Валганцикловир 450 инструкция по применению таблетки

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира.

Все нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира, включены в таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций.

Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно.

Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом.

Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.

Частоты возникновения нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валгаицикловиром

* Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.

** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакции

Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы.

Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммуносупрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

Влияние длительности терапии/ показания к применению на развитие нежелательных реакции

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3%, соответственно. У пациентов, получающих валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%.

У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови но сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинигом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.

У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.

Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Пациенты детского возраста

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.

В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Терапия врожденной ЦМВ-инфскции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, предоставляют данные о профиле безопасности препарата в данных популяциях пациентов.

Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.

Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).

При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев.

Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель.

Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.

Лабораторные показатели

При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых

Купить Валганцикловир таблетки 450 — Зиоздоровье в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последнего изменения: 06.06.2016

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Фармако-терапевтическая группа
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата Валганцикловир
• Заказ в аптеках Москвы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество:

валганцикловира гидрохлорид — 496,36 мг (в пересчете на валганцикловир — 450,00 мг);

вспомогательные вещества (ядро):

целлюлоза микрокристаллическая — 108,44 мг, кросповидон (тип В) – 19,20 мг, повидон К-30 — 12,80 мг, магния стеарат 3,20 мг;

вспомогательные вещества (оболочка):

Опадрай розовый YS-1-14519A — 16,00 мг:

гипромеллоза (3 сР) — 31,71%, гипромеллоза (6 сР) — 31,71%, титана диоксид — 25,92%, макрогол-400 — 8,00%. полисорбат-80 — 1.00%, краситель железа оксид красный — 1,66%.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с выдавленной надписью «Н» на одной стороне и «96» на другой.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакокинетические характеристики вал ганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC₂₄) и максимальная концентрация в плазме крови (С _max ) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC₂₄ (примерно на 30%). так и средний показатель С _max (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганникловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Особые указания»).

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов: в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса — 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл). Клинический противовирусный эффект препарата Валганцикловир был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Валганцикловир.

Эффективность

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Препарат Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Применение препарата Валганцикловир позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высо­ким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор ( D +)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12,1% в группе пациентов, получавших препарат Валганцикловир (900 мг в сутки), и 15,2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29,7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Валганцикловир до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Валганцикловир до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98,2% в группе пациентов, получавших препарат Валганцикловир до 100-го дня. и 98,1% в группе пациентов, получавших препарат Валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11,0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54.

Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК- полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК — полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1.       отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1,9%);

2.       отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6,9%.

Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир, как и ганцикловир, является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир, оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.

Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека. Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых больных СПИДом.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам. Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые указания»). Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинига у взрослых больных СПИДом).

С осторожностью

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»).

Во время лечения препаратом Валганцикловир женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Безопасность применения препарата Валганцикловир при беременности у человека не установлена. При беременности назначения препарата Валганцикловир следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Во
избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму
дозирования.

Стандартный
режим дозирования

Препарат
Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы
«Всасывание» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела
«Фармакологические свойства»). Валганцикловир быстро и в значительной степени
метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в
случае приема препарата Валганцикловир в 10 раз выше, чем в случае перорального
приема ганцикловира (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).

Терапия
ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная
терапия ЦМВ-ретинита

У
больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир
составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня.
Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел
«Особые указания»).

Поддерживающая
терапия ЦМВ-ретинита

После
проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ-ретинитом
рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки.
Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить
(см. подраздел «Индукционная терапия ЦМВ-ретинита» раздела «Способ применения и
дозы»).

Профилактика
ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Больным,
перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом
Валганцикловир в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2
таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня
посттрансплантационного периода.

Больным,
перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию
препаратом Валганцикловир в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг
(2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня
посттрансплантационного периода.

Особые
указания по дозированию

Больные
с почечной недостаточностью

Необходимо
проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или
клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости
от клиренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже (см.
подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические
свойства» и раздел «Особые указания»).

