГ не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Особые указания:

Препарат ХуМоГ обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиться побочные эффекты разной степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования.

Перед началом применения препарата ХуМоГ и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ, определение концентрации эстрадиола в плазме крови). Препарат необходимо применять в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первая инъекция препарата должна выполняться под непосредственным наблюдением врача.

Женщины

Перед началом применения препарата ХуМоГ рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности.

Перед началом лечения необходимо провести обследование женщины на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения препарата в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценка развития фолликула должна проводиться врачом, имеющим соответствующий опыт.

СГЯ

СГЯ — синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею.

При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить воздерживаться от половых актов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, по крайней мере, в течение 2-х недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз препарата ХуМоГ, режима введения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении ВРТ аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести в течение 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При СГЯ средней тяжести и тяжелой степени пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно у пациенток с СПКЯ.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения бесплодия.

Осложнения беременности

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ЭКО от 2 до 5% по сравнению с 1 до 1,5% в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, неоднократно получавших препараты для лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Тромбоэмболические осложнения

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, такими как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²) или тромбофилия могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Мужчины

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования влияния менотропинов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Маловероятно, что менотропины оказывают отрицательное воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения, 75 ME ЛГ+75 ME ФСГ и 150 ME ЛГ+150 ME ФСГ.

Упаковка:

По 75 ME ЛГ + 75 ME ФСГ или 150 ME ЛГ + 150 ME ФСГ лиофилизата во флакон прозрачного бесцветного нейтрального стекла номинальным объемом 2 мл, укупоренный резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой.

Растворитель — 1 мл в ампулу темного нейтрального стекла номинальным объемом 1 мл. Один флакон с лиофилизатом и одну ампулу с растворителем упаковывают в пластиковую контурную ячейковую упаковку, которую помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8° С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Растворитель хранить при температуре не выше 25° С.

Срок годности:

3 года.

Срок годности растворителя 5 лет.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бхарат Сирамс энд Ваксинс Лимитед, 52, Mittal Chambers, Nariman Point, Mumbai 400 021, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Бхарат Сирамс энд Ваксинс Лимитед

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии менотропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Аналоги (синонимы) препарата Цефтриаксон

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Согласно последнему отчету Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека» за 2018 г. [1], вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), включающие стандартное экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и его разнообразные модификации, к настоящему времени превратились в достаточно рутинные процедуры, доступные к использованию почти в 230 государственных и частных центрах ВРТ, функционирующих в нашей стране. Тот факт, что из всех детей, родившихся в России в 2018 г., 2,4% появились на свет именно благодаря использованию методов вспомогательной репродукции, указывает на их важность в решении проблемы повышения рождаемости и увеличения народонаселения. По этой причине доступность ВРТ, реализуемая через ОМС, является предметом постоянного внимания со стороны руководства России и обеспечивается федеральным и региональными бюджетами системы здравоохранения, в рамках которых предусмотрены квотируемые компенсации многим категориям граждан. Заслуживает внимания, что в условиях существующего лимитирования бюджетных ассигнований, выделяемых в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи при бесплодии [2], сэкономленные средства за счет назначения менее дорогостоящих препаратов гонадотропинов (ГТ) позволяют увеличивать:

— курсовую дозу ГТ, что весьма актуально для пациенток с «бедным ответом», традиционно нуждающихся в более интенсивной стимуляции, для пациенток с нарушением жирового обмена;

— кумулятивное число выполняемых попыток с применением ВРТ со стимуляцией яичников, обеспечивающее более широкий охват инфертильных женщин, имеющих показание к назначению такого лечения;

— число повторных лечебных циклов с ГТ, назначаемых одним и тем же больным при неудаче предыдущих попыток преодоления бесплодия.

