Траклир инструкция по применению цена аналоги

Состав

В 1 таблетке бозентана моногидрата 62,5 мг или 125 мг. Кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, глицерил трибегенат, повидон, гипромеллоза, магния стеарат, триацетин, титана диоксид, тальк, железа оксид, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке 62,5 мг и 125 мг.

Фармакологическое действие

Вазодилатирующее.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Траклир (Бозентан) является антагонистом (неселективным) эндотелиновых рецепторов. Нейрогормон эндотелин-1 — самый мощный вазоконстриктор, играющий роль в генезе гипертонической болезни. Он индуцирует фиброз, пролиферацию клеток и гипертрофию миокарда. Эти эффекты появляются при связывании эндотелина с рецепторами в эндотелии сосудов.

Концентрация этого нейрогормона повышается при сердечно-сосудистых заболеваниях, легочной гипертензии, ХСН, ишемии миокарда, атеросклерозе и гипертензии. Активное вещество, блокируя ЕТ рецепторы, снижает сопротивление сосудов, что влечет снижение давления при легочной гипертензии, повышение сердечного выброса, при этом ЧСС не изменяется.

Фармакокинетика

Фармакокинетика зависит от дозы и времени. Биодоступность составляет 50%, на нее не влияет прием пищи. Cmax в плазме определяется через 3-5 часов. На 98% связывается с белками. Метаболизируется в печени до трех метаболитов, один из них фармакологически активен. Бозентан —индуктор CYP2C9 и CYP3A4. Выводится с желчью и лишь 3% с мочой.

При невыраженном нарушении функции печени фармакокинетика не изменяется. При выраженных нарушениях функции почек концентрация активного вещества снижается. Концентрация метаболитов возрастает в 2 раза. Коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

В составе комплексной терапии применяется при:

• первичной легочной артериальной гипертензии;
• вторичной легочной артериальной гипертензии (при склеродермии, если отсутствует выраженное поражение легких);
• легочной гипертензии на фоне врожденных пороков сердца;
• профилактике язвенных поражений при системной склеродермии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• возраст до 3 лет;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• артериальная гипотензия;
• повышение уровня трансаминаз печени;
• нарушения функции печени (средняя и тяжелая степень);
• прием одновременно с циклоспорином А;
• репродуктивный возраст у женщин (при отсутствии контрацепции).

С осторожностью назначают с невыраженным нарушением функции печени.

Побочные действия

Чаще встречаемые побочные реакции:

• тошнота, рвота;
• диарея, боль в животе;
• анемия;
• дерматит, зуд и сыпь.

Реже встречаемые побочные реакции:

• повышение уровня ACT, AЛT;
• желтуха, гепатит;
• печеночная недостаточность и цирроз печени (очень редко);
• ангионевротический отек;
• отек легких (при веноокклюзионном заболевании легких);
• тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения.

Траклир, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают два раза в день — утром и вечером.

Легочная гипертензия

Начальная доза 62,5 мг 2 раза в сутки. Детям с 3 лет назначают в соответствии с весом. В таком режиме принимают препарат 1 месяц, после чего увеличивают до 125 мг 2 раза в сутки.

В некоторых случаях отмечается неэффективность препарата после 8 недель приема, однако положительный эффект наблюдается в течение последующих двух месяцев лечения. Эффективность может повышаться при дозе 250 мг дважды в сутки. При этом нужно учитывать отрицательное влияние препарата на печень при высокой дозе.

Если препарат нужно отменить, то делается это постепенно — уменьшать ее наполовину за 4-7 дней. Сведений о выраженном ухудшении течения легочной гипертензии при резкой отмене нет.

Профилактика поражений кожи при системной склеродермии

Начальная доза — 62,5 мг дважды в сутки в течение месяца, после чего увеличивают — 125 мг 2 раза. Длительность лечения 6 месяцев. Необходимо 1 раз в месяц контролировать показатели функции печени.

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не проводится. В остальных случаях препарат не назначается. При нарушении функции почек и у лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Передозировка возникает при приеме очень высоких доз (2000 — 2400 мг в день). Частые симптомы передозировки — головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, нарушение четкости зрения и повышенное потоотделение. Приводится коррекция снижения АД. Гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие

Поскольку активное вещество — индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, поэтому одновременное применение с лекарственными средствами, подвергающихся метаболизму с участием этих изоферментов, будет вызывать снижение их концентрации в плазме и эффективности.

Применение с кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, ритонавиром и флуконазолом, которые снижают активность изоферментов, приводит к повышению концентрации активного вещества в плазме и частоты побочных эффектов. В частности, лопинавир + ритонавир повышают его концентрацию в плазме в 48 раз.

Гормональная контрацепция снижает эффективность при одновременном приеме Траклира. Противопоказано одновременное применение с циклоспорином, так как концентрация бозентана повышается в 30 раз. Предполагается, что концентрация последнего также увеличивается при приеме с такролимусом и сиролимусом. Концентрация же этих препаратов может уменьшаться.

