Сотрет инструкция по применению отзывы врачей

Опыт применения Сотрета у больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне

Статьи

Опубликовано в журнале:
Врач, №7, 2013

С. Остапенко

Медико-санитарная часть №5, Самара Сотрет (изотретиноин) – эффективное медикаментозное средство для системной терапии акне, действующее на все основные звенья патогенеза заболевания: образование кожного сала, комедогенез, колонизацию P. acnes. Прием препарата рекомендуется при среднетяжелых и тяжелых формах акне, высокой степени рубцевания, отсутствии эффекта традиционных методов лечения.
Ключевые слова: акне, системные ретиноиды, Сотрет.

Experience with Sotret in patients with moderate and severe acne

S. Ostapenko

Medical Sanitary Unit Five, Samara Sotret (isotretinoin) is an effective medication for systemic therapy of acne, which acts on the basic components of the pathogenesis of the disease: sebum production, comedogenesis, and P. acnes colonization. The drug is recommended in cases of moderate-to-severe acne, high scarring, and ineffective traditional treatments.
Key words: acne, systemic retinoids, Sotret.

Акне (вульгарные угри) – хроническое кожное заболевание, которое является самой распространенной дерматологической патологией в подростковом периоде. В 30% случаев угревая сыпь сохраняется и в зрелом возрасте. Более чем в 1/3 случаев это заболевание требует длительного лечения.

Наиболее часто при акне поражаются лицо и верхняя часть шеи, но в процесс могут быть вовлечены также грудь, спина и плечи. На коже появляются элементы сыпи – папулы, пустулы, кисты и др. В лечении акне используют местные бактерицидные средства (при легких формах – препараты, содержащие бензоилпероксид, менее эффективен триклозан), антибиотики (наружно применяются доксициклин, эритромицин, клиндамицин, спирамицин или антибиотики тетрациклинового ряда). У женщин эффективна гормональная терапия акне – применяют комбинированные препараты эстрогена и прогестогена. Наиболее эффективен ципротерон в сочетании с эстрогеном; можно использовать спиронолактон (особенно у больных с синдромом поликистоза яичника, а также локальные инъекции кортизона). В настоящее время разрабатываются новые концепции и перспективы в лечении акне, предусматривающие возможность использования генетических методов лечения. Ученые ищут возможные гены, ответственные за данную патологию; планируется также использование фагов, элиминирующих бактерии.

Ретиноиды – производные (изомеры) витамина А (третиноин, изотретиноин, адапален, тазаротен) влияют на жизненный цикл клеток кожи и таким образом нормализируют кератинизацию и десквамацию эпителиальных клеток. Для местного применения используют гели, содержащие ретиноиды: Эффезел (адапален и бензоила пероксид, оказывающий противомикробное действие и не вызывающий резистентности), Клензит (адапален), Изотрексин (включающий изотретиноин и антибиотик эритромицин). Показано, что эритромицин в сочетании с изотретиноином эффективен против эритромицинрезистентных штаммов Propionibacterium acnes, однако препараты с адапаленом (по данным Global Alliance to Improve Outcomes in Acne) являются препаратами 1-го выбора при лечении акне.

Для терапии тяжелых и резистентных форм акне ретиноиды применяют внутрь. Синтетическое производное витамина А – изотретиноин (13-cis ретиновая кислота, Сотрет) считается самым эффективным средством для системного лечения акне. Оптимальной ежедневной дозой считается 0,5 мг на 1 кг массы тела; при приеме лекарства в такой дозировке улучшение наблюдается уже через 2–4 нед. Реакция на терапию примерно у 50% пациентов сопровождается кратковременным ухудшением состояния кожи, связанным с высвобождением филаментов и воспалительным преобразованием комедонов. Повышение дозы до 1 мг/кг показано при тяжелой себорее, выраженном конглобатном акне или при локализации акне на туловище. Более низкие суточные дозы (0,2 мг/кг) также эффективны, однако необходима более длительная терапия, иначе количество рецидивов существенно увеличивается.

Изотретиноин является единственным терапевтическим средством лечения акне, которое влияет на 4 главных звена патогенеза заболевания: себорею, нарушения ороговения, воспаление и размножение бактерий P. acnes. Он интенсивно снижает секрецию сальных желез, одновременно уменьшая их, причем не обладает гормональным эффектом. Препарат устраняет инфраинфундибулярный ретенционный гиперкератоз и оказывает противовоспалительное действие. Кроме того, он подавляет бактериальную кожную флору в рамках себостатического эффекта, не обладая антибактериальной активностью. Изотретиноин также характеризуется иммуномодулирующими свойствами.

При акне происходят качественные и количественные изменения продукции кожного сала сальными железами и нарушения кератинизации в сально-волосяных протоках. Эти процессы контролируются нейрогуморальными механизмами. Среди гормональных нарушений наиболее важен уровень продукции андрогенов в организме. В результате возросшего влияния андрогенов на сально-волосяные фолликулы в андрогензависимых участках кожного покрова (лицо, спина, грудь, плечи) отмечаются избыточная продукция кожного сала в сальных железах, а также повышенная адгезия корнеоцитов, выстилающих сально-волосяные протоки, что затрудняет их десквамацию в просвет протока. Эти нарушения влекут за собой замедление или прекращение перемещения кожного сала и ороговевших клеточных масс по протоку. В результате происходит его закупорка, что клинически проявляется формированием открытых и (или) закрытых комедонов. В таких условиях создается благоприятная среда для роста и размножения бактериальной флоры (P. acnes, Staphylococcus epidermidis), что, в свою очередь, способствует развитию реактивного и иммунного воспаления в окружающей дерме. Клинически это проявляется образованием воспалительных элементов акне разной степени тяжести (папулы, пустулы, узлы, кисты, конглобатные, абсцедирующие, флегмонозные угри).

Нами изучена эффективность изотретиноина (Сотрета) как препарата для системной терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне. Под наблюдением находились 18 пациентов с акне. Диагностическое обследование включало:

• выяснение анамнеза заболевания (наследственная предрасположенность; длительность заболевания; факторы, обострившие или спровоцировавшие появление угревой сыпи; предшествующая терапия акне; сопутствующая кожная и соматическая патология);
• клиническую оценку с определением формы и тяжести течения заболевания на основе анализа патологических элементов, их количества и локализации;
• выявление осложнений в виде рубцевания и пигментации кожи.

Дополнительно проводили: общий анализ крови; биохимический анализ крови (содержание билирубина, холестерина, β-липопротеидов, липидов, триглицеридов аланин- и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, глюкозы); у женщин – тест на беременность.

Больные были в возрасте от 19 до 26 лет: 8 пациентов мужского пола (2 больных – от 19 до 20 лет; 1 – 20 лет, 2 – 22 лет, 2 – 23 года и 1 – 25 лет) и 10 – женского (3 – в возрасте 19 лет, 2 – 20 лет, 2 – 21 года, 1 – 23 лет и 2 – 26 лет).

Длительность акне от 2 до 3 лет отмечалась у 5 пациентов; в пределах 4–6 лет – у 8; в 5 случаях угри существовали около 10 лет. На сезонное обострение акне (ухудшение состояния кожи в зимнее время) указали 12 больных.

Генетическая предрасположенность к заболеванию отмечена у 11 пациентов: у 4 обследованных акне страдала мать, у 3 – отец, у 2 – сестра и у 2 – брат. Обострение угревой сыпи на фоне нервно-психических перегрузок отметили 4 пациента, после переохлаждения – 2, в результате погрешностей в диете – 5.

Лекарственная аллергия в анамнезе отмечена у 2 обследованных: соответственно на пенициллин и сульфадиметоксин. Сопутствующие кожные проявления в виде себореи зарегистрированы у 5 больных (у 2 – выраженная себорея волосистой части головы), ладонно-подошвенного гипергидроза – у 3, атрофических полос – у 4, отека Квинке – у 1. Сопутствующая соматическая патология: хронический гастрит (у 4), хронический дуоденит (у 1), миопия средней степени (у 1), киста яичника и диффузный зоб (у 1), поликистоз (у 2 больных).

Клиническая картина заболевания включала невоспалительные (открытые и закрытые комедоны) и воспалительные элементы в виде папул, пустул, конглобатных, абсцедирующих и узловато-кистозных акне. Узловато-кистозная форма была зарегистрирована у всех пациентов, папуло-пустулезная – у 9, конглобатная – у 8 и абсцедирующая – у 5 пациентов. Высыпания у больных локализовались на лице, шее, спине; на груди угревая сыпь была у 9, на верхних конечностях в области плеч – у 7 пациентов. Среднее количество патологических элементов составляло: на коже лица – 25,1 на площади 5Ч5 см, на коже спины – 39,2 на площади 20Ч20 см. Распространенное поражение наблюдалось у 7 больных. Среднетяжелое течение акне зафиксировано у 10 пациентов, тяжелое – у 5, очень тяжелое – у 3. Осложнения в виде экскориаций были у 2, атрофических рубцов – у 10, индуративных рубцов – у 7 обследованных. У 6 пациентов отмечены келоидные рубцы, в том числе на лице. Дисхромия была представлена в виде как гиперпигментации (у 10), так и гипопигментации (у 8). Среднее количество атрофических рубцов на коже спины составляло 44, индуративных – 30. Все угревые высыпания отнесены к конституциональным юношеским угрям, а осложненные экскориациями акне у 2 пациентов – к экскориированным.

Предшествующая терапия акне включала системное лечение до 1 мес доксициклином (у 5), рифампицином (у 1), витаминами группы В (у 3); крем Ретин А местно применяли 3 пациента, растворы салициловой кислоты – 4, гель бензоилпероксид – 6, солнцезащитные кремы – 3. Таким образом, 6 больных никогда не использовали системных препаратов для лечения акне. У 2 пациентов отмечен раздражающий эффект Ретина А и у 4 – салициловой кислоты (жжение и зуд).

Основными критериями для выбора Сотрета в качестве препарата для системной терапии были:

• среднетяжелое, тяжелое и очень тяжелое течение акне;
• тяжелые формы угревой сыпи (узловато-кистозная, конглобатная, абсцедирующая) с распространенной и генерализованной локализацией патологических элементов;
• высокая частота рубцевания, в том числе наличие келоидных рубцов;
• отсутствие выраженного эффекта от предыдущего лечения акне с использованием системных антибиотиков и комбинированной местной терапии.

Сотрет назначали с учетом массы тела пациента из расчета 0,5 мг/кг в сутки, что составляло 20–40 мг/сут. Длительность курса терапии – от 5 до 8 мес (в зависимости от выраженности клинического эффекта). Больным, которые применяли препарат более 2 мес, снижали дозу на 0,1 мг/кг в сутки ежемесячно. До начала лечения и ежемесячно в процессе терапии проводили клинико-лабораторный мониторинг биохимических показателей сыворотки крови для исключения лабораторных признаков заболеваний печени, почек, гиперлипидемии, сахарного диабета.

В зависимости от клинических проявлений акне в качестве местных препаратов 6 пациентов использовали крем Скинорен, 12 – гамма эфаклар, 16 – солнцезащитный крем с фактором защиты 50.

Клинический контроль проводили ежемесячно с учетом уменьшения количества патологических элементов, а также снижения степени тяжести акне и выраженности рубцовых изменений.

У всех пациентов наблюдались побочные эффекты в виде сухости кожи, слизистых оболочек глаз, губ. Однако эти явления легко устранялись с помощью увлажняющих кремов. У 2 пациентов в 1-й месяц приема Сотрета появились носовые кровотечения, но после снижения дозы препарата они прекратились. Клиническое улучшение было достигнуто у всех пациентов уже через 1 мес после начала приема Сотрета с регрессом патологических элементов на 30–35%. После 2 мес лечения наблюдался значительный эффект с регрессом патологических элементов на 55–60%. У 4 пациентов с тяжелым течением акне улучшение на 70–75% наступило через 3 мес терапии. У 9 пациентов (у 3 – очень тяжелое течение и у 6 – тяжелое) прием препарата был продлен до 8 мес. Клинический эффект в виде улучшения в этой группе составил 80%. Кроме уменьшения количества элементов, снижались частота и выраженность рубцовых изменений, а также степень тяжести акне (рис. 1, 2).

Рис. 1. Элементы сыпи при акне у больной А., 24 лет (узловатые акне тяжелой степени, конглобатные акне, IV степень тяжести, по классификации из Европейского руководства по лечению акне, 2012 г.):
а – до лечения; б – после лечения

Рис. 2. Проявления акне у больной В., 26 лет (тяжелые папулопустулезные акне, III степень тяжести):
а – до лечения; б – в ходе терапии; в – после лечения

Полученные результаты показали, что изотретиноин (Сотрет) оказывает выраженное себостатическое действие и уменьшает количество P. acnes. Подавление секреции кожного сала (на 85%) происходит за счет сокращения размеров сальной железы (на 50–90%), снижения выраженности воспалительной реакции в этой области. Плотность заселения бактериями P. acnes сально-волосяного аппарата уменьшается на несколько порядков. Изотретиноин снижает сцепление кератиноцитов в сальных фолликулах, препятствуя таким образом формированию микрокомедонов, инициирующих воспалительный процесс.

Таким образом, Сотрет (изотретиноин) является эффективным медикаментозным средством для системной терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне. Препарат действует на все основные звенья патогенеза акне – образование кожного сала, комедогенез, колонизацию P. acnes.

Прием Сотрета рекомендуется при среднетяжелых и тяжелых формах акне, высокой степени рубцевания, отсутствии значительного клинического эффекта традиционных методов лечения угревой сыпи.

Рекомендуемая литература

1. Бакстон П. Дерматология. М.: БИНОМ, 2005; с. 69–73. ISBN 5-95180109-5 (рус.) ISBN 0-7279-1696-3 (англ.).
2. Адаскевич В.П. Акне вульгарные и розовые / М.: Медкнига, Н. Новгород, НГМА, 2003.
3. Российское общество дерматовенерологов. Акне. Клин. рекоменд. Под ред. А.А. Кубановой / М.: ДЭКС-Пресс, 2010.
4. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы / М.: Ютком, 2009; 288 с.
5. Руководство по дерматокосметологии. Под ред. Е.Р. Аравийской, Е.В. Соколовского / СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008; 632 с.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Большинство побочных эффектов изотретиноина зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для пациента. Обычно побочные эффекты носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения. Наиболее часто сообщается о следующих симптомах нежелательных явлений, связанных с приемом изотретиноина: сухость кожи, сухость слизистой оболочки, например, губ (хейлит), носа (эпистаксис) и глаз (конъюнктивит).

Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить частоту возникновения по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: очень редко — сахарный диабет, гиперурикемия.

Аллергические реакции: редко — аллергия, анафилактическая реакция, повышенная чувствительность, системные реакции гиперчувствительности.

Со стороны ЦНС: редко — депрессия, обострение депрессии, агрессивное поведение, возбудимость, частая перемена настроения; очень редко — неадекватное поведение, психотическое расстройство, суицидальные мысли, суицидальные попытки, суицид.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судороги, сонливость, головокружение; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) — чрезмерная утомляемость.

Со стороны кожных покровов: очень часто — дерматит, сухость кожи и слизистых оболочек, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, сыпь, зуд, эритема лица, хейлит, легкая травмируемость кожи; редко — алопеция; очень редко — повышенное потоотделение, пиогенная гранулема, паронихия, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, дистрофия ногтей, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотодерматоз, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит). В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель. Частота неизвестна (включая отдельные сообщения) — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, шелушение кожи ладоней и подошв.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, протеинурия; очень редко — гломерулонефрит.

Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто — миалгия (с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови или без нее)*, артралгия; очень редко — гиперостоз, артрит, кальцификация связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) — рабдомиолиз, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз**; очень редко — тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), желудочно-кишечные кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл), сухость в горле, гепатит; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) — сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен. Описаны редкие случаи панкреатита с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — анемия, увеличение СОЭ, тромбоцитопения, тромбоцитоз; часто — нейтропения; очень редко — лимфаденопатия; частота неизвестна (включая отдельные сообщения) — снижение гематокрита, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовой полости кровотечения, сухость слизистой оболочки носа и гортани, назофарингит; очень редко — бронхоспазм (чаще у пациентов с бронхиальной в анамнезе), осиплость.

Со стороны органов чувств: очень часто — блефарит, конъюнктивит, синдром сухого глаза, раздражение глаз; очень редко — отдельные случаи нарушения остроты зрения, снижение остроты ночного зрения, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, цветовая слепота и другие аномалии цветового восприятия, катаракта, кератит, отек диска зрительного нерва (как проявление доброкачественной внутричерепной гипертензии), расстройства зрения, нарушение слуха.

Лабораторные показатели: очень часто — гипертриглицеридемия, снижение показателей липопротеинов высокой плотности; часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия; очень редко — повышение активности КФК в сыворотке крови.

Прочие: очень редко — местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

* У некоторых пациентов, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

** Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях может возникнуть необходимость уменьшения дозы или отмены препарата Сотрет.

Введение
Эффективная терапия различных форм акне продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов, что особенно значимо при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный, рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) – препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития акне. Более чем 30-летний опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет добиваться полного регресса высыпаний у 85–95% больных [3–5].

Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца установленными тактические вопросы проведения терапии: обсуждаются стартовые дозы при различных клинико-морфологических формах акне, дискутируются рациональность обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительность лечения, рекомендации по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса СИ [6, 7].
Ранее сообщалось, что у 89–95% пациентов после окончания стандартного курса СИ был достигнут результат лечения с полным регрессом высыпаний, в настоящее время такие показатели фиксируются примерно у 70% больных тяжелыми акне, получавших СИ в дозе 0,5 мг/кг/сут [8].
Анализ публикаций показал, что у 21,5–26,0% больных акне, пролеченных СИ, имелись рецидивы в течение первых 4–6 мес. после окончания курса. Ретроспективный анализ за 10-летний период 17 351 пациента с акне показал, что среди больных, уже получивших один курс СИ, 7100 (41%) имели рецидив высыпаний, а 4443 (26%) пациентам был необходим повторный курс СИ. По данным I. Haryati, S.S. Jacinto (2005), среди больных акне с рецидивами заболевания 17,5% нуждались в наружной терапии акне, 3,3% больных получили системные антимикробные препараты (АМП) и наружное лечение, а 19,6% пациентов имели показания для повторных курсов СИ. На частоту повторных обострений акне после курса СИ влияют: дневная доза СИ, длительность курса терапии, кумулятивная доза СИ: так, среди пациентов, нуждавшихся в повторной терапии, средняя кумулятивная доза была 103,5 мг/кг; риск возникновения рецидива тяжелых акне в 8,2 раза был выше у пациентов, принимавших кумулятивную дозу СИ менее 100 мг/кг, в сравнении с теми, у кого кумулятивная доза была более 100 мг/кг [9–11]. Назначение повторных курсов СИ при рецидивах заболевания является повсеместной практикой [7, 11].

Важным аспектом проведения терапии СИ является ее безопасность. Клиническая практика и профильные публикации свидетельствуют о том, что побочные действия СИ известны, описаны, ожидаемы и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения. К часто встречающимся побочным эффектам СИ со стороны кожных покровов относятся сухость кожи и слизистых, хейлит, что с успехом купируется наружными увлажняющими и питательными средствами. При возникновении зуда, эритемы кожи используют топические кортикостероиды умеренной силы действия; при развитии синдрома «сухого глаза» назначаются увлажняющие растворы (искусственная слеза).
Возможное влияние СИ на липидный обмен, как правило, мониторируется лечащими врачами по данным биохимической гепатограммы. Обобщенные данные приведены в работе L.T. Zane et al. (2006), проанализировавших лабораторные исследования 13 772 пациентов с акне в возрасте от 13 до 50 лет, получавших терапию СИ. Авторами отмечено, что большинство больных демонстрировали минимальные отклонения в биохимическом статусе сыворотки крови, у 25% пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов сыворотки крови на 44% от нормативного; увеличение показателей трансаминаз на 11% отмечалось у 15% больных, повышение содержания холестерина на 31% против нормативного – у 6–32% пациентов [12].

В постмаркетинговом периоде появились единичные публикации о возможности развития воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у больных, получавших терапию СИ. Однако проведенные исследования установили возникновение ВЗК только у 1,2% больных, получавших СИ, что было сопоставимо с группой контроля (1,1%), при этом был несколько повышен риск развития язвенного колита. Известно, что абсолютный риск ВЗК увеличивается при высоких дозах и длительной терапии СИ, что диктует необходимую осторожность в отношении больных, имеющих ВЗК, до начала терапии СИ и клиническое мониторирование состояния пациентов [13, 14].
Появившиеся в литературе сообщения о единичных случаях возникновения симптомов тревоги, депрессии, о суицидальных попытках у больных акне, получавших терапию СИ, также были тщательно изучены специалистами. Проведенные исследования установили регистрацию подобных симптомов у 1–11% больных тяжелыми акне, при этом частота отклонений в психической сфере чаще наблюдалась у пациентов с семейным психиатрическим анамнезом и не превышала таковую у больных акне, получавших АМП, а прекращение терапии СИ в связи с психиатрическими симптомами было отмечено только у 0,7% больных тяжелыми акне (у 13 из 1743 пролеченных пациентов). Обобщенные данные об отсутствии прямой взаимосвязи формирования депрессии, суицидальных мотиваций и выраженных отклонений в психическом статусе у пациентов с акне, получавших терапию СИ, приведены также в доказательных Европейских рекомендациях по лечению акне [7, 14, 15].
В арсенале специалистов появились препараты – дженерики СИ, которых в настоящее время насчитывается более 40. В целях гармонизации, унификации инструкций по применению препаратов СИ в различных странах Европейской комиссией и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) была разработана директива, содержащая общие требования к определению показаний для назначения препарата, дозового режима и мер, обеспечивающих предотвращение нежелательных побочных эффектов [16, 17].
В Российской Федерации терапия больных среднетяжелыми и тяжелыми акне проводится уже более 20 лет, а в последние годы для этих целей используются препараты СИ, одним из которых является препарат Сотрет («Сан Фарма», Индия).

С учетом недостаточности сведений о клинической эффективности препарата Сотрет нами было осуществлено открытое несравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Сотрет в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется через подавление активности сальных желез и гистологически подтвержденное уменьшение их размеров; снижение продукции кожного сала и, как следствие, подавление бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibacterium acnes; редукцию пролиферации себоцитов, нормализацию процессов дифференцировки клеток, умеренное противовоспалительное действие на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, имеет в своем составе также вспомогательные вещества: соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, соевых бобов масло рафинированное.

Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом различных форм и степени тяжести акне и ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 15.03.2013 г.). До начала терапии все больные подписывали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в таблице 1, больным устанавливалась степень тяжести акне, кроме того, проводилась балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем, данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
Всем пациентам до начала лечения проводились общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста – тест на беременность.
Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса, капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1–2 р./сут.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.

Результаты
В исследовании приняли участие 10 больных с вульгарными акне (ВА) средней тяжести; 8 пациентов с тяжелыми ВА, 2 больных с конглобатными акне (КА), 3 больных с редко встречающимися формами акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и 1 пациент с диагнозом «абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана» (АППГ).
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в таблице 3.
Больные с ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20–30 мг/сут. Длительность лечения у 6 больных с ВА средней тяжести составила 4 мес., у 4 пациентов – до 5 мес.

Клинические наблюдения за больными с ВА средней тяжести показали значимый регресс количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес. терапии препаратом Сотрет, к моменту окончания лечения процесс у большинства больных со среднетяжелыми акне регрессировал со снижением балльной оценки симптомов до уровня 1 балл и менее. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднегрупповое значение ОТУ до начала лечения составило 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в сроки наблюдения 4–6 мес. – 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 9 (90%) из 10 больных.
На рисунке 1 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.

Клиническая картина до начала терапии у пациентов с тяжелыми ВА (8 больных) была более выраженной: наблюдалась высокая жирность кожи, число воспалительных папулезных и пустулезных элементов было более 40–50, имелись узловые высыпания числом более 5, явления постакне в виде дисхромий и рубцов были у всех наблюдаемых пациентов, при этом значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5–0,7 мг/кг массы тела, суточная у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го мес. лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выраженным в области лица. В период 4–6-го мес. терапии происходил регресс узловых элементов, папуло-пустулезной сыпи на коже спины и груди. После 6 мес. лечения среднегрупповой показатель ОТУ уменьшился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны), воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне. Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 6 из 8 (75%) больных, значительное улучшение достигнуто у 2 (25%) пациентов.
У 2 мужчин (16 и 23 лет), принимавших участие в исследовании, нами были диагностированы КА. Клиническая картина у данных больных отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов, склонностью к гипертрофическому рубцеванию. Показатели ОТУ до лечения у данных больных были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных с КА была 40–60 мг, длительность лечения составила 6 мес.

Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) происходило после 1–2 мес. лечения и отчетливо было заметно после 3-го мес. терапии. К моменту окончания 6-месячного курса лечения процесс у наших пациентов регрессировал на 70–75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. У обоих пациентов отмечалось значительное улучшение состояния (рис. 2).
Среди наблюдаемых больных 2 пациента (мужчины 29 и 48 лет) страдали инверсными акне (суппуративный гидраденит). У этих больных высыпания локализовались в области подмышечных впадин и были представлены умеренно плотными воспалительными узлами, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов в сочетании с многочисленными гипертрофическими рубцами. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом «рецидивирующий гнойный гидраденит», получали массивные курсы АМП с незначительным эффектом. Препарат СИ Сотрет назначался из расчета 0,75–1,0 мг/кг массы, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии наблюдался уже в течение 2-го мес., когда воспалительные узлы побледнели, уменьшились в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90–130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.

На рисунке 3 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. Указанное заболевание, как и суппуративный гидраденит, по мнению ряда авторов, относится к редким и тяжелым проявлениям акне, они имеют общие патогенетические механизмы развития, что является обоснованием использования в терапии препаратов СИ [18, 19].
Первичная клиническая эффективность была отмечена после 1,5–2 мес. терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес. у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не было свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Следует отметить, что зафиксированные побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, доза препарата Сотрет была снижена на 50%, и терапия была продолжена.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормативных. Начиная с 3-го мес. лечения отмечалось незначительное (25–30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозового режима. Уровень ферментов АЛТ, АСТ в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялся.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 22 из 23 (95,6%) пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4–6 мес.

Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне СИ является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. Безопасность лечения была проанализирована у большого числа больных акне, и показано минимальное число серьезных нежелательных явлений при проведении стандартных курсов с учетом общепринятых рекомендаций, содержащихся в инструкции по медицинскому применению препарата. С появлением дженерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии различных форм акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных с ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4–5 мес. позволило добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи в 90% случаев. У больных с ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5–0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес., способствовал клиническому выздоровлению в 75% случаев и значительному уменьшению акне у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в т. ч. АППГ, лечение препаратом Сотрет в дозировке 0,75–1,0 мг/кг массы в течение 6 мес. приводило к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет носили предсказуемый характер, были выражены слабо или умеренно и не требовали прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.

Литература
1. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом Акнекутан // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 1. С. 56–62.
2. Кубанова А.А., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 102–113.
3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шабардина О.В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения заболевания // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009. № 4. С. 28–32.
4. Layton A.M., Cunliffe W.J. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 27. P. 2–7.
5. Strauss J.S., Krowchuk D.P., Leyden J.J. et al. Guidelines of care for acne vulgaris management // J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 56. P. 651–663.
6. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V. et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 1–50.
7. Nast A., Dreno В., Bettoli V. et. al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne // JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 1–29.
8. Dreno B., Betttoli V., Ochsendorf F. et al. Treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations // Eur. J. Dermatol. 2006. Vol.16 (5). P. 565–571.
9. White G.M, Chen W., Yao J., Wolde-Tasadik G. Recurrence rates after the first course of isotretinoin // Arch. Dermatol. 1998. Vol.134. P. 376–378.
10. Haryati I., Jacinto S. S. Profile of acne patients in the Philippines requiring a second course of oral isotretinoin // Internat. J. Dermatol. 2005. Vol. 44 12). P. 999–1001.
11. James Q. Del Rosso. Face to Face with Oral Isotretinoin. A Closer Look at the Spectrum of Therapeutic Outcomes and Why Some Patients Need Repeated Courses // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2012. Vol. 5. P. 17–24.
12. Zane L.T., Leyden W.A, Marqueling A.L, Manos M.M. A Population-Based Analysis of Laboratory Abnormalities During Isotretinoin Therapy for Acne Vulgaris // Arch. Dermatol. 2006. Vol. 142. P. 1016–1022.
13. Bernstein C.N., Nugent Z., Longobardi Т., Blanchard J.F. Isotretinoin Is Not Associated With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based Case – Control Study // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol.104 (11). P. 2774–2778.
14. Crockett S.D., Porter C.Q., Martin C.F., Sandler R.S. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol.105 (9). P. 1986–1993.
15. Rademaker M. Adverse effects of isotretinoin: A retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin // Australas. J. Dermatol. 2010. Vol. 51 (4). P. 248–253.
16. Layton A.M., Dreno B., Gollnick H.P., Zouboulis C.C. A review of the European Directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris // JEADV. 2006. Vol. 20. P. 773–776.
17. Ganceviciene R., Zouboulis C.C. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8 (1). P. 47–59.
18. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Катина М.А. Клинико-морфологические особенности Acne inverse // Клиническая дерматол. и венерол. 2005. № 1. С. 37–34.
19. Михеев Г.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Холодилова Н.А. Инверсные акне: современные представления о патогенезе, клинических проявлениях и терапии // Пластическая хирургия и косметология. 2010. № 3. С. 337–512.