Помимо оригинальных препаратов ГТ, выпускаемых известными фармацевтическими компаниями-разработчиками, специалисты репродуктологи для достижения тех же целей имеют возможность назначать дженерики, содержащие аналогичные активные вещества. При этом выбор конкретного препарата, отличающегося наименьшей ценой при его способности обеспечивать необходимую эффективность, служит существенному сокращению общих расходов при выполнении лечебных циклов с использованием ГТ. На сегодняшний день среди человеческих менопаузальных препаратов ГТ (чМГ), содержащих фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны в соотношении 1:1, наибольшей ценовой привлекательностью обладает препарат ХуМог, разработанный компанией «Bharat Serums & Vaccines, Ltd.», Индия. ХуМог получил разрешение к применению в России в 2013 г. (регистрационный номер: ЛС-001964). С 2014 г. мы начали назначать данный препарат, что к настоящему времени позволило накопить достаточно обширный материал о его терапевтических свойствах.

Цель исследования — провести анализ терапевтической эффективности препарата ХуМог в программах ЭКО у пациенток разных возрастных групп и представить данные об изменении его доли в структуре всех препаратов ГТ, назначаемых в течение последних 7 лет.

Материал и методы

В соответствии с поставленной целью проанализированы результаты 1 971 цикла стимуляции яичников (СЦ) с использованием препарата ХуМог в программах ЭКО, выполненных в неселективной популяции инфертильных женщин, получавших лечение в наших отделениях в период с января 2014 г. по июнь 2021 г. При оценке эффективности препарата ХуМог уточняли:

— частоту (%) наступления беременности на стимулируемый цикл и перенос эмбрионов (ЧНБсц и ЧНБпэ);

— среднее количество дней стимуляции;

— показатели индуцируемого фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза:

— долю (%) зрелых ооцитов относительно общего числа полученных ооцитов;

— долю (%) правильно оплодотворенных яйцеклеток относительно количества зрелых ооцитов;

— долю (%) бластоцист относительно правильно оплодотворившихся яйцеклеток;

— активность использования модификации ЭКО с криоконсервированными эмбрионами (ЭКО-крио):

— долю (%) ЭКО-крио с переносом эмбрионов (ПЭ) от общего числа СЦ;

— долю (%) ЭКО-крио без ПЭ от общего числа СЦ;

— среднее количество замороженных эмбрионов;

— долю (%) отмен ПЭ с оценкой частоты конкретных причин для принятия такого решения (угроза развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), эмбриологические дефекты и т.д.);

— наличие случаев нежелательных побочных реакций, заставляющих отказаться от применения препарата.

Препарат ХуМог назначали в рамках как длинного протокола down-регуляции с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с 19—21-го дня предшествующего цикла, так и короткого протокола с антагонистом ГнРГ, который начинали вводить при достижении лидирующим фолликулом диаметра 12 мм или с 6—7-го дня использования ГТ.

Подбор стартовой дозы ФСГ, входящей в состав препарата, осуществляли на основе рекомендаций, учитывающих наличие/отсутствие у пациентки повышенного риска гипер- или гипоэргической реакции яичников, т. е. высокой вероятности развития СГЯ или «бедного ответа» [3].

Контроль за индуцируемым фолликулогенезом осуществляли с помощью ультразвукового исследования и на основании полученной информации при необходимости корригировали (увеличивали или уменьшали) суточную дозу применяемого препарата.

При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18—20 мм вводили 5—10 тыс. МЕ триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) и через 34—36 ч. выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и ПЭ, а также поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде выполняли в соответствии с существующими стандартными рекомендациями [3].

В посттрансферном периоде при расчетах показателей ЧНБ_СЦ и ЧНБ_ПЭ учитывали только клинически подтвержденную беременность (выявление с помощью ультразвукового исследования плодного яйца на 21—22-е сутки после ПЭ).

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Переменные количественные показатели представляли в виде их среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD). Для учета влияния возрастного фактора на определявшиеся параметры все находившиеся под наблюдением женщины распределены на три возрастные группы: 1) младше 35 лет; 2) от 35 до 40 лет; 3) старше 40 лет. При оценке зависимости анализируемых показателей от возраста пациентки младше 35 лет служили контрольной группой, с которой попарно сравнивали женщин более старших возрастных когорт. Различия частот анализируемого признака при таких сравнениях считали статистически значимыми при уровне p<0,05. При компьютерных расчетах использовали программу Statistica 6,0.

Результаты

При оценке исходов программ ЭКО установлено, что в случаях назначения для стимуляции яичников препарата ХуМог наилучшие результаты наблюдались у пациенток младше 35 лет, у которых значения ЧНБсц и ЧНБсц составили соответственно 29,3 и 42,5 % (табл. 1). У женщин в возрасте 35—40 лет эти показатели статистически значимо (p<0,05) снижались до 21,4 и 35,4 %, а в возрасте старше 40 лет — до 6,6 и 18 %.

Таблица 1. Клинические исходы экстракорпорального оплодотворения по показателям частоты наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов при использовании препарата ХуМог

Параметр	Сравниваемые группы
<35 лет (контроль)	35—40 лет	>40 лет
Число стимулированных циклов	719	978	274
Число переносов эмбрионов	497	590	100
Беременность	211	209	18
ЧНБсц, %	29,3	21,4*	6,6*
ЧНБпэ, %	42,5	35,4*	18,0*

Примечание. * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05. ЧНБ — частота наступления беременности; СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов.

Параметры СЦ, включающие среднее число полученных ооцитов и процент оплодотворенных ооцитов, развивающихся до стадии бластоцисты, по сравнению с контролем при использовании препарата ХуМог статистически значимо ухудшались только в группе старше 40 лет (табл. 2). Другие показатели фолликуло- и раннего эмбриогенеза, в частности длительность гонадотропиновой стимуляции, доля (%) зрелых ооцитов (MII) в общем пуле полученных яйцеклеток и доля (%) оплодотворения зрелых ооцитов в сравниваемых группах сопоставимы, что указывало на независимость данных параметров от возраста пациентки.

Таблица 2. Параметры стимулированных циклов при использовании препарата ХуМог

Параметр	Сравниваемые группы
<35 лет (контроль)	35—40 лет	>40 лет
Длительность стимуляции, дни	12,2±0,3	12,4±0,3	12,8±0,4
Среднее число полученных ооцитов	9,3±1,2	7,4±1,5	6,0±2,5*
Доля зрелых ооцитов (MII) в общем числе полученных яйцеклеток, %	80,5±2,0	79,7±2,4	80,7±2,3
Доля оплодотворения зрелых ооцитов, %	73,3±3,6	72,5±4,4	71,5±5,2
Доля бластоцист, генерированных из оплодотворенных ооцитов, %	50,3±2,1	47,4±2,9	42,0±3,3*

Примечание. * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.

При уточнении частоты СЦ с ПЭ, в которых удавалось криоконсервировать «лишние» эмбрионы, установлено, что этот показатель у женщин младше 35 лет достигал 30,3 %, тогда как у пациенток 35—40 лет он статистически значимо снижался до 19,4 %, а у пациенток старше 40 лет — до 7,3 % (табл. 3). Одновременно в группе старше 40 лет отмечено возрастание частоты СЦ, в которых вместо переноса свежих эмбрионов приходилось их криоконсервировать из-за планируемого проведения преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) или оперативного вмешательства. Доля таких циклов в наиболее возрастной группе достигала 21,2 %, что почти вдвое больше, чем у менее возрастных пациенток (12,4 % у женщин младше 35 лет и 11,9 % у женщин 35—40 лет). В случаях, когда выполняли криоконсервацию эмбрионов, их среднее количество у женщин старше 40 лет (1,6±0,5) оказывалось статистически значимо меньшим, чем у пациенток 35—40 лет (2,6±0,4) и младше 35 лет (2,9±0,5).

Таблица 3. Использования модификации экстракорпорального оплодотворения с криоконсервированными эмбрионами при стимуляции яичников с помощью препарата ХуМог

Параметр	Сравниваемые группы
<35 лет (контроль)	35—40 лет	>40 лет
Все СЦ	719	978	274
СЦ с ПЭ + криоконсервация «лишних» эмбрионов
абс.	218	190	20
% от всех СЦ	30,3	19,4*	7,3*
СЦ без ПЭ + криоконсервация всех полученных эмбрионов
абс.	89	116	58
% от всех СЦ	12,4	11,9	21,2*
Среднее количество криоконсервированных эмбрионов	2,9±0,5	2,6±0,4	1,6±0,5*

Примечание. СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов; * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.

У женщин старше 40 лет прерывать лечебный цикл на дотрансферном этапе приходилось практически в половине (53,6 %) всех выполняемых СЦ, тогда как у пациенток 35—40 лет и младше 35 лет это приходилось делать лишь соответственно в 32,6 и 23,7 % СЦ (табл. 4). Структура причин отмены ПЭ также зависела от возраста: у женщин старше 40 лет эмбрионы значительно чаще не переносили из-за их морфологических дефектов, а также из-за упомянутых причин, к которым относятся ПГТ и/или планируемое оперативное вмешательство. Отмена ПЭ из-за угрозы развития СГЯ происходила очень редко, при этом большинство таких случаев наблюдалось у пациенток моложе 35 лет.

Таблица 4. Причины отмены переноса эмбрионов в стимулированных циклах с использованием препарата ХуМог

Причины отмены переноса эмбрионов	Сравниваемые группы
<35 лет (контроль)	35—40 лет	>40 лет
Все случаи
абс.	171	319	147
% от СЦ	23,7	32,6*	53,6*
Угроза СГЯ
абс.	17	11	2
% от СЦ	2,4	1,1	0,7*
Эмбриологические причины
абс.	68	139	64
% от СЦ	9,5	14,2*	23,4*
Показание к ПГТ
абс.	26	41	38
% от СЦ	3,6	4,2	13,8*
Другие осложнения и немедицинские причины
абс.	60	128	43
% от СЦ	8,3	13,1*	15,7*

Примечание. СЦ — стимулированный цикл; ПЭ — перенос эмбрионов; СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; ПГТ — преимплантационное генетическое тестирование; * — разница статистически значимая по сравнению с контрольной группой, p<0,05.

Частота отмен ПЭ вследствие других причин в группе пациенток младше 35 лет, от 35 до 40 и старше 40 лет составила соответственно 8,3, 13,1 и 15,7 %. «Другими» причинами отказа от ПЭ могли выступать обнаруживаемая на этапе стимуляции суперовуляции (ССО) патология эндометрия, обострения острых или хронических заболеваний в период выполнения ССО, осложнения при выполнении пункции фолликулов, изменения репродуктивных планов пациентки.

Важно отметить, что ни в одном из 1971 выполненных СЦ с применением ХуМог мы не отмечали местных и общих реакций на введение препарата, которые заставили бы прервать проводимое лечение.

Анализ ежегодного изменения доли препарата ХуМог (оцениваемой по его израсходованному количеству, определяемому в ЕД ФСГ) в структуре всех ГТ, назначавшихся в наших отделениях в 2014—2021 гг., показывает, что востребованность в этом препарате за указанный период возросла с 3 до 26% (рис. 1). Среди всех ФСГ-содержащих средств, планируемых нами к использованию в 2021 г., доля ХуМога (рассчитываемая в ЕД ФСГ) составляет 26% (рис. 2). При этом по критерию ожидаемого расхода препарата, определяемого частотой его назначения в СЦ, ХуМог лидирует среди ГТ, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ: 26 % для ХуМога по сравнению с 20 % для Мериоферта и 3 % для Менопура.

Рис. 1. Доля препарата ХуМог (ЕД ФСГ) в структуре препаратов гонатотропинов, использованных в 2014—2021 гг.

Рис. 2. Структура препаратов гонадотропинов (ЕД ФСГ), планируемых к использованию в 2021 г.

Обсуждение

Полученные результаты позволяют констатировать, что в общей популяции инфертильных женщин стимуляция яичников с применением препарата ХуМог позволяет добиться достаточно высоких показателей эффективности программ ЭКО, в частности показателей ЧНБсц и ЧНБпэ.

При этом наилучшие результаты удается обеспечивать у пациенток младше 35 лет. По сравнению с этой возрастной группой у женщин 35—40 лет показатели ЧНБсц и ЧНБпэ снижаются на 7—8 %, а у пациенток старше 40 лет они становятся меньше соответственно в 4,5 и в 2,5 раза. Эти наблюдения подтверждают хорошо известный факт негативного влияния возрастного фактора на вероятность преодоления бесплодия в программах ВРТ [4, 5]. В особенности контрастно данная закономерность проявляет себя по после 40-летного «рубежа», однако даже в возрасте 35—40 лет вероятность успеха попытки ЭКО статистически значимо снижается примерно на ¹/₄ от того уровня, который может быть достигнут в оптимальном репродуктивном возрасте.

Собранный фактический материал показывает, что в возрасте старше 35 лет женщины хуже «отвечают» на стимуляцию любыми препаратами ГТ, в том числе и препаратом ХуМог. Об этом свидетельствует снижение таких параметров фолликуло- и раннего эмбриогенеза, как число получаемых ооцитов и способность оплодотворенных ооцитов развиваться до стадии бластоцисты. После 40 лет данная закономерность еще более усугубляется, создавая проблему для обеспечения этапа ПЭ, поскольку эмбрионы у женщин данного возраста нередко генерируются в недостаточном количестве при одновременном снижении их качества.

Закономерно, что в позднем репродуктивном возрасте заметно увеличивается частота отмены ПЭ. У пациенток старше 40 лет отказ от ПЭ имел место почти в половине выполняемых лечебных циклов со стимуляций яичников препаратом ХуМог и в цифровом выражении превышал более чем вдвое частоту таких случаев у пациенток младше 35 лет. В основном у женщин позднего репродуктивного возраста приходилось отменять ПЭ из-за эмбриологических причин и необходимости выполнения ПГТ. Отмена ПЭ из-за угрозы развития СГЯ являлась достаточно редким явлением, причем практически все случаи встречались в возрастной группе до 40 лет и с наибольшей частотой отмечены в группе пациенток младше 35 лет.

Подытоживая представленный материал, необходимо еще раз подчеркнуть, что возрастной фактор начинает оказывать негативное влияние на параметры СЦ и эффективность ЭКО, начиная с возраста 35 лет. После 40 лет этот фактор создает почти непреодолимые препятствия для достижения индуцируемой беременности при назначении любого из известных препаратов ГТ [5, 6]. Можно утверждать, что данная закономерность в полной мере распространяется на программы ЭКО с применением в СЦ препарата ХуМог, который мы используем в своей практике на протяжении вот уже 7 лет. Заслуживает внимания, что в прошлом мы неоднократно проводили прицельную сравнительную оценку терапевтических потенциалов различных препаратов ГТ, назначаемых в программах ЭКО [7, 8]. В результате проведенных в то время исследований нам не удалось подтвердить превосходство в терапевтической эффективности какого-либо из использованных препаратов ГТ [9]. Поэтому мы пришли к заключению, что решающими факторами, которые должны определять выбор конкретного представителя ГТ для выполнения СЦ в неселективной популяции, должны быть безопасность и стоимость препарата, другими словами соотношение цена-качество. Очевидно, что по критерию безопасности препарат ХуМог полностью отвечает предъявляемым требованиям, поскольку при его назначении (почти в двух тысячах стимулированных циклов) мы ни разу не наблюдали каких-либо местных или общих реакций, затрудняющих проведение лечения и, тем более, заставляющих отказаться от него. Комплаентность при использовании препарата ХуМог в период выполняемой стимуляции яичников была вполне удовлетворительной. Очевидно, это связано не только с безопасностью применяемого препарата, но и с его ценой, обеспечивающей ему конкурентное преимущество перед другими ГТ с сопоставимой терапевтической эффективностью. Следует подчеркнуть, что фактор ценовой привлекательности, как правило, играет не последнюю роль в сложившейся экономической ситуации.

Ценовая привлекательность препарата ХуМог вполне закономерно обеспечила этому препарату возможность увеличения своей доли в общей структуре назначаемых нами гонадотропинов, которая возросла с 3 % в 2014 г. до 26 % в 2021 г. Следует также отметить, что препарат ХуМог укрепляет свои позиции в качестве активно назначаемого препарата не только из-за своей цены, но и вследствие ухода с отечественно рынка некоторых других представителей мочевых ГТ.

Вполне логично, что в структуре ГТ, применяемых в СЦ, должны быть представлены препараты, содержащие не только чистый ФСГ, но и комбинацию ФСГ+ЛГ. Согласно существующим предписаниям Минздрава России, препараты чистого ФСГ должны быть рекомендованы к назначению в СЦ пациенткам с хорошим прогнозом ответа на стимуляцию, а также женщинам с повышенным риском развития СГЯ [2]. Это обстоятельство объясняет тот факт, что в структуре назначаемых ГТ доля препаратов чистого ФСГ (мы используем для этой цели Гонал-ф) при оценке в расходуемых единицах ФСГ составляет не менее половины. Другая половина расходуемого ФСГ в выполняемых нами СЦ входит в состав препаратов, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ. В качестве таких средств сегодня мы используем препараты ХуМог (наиболее часто), Мериоферт и, в редких случаях, Перговерис, Менопур. Большая востребованность гонадотропинов, содержащих ФСГ+ЛГ, объясняется тем, что именно эти препараты, согласно принятому в РФ стандарту медицинской помощи при бесплодии [2], рекомендованы пациенткам:

— с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью (I группа ВОЗ);

— позднего репродуктивного возраста;

— с нормальным овариальным резервом, но субоптимальным ответом яичников на ФСГ в предыдущих протоколах;

— с высокими курсовыми дозами ФСГ в предыдущих протоколах, в которых применяли препараты чистого ФСГ.

Целесообразность практикуемого нами сохранения «разнообразия» в структуре используемых ФСГ+ЛГ-содержащих ГТ (т. е. обоснованность применения не только препарата ХуМог, но и однотипных с ним препаратов) аргументируется возможностью смены исходно назначенного препарата в необходимых случаях. Такого рода случаи могут быть связаны либо с индивидуальными нежелательными реакциями на конкретный препарат, либо преследуют целью улучшить терапевтические исходы при неоднократных неудачах предыдущих попыток лечения с другим однотипным представителем ГТ.

Таким образом, собранный нами обширный материал об эффективности препарата ХуМог в программах ЭКО, а также анализ его востребованности при выполнении СЦ указывают на то, что данный препарат вполне оправданно находит широкое распространение в практической репродуктологии. Очевидно, что дальнейшее сохранение препаратом ХуМог лидирующих позиций в качестве назначаемого представителя ГТ, содержащих комбинацию ФСГ+ЛГ, будет в решающей степени зависеть от маркетинговой политики компании-производителя, которой до настоящего времени удавалось обеспечивать ценовую привлекательность данного препарата.

Заключение

Препарат ХуМог, разработанный фирмой «Bharat Serums & Vaccines, Ltd.» (Индия), является эффективным стимулятором фолликулогенеза, обеспечивающим успешную реализацию программ экстракорпорального оплодотворения, в особенности у женщин не старше 35 лет. ХуМог показан к назначению во всех ситуациях, в которых предпочтительным является выбор препаратов, содержащих комбинацию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Привлекательная ценовая доступность препарата ХуМог, сочетающаяся с его терапевтическим потенциалом, не уступающим другим содержащим фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны гонадотропинам, а также подтвержденная безопасность данного препарата позволяют рекомендовать его для широкого использования в практической репродуктологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.