Клиренс
креатинина рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке
крови по следующей формуле:

для
женщин = 0.85 · показатель для мужчин

Больные
с печеночной недостаточностью

Эффективность
и безопасность не установлены.

Больные
с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или
панцитопенией

У
больных, получавших препарат Валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи
тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении,
угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать,
если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число
тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже
80 г/л. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или
тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или
прервать прием препарата (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Больные
пожилого возраста

Эффективность
и безопасность не установлены.

Пациенты
детского возраста и подростки

Терапия
ЦМВ-ретинита

Таблетки
препарата Валганцикловир противопоказаны для применения у детей и подростков до
18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность
применения препарата Валганцикловир у данной возрастной группы не установлена.

Профилактика
ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Режим
дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима
дозирования у взрослых (см. подраздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после
трансплантации солидных органов»).

Таблетки препарата
Валганцикловир противопоказаны для применения у детей и подростков до 16 лет с
целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как
эффективность и безопасность применения препарата Валганцикловир у данной
возрастной группы не установлена.

Данные клинических исследований

Опыт применения препарата Валганцикловир

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата

Валганцикловир. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Валганцикловир, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Валганцикловир перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром внутривенно — тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения e5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов. Наиболее частыми нежелательными явлениями вне зависимости от их серьезности, но по мнению исследователей, связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом являлись: нейтропения, анемия, диарея и тошнота.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вплоть до 28 дней после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата, с частотой возникновения e5%, полученные в клинических исследованиях у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Наиболее частые нежелательные реакции вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей, связанные с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения: у пациентов, перенесших трансплантацию почки и получавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода: лейкопения, нейтропения, анемия и диарея.

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у e5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Валганцикловир, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; фебрильная нейтропения; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом:реакции гиперчувствительности к валганцикловиру. Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинигом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов до 100-го дня посттрансплантационного периода или у пациентов, получающих валганцикловир (10%) до 200-го дня посттрансплантационного периода. У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов до 100-го дня или 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Общий профиль безопасности препарата Валганцикловир не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.

У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении сходна у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Валганцикловир у взрослых.

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия. отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом:астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств:амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном геле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Дети

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов.

В таблице 4 представлены нежелательные явления (развившиеся до 28 дня после завершения исследования) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата. В таблицу включены нежелательные явления с частотой возникновения e10%, зарегистрированные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 3 недель до 16 лет после трансплантации солидных органов, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также у детей после трансплантации почки, начавших прием валганцикловира в течение 10 дней после трансплантации и продолжавших лечение до 200-го дня посттрансплантационного периода.

Общий профиль безопасности препарата Валганцикловир у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. Некоторые нежелательные явления наблюдались у детей с большей частотой, чем у взрослых, например, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка, боли в животе и дизурия, что может отражать особенности детской популяции. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводит к увеличению частоты инфекций.

У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникавшие с частотой > 10% у детей после трансплантации солидных органов.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что профиль безопасности при применении валганцикловира или ганцикловира до 6 месяцев с целью терапии врожденной ЦМВ-инфекции у новорожденных в возрасте от 2 до 31 дней не отличается от такового у взрослых.

При применении ганцикловира наиболее часто сообщалось о нейтропении 3 и 4 степени (38%). Только в одном случае противовирусная терапия была отменена по причине развития нейтропении. в остальных случаях нейтропения поддавалась коррекции без отмены терапии. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея (следует отметить, что перечисленные нежелательные явления встречались у пациентов, не получавших препарат, причем с большей частотой, чем у пациентов, которые получали препарат). Единственными серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия (также чаще наблюдаемые у пациентов, не получавших препарат). Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими и не получавшими валганцикловир, в показателях, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы).

Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении препарата Валганцикловир у детей.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира и валганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при применении ганцикловира, могут развиться и при лечении препаратом Валганцикловир.

Нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или внутривенно), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин. Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Валганцикловир и ганцикловира.

Лекарственные взаимодействия препарата Валганцикловир

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Валганцикловир.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, гак и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, гак и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Валганцикловир (см. раздел «Особые указания»).

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному внутривенному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUCq-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16,3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC_0-8 и С _max при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (С _max ) на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция (см. подраздел «Выведение» раздела «Фармакологические свойства»), применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов.

Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичносги (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при внутривенном введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир. нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Валганцикловир.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;

гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;

нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;

нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. подраздел «Правила обращения с препаратом» раздела «Особые указания»). Кроме того, вероятно, что препарат Валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы «Побочное действие», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). У больных, получающих препарат Валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Побочное действие»).

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Побочное действие»).

Длительная индукционная терапия препаратом Валганцикловир повышает риск миелотоксичности.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата Валганцикловир одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Биодоступность ганцикловира из препарата Валганцикловир в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Валганцикловир в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Валганцикловир, чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза — их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии — простой водой. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к ми­нимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с машинами и механизмами

При лечении препаратом Валганцикловир и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрица­тельно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Валганцикловир следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг

По 10 таблеток в блистер Ал/Ал.

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета.

на одну таблетку:

активное вещество: валганцикловир — 450 мг (в виде валганцикловира гидрохлорида — 496,3 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К30, магния стеарат; оболочка (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк).

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, исключая ингибиторы обратной транскриптазы.

Краткая информация о фармакологических свойствах лекарственного средства Валганцикловир-Рн относится к группе лекарственных средств, которые оказывают прямое действие на вирусы и препятствуют их росту. После принятия внутрь таблетки активное вещество валганцикловир превращается в организме в ганцикловир. Ганцикловир предотвращает проникновение вируса под названием цитомегаловирус (ЦМВ) в здоровые клетки и его размножение. У пациентов с ослабленной иммунной системой может развиваться ЦМВ-инфекция в разных органах тела. Это может угрожать жизни таких пациентов.

Так как максимальная концентрация ганцикловира в организме человека, а значит, и его эффективность достигается в случае приема после еды, рекомендуется принимать Валганцикловир-Рн во время еды.

Правила обращения с препаратом и утилизация

Таблетки нельзя разламывать или измельчать. Так как Валганцикловир-Рн потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась (см. разделы «Меры предосторожности»). Избегайте прямого контакта разломившейся или измельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками, не вдыхайте порошок. В случаях состоявшегося контакта тщательно промойте место контакта водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промойте их чистой водой. По окончании лечения или по истечении срока годности утилизируйте остатки препарата соответствующим способом.

Валганцикловир-Рн показан для индукционной и поддерживающей терапии цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита у взрослых пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Валганцикловир-Рн показан для профилактики ЦМВ-инфекции у ЦМВ-негативных взрослых и детей (в возрасте от 0 до 18 лет), которым проведена трансплантация солидных органов от ЦМВ-позитивных доноров.

Способ применения и дозировка

Внимание! Во избежание передозировки строго соблюдайте рекомендации по дозировке. Во избежание нежелательных воздействий из-за передозировки препарата необходимо учитывать то обстоятельство, что при снижении почечной функции (например, при других тяжелых инфекциях) необходима корректировка дозы.

Если Вы приняли больше, чем нужно, таблеток, немедленно обратитесь к лечащему врачу или в ближайшее медицинское учреждение, возьмите при этом с собой упаковку таблеток, которые Вы приняли. Прием слишком большого количества таблеток может вызвать серьезные побочные реакции, особенно со стороны крови или почек.

В случае пропуска очередной дозы Валганцикловира-Рн, примите пропущенную дозу, как только вспомните, а следующую дозу — в обычное для нее время приема. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую.

Не прекращайте принимать Валганцикловир-Рн, если это не рекомендовано Вашим лечащим врачом.

Обычная дозировка

Валганцикловир-Рн принимается внутрь во время еды (см. разделы «Фармакокинетика, всасывание» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»). Валганцикловир быстро и в достаточной степени превращается в ганцикловир. Поскольку биодоступность ганцикловира из валганцикловира почти в 10 раз выше, чем самого ганцикловира, нижеописанная дозировка и способ применения таблеток Валганцикловира-Рн должны строго соблюдаться (см. разделы «Меры предосторожности» и «Передозировка»).

Лечение цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

Пациентам с активным ЦМВ-ретинитом рекомендуется принимать 900 мг препарата (две таблетки по 450 мг) в течение 21 дня дважды в день. При более продолжительной индукционной терапии повышается риск токсического поражения костного мозга (см. раздел «Меры предосторожности»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии, а также пациентам с неактивным ЦМВ-ретинитом, рекомендуется принимать 900 мг препарата (две таблетки по 450 мг) один раз в день. Для лечения пациентов с прогрессирующим ретинитом может понадобиться повторная индукционная терапия.

Педиатрическая популяция

Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования безопасности и эффективности применения валганцикловира у детей для лечения ЦМВ-ретинита не проводились.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые пациенты

Реципиентам трансплантата почки рекомендуется один раз в сутки принимать 900 мг (две таблетки Валганцикловира-Рн по 450 мг), причем прием лекарственного средства следует начать с 10 дня после трансплантации и продолжать до 100 дня после транспланации.

Возможно продолжение профилактики до 200 дня после трансплантации.

Реципиентам трансплантата других солидных органов рекомендуется принимать 900 мг валганцикловира (две таблетки по 450 мг) один раз в сутки, причем прием лекарства следует начать с 10 дня после трансплантации и продолжать до 100 дня после трансплантации.

Таблетки рекомендуется принимать внутрь во время еды.

Педиатрическая популяция

Для профилактики цитомегаловирусной инфекции у детей в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, перенесших трансплантацию солидных органов, рекомендуют прием валганцикловира один раз в сутки. Расчет детской дозы основан на данных о площади поверхности тела (ППТ), клиренса креатинина (КК), вычисленного по видоизмененной формуле Шварца.

Детская доза (мг) = 7 х ППТ х КК

Если вычисленный по формуле Шварца клиренс креатинина превышает 150 мл/мин/1,73м2, в формуле для расчета дозы у детей должно быть использовано максимальное значение 150 мл/мин/1,73м2.

ППТ(м2) =

(по формуле Мостеллера)

КК (мл/мин/1,73м2) = (по формуле Шварца)

где значение k равно:

0,45* для детей в возрасте до 2 лет

0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до 13 лет и девочек — 2-16 лет;

0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет.

Приведенные значения к основаны на определении концентрации сывороточного креатинина по методу Яффе и могут потребовать коррекции при использовании ферментативного метода.

* Для некоторых подгрупп также может потребоваться снижение значения к (например, у детей с низким весом при рождении).

Для детей, перенесших трансплантацию почки, прием валганцикловира в рекомендуемой дозе (7 х ППТ х КК) один раз в сутки начинают в пределах 10 дней после трансплантации и продолжают до 200 дней после трансплантации.

Для детей, перенесших трансплантацию других солидных органов, прием валганцикловира в рекомендуемой дозе (7 х ППТ х КК) один раз в сутки начинают в пределах 10 дней после трансплантации и продолжают до 100 дней после трансплантации. С учетом того, что минимальная делимая доза лекарственного средства составляет 25 мг (0,5 мл), рассчитанная по формуле доза лекарственного средства округляется в сторону увеличения до ближайшего значения, кратного 25 мг. Если рассчитанная доза превышает 900 мг, то максимальная доза при назначении составляет 900 мг. Валганцикловир в форме раствора для приема внутрь более предпочтителен, поскольку представляется возможность применения дозы, вычисленной по приведенной выше формуле. Однако и для таблетированной формы валганцикловира данная формула может быть использована, если ребенок может проглотить таблетку и, если вычисленные дозы находятся в пределах 10% от дозы, содержащейся в таблетке 450 мг. Например, если вычисленная доза валганцикловира находится в пределах 405-495 мг, то может быть принята таблетка в 450 мг.

Рекомендуется регулярно контролировать уровни креатинина в сыворотке крови и изменения роста и веса тела и при необходимости адаптировать дозу в течение периода профилактики.

Особые указания по дозированию

Пациенты с нарушениями функций почек

Необходимо внимательно следить за уровнем креатинина сыворотки крови или клиренсом креатинина (КК). Доза рассчитывается в зависимости от КК в соответствии со следующей таблицей (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Значение КК в соответствии с уровнем креатинина сыворотки крови рассчитывается по следующей формуле:

Для мужчин = (l40 — возраст [лет] х (вес тела [кг])

(72) х (0,011 х уровень креатинина сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин = 0,85 х значение для мужчин

Пациенты на диализе

Для пациентов, находящихся на диализе (КК <10 мл/мин), невозможно дать рекомендации по дозированию. Поэтому Валганцикловир-Рн у этих пациентов применять нельзя. (См. разделы «Меры предосторожности» и «Фармококинетика»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панциопенией

Перед началом терапии см. раздел «Меры предосторожности».

При значительном ухудшении количества клеток крови во время терапии валганцикловиром, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения гематопоэтическими факторами роста и/или дозой («Меры предосторожности»).

Дети

Дозирование у детей и подростков, перенесших трансплантацию солидных органов, определяется в индивидуальном порядке, исходя из функции почек, роста и веса телациента.

Пожилые пациенты

Переносимость и эффективность препарата при лечении этой категории пациентов не исследовались.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования переносимости и эффективности валганцикловира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Способ и продолжительность применения

Валганцикловир-Рн применяется перорально и по возможности во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). У детей, которые не могут проглотить таблетки, покрытые оболочкой, следует применять валганцикловир в виде порошка для приготовления раствора для перорального применения.

Таблетки нельзя разламывать или измельчать т.к. Валганцикловир-Рн потенциально тератогенен и канцерогенен для человека. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась (см. разделы «Меры предосторожности»). Избегайте прямого контакта разломившейся или измельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками, не вдыхайте порошок. В случаях состоявшегося контакта тщательно промойте место контакта водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промойте их стерильной водой или чистой водой, если стерильная вода отсутствует.

Продолжительность применения зависит от показаний (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, который быстро и интенсивно метаболизируется до ганцикловира после перорального приема. Поэтому нежелательные эффекты, характерные для ганцикловира, можно ожидать и при приеме валганцикловира. Все нежелательные эффекты, выявленные в процессе клинических испытаний, ранее наблюдались при приеме ганцикловира. Побочные реакции, о которых сообщалось при внутривенном введении или приеме внутрь ганцикловира (более недоступен) или валацикловира, представлены ниже.

Самыми частыми нежелательными реакциями, которые встречались при приеме валганцикловира/ганцикловира у взрослых пациентов, были гематологические реакции включающие нейтропению, анемию и тромбоцитопению (см. раздел «Меры предосторожности»).

Частота, представленная в таблице побочных реакций, получена из объединенной популяции пациентов (n=1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляют анафилактическая реакция, агранулоцитоза и гранулоцитопения, данные о частоте которых получены из постмаркетингового опыта.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов MedDRA. Классификация частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Однако есть некоторые различия в частоте некоторых реакций. Валганцикловир связан с более высоким риском диареи по сравнению с внутривенным ганцикловиром. Пирексия, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (АНК <500/мкл) и кожные реакции чаще встречаются у пациентов с ВИЧ. Почечная и печеночная дисфункция чаще встречается у реципиентов солидных органов.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: кандидоз в том числе кандидоз полости рта, инфекция верхних дыхательных путей;

Часто: сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия;

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения;

Нечасто: угнетение костного мозга;

Редко: апластическая анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность, анафилактические реакции*;

Редко: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита;

Часто: снижение веса.

Нарушения психики

Часто: депрессия, спутанность сознания, тревожность;

Нечасто: возбуждение, психотическое расстройство, патологическое мышление, галлюцинация.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль;

Часто: бессонница, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, припадки, нарушение вкусового восприятия;

Нечасто: тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрения, отслоение сетчатки**, плавающее помутнение стекловидного тела, боли в глазном яблоке; конъюнктивит, отек макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: нарушение слуха;

Нечасто: глухота.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: аритмия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе;

Часто: диспепсия, метеоризм, боли в верхней части живота, запор, язвенный стоматит, дисфагия, вздутие живота, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы крови, нарушение функции печени, повышение уровня аспартат аминотрансферазы, повышение уровня аланин аминотрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: дерматит;

Часто: ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция;

Нечасто: сухость кожи, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина, повышение креатинина крови;

Нечасто: почечная недостаточность, гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: бесплодие.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка, усталость;

Часто: боль, озноб, недомогание, астения;

Нечасто: боль в груди.

* Частота побочных реакций основана на постмаркетинговом опыте

** Об отслойке сетчатки сообщалось только у пациентов ВИЧ, принимавших валганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения

Риск возникновения нейтропении невозможно предсказать на основании количества нейтрофилов до начала лечения. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционной терапии. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема лекарственного средства или дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тромбоцитопения

Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (<100000/мкл) имеют повышенный риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией из-за лечения с иммунодепрессивными препаратами подвержены большему риску тромбоцитопении, чем пациенты со СПИДом (см. раздел «Меры предосторожности»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с потенциально угрожающим жизни кровотечением.

Влияние продолжительности лечения или показаний на побочные реакции

Тяжелая нейтропения (АНК <500/мкл) наблюдается чаще у пациентов с ЦМВ-ретинитом (14%) принимающим валганцикловир, внутривенный или оральный ганцикловир, чем у реципиентов солидных органов, получавших валганцикловир или оральный ганцикловир. У пациентов, получающих валганцикловир или оральный ганцикловир до 100 дней после трансплантации, тяжелая нейтропения составляла 5% и 3% соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до дня 200 после трансплантации тяжелая нейтропения составила 10%.

Наблюдалось повышение креатинина в сыворотке у реципиентов солидных органов, принимавших как валганцикловир, так и оральный ганцикловир до 100 или 200 дня после трансплантации, по сравнению с пациентами с ретинитом ЦМВ. Тем не менее, нарушение функции почек является особенностью, характерной для реципиентов солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменился с продолжением профилактики до 200 дней реципиентам трансплантанта почки. Сообщалось о незначительном повышении случаев лейкопении у группы пациентов, принимавших лекарственное средство в течение 200 дней, в то время как частота нейтропении, анемии и тромбоцитопении была одинаковой в обеих группах.

Дети

Валганцикловир изучался у 179 детей с пересадкой солидных органов, с угрозой развития болезни ЦМВ (в возрасте от 3 недель до 16 лет) и у 133 новорожденных с симптоматическим врожденным заболеванием ЦМВ (в возрасте от 2 до 31 дня), с продолжительностью применения ганцикловира от 2 до 200 дней.

Наиболее часто в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации солидных органов общий профиль безопасности был похож. Сообщалось о несколько более высокой по сравнению с взрослыми частоте нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации солидных органов, но не было никакой корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции. Более высокий риск цитопении у новорожденных и младенцев требует тщательного мониторинга крови в этих возрастных группах (см. раздел «Меры предосторожности»). У детей с почечным трансплантатом продолжение воздействия валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (АНК <500/мкл) была выше у детей с заболеваниями почек, получавших лечение до 200 дней, по сравнению с детьми, которые применяли препарат до 100 дней, по сравнению со взрослыми пациентами после трансплантации почек, получавших лечение до 100 или 200 дней (см. раздел «Меры предосторожности»).

Имеются ограниченные данные о новорожденных или младенцах с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение валганцикловиром, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ ганцикловира.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Валганцикловир-Рн противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к валганцикловиру, ганцикловиру или одному из вспомогательных составных компонентов препарата.

Из-за сходного химического строения валганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.

Валганцикловир-Рн противопоказан при беременности, во время кормления грудью, а также мужчинам, желающим зачать ребенка (см. раздел «Применение в период беременности и лактации, влияние на фертильность»).

Передозировка валганцикловиром и ганцикловиром при внутривенном введении

Возможно, что передозировка валганцикловира может также привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозировка»).

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении, некоторые с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

гематологическая токсичность: миелосуппрессия, включая панцитопению, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;

гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;

нефротоксичность: усиление гематурии у больного с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение креатинина;

желудочно-кишечная токсичность: боль в животе, диарея, рвота;

нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира возможна реакция перекрестной гиперчувствительности между этими препаратами. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Валганцикловира-Рн пациентам с установленной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам, валацикловиру или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

Перед началом лечения валганцикловиром пациенты должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода. В исследованиях на животных ганцикловир был признан мутагенным, тератогенным, канцерогенным и подавителем фертильности. Поэтому Валганцикловир-Рн следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак.

На основании клинических и доклинических исследований также считается вероятным, что Валганцикловир-Рн вызывает временное или постоянное торможение сперматогенеза. Женщинам детородного возраста в процессе лечения и по крайней мере через 30 дней после лечения рекомендуется применять эффективные методы контрацепции. Мужчинам при лечении Валганцикловиром-Рн и не менее 90 дней после лечения рекомендуется применять барьерные контрацептивы за исключением случаев, когда вероятность беременности у партнерши (см. разделы «Применение в период беременности и лактации, влияние на фертильность», «Побочное действие», «Доклинические данные»). В долгосрочной перспективе валганцикловир потенциально может демонстрировать канцерогенность и репродуктивную токсичность.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), наблюдалась сильная лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, разрушение костного мозга и апластическая анемия. Терапию не следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов составляет менее 500 клеток/мкл, или количество тромбоцитов меньше 25000/мкл, или уровень гемоглобина составляет менее 8 г/дл (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Побочное действие»). При увеличении сроков профилактики свыше 100 дней следует учитывать возможный риск развития лейкопении и нейтропении (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Валганцикловир-Рн следует использовать с осторожностью у пациентов с ранее существующей гематологической цитопенией или лекарственной гематологической цитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с тромбоцитами.

Усиленный гематологический контроль, по крайней мере каждый раз во время посещения трансплантационного центра, может быть оправдан у пациентов с почечной недостаточностью и детей. У пациентов, страдающих тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией, рекомендуется рассматривать лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерыванием дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Различия в биодоступности с принимаемом перорально ганцикловиром

Биодоступность ганцикловира после однократной дозы 900 мг валганцикловира составляет приблизительно 60% по сравнению с приблизительно 6% после введения 1000 мг орального ганцикловира (в форме капсул). Чрезмерное воздействие ганцикловира может быть связано с угрожающими жизни побочными реакциями. Следует соблюдать рекомендации по режиму дозирования в начале лечения, при переходе от индукционной к поддерживающей терапии, а также при переходе с перорального приема ганцикловира на валганцикловир, поскольку Валганцикловир-Рн нельзя заменить на капсулы ганцикловира в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток Валганцикловира-Рн, чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Передозировка»).

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушенной функцией почек необходимо рассчитывать дозу в зависимости от клиренса креатинина (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»). Таблетки, покрытые оболочкой Валганцикловир-Рн, не должны использоваться пациентами на гемодиализе (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Передозировка»).

Использование с другими лекарственными препаратами

У пациентов, применявших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги. Поэтому совместного применения Валганцикловира-Рн с имипенем-циластатином следует избегать, кроме тех случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует тщательно отслеживать симптомы токсического воздействия у пациентов, принимающих валганцикловир и диданозин, лекарственные средства, оказывающие миелосупрессивное действие (например, зидовудин) или нарушающие функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В контролируемых клинических исследованиях с применением валганцикловира для профилактики ЦМВ- заболевания после трансплантации органов не были включены пациенты после пересадки легких и кишечника, поэтому опыт относительно данной группы пациентов ограничен.

Беременность

Указания о применении валганцикловира у беременных женщин отсутствуют. Ганцикловир как метаболизированный активный компонент Валганцикловира-Рн легко проходит через человеческую плаценту. На основании фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, наблюдавшейся в исследованиях на животных с применением ганцикловира (см. раздел «Доклинические данные»), существует опасность тератогенного воздействия на человека.

Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется использовать надежные средства контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Валганцикловиром-Рн и не менее 90 дней после его окончания за исключением случаев, когда вероятность беременности у партнерши исключена (см. «Доклинические данные»).

Валганцикловир-Рн нельзя применять при беременности за исключением случаев, когда терапевтический эффект для матери оправдывает возможный риск для ребенка.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли ганцикловир в грудное молоко, но вероятность его попадания в молоко и нежелательного воздействия на ребенка не исключается. Поэтому грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с пациентами, перенесшими трансплантацию почки, получавшими валганцикловир для профилактики ЦМВ до 200 дней, продемонстрировано влияние валганцикловира на сперматогенез (уменьшена плотность спермы и подвижность сперматозоидов после завершения лечения). Этот эффект обратим. Примерно через шесть месяцев после отмены валганцикловира, средняя плотность спермы и подвижность сперматозоидов восстанавливается до уровня, сравнимого с уровнем, наблюдаемым в контрольных группах.

В исследованиях на животных установлено, что ганцикловир в клинически значимых дозах нарушал фертильность у мышей мужского и женского пола, вызывая атрофию яичек у мышей, крыс и собак.

На основе клинических и доклинических исследований установлено, что ганцикловир (и валганцикловир) может вызвать временное или постоянное торможение сперматогенеза человека (см. разделы «Меры предосторожности», «Доклинические данные»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические /фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловиром

Исследований взаимодействия лекарственных средств с валганцикловиром in vivo не проводилось. Поскольку валганцикловир интенсивно и быстро метаболизируется в ганцикловир, взаимодействия лекарственных средств, связанные с ганцикловиром, ожидаются и для валганцикловира.

Взаимодействия лекарственных средств с ганцикловиром

Связывание ганцикловира с протеинами плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций с вытеснением препаратов из связи с белком ожидать не следует.

Имипенем-циластатин

У пациентов, принимавших одновременно имипенем-циластатин и ганцикловир, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пробенецид

Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающих пробенецид и валганцикловир, необходимо пристально наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

Зидовудин

При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром AUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%). Кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, для некоторых пациентов одновременный полнодозовый прием этих препаратов может быть критичным (см. раздел «Меры предосторожности»).

Диданозин

Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном применении как с парентеральной, так и с пероральной формами ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Микофенолата мофетил

С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Поскольку и микофенолата мофетил, и ганцикловир могут привести к нейтропении и лейкопении, пациентов необходимо наблюдать на предмет усиления выраженности нежелательных явлений.

Залъцитабин

Зальцитабин повышает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-8) перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин

При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Триметоприм

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и одновременным возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, т.к. AUC0-8 и Смакс при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Смин на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.

Циклоспорин

При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие.

Поскольку ганцикловир выводится через почки (см. раздел «Фармакокинетика»), токсичность может увеличиваться при приеме Ванганцикловира-Рн одновременно с препаратами, уменьшающими почечный клиренс ганцикловира и тем самым способствующими повышению его концентрации в организме. В снижении почечного клиренса ганцикловира играют роль два механизма: (а) почечная токсичность, вызванная такими веществами, как, например, цидофовир и фоскарнет, и (б) конкурентное торможение активной трубчатой секреции в почке, вызванное, например, другими аналогами нуклеозида.

В связи с этим перечисленные препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск (см. раздел «Меры предосторожности»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами Соответствующие исследования не проводились.

При лечении валганцикловиром и ганцикловиром наблюдались судороги, сонливость, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания, нарушающие способность к выполнению задач, требующих полной концентрации внимания, включая вождение транспортных средств и управление механизмами.

Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от влаги и света месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. Шесть контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в

пачку из картона.

Производитель

ООО «Рубикон», РБ, 210002, г. Витебск, ул. М. Горького, 62Б,

тел/факс: +375 (212) 34-06-29, , e-mail: