Сорафениб инструкция по применению при раке печени

Сорафениб — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004908

Торговое наименование:

Сорафениб

Международное непатентованное наименование:

сорафениб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Сорафениб геми-тозилат моногидрат 245 мг, в пересчете на сорафениб 200 мг
Вспомогательные вещества:

Ядро: целлюлоза микрокристаллическая – 22,20 мг; кроскармеллоза натрия – 53,40 мг; гипромеллоза Е15 – 14,80 мг; натрия лаурилсульфат – 2,20 мг; магния стеарат – 2,40 мг
Пленочная оболочка: гипромеллоза Е15 – 6,00 мг; макрогол 4000 – 2,0 мг; титана диоксид – 1,73 мг; краситель железа оксид желтый – 0,27 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоопухолевое средство – ингибитор протеинкиназы.

Код ATX:

L01XE05

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.

Фармакокинетика

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы. Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2. Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии в дозе 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь изучали у больных раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у больных раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у больных раком щитовидной железы не установлена.
Всасывание и распределение

Максимальные концентрации (С_max) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние С_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются непропорционально. Связь с белками – 99,5%.
Метаболизм и выведение

Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования. опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%. При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба. 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% – почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность

Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных, не нуждающихся в диализе, с легким (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), среднетяжелым (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (КК <30 мл/мин) снижением почечной функции. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью почечной недостаточности, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность

Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Показания к применению

• Метастатический почечно-клеточный рак.
• Печеночно-клеточный рак.
• Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

• кожные заболевания;
• артериальная гипертензия;
• повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
• нестабильная стенокардия;
• перенесенный инфаркт миокарда;
• комплексная терапия с ириногеканом и доцетакселом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом.
Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата Софенекс для плода, которая включает тератогенности проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования препарата Софенекс у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Софенекс.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая суточная доза препарата Софенекс составляет 800 мг (4 таблетки но 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Софенекс.
Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком

При необходимости доза препарата Софенекс может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы препарата Софенекс при развитии кожной токсичности:

Степень кожной токсичности	Эпизоды кожной токсичности	Рекомендации по модификации доз препарата Софенекс
1-я степень: онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента	Любой по счету	Лечение препаратом Софенекс продолжают на фоне местной симптоматической терапии
2-я степень: эритема и отечность ладоней или подошв ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента	1-й эпизод	Лечение препаратом Софенекс продолжают на фоне местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней – см. ниже.
Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й или 3-й эпизод.	Приостановить терапию препаратом Софенекс до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до токсичности 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс до 400 мг 1 раз в сутки или 400 мг через день
4-й эпизод	Терапию препаратом Софенекс следует прекратить.
3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя.	1-й или 2-й эпизоды	Приостановить терапию препаратом Софенекс до тех пор. пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
3-й эпизод	Терапию препаратом Софенекс следует прекратить.

Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы

При необходимости снижения дозы препарата Софенекс до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).
При необходимости доза препарата Софенекс может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Софенекс может быть увеличена.

Таблица 2.
Рекомендуемые дозы препарата Софенекс для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы:

Снижение дозы	Суточная доза препарата Софенекс
Первое снижение дозы	600 мг	2 таблетки и 1 таблетка с интервалом приема 12 часов (на первый прием может приходиться любая из этих доз)
Второе снижение дозы	400 мг	По 1 таблетке 2 раза в день
Третье снижение дозы	200 мг	По 1 таблетке 1 раз в день

Таблица 3.
Рекомендации но снижению дозы препарата Софенекс при развитии кожной токсичности:

Степень кожной токсичности	Эпизоды	Рекомендации по модификации доз препарата Софенекс*
1-я степень: онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента	Любой по счету	Лечение препаратом Софенекс продолжают с применением местной симптоматической терапии
2-я степень: эритема и отечность ладоней или подошв ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента	1-й эпизод	Лечение продолжают с использованием сниженной дозы препарата Софенекс 600 мг в сутки (400 мг и 200 мг с интервалом 12 часов) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней – см. ниже
Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й эпизод	Приостановить терапию препаратом Софенекс до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс (см. таблица 2).
3-й эпизод	Приостановить терапию препаратом до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс (см. таблица 2).
4-й эпизод	Терапию препаратом Софенекс следует полностью прекратить.
3-я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя.	1-й эпизод	Приостановить терапию препаратом Софенекс до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс (первое снижение дозы см. таблица 2).
2-й эпизод	Приостановить терапию препаратом до тех пор. пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Софенекс (второе снижение дозы см. таблица 2).
3-й эпизод	Терапию препаратом Софенекс следует полностью прекратить.

* Если в течение 28 дней терапии препаратом Софенекс в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Софенекс на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.

Отдельные группы больных

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Софенекс у детей не установлена. Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени

Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Софенекс больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение функции почек

Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижения дозы препарата Софенекс. Использование препарата Софенекс в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Побочное действие

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Софенекс в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения: очень часто – лимфопения; часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления; часто – хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы; нечасто – гипертонический криз*; редко – удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: часто – ринорея, дисфония; нечасто – явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто – кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит; нечасто – экзема, мультиформная эритема; частота неизвестна – возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны системы пищеварения: очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия; часто – стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто – гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*, повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; редко – лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия; нечасто – синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Психические нарушения: часто – депрессия.
Со стороны органа слуха: часто – звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – миалгия, мышечные спазмы; частота неизвестна – рабдомиолиз, некроз челюсти.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность, протеинурия; редко – нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз; нечасто – гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна – ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия; нечасто – дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина.
Прочие: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела; часто – астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.

---

* – неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, керагоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.

Передозировка

Симптомы: возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Индукторы CYP3A4

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы CYP3A4

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450

Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида. который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами

Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел / карбоплатин

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м²) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (<400 мг 2 раза в день), с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела – на 29% и 6-ОН производного паклитаксела – на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.
Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² 2 раза в день с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15-50%. а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин / иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений.
Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и С_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.
Комбинация с ингибиторами протонного насоса

Омепразол

Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.

Особые указания

Лечение препаратом Софенекс следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии препаратом Софенекс необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата Софенекс были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения препаратом Софенекс. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Софенекс или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Софенекс отменяют. У больных, получавших лечение препаратом Софенекс, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Софенекс следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Софенекс. Препарат Софенекс может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Софенекс.
Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Софенекс следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и препарата Софенекс у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (МНО). При совместном назначении варфарина и препарата Софенекс необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Софенекс с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема препарата Софенекс после хирургических вмешательств. очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Софенекс после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Софенекс. Установлено, что применение препарата Софенекс приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Софенекс с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемии), гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Софенекс у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших препарат Софенекс. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Софенекс следует отменить.
Нет никаких данных о лечении препаратом Софенекс больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
При применении препарата Софенекс у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком.
У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение препаратом Софенекс в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Софенекс у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона.
С осторожностью назначают препарат Софенекс вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м²) и препарата Софенекс (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении препарата Софенекс и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; доверительный интервал 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; доверительный интервал 0,82-1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии сорафениба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг
Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 7 или 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28, 30, 56, 60, 112, 120, 240 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 4 или 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Пачки помещают в групповую упаковку.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

АО «ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД», Россия
194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н

Производители

АО «ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД», Россия
194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н
или
АО «Фармасинтез», Россия
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3
Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Претензии потребителей направлять по адресу:

АО «ФАРМАСИНТЕЗ-НОРД», Россия, 194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н
или
АО «Фармасинтез», Россия, 6644040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Среди всех первичных злокачественных новообразований печени гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) составляет 95% [1]. Данное заболевание включено Всемирной организацией здравоохранения в перечень 130 основных причин заболеваемости и смертности населения [2]. Прогноз при ГЦК неблагоприятный, 5-летняя выживаемость не превышает 15% [3].

Лечение больных ГЦК является одной из проблем современной онкологии. Методом выбора лечения ранней ГЦК является резекция и, при возможности, трансплантация печени [4]. По данным Х.Ц. Шпангенберг и соавт. [5], оперативное лечение показано 10—30% больным ГЦК.

У неоперабельных больных ГЦК наиболее часто используется трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) [6]. Применение химиоэмболизации приводит к уменьшению объема и массы опухоли, нормализации биохимических показателей [7].

Помимо указанных выше методов лечения ГЦК, немаловажная роль принадлежит противоопухолевой лекарственной терапии. В настоящее время единственным препаратом, достоверно увеличивающим продолжительность жизни больных с распространенной ГЦК, является сорафениб, относящийся к группе ингибиторов тирозинкиназ [4]. По результатам плацебо-контролируемого исследования SHARP, терапия сорафенибом достоверно увеличивала и общую выживаемость (медиана ОВ — 10,7 мес) по сравнению с плацебо (медиана ОВ — 7,9 мес), и выживаемость до прогрессирования (ВДП — 5,5 мес против 2,8 мес) [8]. Сорафениб блокирует ангиогенез (VEGFR-2 и PDGFR) и клеточную пролиферацию, за счет ингибирования Raf/MEK/ERK-пути происходят усиление апоптоза в опухоли, снижение пролиферативной активности [9].

Нами представлен клинический случай лечения больной ГЦР с использованием трех методов воздействия — противоопухолевой лекарственной терапии, трансартериальной химиоэмболизации печени и хирургического лечения в объеме левосторонней расширенной гемигепатэктомии, холецистэктомии с резекцией конфлюенса желчных протоков и реконструкцией правого печеночного и S1 протоков на каркасном дренаже по Пиковскому, лимфаденэктомии печеночно-двенадцатиперстной связки.

Пациентка Ф., 1967 г. р., в мае 2015 г. отметила желтизну кожных покровов, в связи с чем была обследована, и по данным УЗИ выявлено образование в печени. 28.05.15 больной выполнена пункционная биопсия под ультразвуковым контролем, диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома.

В ФГБУ РНИОИ Минздрава России обратилась в июне 2015 г., где гистологические препараты были пересмотрены и выявлена карцинома с фиброзом.

ИГХ: гепатоцеллюлярный рак высокодифференцированный, трабекулярный вариант на фоне хронического гепатита с формированием мелкоузлового цирроза печени.

Как известно, воспалительно-дегенеративные и фиброзно-цирротические трансформации тканей печени служат базой для развития злокачественных новообразований печени [10].

По данным СКТ органов брюшной полости от 06.06.15 имеется объемное образование печени с вовлечением 2, 3, 4-го сегментов размером 130×126×86 мм. Другие органы брюшной полости без патологии.

Установлен клинический диагноз: гепатоцеллюлярный рак левой доли печени с переходом на правую долю III стадии (сT3NХM0).

При иммуноферментном исследовании антител к вирусным гепатитам В и С не обнаружено. При сборе анамнеза установлено, что наследственность у больной отягощена (у отца рак почки), имеются вредные привычки (курение в течение 34 лет, по 20 сигарет в день) и профессиональные вредности (в течение 15 лет работала с лакокрасочными покрытиями).

28.07.15 в ГБУ РО ОКБ № 2 выполнена химиоэмболизация правой и левой печеночных артерий (суммарно 50 мг доксорубицина + липиодол).

С 26.08.15 по 25.09.15 в ФГБУ РНИОИ Минздрава России проведен курс таргетной терапии сорафенибом в дозе 400 мг перорально 2 раза в сутки.

20.10.15 выполнена химиоэмболизация правой и левой печеночных артерий (суммарно 50 мг доксорубицина + липиодол).

При МРТ брюшной полости (ноябрь 2015 г.) выявлено массивное образование левой доли печени 100×146×114 мм с признаками вовлечения ворот органа и прорастанием междолевой борозды органа. Сосуды и протоки ворот печени деформированы опухолью. Согласно критериям RECIST, ответ на проведенное лечение расценен как стабилизация (увеличение размера маркерного очага на 12%).

С 11.11.15 по 11.12.15 проведен курс таргетной терапии сорафенибом в дозе по 400 мг перорально 2 раза в сутки.

25.01.16 выполнена химиоэмболизация левой печеночной артерии (суммарно 30 мг доксорубицина + липиодол).

09.02.16 по данным КТ органов брюшной полости отмечено увеличение опухоли печени до 166×155×85 мм. Согласно критериям RECIST, такое изменение расценено как стабилизация (увеличение размера маркерного очага на 13,6%).

С 25.03.16 по 21.04.16 проведен курс таргетной терапии сорафенибом в дозе 400 мг перорально 2 раза в сутки.

При МРТ органов брюшной полости 13.05.16 отмечено массивное образование левой доли печени с вовлечением правой доли печени и признаками вовлечения ворот печени с прорастанием междолевой борозды органа, вероятно с вторичным поражением лимфатических узлов ворот печени (рис. 1, 2). Печень увеличена, краниокаудальный размер правой доли до 24,2 см, левой — 10,6 см, билобарный размер — 23,3 см, паренхима за пределами массивной опухоли с признаками дистрофических изменений. Массивное образование вовлекает 2, 3, 4-й сегменты левой и 8-й сегмент правой доли печени, размер опухоли 145 (ширина)×86 (переднезадний)×104 (краниокаудальный) мм. Желчный пузырь не увеличен, надпочечники без признаков метастатического поражения, почки без признаков гидронефроза, паренхима не изменена, асцит не выявлен. Данных, доказывающих метастатическое поражение лимфатических узлов забрюшинного пространства, не визуализировано. В брюшной полости увеличены и изменены по сигналу лимфатические узлы ворот печени, наиболее отчетливые — 14 и 19 мм.

Таким образом, отмечено появление 2 новых маркерных очагов, что соответствует прогрессированию заболевания.

01.06.16 выполнена внутриартериальная химиоэболизация печени: липиодол 10 мл + микросферы EmboSphere 600 µм + доксорубицин 50 мг + митомицин С 10 мг.

С 29.06.16 по 27.07.16 в ФГБУ РНИОИ Минздрава России проведен курс таргетной терапии сорафенибом в дозе 400 мг перорально 2 раза в сутки.

По данным СКТ органов брюшной полости 07.08.16 имеются признаки крупного патологического солидного бугристого образования 3, 4, 5-го сегментов печени в виде единого конгломерата с инфильтрацией в большой сальник, брюшину (137×108 мм). В центральных зонах образования отмечены начальные проявления деструкции. Метастазирование в пределах печени в виде очагов в 8-м сегменте 2 мм и 29×17 мм. Утолщение стенок желчного пузыря с перифокальной отечностью, конкремент желчного пузыря, хронический калькулезный холецистит. Паренхима почек не изменена, чашечно-лоханочные системы не расширены, надпочечники без очаговых изменений. Забрюшинные лимфатические узлы параортальные, интероаортокавальные до 11—12 мм. Свободной жидкости и других очаговых образований в брюшной полости не определяется.

Раннее метастазирование в 8-м сегменте печени не наблюдалось, данные изменения свидетельствуют о прогрессировании заболевания.

25.08.16 выполнена селективная химиоэмболизация левой печеночной артерии (доксорубицин 50 мг + 10 мл липиодол ультрафлюид).

06.10.16 для оценки динамики течения заболевания выполнено СКТ органов брюшной полости: в 3, 4, 5-м сегментах печени определяется объемное образование неправильной формы размером 154×105×106 мм. Лимфоаденопатия регионарных лимфатических узлов (латеральнее левой доли печени определяются лимфатические узлы до 26 мм).

По сравнению с исследованием от 07.08.16 выраженной динамики нет.

10.11.16 пациентка поступила в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий». При обследовании выявлен опухолевый тромб в просвете воротной вены. 15.11.16 выполнена лапаротомия, ревизия органов брюшной полости, левосторонняя расширенная гемигепатэктомия (7, 3, 4-го, частично 5-го и 8-го сегментов), холецистэктомия с резекцией конфлюенса желчных протоков и реконструкцией правого печеночного и S1 протоков на каркасном дренаже по Пиковскому, лимфаденэктомия печеночно-двенадцатиперстной связки. Устранение вентральной грыжи, пластика апоневроза передней брюшной стенки. Гистологическое заключение: гепатоцеллюлярный рак, стенка желчного пузыря без особенностей; исследование лимфатических узлов (3) — без опухолевых элементов, в ткани большого сальника олеогранулема.

05.12.16 при СКТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (рис. 3) отмечено состояние после удаления левой доли печени. Правая доля печени однородная, незначительно увеличена, краниокаудальный размер правой доли 17,7 см. Отграниченная жидкость вдоль переднемедиальной поверхности правой доли печени и вдоль стенок желудка. Диффузные изменения в паренхиме поджелудочной железы по типу хронического панкреатита. Умеренная лимфаденопатия забрюшинных лимфатических узлов, вероятнее всего, воспалительного генеза (максимальный размер 17×12 мм).

13.12.16 выполнено дренирование брюшной полости под ультразвуковым и рентгеноскопическим контролем, фистулохолангиография (затеков контрастного вещества нет), удален дренаж из левого поддиафрагмального пространства. 16.12.16 удален дренаж из поддиафрагмального пространства справа.

В настоящее время состояние больной удовлетворительное, планируется продолжение противоопухолевой лекарственной терапии сорафенибом.

Приведенное клиническое наблюдение интересно сочетанием в комплексе лечения трех методов воздействия — противоопухолевой лекарственной терапии сорафенибом, трансартериальной химиоэмболизации печени и хирургического лечения.

В доступной литературе нами не найдено данных о сочетании всех вышеуказанных методов при лечении одного пациента. Встречаются публикации о радикальной резекции печени при ГЦК, осложненной опухолевым тромбозом или инвазией воротной вены [11], где авторы отмечают, что агрессивная хирургическая тактика в данных ситуациях позволяет значительно увеличить отдаленную выживаемость больных. Известно, что опухолевый тромбоз воротной вены является специфической особенностью ГЦК [12]. Его возникновение существенно ухудшает прогноз течения заболевания. В связи с тромбозом воротной вены происходит ухудшение функционирования клеток паренхимы печени, развивается синдром портальной гипертензии, асцит, возможен разрыв варикозно-расширенных вен пищевода, а также массивное внутрипеченочное метастазирование [13].

С целью улучшения результатов лечения М.Д. Джураев и соавт. [7] использовали химиоэмболизацию печеночной артерии на предоперационном этапе при ГЦК, развившейся на фоне цирроза. Данная тактика лечения приводила к уменьшению объема и массы опухоли, нормализации биохимических показателей, улучшению функ-циональных показателей не пораженной опухолью доли печени.

Проспективное исследование II фазы, проведенное в Южной Корее, показало, что комбинация сорафениба и трансартериальной химиоэмболизации приводит к увеличению времени до прогрессии до 7,1 мес (по сравнению с предоставленными авторами данными аналогичного исследования лечения только ТАХЭ, показавшего результат времени до прогрессии 3,8 мес) [14].

D. Sansonno и соавт. [15] сообщают о результатах проспективного одноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения ТАХЭ с последующим назначением препарата сорафениб для лечения гепатоцеллюлярного рака промежуточной стадии у пациентов с хроническим гепатитом С. Согласно их выводам, медиана времени до прогрессирования — 9,2±5,8 мес для группы получавших сорафениб против 4,9±3,2 мес для группы получавших плацебо (HR 2,5; 95% ДИ 1,66—7,56; p<0,001) [15].

Помимо вышеуказанного, зарубежными авторами проанализировано 11 публикаций из базы Pubmed, где представлены 12 случаев полного ответа распространенного ГЦР на терапию сорафенибом. Анализ случаев полного ответа показывает, что при распространенном ГЦР лечение сорафенибом может иногда значительно улучшать выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость и достижение полного ответа. Кроме того, возможна хирургическая резекция после приема сорафениба [16].

С момента установления и верификации клинического диагноза ГЦР до момента подачи статьи в печать прошло 24 мес, в течение которых пациентка жива, качество жизни ее удовлетворительное, статус по ECOG 0, она принимает активное участие в социальной жизни.

Данный клинический пример демонстрирует эффективность сочетания противоопухолевой лекарственной терапии сорафенибом с трансартериальной химиоэмболизацией печени и хирургическим лечением.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Инструкция по применению Сорафениб-натив

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Лекарственное взаимодействие
• Условия отпуска

Состав

Активные вещества: сорафениба тозилат;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 16 мг, кроскармеллоза натрия — 36.4 мг, гипромеллоза — 10.2 мг, магния стеарат — 2.55 мг, натрия лаурилсульфат — 1.7 мг.

Показания к применению Сорафениб-натив

Метастатический почечно-клеточный рак, печеночно-клеточный рак.

Противопоказания к применению Сорафениб-натив

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Рекомендации по применению

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

Применение Сорафениб-натив при беременности и кормлении грудью

Противопоказано

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Фармакокинетика

После приема внутрь Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% — с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Побочные действия Сорафениб-натив

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто — застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто — гипертонический криз; редко — удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна — лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто — обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто — звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна — рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна — ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто — гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто — астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — инфекции.

Особые указания

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела — на 29% и 6-ОН производного паклитаксела — на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmax доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Условия отпуска

Без рецепта

Действующее вещество

— сорафениб (sorafenib)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация