Таблетки домперидон ксантис инструкция по применению

Домперидон-Ксантис — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005999

Торговое наименование:

Домперидон-Ксантис

Международное непатентованное наименование:

домперидон

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: домперидон — 10,00 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) — 60,00 мг, крахмал прежелатинизированный — 19,46 мг, магния стеарат — 0,45 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 0,09 мг; оболочка таблетки — Опадрай II (85F18422) — 3,60 мг (поливиниловый спирт — 1,44 мг, титана диоксид — 0,90 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) — 0,73 мг, тальк — 0,53 мг).

Описание:

Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе — внутренний слой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противорвотное средство, центральный блокатор дофаминовых рецепторов.

Код ATX:

A03FA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Домперидон — селективный антагонист D2 — дофаминовых рецепторов, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза.

Его противорвотное действие может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами гематоэнцефалического барьера. Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Фармакокинетика:
Абсорбция
При приеме натощак, домперидон быстро абсорбируется после приема внутрь, максимальная концентрация (Стах) в плазме крови достигается в течение 30-60 минут. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (примерно 15 %) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени.

Домперидон следует принимать за 15-30 минут до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к ухудшению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната. При приеме домперидона после еды для достижения максимальной абсорбции требуется больше времени, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается.

При приеме внутрь, домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм; Стах в плазме крови — 21 нг/мл через 90 минут после 2 недель приема препарата внутрь в дозе 30 мг в сутки была практически такой же, как концентрация — 18 нг/мл после приема первой дозы.

Распределение
Домперидон связывается с белками плазмы на 91-93 %. Исследования распределения домперидона с радиоактивной меткой у животных показали широкое распределение его в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества домперидона проникают через плаценту у крыс.

Метаболизм
Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. Выведение почками и через кишечник составляет соответственно 31 % и 66 % от дозы при приеме внутрь. Доля домперидона, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% — выводится через кишечник и приблизительно 1 % — почками).

Период полувыведения из плазмы после однократного приема внутрь составляет 7-9 ч у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. У таких пациентов (сывороточный креатинин > 6 мг/100 мл, т.е. > 0,6 ммоль/л) период полувыведения домперидона увеличивается с 7,4 до 20,8 ч, но концентрации домперидона в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного домперидона (около 1 %) выводится почками.

Особые группы пациентов
У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), AUC и Стах домперидона были в 2,9 и 1,5 раз выше, чем у здоровых добровольцев, соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25% и период полувыведения увеличивался с 15 до 23 часов. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные концентрации домперидона в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе Стах и AUC, без изменений связывания с белками или периода полувыведения. Фармакокинетика домперидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Показания к применению

Для облегчения симптомов тошноты и рвоты.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из компонентов препарата;
• пролактинсекретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести;
• нарушение проводимости сердца, особенно удлинение интервала QTc, выраженные электролитные нарушения или заболевания сердца, такие как хроническая сердечная недостаточность (ХСН);
• кровотечения из желудочно-кишечного тракта, механическая кишечная непроходимость, перфорация желудка или кишечника;
• одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, за исключением апоморфина;
• одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир;
• масса тела менее 35 кг;
• детский возраст до 12 лет при массе тела менее 35 кг;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• детский возраст от 12 до 18 лет;
• нарушения функции почек;
• одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих брадикардию и гипокалиемию, а также азитромицина и рокситромицина;
• одновременное применение с апоморфином.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Домперидон противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь. Рекомендуется принимать таблетки домперидона за 15-30 минут до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона может замедляться.

Взрослые и деты старше 12 лет с массой тела 35 кг и более:
По 1 таблетке (10 мг) 3 раза в сутки, максимальная суточная доза составляет 3 таблетки (30 мг).
В детской практике в основном следует использовать такую лекарственную форму домперидона, как суспензия.
Непрерывный прием домперидона не должен по продолжительности превышать 7 дней.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек:
Поскольку период полувыведения домперидона при тяжелой почечной недостаточности (при концентрации креатинина в сыворотке ≥ 6 мг/100 мл, т.е., ≥ 0,6 ммоль/л) увеличивается, частоту приема домперидона следует снизить до 1 или 2 раз в сутки, в зависимости от тяжести недостаточности. Необходимо проводить регулярное обследование таких пациентов.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени:
Применение домперидона противопоказано у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью (7-9 баллов и ≥ 9 баллов по классификации Чайлд-Пью, соответственно). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000), частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

По данным клинических исследований
Нарушения психики: часто — депрессия, тревога, акатизия, астения.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, сонливость.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — сухость в полости рта, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто -гиперчувствительность, крапивница.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — снижение или отсутствие либидо, гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, галакторея, нарушения менструального цикла и аменорея, нарушение лактации; нечасто -набухание и выделения из молочных желез.

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Нарушения психики: очень редко — ажитация (повышенная возбудимость), нервозность, раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — головокружение, экстрапирамидные расстройства, судороги.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна -желудочковая аритмия*, желудочковая тахикардия по типу «пируэт», внезапная коронарная смерть*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — ангионевротический отек (отек Квинке), крапивница.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — задержка мочи.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень редко -отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение концентрации пролактина крови.

* В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Передозировка

Симптомы передозировки: наблюдались преимущественно у детей. Симптомы передозировки могут включать повышенную возбудимость, сонливость, судороги, дезориентацию и экстрапирамидные реакции.
Лечение передозировки: симптоматическое. Специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, при возникновении экстрапирамидных реакций -антихолинергические, противопаркинсонические средства. Из-за возможного увеличения интервала QT следует мониторировать электрокардиограмму (ЭКГ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие домперидона.

Пероральная биодоступность домперидона уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, так как они снижают его биодоступность после приема внутрь.

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством изофермента CYP3A4. Результаты исследований in vitro и накопленный клинический опыт применения домперидона показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значительно ингибирующих этот изофермент, может сопровождаться увеличением концентраций домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильными ингибиторами изофермента СУРЗА4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QTc, — противопоказано.

Взаимодействие со следующими препаратами может повышать риск увеличения интервала QТс:
Противопоказанные комбинации:
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QТс

• антиаритмические средства класса ТА (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• определенные антипсихотические средства (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);
• определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
• определенные противомалярийные средства (например, галофантрин, лумефантрин);
• определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
• определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);
• определенные антигистаминные препараты (например, мехитазин, мизоластин);
• некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, дифеманила метилсульфат, метадон).

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4:

• азольные противогрибковые препараты, такие, как флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол;
• антибиотики-макролиды, например, кларитромицин, эритромицин, телитромицин.

При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола 2 раза в сутки отмечалось удлинение интервала QTc в среднем на 9,8 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1,2 до 17,5 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина 3 раза в сутки отмечалось удлинение интервала QTc в среднем на 9,9 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1,6 до 14,3 мс. В каждом из этих исследований Стах и AUC домперидона были увеличены примерно в 3 раза. В данных исследованиях монотерапия домперидоном 10 мг для приема внутрь 4 раза в сутки вызывала увеличение среднего интервала QTc, составившее 1,6 мс (исследование кетоконазола) и 2,5 мс (исследование эритромицина), тогда как монотерапия кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и монотерапия эритромицином (500 мг 3 раза в сутки) приводили к увеличению интервала QTc, составившего 3,8 и 4,9 мс в течение периода наблюдения соответственно.

Нерекомендованные комбинации:

• антагонисты кальция, такие, как дилтиазем и верапамил;
• некоторые антибиотики из группы макролидов;

Комбинации, которые следует применять с осторожностью:

• апоморфин*;
• препараты, вызывающие брадикардию и гипокалиемию;
• азитромицин, рокситромицин.

Вышеуказанный список препаратов является типичным, но не исчерпывающим.

* Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина. Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения домперидона с апоморфином превышает риски, и только, если строго соблюдены рекомендуемые меры предосторожности для совместного применения препаратов.

Одновременное применение с леводопой.
При совместном применении может наблюдаться повышение концентрации леводопы в плазме крови (30-40%), коррекции дозы не требуется.

Особые указания

При сочетанном применении домперидона с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с домперидоном.

Применение при заболеваниях почек
Так как очень небольшой процент домперидона выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном применении домперидона частота применения должна быть снижена до одного — двух раз в сутки, в зависимости от тяжести нарушений функции почек, а также может возникнуть необходимость снижения дозы. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы
Домперидон может вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ в ходе пострегистрационных исследований у пациентов, принимающих домперидон, в редких случаях отмечалось увеличение интервала QT и возникновение полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Данные нежелательные реакции были отмечены в основном у пациентов с факторами риска, с выраженными электролитными нарушениями или одновременно принимающих препараты, увеличивающие интервал QT.

Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина.

Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения домперидона с апоморфином превышает риски, и только, если строго соблюдены рекомендуемые меры предосторожности для совместного применения препаратов, упомянутые в инструкции по медицинскому применению апоморфина.

В ходе некоторых исследований было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти. Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг, а также у пациентов, принимающих препараты, увеличивающие интервал QT, или ингибиторы изофермента CYP3A4.

Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Лечение препаратом необходимо прекратить при возникновении признаков или симптомов, которые могут быть связаны с аритмией сердца, пациенты должны немедленно проконсультироваться со своим врачом.

Пациентам необходимо немедленно сообщать о любых нарушениях со стороны сердца лечащему врачу.

Применение у детей
Домперидон в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты. Риск неврологических побочных эффектов у детей младшего возраста выше, так как метаболические функции и гематоэнцефалический барьер в первые месяцы жизни развиты не полностью. В связи с этим следует строго придерживаться рекомендованной дозы. Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны у детей передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

При приеме домперидона необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

«Ксантис Фарма Лимитед», Кипр.

Производитель

АО «АЛСИ Фарма»
Адрес места производства:
Россия, 610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53в

Наименование, адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «Ксантис Фарма»
Россия, 117335, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 58

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Домперидон является периферическим антагонистом дофамина, структурно сходным с бутирофенонами.

Обладает противорвотными и гастропрокинетическими свойствами. Домперидон эффективно увеличивает перистальтику пищевода и снижает давление в пищеводном сфинктере, увеличивает моторику и перистальтику желудка, улучшает координацию гастродуоденальной системы и вследствие этого облегчает опорожнение желудка и уменьшает время прохождения содержимого по тонкой кишке.

Механизм действия

Механизм действия домперидона связан с его способностью блокировать периферические дофаминовые рецепторы. Рвота, вызванная апоморфином, гидергином, морфином или леводопой путем стимуляции триггерной зоны хеморецепторов (расположенной за пределами ГЭБ), может быть заблокирована домперидоном. Имеются косвенные доказательства того, что рвота также ингибируется на уровне желудка, поскольку домперидон также ингибирует рвоту, вызванную пероральным приемом леводопы, и местные концентрации в стенках желудка после приема домперидона значительно выше, чем в плазме крови и других органах. Домперидон с трудом преодолевает ГЭБ и, следовательно, не ожидается, что он оказывает центральное действие.

Фармакодинамика

Детальное исследование интервала QT было проведено у здоровых добровольцев. Это исследование включало плацебо, активный препарат сравнения и положительный контроль и проводилось с использованием 10–20 мг, применяемых 4 раза в день. Исследование показало максимальную разницу QTc между домперидоном и плацебо 3,4 мс для 20 мг домперидона, вводимого 4 раза в день, на 4-й день (среднее значение изменения, рассчитанное методом наименьших квадратов от исходного уровня). Двусторонний 90% ДИ (1–5,9 мс) не превышал 10 мс. Хотя результаты этого детального исследования с применением домперидона не указывают на значительное увеличение интервала QTc при его введении здоровым добровольцам в дозе 10 и 20 мг 4 раза в день, это исследование имеет пределы, ограничивающие выводы, которые можно сделать. Основным ограничением исследования было отсутствие сверхтерапевтической дозы (в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу), что не позволяет прогнозировать влияние более высокой концентрации домперидона на пациента.

Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови, но не влияет на уровень циркулирующего альдостерона.

Фармакокинетика

У человека T_max домперидона в плазме крови составляет 10–30 мин после в/м инъекции и 30 мин после перорального (натощак) приема. Концентрация в плазме крови через 2 ч после приема внутрь была ниже, чем после в/м инъекции, что, вероятно, является результатом первого прохождения через печень и метаболизма в стенке кишечника. C_max в плазме составляют 40 нг/мл после в/м инъекции дозы 10 мг, 20 нг/мл после перорального приема 10 мг и от 70 до 100 нг/мл после пероральных доз 60 мг. Т_1/2 составил примерно 7 ч в каждом случае. Степень связывания с белками плазмы, определенная с помощью меченного тритием домперидона при его концентрациях 10 и 100 нг/мл, составила 91,8 и 93% соответственно.

Основными путями метаболизма домперидона у людей являются гидроксилирование и окислительное N-деалкилирование с образованием гидроксидомперидона и 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазол-1-пропионовой кислоты соответственно. Эксперименты по метаболизму in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что CYP3A4 является основной формой CYP450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. После перорального приема 40 мг ¹⁴С-домперидона здоровыми добровольцами 31% радиоактивности выводится с мочой и 66% — с калом в течение 4-х дней.

Исследования фармакодинамики на животных

Домперидон является антагонистом дофамина, который с трудом проходит через ГЭБ и оказывает свое действие в основном на периферические дофаминовые рецепторы. В то время как ³Н-домперидон специфически и избирательно связывался с дофаминовыми рецепторами в стриатуме мышей и крыс in vitro, введенный in vivo он не вытеснял ³Н-спиперон из дофаминергических структур головного мозга крыс и не увеличивал концентрацию гомованиловой кислоты в головном мозге крысы. Соответственно, домперидон не оказывал влияния на поведение, условные рефлексы, внутричерепную самостимуляцию или показатели ЭЭГ в концентрациях, в 100 раз превышающих те, которые имеют место после введения противорвотной дозы. Эти исследования показывают, что домперидон не проникает через ГЭБ.

У бабуинов и собак в/в введение домперидона приводило к дозозависимому повышению давления в нижних отделах пищеводного сфинктера. Исследования релаксации желудка у собаки показали, что при в/в дозах 1 и 3 мг/кг домперидон повышал тонус желудка. У собаки вызванное дофамином расслабление желудка предотвращалось в/в введением домперидона в дозе 0,3 мг/кг. В изолированном препарате желудка и двенадцатиперстной кишки морской свинки дофамин и норадреналин вызывали расслабление желудка, которому дозозависимо противодействовало применение домперидона. Домперидон также увеличивал амплитуду и уменьшал частоту перистальтических волн в том же изолированном желудке in vitro. У самок собак домперидон (1 мг/кг) увеличивал давление сокращения антрального отдела желудка при одновременном снижении его частоты. Домперидон в дозе 0,3 мг/кг в/в также предотвращал как расслабление желудка, так и снижение амплитуды фазной активности, индуцированной дофамином. Домперидон также улучшил антродуоденальную координацию (определяемую как распространение перистальтических волн от желудка к двенадцатиперстной кишке) в изолированном препарате двенадцатиперстной кишки желудка морской свинки. У собаки в/в введение домперидона (0,31 мг/кг) привело к увеличению антродуоденальной координации с 35 до 80%. У собак домперидон в дозах 0,35 и 0,7 мг/кг, в/в значительно увеличивал растяжение пилорического сфинктера. Исследования опорожнения желудка, проведенные на собаках, показали, что домперидон (0,4 мг/кг, в/в) уменьшал неподвижную фазу твердой пищи на 50%, а также увеличивал скорость опорожнения. Домперидон также способствовал устранению вызванного дофамином продления стационарной фазы как твердой, так и полутвердой пищи.

Показано, что домперидон является сильным ингибитором вызванной апоморфином рвоты у собаки: после однократной п/к инъекции апоморфина (0,31 мг/кг) ED₅₀ домперидона составляла 0,007 мг/кг/сут при п/к и 0,031 мг/кг/сут при пероральном введении. Домперидон также показал высокую эффективность в предотвращении рвоты, вызванной гидергином, леводопой и морфином, но оказался неэффективным в предотвращении рвоты, вызванной сульфатом меди.

У крыс домперидон вызывал значительное повышение уровня пролактина в плазме крови. Этот эффект можно устранить применением апоморфина. У крыс, получавших домперидон в дозе 0,25 мг/кг/сут в течение 14 дней, уровень пролактина был значительно выше, чем у интактных животных.

Токсичность

Острая токсичность

Признаки токсичности после в/в введения: мыши — птоз (доза ≥20 мг/кг), седативное действие (≥40 мг/кг), тремор и судороги (>80 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥5 мг/кг), судороги (≥80 мг/кг); морские свинки — птоз и седативное действие (≥20 мг/кг) и одышка перед смертью (40 мг/кг); собаки — атаксия, седативное действие и рвота (>10 мг/кг).

Признаки токсичности после перорального введения: мыши — птоз, седация и иногда атаксия (≥320 мг/кг); крысы — птоз, седация и каталепсия (≥40 мг/кг); морские свинки — птоз, седация и иногда диарея (≥320 мг/кг); собаки — рвота (160 мг/кг).

Признаки токсичности после п/к введения: собаки — седативное действие и каталептическая неподвижность.

Подострая токсичность

Исследование токсичности при в/в введении у крыс линии Вистар (3 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали в/в 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Не обнаружено влияния на смертность, поведение и внешний вид. При высокой дозе потребление пищи и прирост массы тела были значительно ниже только у самцов.

У животных, получавших высокую дозу, наблюдалось увеличение количества сегментоядерных гетерофилов и уменьшение количества лимфоцитов. Анализ сыворотки крови был нормальным, за исключением увеличения активности ЩФ во всех дозировках в группе самок и увеличение содержания гаптоглобина у самцов и самок при высокой дозе.

При дозе 40 мг/кг как у самцов, так и у самок отмечалось умеренное или сильное раздражение хвоста с прогрессирующим некрозом. Также при такой дозе у нескольких самок наблюдалась стимуляция молочных желез. Снижение массы селезенки было отмечено во всех группах самцов и самок. При высокой дозе масса большей части органов уменьшалась, особенно у самцов, у которых отмечалась более низкая конечная масса тела. Гистопатология выявила уменьшение количества желтых тел в яичнике при дозе 40 мг/кг, уменьшение эозинофильной инфильтрации стенки матки и более складчатую слизистую оболочку матки при дозе 40 мг/кг, увлажнение влагалища при дозе 40 мг/кг и редко, при более низких дозах, атрофированный и женский тип молочной железы у самцов и развитие желез с секрецией у самок в зависимости от дозы, более расширенную хромофобную ткань гипофиза во всех дозах.

Исследование токсичности при в/в введении у собак породы бигль (3 нед). Собаки (3 самца, 3 самки) получали в/в 0; 1,25; 5 и 20 мг/кг домперидона 1 раз в день, 6 дней в неделю. Влияния на смертность не наблюдалось. При дозе 20 мг/кг наблюдались рвота и снижение аппетита. Поведение и внешний вид в остальном не изменялись. Масса тела оставалась сопоставимой между контрольной группой и группами, получавшими домперидон. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах.

При высокой дозе наблюдалось незначительное снижение гематокрита и Hb. Анализ сыворотки крови и мочи оставались в норме на протяжении всего исследования.

Масса органов оставалась нормальной во всех группах, за исключением небольшого увеличения относительной массы печени при высоких дозах и небольшого снижения абсолютной и относительной массы надпочечников при всех дозах.

Гистологически и печень, и надпочечники были в норме и сопоставимы с контролем. Гистопатологически наблюдались снижение или отсутствие сперматогенеза при высокой дозе, атрофия предстательной железы при высокой дозе, дегрануляция эритрозинофильных клеток гипофиза при дозах 5 и 20 мг/кг.

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (15 нед). Крысы (10 самцов, 10 самок) получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона, смешанного в рационе. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита и увеличение веса, а также два летальных исхода, оба не связанные с введением домперидона. Потребление пищи было увеличено у самок с низкими и средними дозами. Гематологический анализ и анализ сыворотки крови были в норме во всех группах.

Анализы мочи были нормальными, за исключением снижения уровня креатинина у всех самок, получавших домперидон. Стимуляция молочных желез наблюдалась у всех самок, получавших домперидон. Масса органов была сопоставима во всех группах, за исключением увеличения абсолютной массы печени у самок при низкой дозе, у которых также увеличивалась масса тела. При высокой дозе абсолютная масса нескольких органов была значительно ниже, чем в контрольной группе, из-за более низкой общей массы тела в этой группе. Гистопатология выявила такие изменения, как увлажнение эпителия влагалища, уменьшение количества желтых тел у всех самок, женский тип молочных желез (иногда с выделением жидкости) у самцов, выраженное развитие гранулярной ткани, заполненной секретом у всех самок, увеличение хромофобных или эритрозинофильных тканей и снижение уровня гонадотропинов в гипофизе.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (3 мес). Собаки (3 самца, 3 самки) получали перорально 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг домперидона один раз в день, шесть дней в неделю. Все животные пережили эксперимент. При высокой дозе наблюдалось снижение аппетита, отмечались выделения из глаз и птоз. Потребление пищи уменьшалось при высоких дозах, и наблюдалась стойкая потеря массы тела. ЧСС, ЭКГ и АД оставались нормальными во всех группах. Гематологические показатели оставались в норме, за исключением снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при высокой дозе. Анализы сыворотки крови и мочи оставались нормальными во всех группах. Масса органов была нормальной, за исключением связанного с дозой увеличения относительной массы печени во всех группах. При высокой дозе ожидалось увеличение относительной массы органов за счет снижения общей массы тела. Были отмечены такие гистопатологические наблюдения, как десквамация и некоторая дегенерация зародышевого эпителия без сперматогенеза у 2/3 самцов при высокой дозе, атрофия предстательной железы при дозах 10 и 40 мг/кг, некоторая инволюция тимуса у 2/3 самок при высокой дозе, более расширенная эритрозинофильная ткань в гипофизе у самцов при высокой дозе и самок при средней и высокой дозе.

Хроническая токсичность

Исследование токсичности при пероральном введении у крыс линии Вистар (6–12–18 мес). Четыре группы из 10 самцов и 10 самок получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес, так что в общей сложности в ходе исследования было использовано 240 животных.

В 6-, 12- и 18-месячных исследованиях не наблюдалось влияния дозы на уровень смертности. Единственным изменением в поведении было повышение аппетита, наблюдавшееся у самок, получавших дозу 10 мг/кг, а также у самок, получавших 40 мг/кг, но в меньшей степени. Это привело к ожирению у нескольких животных, особенно в течение 12- и 18-месячных исследований. Стимуляция молочных желез была отмечена при всех уровнях дозы у самок, а также у большинства самцов при высокой дозе в течение 18 мес исследования. Потребление пищи при высоких дозах было снижено как у самцов, так и у самок в 6-месячном исследовании, а также у самцов в 12- и 18-месячных исследованиях. Повышенное потребление пищи наблюдалось у самок при дозе 10 мг/кг в течение 6, 12 и 18 мес исследований. Снижение потребления пищи коррелировало со снижением массы тела при дозе 160 мг/кг у самцов и самок (6 мес) и у самцов (12 мес). Гематологические и биохимические параметры были в норме, за исключением незначительного увеличения количества несегментированных гетерофилов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (12 мес), незначительного увеличения количества моноцитов при дозах 40 и 160 мг/кг у самок (18 мес), незначительного увеличения содержания неорганического фосфора у самок (12 мес). Анализ мочи был в норме. Большинство результатов вскрытия, полученных как после введения домперидона, так и у интактных животных, были связаны с процессом старения: пневмония, абсцессы легких, алопеция, инволюция тимуса. Введение домперидона вызывало стимуляцию молочных желез у всех самок в 6-, 12- и 18-месячных исследованиях, а также у нескольких самцов при дозе 160 мг/кг в 18-месячном исследовании. Не было отмечено неблагоприятного влияния домперидона на массу органов.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— усиление простатита у многих крыс, но не в дозе 10 мг/кг в 6-месячном эксперименте;

— прогестация женских половых путей во всех дозировках (эксперименты длительностью 6 и 12 мес);

— женский тип или атрофия молочной железы у самцов во всех дозировках;

— стимуляция молочных желез у самок при всех дозах через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг — через 18 мес;

— инвертированный или нерегулярный градиент жира в надпочечниках при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 и 12 мес и при дозе 160 мг/кг через 18 мес у самцов, отсутствие градиента жира при дозах 160 и 40 мг/кг через 6 мес у самок;

— хроническая стимуляция хромофобных или эритрозинофильных тканей гипофиза при всех дозах.

Исследование токсичности при пероральном введении у собак породы бигль (12 мес). Четыре группы собак, включавшие 3 самцов и 3 самок, получали домперидон перорально каждый день, семь дней в неделю, в дозах 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг в течение 12 мес. Во время исследования случаев смертности не выявлено, за исключением 1 животного при дозе 40 мг/кг, которое умерло в течение 8-й нед от гастроэнтерита и перитонита. Эта смерть не считалась связанной с введением домперидона. Поведение и внешний вид не изменялись, за исключением некоторых временных поражений глаз, предположительно инфекционного происхождения, которые наблюдались у нескольких собак и регрессировали во время исследования. При высокой дозе наблюдалось некоторое уменьшение потребления пищи, что приводило к снижению конечной массы тела. ЭКГ, ЧСС и АД оставались в пределах нормальных значений. Гематологические показатели оставались нормальными, за исключением незначительного снижения гематокрита, Hb и количества эритроцитов при дозах 10 и 40 мг/кг и незначительного увеличения количества моноцитов и тромбоцитов при дозе 40 мг/кг. Анализ сыворотки крови был нормальным во всех группах, за исключением незначительного или умеренного повышения уровня гаптоглобина в группах, получавших дозы 10 и 40 мг/кг.

Анализ мочи оставался нормальным на протяжении всего исследования. Грубые патологические изменения были ограничены случаем предстательной железой небольшого размера у самцов при дозах 10 и 40 мг/кг. Масса органов была нормальной, за исключением групп, получавших высокие дозы, когда увеличение относительной массы печени считалось возможным и связанным с дозой эффектом.

Гистопатологические изменения были описаны как следующие:

— яичко — тенденция к более выраженной десквамации или более рыхлому зародышевому эпителию в дозах 10 и 40 мг/кг, у двух собак в этих дозировках наблюдались более выраженные дегенеративные изменения с нарушением сперматогенеза;

— предстательная железа — атрофия и/или фиброз предстательной железы были характерны для самцов, получавших дозу 40 мг/кг, и в меньшей степени для самцов, получавших дозу 10 мг/кг;

— глаза — кератит был отмечен у животных при дозах 10 и 40 мг/кг, эти изменения объяснялись сниженной устойчивостью этих животных к некоторым инфекциям питомника во время эксперимента.

Канцерогенность

Исследование канцерогенности при пероральном введении у швейцарских мышей-альбиносов. 400 швейцарских мышей-альбиносов были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа в течение 18 мес получала перорально через питьевую воду 0; 6,25 (2,5 мг/кг/сут), 25 (10 мг/кг/сут) или 100 (40 мг/кг/сут) промилле домперидона. Не наблюдалось влияния дозы на общую выживаемость или время наступления смертельных случаев. Не выявлено связанных с дозой эффектов на здоровье, внешний вид или поведение. Не наблюдалось дозозависимого влияния на макропатологию.

Гистопатологические исследования не выявили различий между группами в отношении количества мышей, у которых развилась опухоль. Частота встречаемости различных типов опухолей у особей как мужского, так и женского пола была сопоставима для каждой группы доз, за исключением связанного с дозой увеличения количества случаев карциномы молочной железы, которое было значительным у особей женского пола при высокой дозе. Этот результат был ожидаемым для антагониста дофамина, получаемого в высоких дозах.

Исследование канцерогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар. 400 крыс линии Вистар были разделены на четыре группы по 50 самцов и 50 самок. Каждая группа получала домперидон перорально с пищей в течение 24 мес в количестве 0,2 мг/100 г (2,5 мг/кг/сут), 10 мг/100 г (10 мг/кг/сут) и 40 мг/100 г пищи в день (40 мг/кг/сут). Не было отмечено влияния, связанного с дозой, на выживаемость, и не наблюдалось связанного с дозой влияния на здоровье, поведение и внешний вид. Не наблюдалось влияния, связанного с дозой, макропатологию.

Гистопатологические исследования при сравнении различных групп самцов и самок не показали статистических различий в общей заболеваемости крыс, у которых развились опухоли. Частота различных типов опухолей существенно не отличалась от контрольных значений, за исключением особей мужского пола из группы, получавшей высокие дозы, у которых наблюдалось незначительное увеличение частоты аденом гипофиза. У особей женского пола, получавших высокие дозы, наблюдалась небольшая тенденция к увеличению числа карцином молочной железы. Довольно высокое количество аденом щитовидной железы обнаруживалось у особей женского пола при средней дозе, но это не отмечалось у особей женского пола при высокой дозой. Эти данные по опухолям гипофиза и молочных желез ожидались при применении антагониста дофамина в высоких дозах.

Мутагенность

Показано, что домперидон не обладает мутагенным потенциалом в тесте на доминатные летальные мутации у самцов и самок мышей, микроядерном тесте на мышах, тесте Эймса с использованием бактерий Salmonella typhimurium, тесте на хромосомные аберрации in vitro в лимфоцитах человека и тесте на сцепленные с полом рецессивные летальные мутации у Drosophila melanogaster.

Влияние на репродуктивную систему и тератогенность

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали перорально 0; 10; 40 и 160 мг/кг домперидона каждый день с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 65% в группе с высокими дозами по сравнению со 100% в группах с более низкими дозами и 90% в контрольной группе. Введение домперидона не оказывало влияния на количество имплантаций, число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов. Эмбриотоксических или тератогенных эффектов не наблюдалось.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 5; 20 или 80 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Частота беременности составила 80% при низкой дозе, 100% при средней дозе и 95% при высокой дозе по сравнению с 95% в контрольной группе. Не обнаружено эмбриотоксического или тератогенного эффекта и влияния на количество имплантаций, беременности и число детенышей, размер и вес помета при рождении, количество резорбций, живых и мертвых плодов, количество и распределение живых, мертвых и резорбированных эмбрионов.

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой и получали домперидон в дозе 0; 160; 320 и 640 мг/кг ежедневно с 6-го по 15-й день беременности. Увеличение массы тела было значительно ниже во всех группах и коррелировало с более низким потреблением пищи в этих группах.

Одна самка при дозе 320 и 2 самки при дозе 640 мг/кг умерли во время исследования. Эти особи женского пола не были беременны, и вскрытие не выявило причину смерти. Частота наступления беременности составила 95% в контрольной группе, 85% в группе получавших 160 мг/кг, 20% — 320 мг/кг и 25% — 640 мг/кг. Доля резорбций увеличивалась с повышением дозы и составляла 100% в группе, получавших высокую дозу. Размер помета и вес детенышей при родах также были уменьшены в группах с низкой и средней дозой. Тератогенного эффекта, связанного с применением домперидона, не обнаружено. При этих высоких дозах не наблюдалось и признаков материнской токсичности.

Исследование размножения трех поколений у крыс линии Вистар. В качестве поколения F0 использовали 40 молодых и здоровых взрослых самцов и 120 молодых и здоровых девственных самок. Животных разделили на 4 группы одинакового размера, им вводили домперидон в дозах 0; 10; 40 и 160 мг/100 г корма. Поколению F0 вводили домперидон с 3-месячного возраста, т.е. с 0-го дня спаривания и далее в процессе размножения и отлучения от груди. В общей сложности наблюдали за 20 осемененными самками в каждой группе (т.е. 80 из 120) во время их беременности. Их потомство взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й день. После отлучения от груди на 21-й день и еще через 2,5 мес вегетационного периода из помета F1 было выведено второе поколение. Особи мужского и женского пола второго поколения были выбраны случайным образом: не менее 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного из самцов спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 3 нед после родов. Детенышей помета F2 взвешивали на 1-, 4-, 14- и 21-й дни. После отлучения от груди на 21-й день и последующего периода роста в течение 2,5 мес из помета F2 было выведено третье поколение таким же образом, как описано ранее. Особи мужского и женского пола третьего поколения были выбраны случайным образом: по меньшей мере 10 самцов и 20 самок в каждой группе. По достижении половой зрелости в 3 мес одного самца спаривали с двумя самками, исключая спаривание брата и сестры. Осемененных самок изолировали до 22-го дня беременности. Все родившиеся детеныши F3 были взвешены.

Самцы и самки второго (F1) и третьего (F2) поколений получали непрерывно домперидон в той же дозе, что и поколение F0.

Прирост массы тела был ниже в группе высоких доз трех поколений, но только в первом поколении эта разница была значимой. Это коррелировало со снижением потребления пищи в той же группе. Ни в одной из групп не зарегистрировано случаев смертности. Различий в частоте наступления беременности между группами не наблюдалось. Наблюдаемые различия в сроках беременности между группами в первом поколении не были связаны с дозой и находились в пределах нормы. Во втором поколении не было замечено никаких различий. Между группами имелись некоторые небольшие различия в размере помета и количестве живых плодов, но все они считались в пределах нормы, за исключением снижения, наблюдаемого в группе получавших высокие дозы, что объясняется токсичностью для матери. То же самое относится к весу при рождении, весу на 2-й и 3-й неделях и выживаемости. Не наблюдалось различий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у крыс

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили в/в домперидон в дозе 0; 2,5; 10 и 40 мг/кг/сут с 6-го по 15-й день беременности. Масса тела увеличивалась нормально, и смертность не наблюдалась во всех группах. Частота беременности составляла соответственно 95, 100, 95 и 85% в группах контроля и получавших низкие, средние и высокие дозы; доля живых, мертвых и резорбированных плодов составляла соответственно 97,2; 0 и 2,8% в контрольной группе, 94,8; 0 и 5,2% в группе получавших низкую дозу, 92,1; 0 и 7,9% в группе получавших среднюю дозу и 90,5; 0 и 9,5% в группе получавших высокую дозу, что указывает на небольшое увеличение резорбции с увеличением дозы. Не было обнаружено различий в развитии аномалий между группами, получавшими и не получавшими домперидон.

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на три группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 10 и 40 мг/кг в период с 6-го по 18-й день беременности. Была зафиксирована 1 смерть при низкой дозе и 9 смертей при высокой дозе. Причиной смерти была дольковая пневмония в двух случаях, энтерит в одном случае и пневмония со слизистым энтеритом в другом случае. Увеличение массы тела было очевидным во всех группах, но было меньше у животных, получавших домперидон. Частота беременностей составила 85% в контрольной группе и группах получавших низкую дозу и 70% в группе получавших высокую дозу. Средний размер помета составил 6,2 в контрольной группе, 5,7 в группе получавших низкую дозу и 5,5 в группе получавших высокую дозу. Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 83,9, 0,8% и 15,3% (контрольная группа), 72,6, 1,6 и 25,8% (группа получавших низкую дозу) и 76,6, 2,6 и 20,8% (группа получавших высокую дозу). Степень резорбции увеличивалась в группах, которым вводили домперидон. При резекции средняя масса при рождении живых детенышей составила 41,5 г (контроль), 40,7 г (низкая доза) и 36,3 г (высокая доза). 24-часовая выживаемость детенышей составила 75% в контроле, 61,1% при низкой дозе и 40,7% при высокой дозе. Ни в одной группе не было отмечено аномалий.

В заключение можно отметить, что домперидон не оказывал тератогенного действия в дозах 10 и 40 мг/кг.

Однако наблюдалось небольшое увеличение резорбции у животных, которым вводили препарат, с признаками материнской токсичности.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0; 5 и 20 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе смертей не было, но 3 животных умерли в группе с дозой 5 мг/кг и 12 — в группе с высокой дозой. Частота беременности составила 60% в контрольной группе, 70% в группе с низкой дозой и 40% в группе с высокой дозой.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 70; 0 и 30% в контрольной группе, 64,6; 0 и 35,4% в группе с низкой дозой и 82,4; 5,9 и 11,7% в группе с высокой дозой. При резекции средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,5 г (контроль), 39 г (группа 5 мг/кг) и 34,7 г (группа 20 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 54,3% (контроль), 52,4% (5 мг/кг) и 14,3% (20 мг/кг). Выживаемость была значительно снижена при дозе 20 мг/кг. Тератогенного эффекта не наблюдалось. Токсичность для матери проявлялась при дозах 5 и 20 мг/кг в виде снижения частоты беременности (20 мг/кг), увеличения смертности и снижения прибавки в весе (5 и 20 мг/кг).

Исследования эмбриотоксичности и тератогенности после в/в введения у кроликов

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 3 группы по 20 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63 и 1,25 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. Выживаемость составила 100% в контрольной группе, 85% в группе получавших низкую дозу и 100% в группе получавших высокую дозу. 3 животных погибли в группе с низкой дозой. Прирост массы тела был сопоставим во всех группах. Частота наступления беременности составила 100% в контрольной группе, 85% в группе с низкой дозой и 90% в группе с высокой дозой. Средний размер помета был сопоставим во всех группах.

Доля живых, мертвых и резорбированных плодов составила соответственно 90,2; 0 и 9,8% (контроль), 99,2; 0 и 0,8% (группа получавших низкую дозу) и 97,1; 0 и 2,9% ( группа получавших высокую дозу). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 34,6 г (контроль), 35,3 г (низкая доза) и 36,9 г (высокая доза). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 77,7% (контроль), 76,7% (низкая доза) и 76,5% (высокая доза). Домперидон, введенный в этих условиях, не оказывал эмбриотоксического или тератогенного действия.

60 самок новозеландских белых кроликов были разделены на 4 группы по 15 животных в каждой, им в/в вводили домперидон в дозе 0; 0,63; 1,25 и 2,5 мг/кг с 6-го по 18-й день беременности. В контрольной группе было зафиксировано 3 смерти, 1 — в группе с низкой дозой, 2 — в группе со средней дозой и 8 — в группе с высокой дозой. Снижение выживаемости в группе с высокой дозой было значительным. Различий в показателях беременности между группами не наблюдалось. Средний размер помета составил 4,9 в контрольной группе, 3,9 (в группе с дозой 0,63 мг/кг), 3,9 (в группе с дозой 1,25 мг/кг) и 1,7 (в группе с дозой 2,5 мг/кг). Количество живых, мертвых и резорбированных плодов на одну самку для всех групп составило соответственно 4,3; 0,6 и 1,7 (контрольная группа), 3,8; 0,1 и 0,3 (доза 0,63 мг/кг), 3,8; 0,1 и 1,7 (доза 1,25 мг/кг) и 1,7; 0 и 2,5 (доза 2,5 мг/кг). Средняя масса живых детенышей при рождении составила: 42,6 г (контроль), 43,6 г (доза 0,63 мг/кг), 46,7 г (доза 1,25 мг/кг) и 41,6 г (доза 2,5 мг/кг). Выживаемость детенышей через 24 ч после родов составила: 81,4% (контроль), 80,4% (доза 0,63 мг/кг), 97,4% (доза 1,25 мг/кг) и 60% (доза 2,5 мг/кг).

Средний размер помета был низким во всех группах, но статистически значимых различий между группами отмечено не было. Кроме того, не было обнаружено различий между группами в отношении количества живых, мертвых и резорбированных плодов, массы тела при рождении и 24-часовой выживаемости. У плодов кроликов не наблюдалось тератогенных или эмбриотоксических эффектов.

Исследование фертильности у крыс линии Вистар при пероральном введении

В этом эксперименте использовали 320 крыс линии Вистар (160 самцов и 160 самок). Группы по 20 особей мужского пола и 20 особей женского пола в каждой получали домперидон в дозах 0, 10, 40 и 160 мг/кг ежедневно. Самцы получали домперидон минимум за 60 дней до спаривания с самками, не получавшими домперидон, а самки — минимум за 14 дней до спаривания с интактными самцами и далее в течение всей беременности. Увеличение массы тела было нормальным у всех самок, которым вводили и не вводили препарат, за исключением более низкой прибавки в весе (из-за более низкого потребления пищи) у самок при высокой дозе. Только 2 животных умерли во время исследования: одна самка, получавшая низкую дозу, и одна самка, которой не вводили домперидон, при спаривании с самцом, получавшим высокую дозу. Не выявлено различий в сроках беременности между всеми группами. Не наблюдалось эмбриотоксического или тератогенного эффекта и нарушений фертильности ни у самок, ни у самцов.

Исследование эмбриотоксичности и тератогенности при пероральном введении у крыс линии Вистар в пери- и послеродовой период

80 самок крыс линии Вистар были разделены на 4 группы по 20 животных в каждой, им вводили домперидон в дозе 0, 10, 14 и 160 мг/кг перорально с 16-го дня беременности в течение 3-недельного периода лактации. У самок, получавших высокие дозы, наблюдалось значительно меньшее увеличение массы тела при снижении потребления пищи. Одна самка, получавшая низкую дозу, умерла в ходе эксперимента. Частота наступления беременности составила 95, 90, 70 и 90% соответственно в группах контроля, низкой, средней и высокой доз. Доля живых и мертвых плодов при рождении составила соответственно 97,1 и 2,9% (контрольная группа), 98,4 и 1,6% (низкая доза), 92,7 и 7,3% (средняя доза) и 86,1 и 13,9% (высокая доза). Ни в одной из групп не было отмечено аномалий. Детеныши всех групп показали нормальный прирост массы тела в течение 3-недельного неонатального периода. Через 3 нед, при отлучении от груди, выживаемость детенышей в контрольной группе составила 85,5% по сравнению с 77,2% при дозе 10 мг/кг, 72,1% при дозе 40 мг/кг и 32,3% при дозе 160 мг/кг. Эффекты, наблюдаемые при высокой дозе, вероятно, обусловлены токсичностью для матери.