При одновременном применении с глибенкламидом концентрация его снижается на 40%, а также снижается концентрация бозентана.

Нет необходимости корректировать дозу варфарина при приеме Траклира в рекомендуемых дозах. Активное вещество снижает концентрацию симвастатина, который не влияет на фармакодинамику бозентана.

Применение с дигоксином влечет снижение концентрации последнего.

Рифампицин вызывает значимое снижение эффективности Траклира. Вероятно, такие же изменения фармакокинетики вызывают карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Траклира

Ревацио, Волибрис, Адемпас, Тезосентан, Ситаксентан.

Отзывы о Траклире

Препарат Траклир применяется при легочной гипертензии III–IV ФК. При добавлении его к стандартной терапии (антикоагулянты, дигоксин, БКК, диуретики, кислородотерапия) у больных повышается переносимость физических нагрузок, снижается давление в легочной артерии, уменьшается выраженность симптомов ЛАГ и снижается летальность.

Пациенты сообщают об эффективности препарата и одновременно о трудностях получения его бесплатно, что связано с отсутствием финансирования или отсутствием препарата в аптечной сети. Некоторым удается все- таки получить его по квоте. Во многих городах созданы благотворительные фонды помощи больным с этим заболеванием.

«… У меня порок сердца, легочная гипертензия. Этот препарат помогает, но постоянно покупать его не могу — очень дорого».
«… По поводу легочной гипертензии постоянно принимаю лекарства, среди которых выписан и Траклир. Его не принимаю, не позволяют финансовые возможности».
«… Очень дорогой препарат. Это наш шанс на жизнь. Мы его получаем бесплатно. Живем в Москве».
«… Врожденный порок сердца, оперироваться поздно. Сказали пить пожизненно этот препарат».
«… Получаем бесплатно по рецепту. В нашем округе с диагнозом идиопатическая легочная гипертензия получают только 2 человека».
«… Выписали в Москве в научном центре им. Бакулева. Сказали, что инвалидам 2-ой группы положено получать бесплатно».

Цена Траклира, где купить

Приобрести препарат можно во многих аптеках. Сколько стоит Траклир? Ориентировочная стоимость от 114500 до 220000 руб. Довольно высокой ценой объясняется то, что многие пациенты обращаются с объявлением «куплю Траклир» или откликаются на предложения «продам Траклир» рассчитывая на покупку препарата «с рук» по сниженной цене. Такие случаи возможны, но стоит убедиться в подлинности лекарственного средства, потребовав чек аптеки, даже если препарат покупался за границей. Возможно приобретение через интернет у официальных медицинских представителей фармацевтической компании.

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата Траклир®, носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир® лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир®, а затем 1 раз в месяц в период лечения.

Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ

При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир® или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир®; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир® в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир®исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® не рекомендуется.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир®. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением препарата Траклир® ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир®, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин репродуктивного возраста

Применение препарата Траклир® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.

Перед началом лечения препаратом Траклир® женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции.

Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир® может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы, имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир®при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем — 125 мг/сут в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n=22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир®, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир® общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.

Веноокклюзионная болезнь легких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир® у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.

Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан и у 10.9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир®. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир® или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Траклир® у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.

Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир®, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир® и рифампицина не рекомендуется.

Применения сочетания препарата Траклир® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Траклир® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Регистрационный номер:

ЛП-003496

Торговое наименование:

Траклир® ДТ

Международное непатентованное наименование:

бозентан (bosentan)

Лекарственная форма:

таблетки диспергируемые

СОСТАВ

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: бозентана моногидрат – 33,045 мг (в пересчете на бозентан – 32,00 мг);

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH 102 – 116,265 мг, кальция гидрофосфат – 101,500 мг, кроскармеллоза натрия – 11,600 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,900 мг, винная кислота – 7,000 мг, ароматизатор Тутти-Фрутти (идентичный натуральному) — 9,000 мг, аспартам (Е 951) – 3,700 мг, ацесульфам калия – 1,800 мг, магния стеарат – 3,190 мг.

ОПИСАНИЕ

Плоскоцилиндрические таблетки от почти белого до бледно-желтого цвета с фаской и двумя рисками, переходящими на боковую поверхность, на одной стороне и гравировкой «32» на другой стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Вазодилатирующее средство

Код ATX: С02КХ01.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕT-1) с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕT-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕT-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ETA и ETB, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETA (Ki = 4,1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ETВ (Ki = 38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами.

При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.

Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).

У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.

При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ — инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0,2 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года – 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Исследования, проведенные у детей с ЛАГ

Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин-с\см5.

Бозентан, в лекарственной форме диспергируемые таблетки, применяли в дозе 2 и 4 мг/кг массы тела 2 раза в день у 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Риск ухудшения течения заболевания (смерть, пересадка легких или госпитализация в связи с ухудшением ЛАГ), который оценивали по методу Каплан-Майера, через 2 года составил 78,9 %. Показатель общей выживаемости, согласно оценке по Каплан-Майеру, через 2 года составил 91,2 %.

В исследовании с участием 64 детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет со стабильной ЛАГ, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 или 3 раза в день в течение 24 недель, установлено, что клиническое состояние большей части пациентов оставалось стабильным согласно функциональному классу (97% — при приеме препарата 2 раза в день, 100 % — 3 раза в день) и результатам общей клинической оценки исследователей (94 % — при приеме препарата 2 раза в день, 93 % — 3 раза в день). Неосложненное течение ЛАГ согласно оценке по методу Каплан-Майера (случаи смерти, трансплантации легкого или госпитализации в связи с ухудшением ЛАГ), отмечали у 96,9 % и 96,7 % пациентов, принимающих препарат 2 и 3 раза в день, соответственно.

Клинически значимого преимущества применения препарата в дозе 2 мг/кг массы тела 3 раза в день по сравнению с его приемом 2 раза в день не установлено.

Исследования, проведенные у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН)

В двойном-слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у детей, рожденных преждевременно или в нормальные сроки (гестационный возраст составил 36-42 недели) с ПЛГН и при субоптимальном ответе на ингаляции окиси азота (iNO), продолжительностью не менее 4 часов, в качестве дополнительного средства через назогастральный зонд вводили бозентан в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день (N=13) или плацебо (N=8) в момент максимальной концентрации iNO в плазме крови. Бозентан применяли до полной отмены iNO или до исчезновения эффекта от проводимого лечения (потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в применении альтернативного средства вазодилатации сосудов легких). Максимальная продолжительность лечения составила 14 дней.

Средняя продолжительность лечения составила 4,5 дн (от 0,5 до 10,0 дн) в группе бозентана и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дн) — в группе плацебо.

Результаты, полученные в данной популяции, не указывают на дополнительные преимущества применения бозентана:

• Средняя продолжительность применения iNO при одновременном применении бозентана составляла 3,7 дней и 2,9 дней – плацебо (p=0,34).
• Средняя продолжительность пребывания на ИВЛ составляла 10,8 дней при одновременном применении бозентана и 8,6 дней – плацебо (p=0,24).
• У одного пациента, получавшего бозентан, эффект от лечения отсутствовал (потребность в ЭКМО, согласно требованиям протокола), что было диагностировано на основании повышения индекса оксигенации через 8 часов после введения первой дозы препарата. Состояние пациента улучшилось в течение 60 дней последующего наблюдения.

Совместное применение с эпопростенолом

Совместное применение бозентана и эпопростенола изучали в двух исследованиях: 10 из 19 пациентов детского возраста получали одновременно бозентан и эпопростенол в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинированного лечения не отличался от профиля безопасности при применении препаратов по отдельности, переносимость комбинированного лечения у детей и взрослых пациентов была хорошая. Клинические преимущества указанного комбинированного лечения не наблюдались.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражения, соответственно (p=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (p=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются менее пропорционально дозе. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приема пищи. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объем распределения составляет около 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (Т1/2) – 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50-65 % от значений концентрации при однократном применении. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3 % принятой дозы внутрь выводится почками.

Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменном виде с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно изофермента СYP2C19 и P-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпа выведения солей желчных кислот).

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (СYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Сравнение лекарственных форм

В перекрестном исследовании изучали параметры фармакокинетики у 16 взрослых здоровых добровольцев, которые принимали бозентан в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 62,5 мг, или в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 64 мг (32 мг х 2). После приема диспергируемых таблеток концентрация бозентана в плазме крови оказалась ниже, чем после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой (соотношение средних геометрических значений AUC0-¥ 0.87). Вид лекарственной формы не оказывал значимого влияния на время достижения максимальной концентрации и T1/2 бозентана.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Результаты исследований предполагают, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Исследования фармакокинетики бозентана проводили также у детей. Тем не менее, фармакокинетические характеристики бозентана у детей до 2 лет полностью не определены ввиду ограниченных данных у этой категории пациентов.

Результаты исследования фармакокинетики у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет при однократном и многократном приеме внутрь бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами бозентана. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49 %), 5,228 (79 %), и 6,124 (27 %) нг•ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47 %) нг•ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила, соответственно, 43 %, 67 % и 75 %, от соответствующих показателей у взрослых.

Исследование диспергируемых таблеток у 36 пациентов с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет не обнаружило пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от величины дозы, поскольку в равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови и значения AUC оказались близки при приеме внутрь бозентана в дозе 2 мг/кг и 4 мг/кг массы тела 2 раза в день, соответственно (AUCt: 3,577 и 3,371 нг•ч/мл). Общая системная экспозиция на фоне приема бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день у детей была примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов, при этом в большинстве случаев показатели экспозиции у детей и взрослых совпадали.

В целом, в группе детей (n=31), принимавших бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, его средняя суточная экспозиция составляла 8,535 нг•ч/мл, а AUCt — 4,268 нг•ч/мл (CV: 61%). У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет средняя суточная экспозиция составила 7,879 нг•ч/мл, а AUCt — 3,939 нг•ч/мл (CV: 72 %). У детей от 3 месяцев до 1 года (n=2) — AUCt составляла 5,914 нг•ч/мл (CV: 85 %), а у пациентов от 1 года до 2-х лет (n=7) AUCt — 3,507 нг•ч/мл (CV: 70 %). У пациентов старше 2-х лет (n=22) средняя суточная экспозиция бозентана составила 8,820 нг•ч/мл, а AUCt — 4,410 нг•ч/мл (CV: 58 %). Применение бозентана в дозе 2 мг/кг 3 раза в день не приводило к повышению концентрации бозентана в плазме крови, и средняя суточная экспозиция при этом составляла 7,275 нг•ч/мл (CV: 83 %, n=27).

Полученные данные подтверждают, что концентрация бозентана в плазме крови достигает плато у детей при приеме более низких доз по сравнению со взрослыми. Кроме того, прием препарата в дозах выше 2 мг/кг 2 раза в день (4 мг/кг 2 раза в день или 2 мг/кг 3 раза в день) не приводит к увеличению экспозиции бозентана у детей.

В исследовании, проведенном у новорожденных, концентрации бозентана повышались медленно и продолжали увеличиваться после окончания первого приема препарата, демонстрируя низкую экспозицию (AUC0-12 в цельной крови 164 нг•ч/мл, n=11). В равновесном состоянии AUCt составила 6,165 нг•ч/мл (CV: 133 %, n=7), что сопоставимо с величиной экспозиции у взрослых пациентов с ЛАГ при приеме бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день, учитывая соотношения распределения препарата в цельной крови и плазме крови, равное 0,6.

Значимость полученных данных в отношении гепатотоксичности препарата не определена. На фармакокинетику бозентана не оказывают существенного влияния пол и сопутствующее применение эпопростенола.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9 % выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, — на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение равновесной AUC бозентана составило 360 (212-613) нг•ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4-192) нг•ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее AUC: 76,1 [9,07-638] нг•ч/мл; Ro 48-5033: среднее AUC: 8,57 [1,28-57,2] нг•ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) не изучена. Применение препарата Траклир® ДТ противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степенями тяжести (класс В или С по классификации Чайлд–Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15–30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания к применению

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) II-III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения клинических симптомов, включая:

– первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;

– вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;

– легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами (в случае, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Противопоказания

● Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата

● Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд–Пью)

● Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: АСТ (аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)

● Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление, АД, менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД < 80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка)

● Одновременный прием циклоспорина А

● Беременность

● Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции

● Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные)

● Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных)

· Персистирующая ЛАГ новорожденных (ПЛГН)

· Детский возраст до 3-х месяцев при ЛАГ

· Фенилкетонурия (препарат содержит аспартам).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• Артериальная гипотензия
• Применение у детей в возрасте до 2-х лет (опыт клинического применения ограничен)

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир® ДТ у беременных не получено. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир® ДТ во время беременности противопоказано.

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Перед началом лечения препаратом Траклир® ДТ у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и выбрать подходящие для пациента методы контрацепции. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир® ДТ рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии препаратом Траклир® ДТ в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях у самцов выявили изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Способ применения и дозы

Диспергируемые таблетки следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи.

Подготовка к применению

Конструкция блистера, в котором размещены таблетки Траклир® ДТ, препятствует случайному доступу к ним детей.

Для того чтобы извлечь диспергируемую таблетку из блистера, необходимо:

1. По линии перфорации отделить от блистера одну ячейку, содержащую одну таблетку препарата.

2. Отогнуть края фольги в направлении стрелок и снять ее.

3. Выдавить таблетку из ячейки.

Для получения жидкой формы препарата Траклир®ДТ диспергируемую таблетку следует растворить в воде. Для этого в ложку наливают немного воды и кладут в нее таблетку. Таблетка должна быть целиком покрыта водой. При перемешивании добиваются полного растворения таблетки. Полученный раствор принимается пациентом. Для того, чтобы на ложке не осталось следов препарата, в нее добавляют еще немного воды и вновь проглатывают. Чтобы убедиться, что препарат принят полностью, нужно, при возможности, выпить еще стакан воды.

При необходимости диспергируемую таблетку можно разделить на части, разламывая вдоль нанесенных на нее рисок. Для этого таблетку рисками вверх зажимают с двух сторон от риски большим и указательным пальцами и разламывают на равные части, как показано на рисунке (см. ниже).

Оставшаяся часть/части разделенной таблетки Траклир® ДT может/могут храниться при Т от 15 °C до 25 °C , но должна/должны быть использована/ы в течение 7 дней.

Способ применения

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Применение у детей

Изучение параметров фармакокинетики бозентана у детей свидетельствует о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет в среднем оказывается ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышается с увеличением дозы препарата Траклир® ДT более 2 мг/кг массы тела или частоты приема с 2-х до 3-х раз в день. Увеличение дозы препарата и кратности его приема, вероятно, не дают дополнительного клинического эффекта. На основании этих фармакокинетических данных, у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 2 мг/кг массы тела утром и вечером.

При персистирующей ЛАГ новорожденных (ПЛГН) эффективность препарата Траклир® ДT в стандартной схеме лечения не доказана.

Применение у взрослых

Применение диспергируемых таблеток изучено только у детей. Результаты сравнительной биодоступности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток у взрослых показали более низкую экспозицию бозентана при приеме диспергируемых таблеток (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, применение диспергируемых таблеток у взрослых может быть рекомендовано в тех случаях, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

У взрослых начальная доза составляет 62,5 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг 2 раза/день.

Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® ДТ после перерыва в лечении.

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Траклир® ДT в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Траклир® ДT после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Траклир® ДТ, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Траклир® ДT до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Траклир® ДT от его дозы.

Действия в случае пропуска приема препарата

Если пациент забыл принять Траклир® ДТ, пропущенную дозу препарата следует принять как можно скорее, после чего лечение продолжают в обычном режиме. Не следует принимать одновременно 2 дозы препарата для восполнения пропущенной дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Траклир® ДT пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома «отмены», рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3-7 дней), на фоне альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Траклир® ДТ, его дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир® ДТ составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы — 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир® ДT после перерыва в лечении.

Необходимо проводить регулярное исследование клинического состояния пациента для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения. Необходима тщательная оценка соотношения польза/риск, учитывая возможность гепатотоксического действия препарата Траклир® ДT.

Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Применение у детей

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Траклир® ДT по данному показанию у пациентов до 18 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»). Фармакокинетику препарата Траклир® ДТ у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд–Пью, см. раздел «Фармакокинетика»). Траклир® ДТпротивопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд–Пью).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Побочное действие

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5 %), отеки нижних конечностей или задержку жидкости (13,2 %), изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 %).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания»).

Профиль безопасности бозентана в неконтролируемых клинических исследованиях у детей не отличался от профиля безопасности препарата у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях, за исключением частоты инфекционных заболеваний, которая была выше у детей (69,0 %), чем у взрослых (41,3 %). Это различие в частоте инфекционных заболеваний может быть частично объяснено большей средней продолжительностью терапии бозентаном у детей (71,8 недель), чем взрослых (17,4 недели). Среди НЛР наиболее часто отмечали инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (25 %), легочную (артериальную) гипертензию (20 %), назофарингит (17 %), повышение температуры тела (15 %), рвоту (13 %), бронхит (10 %), боли в животе (10 %) и диарею (10 %).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей6, назофарингит6, бронхит6.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия6, снижение гемоглобина6;

Нечасто: тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1;

Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии1.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2;

Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек1.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль3,6;

Часто: обморок1,4.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения1,4.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: «приливы» крови к коже лица6, снижение АД1,4.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: рвота6, боль в животе6, диарея6;

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (см. раздел «Особые указания»)6;

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ, АЛТ) вследствие гепатита или желтухи1 (см. раздел «Особые указания»);

Редко: цирроз печени, печеночная недостаточность1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отеки6, задержка жидкости5, повышение температуры тела6.

1 Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан и у 9,1 % — плацебо.

3 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8 % — плацебо.

4 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

5 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9 % — плацебо.

6 Данные получены из неконтролируемых клинических исследований у детей.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир® ДТ (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительная информация

Применение у детей

Профиль безопасности бозентана у детей в первом неконтролируемом исследовании таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21 %), головную боль и изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (16 % для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов – от 1 года до 2 лет и 79 пациентов – от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Частота НЛР существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако данный вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. НЛР в виде нарушения функции печени и анемии/снижения гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.

Кроме того, еще 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила, соответственно, 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми НЛР у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ)

Применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ) в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Эта повышенная активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Траклир® ДТ в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания»).

В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % — плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печеночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо — в 0,3 % случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛГН, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Гемоглобин

Снижение гемоглобина было отмечено у 8,0 % пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % — плацебо. При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, снижение исходного гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 10 % пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛГН отмечали снижение исходно нормального гемоглобина ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими, кроме ЛАГ, заболеваниями. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной интенсивности.

Тяжелая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно-сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, выраженным снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Взаимодействие

Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4, и возможно, CYP2C19. Поэтому, при одновременном применении бозентана и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема бозентана, изменения его дозы или его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изоферментов CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При совместном применении с ними следует соблюдать осторожность.

Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и, лишь незначительно,изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир® ДТ и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазол).

Циклоспорин А: одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При сочетании этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизм данного взаимодействия, возможно, объясняется ингибированием циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови снижается почти на 50 %. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с бозентаном концентрация такролимуса и сиролимуса в плазме крови может снижаться. В связи с этим, бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР со стороны бозентана и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 % и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в плазме крови также снижалась на 29 %. Кроме того, у пациентов, получавших сочетанную терапию, возрастала частота повышения активности «печеночных» трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот (BSEP), что может объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Как результат, можно ожидать значительное снижение эффективности бозентана при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и бозентана не рекомендуется. Данных о совместном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее, при их совместном применении можно ожидать снижения системной экспозиции бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в плазме крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана, и вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Траклир® ДТ.

При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14 % и 17 %, соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир.

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть представлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14 % и 31 %, соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 %, соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежным контрацептивным средством.

Варфарин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в плазме крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимые изменения международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (начальной дозы в сравнении с поддерживающей дозой). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии бозентана. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы.

Симвастатин: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бетагидроксикислоты снижается в плазме крови на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза/день в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Изменение дозы препарата Траклир® ДТ не требуется. Несмотря на отсутствие данных исследований in vivo, предполагается, что аналогичное повышение концентрации бозентана в плазме крови может отмечаться при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A, например, итраконазола и ритонавира. Тем не менее, при одновременном применении бозентана и ингибитора изофермента CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может способствовать увеличению частоты и выраженности НЛР.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения Сmax и AUC бозентана были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза/день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.

Дигоксин: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Сmax и Сmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Индукция гликопротеина Р, возможно, лежит в основе механизма этого взаимодействия. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

У детей

Исследования по изучению межлекарственного взаимодействия проведены только у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения бозентана не установлена. Целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не установлено соотношение польза/риск у пациентов с ЛАГ I функционального класса по классификации ВОЗ.

Траклир® ДТ можно назначать только в случае, если систолическое АД выше 85 мм рт.ст. (см. раздел «С осторожностью»).

Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение активности АСТ и/или АЛТ на фоне применения бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности «печеночных» трансаминаз обычно отмечают в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Указанные повышения могут частично объясняться конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но, возможно, существуют и другие, не вполне изученные механизмы, приводящие к нарушению функции печени. Нельзя исключить и накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу и потенциально тяжелому повреждению печени, а также иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, ингибиторами BSEP, такими как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя эти данные ограничены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир® ДТ, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме этого, активность «печеночных» трансаминаз следует определять через 2 недели после каждого повышения дозы препарата.

Рекомендации по контролю и лечению в случае повышения активности АЛТ/АСТ

Активность АЛТ/АСТ в 3-5 раз выше ВГН

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ решение о продолжении лечения препаратом Траклир® ДТ, возможно в сниженной дозе, или его прекращении должно приниматься в каждом конкретном случае. Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз возвращается к исходным показателям, нужно оценить возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир® ДТ в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ в 5-8 раз выше ВГН

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует отменить препарат Траклир® ДТ, а контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным показателям, нужно оценить возможность возобновления приема препарата Траклир® ДТ в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ в 8 и более раз выше ВГН

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир® ДТ исключается.

При сопутствующих клинических симптомах поражения печени, т.е. при наличии: тошноты, рвоты, лихорадки, болей в животе, желтухи, повышенной сонливости и слабости, гриппоподобного синдрома (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир® ДТ следует прекратить, а возобновление приема препарата Траклир® ДТ исключается.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир® ДТ можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от лечения превышает потенциальный риск, а активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным (до начала лечения) показателям. Рекомендуется консультация врача-гепатолога. Терапию следует возобновлять согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы» настоящей инструкции. Активность «печеночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир® ДТ, затем повторить контроль через 2 недели, после чего выполнять изложенные выше рекомендации.

Гемоглобин

На фоне лечения бозентаном отмечено дозозависимое снижение гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). Снижение гемоглобина, связанное с применением бозентана, не было прогрессирующим, показатели гемоглобина стабилизировались после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом терапии препаратом Траклир® ДТ 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и в последующем – 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причины анемии и решения вопроса о необходимости проведения соответствующей терапии. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анемии, требовавших переливания эритроцитарной массы.

Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приема препарата Траклир® ДТ эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

• Препарат Траклир® ДТ может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения
• Метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Траклир® ДТ
• Тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Веноокклюзионная болезнь легких

Случаи развития угрожающего жизни отека легких отмечены у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких на фоне применения сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина). Таким образом, если во время лечения препаратом Траклир® ДТ у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития отека легких на фоне приема бозентана у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь легких.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 — получали бозентан, а 807 – плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализаций в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение гемоглобина и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения препаратом Траклир® ДТ.

ЛАГ и ВИЧ инфекция

Опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ и ВИЧ инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, ограничен. Результаты изучения взаимодействия бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир при их совместном применении у здоровых добровольцев показали увеличение концентрации бозентана, которая достигает максимальных значений в течение первых 4 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При назначении препарата Траклир® ДТ пациентам, принимающим ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, следует уделять особое внимание переносимости препарата Траклир® ДТ, особенно в начале лечения, принимая во внимание риск развития артериальной гипотензии и изменение функциональных «печеночных» тестов.

При совместном применении препарата Траклир® ДТ и антиретровирусных препаратов, нельзя исключить отсроченного негативного влияния на печень и НЛР со стороны крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией препаратом Траклир® ДТ изоферментов системы цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, поэтому у таких пациентов эффективность терапии ВИЧ необходимо тщательно контролировать.

ЛГ как следствие тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность бозентана изучали в 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛГ в результате ХОБЛ тяжелого течения. Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении насыщения кислородом; из НЛР наиболее часто отмечалась одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Траклир® ДТ и циклоспорина А не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение препарата Траклир® ДТ с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Более подробная информация указана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».

Совместной терапии препаратом Траклир® ДТ и ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2С9 необходимо избегать.

Диспергируемая таблетка Траклир® ДТ является источником фенилаланина (1 таблетка содержит 3,700 мг аспартама), который может нанести вред пациентам с фенилкетонурией (см. раздел «Противопоказания»).

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ

Влияние препарата Траклир® ДТ на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Тем не менее, препарат Траклир® ДТ может вызывать выраженное снижение артериального давления, сопровождающееся головокружением или потерей сознания, и, как следствие, оказывать отрицательное влияние на управление автотранспортом и работу с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки диспергируемые, 32 мг.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой (Al/Al) фольги.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке картонной с контролем первого вскрытия (в виде стикера с логотипом владельца РУ).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 25о С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ

5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Актелион Фармасьютикалс Лтд., Швейцария / Actelion Pharmaceuticals Ltd, Switzerland

Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария / Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, Switzerland.

Производитель

Патеон Инк., Канада / Patheon Inc., Canada

2100 Синтекс Корт, L5N7K9 Миссисога, Онтарио, Канада / 2100 Syntex Court, L5N7K9 Mississauga, Ontario, Canada

УПАКОВКА (ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ)

Оллпак Груп АГ, Швейцария / Allpack Group AG, Switzerland

Пфеффингерштрассе 45, 4153 Райнах, Швейцария / Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, Switzerland

Выпускающий контроль качества

Актелион Фармасьютикалс Лтд., Швейцария / Actelion Pharmaceuticals Ltd, Switzerland

Гевербештрассе 14/16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария / Gewerbestrasse 14/16, CH-4123 Allschwil, Switzerland.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации:

ООО «Актелион Фармасьютикалз РУС»

127055, г. Москва, ул. Новослободская дом 23, этаж , офис 750.

Тел. (495) 258-35-94, Факс (495) 258-35-95

Инструкция по применению Траклир

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество: бозентан (в форме моногидрата) 125 мг.

Показания к применению Траклир

Легочная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.

Противопоказания к применению Траклир

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза, одновременный прием циклоспорина, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными методами контрацепции в период лечения), беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

Рекомендации по применению

Внутрь, утром и вечером, независимо от приема пищи. Начальная доза — 62.5 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в день. В случае клинического ухудшения (при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями) несмотря на применение препарата в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа после 8 нед приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4-8 нед. В случае принятия решения об отмене препарата, дозу отменяют постепенно с применением альтернативной терапии. В случае клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, несмотря на применение препарата, необходимо рассмотреть целесообразность её продолжения. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер. Во избежание ухудшения клинического состояния из-за возможного синдрома «отмены», необходимо постепенно снижать дозу, уменьшая её на половину в течение 3-7 дней, под наблюдением врача. Детям с массой тела 10-20 кг начальная доза — 31.25 мг 1 раз в день в течение 4 нед, поддерживающая — 31.25 мг 2 раза в день; 20-40 кг — начальная доза — 31.25 мг 2 раза в день, поддерживающая — 62.5 мг 2 раза в день; свыше 40 кг — начальная доза 62.5 мг 2 раза в день, поддерживающая — 125 мг 2 раза в день. Опыт применения у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг) ограничен.

Фармакологическое действие

Траклир — неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Эндотелин 1 (ЕТ1) — мощный вазоконстриктор, при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов, индуцирует фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, проявляет провоспалительную активность. Концентрация ЕТ1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной гипертензии, склеродермии, острой и хронической СН, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе. Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ1 и не связывается с др. рецепторами, снижает сопротивление системных и лёгочных сосудов, что приводит к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Побочные действия Траклир

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея; иногда — повышение активности ACT, AЛT, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность; очень редко — цирроз печени. В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов, длительно получавших Траклир на фоне различных сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов, что требует контроля лабораторных показателей функции печени 1 раз в месяц.

Со стороны дыхательной системы: редко — отек легких (у больных с сопутствующим веноокклюзионным заболеванием легких).

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия (в т.ч. тяжелая); иногда — тромбоцитопения; редко — нейтропения, лейкопения.

Дерматологические реакции: часто — реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь.

Аллергические реакции: иногда — анафилактические реакции, включая ангионевротический отек.

В ходе клинических исследований наиболее часто были зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль (у 15.8% больных, получавших Траклир по сравнению с 12.8% больных, получавших плацебо), «приливы» крови к лицу (15.8% группы Траклира против 12.8% группы плацебо), нарушение функции печени (6.6% против 1.7%), отеки нижних конечностей (4.7% и 1.4% соответственно) и анемия (3.4% и 1% соответственно). Все перечисленные реакции носили дозозависимый характер и отмечались чаще, чем в группе плацебо (разница ≥2%).

В целом профиль побочных реакций при клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде был сходным.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), наблюдается в первые 26 недель терапии, развивается постепенно, протекает бессимптомно и во всех случаях без последствий возвращается к исходным показателям в течение от нескольких дней до 9 недель, самостоятельно или после снижения дозы/отмены препарата Траклир. По результатам 8 клинических исследований клинически значимое снижение гемоглобина (на 15% и более — до 110 г/л и менее) наблюдалось у 5.6% больных, получавших бозентан, по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Снижение гемоглобина у больных, получавших бозентан, составило в среднем 9 г/л, по сравнению с исходными показателями; в группе плацебо — 1 г/л.

Особые указания

Повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), связанных с приемом бозентана имеет дозозависимый характер и наблюдается в течение первых 16 нед терапии. Контроль активности «печеночных» ферментов необходимо провести до начала терапии и ежемесячно в процессе лечения, а также через 2 нед после каждого увеличения дозы. Если активность АЛТ/АСТ повышается, необходимо подтвердить эти результаты повторным исследованием; при подтверждении суточную дозу снижают (контролируя активность ферментов каждые 2 нед) или прекращают терапию с последующим контролем активности ферментов, если активность ферментов повышается в 3-5 раз; в случае превышения в 5-8 раз — отменяют препарат. В случае, если активность аминотрансфераз вернулась к показателям до начала терапии, необходимо оценить возможность продолжения или возобновления лечения препаратом. При повышении активности аминотрансфераз в 9 и более раз лечение следует прекратить и возобновление лечения исключается. При ассоциированных клинических симптомах поражения печени (тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в животе, желтуха, чрезмерная усталость, апатия, гриппоподобные симптомы, в т.ч. артралгия, миалгия, лихорадка) лечение следует прекратить. Возобновление терапии бозентаном возможно лишь в том случае, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если активность печеночных ферментов не превышает показателей до начала лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Необходим контроль активности аминотрансфераз через 3 дня и 2 нед после возобновления терапии, а затем согласно приведенным выше рекомендациям. Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым, умеренным, не прогрессирующим снижением Hb, которое стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. Рекомендуется определять Hb до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение Hb, следует провести дальнейшее исследование с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии. Женщинам детородного возраста бозентан можно применять лишь только в том случае использования надежных методов контрацепции и отрицательного теста на беременность, который рекомендуется проводить ежемесячно в процессе лечения. При появлении признаков отека лЕгких на фоне приема препарата следует учитывать возможность наличия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания. Рекомендуется проводить наблюдение за больными с признаками задержки жидкости, особенно в случае сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ. В таких случаях рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретиков. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, находящихся на диализе.

Передозировка

Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/ в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Лекарственное взаимодействие

Бозентан — индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует изофермент CYP2С19, т.о. концентрации веществ в плазме крови, метаболизируемых этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме (необходима коррекция дозы). Одновременный прием с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, интраконазол и ритонавир), а также ингибиторами изофермента CYP2C9 (в т.ч. вориконазол) не рекомендуется. Возможно снижение эффекта пероральных контрацептивов при одновременном применении, т.к. эстрогены и прогестерон частично метаболизируются цитохромом P450, поэтому женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема препарата. Глибенкламид — риск повышения активности «печеночных» ферментов; одновременный прием не рекомендуется. Флуконазол значительно повышает концентрацию бозентана в плазме крови; одновременный прием не рекомендуется. Одновременное применение бозентана и варфарина не приводит к клинически значимым изменениям МНО; коррекции дозы варфарина или аналогичных непрямых антикоагулянтов в начале терапии бозентаном не требуется, однако рекомендуется более интенсивный контроль МНО в начале применения и на этапе повышения дозы бозентана. Одновременное применение 125 мг бозентана 2 раза в день в течение 5 дней снижает концентрацию симвастатина и его активного метаболита в плазме крови на 34% и 46% соответственно, концентрация бозентана в плазме крови при этом не изменяется (рекомендуется контроль концентрации холестерина с последующей коррекцией дозы). Одновременное применение бозентана в дозе 62.5 мг препарата 2 раза в день в течение 6 дней и кетоконазола повышает концентрацию бозентана в 2 раза, однако коррекции дозы бозентана не требуется. При комбинированной терапии в сочетании с ингибитором изофермента CYP2C9, у больных с низкой активностью изофермента CYP3A4 возрастает риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме крови, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов. Одновременное применение дигоксина и бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней снижает AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12.9 и 23% соответственно, что не является клинически значимым.

Условия хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту