Софосбувир инструкция по применению цена отзывы аналоги

Софбувир — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006616

Торговое наименование:

Софбувир

Международное непатентованное или группировочное наименование:

софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:
Софосбувир	400 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Гипролоза	80,0
Кремния диоксид коллоидный	6,0
Мальтитол	134,0
Натрия стеарилфумарат	6,0
Повидон К30	14,0
Пленочная оболочка:
Титана диоксид	2,0
Макрогол 3350	2,1
Поливиниловый спирт	4,2
Тальк	1,7
Масса таблетки без оболочки	640
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой	650

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код ATX:

J05AP08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая её 50% ингибирование (IC₅₀).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (М±SD) ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с вирусом гепатита С дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионе NS5B, L159F и V321А, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

Взрослые

При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (замена S282T) и эффективностью лечения.

Дети 12 лет и старше

У 47 пациентов в исследовании Фазы 2 на исходном уровне были получены NS5B последовательности. У одного из пациентов данного исследования была выявлена замена F289L в регионе NS5B, ассоциированная с резистентностью, при этом пациент достиг устойчивый вирусологический ответ (УВО12).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1-6.

Дети 12 лет и старше

Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте от 12 до 18 лет оценивали в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в которое было включено 50 пациентов с генотипом 2 (n = 13) или генотипом 3 (n = 37) ВГС. Пациенты с ВГС 2 или 3 генотипа в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель, соответственно.

У 100% (13/13) пациентов с гепатитом 2 и у 97% (36/37) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВO12. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достигнут УВO4, однако не явился на визит, соответственно УВО12.

Фармакокинетика

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов после приема препарата (AUC_0-24) ДЛЯ софосбувира и его неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на С_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или (ОСТ) 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеин Р (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчика МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1А1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции софосбувира и его метаболитов (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Линейность/нелинейность

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетичской кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей от 12 до 18 была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и этническая принадлежность

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ, >80 мл/мин/1,73 м²), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, площадь под фармакокинетической прямой от момента однократного приема препарата до бесконечности AUC_0-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»),

Пациенты с печеночной недостаточностью

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Препарат Софбувир показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте с 12 до 18 лет.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ<30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• У пациентов с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответа на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B).
• У пациентов с сахарным диабетом.
• У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
• В комбинации с амиодароном.
• В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил).
• В комбинации с антимикобактериальными препаратами (например, рифапентин).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Однако, если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследованиях фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Софбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Софбувир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Взрослые

Одну таблетку, 400 мг, препарата Софбувир рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софбувир, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Софбувир, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Софбувир должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софбувир не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Софбувир. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов

Популяция пациентов*	Терапия	Длительность
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6	Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельa,b
Софбувир + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»)	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софбувир + рибавирин	12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа	12 недельb
Софбувир + рибавирин	24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени	Софбувир + рибавирин	До трансплантации печениc

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
^a – Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софбувир рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»).
^b – Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более такой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
^c – Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» – пациенты, ожидающие трансплантации печени.

Доза рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг= 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».

Корректировка дозы у взрослых пациентов

Не рекомендуется снижать дозу препарата Софбувир.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно¬сосудистой системы пациента.

Таблица 2: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Софбувир у взрослых пациентов

Лабораторные значения	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если:	Отменить прием рибавирина если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	<10 г/дл	<8.5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	<12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг-1200 мг в сутки)

Дети 12 лет и старше

Рекомендованная доза препарата Софбувир у детей 12 лет и старше – одна таблетка 400 мг, один раз в сутки во время приема еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется назначать препарат Софбувир в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственные препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Софбувир представлены в таблице 3 и таблице 4.

Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Популяция пациентов*	Режим и продолжительность лечения
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2	Софбувир + рибавиринa в течение 12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Софбувир + рибавиринa в течение 24 недель

* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
^a – Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4.
^b – Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/ цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Масса тела, кг	Суточная доза рибавирина*
<47	15 мг/кг/сут.
47-49	600 мг/сут.
50-65	800 мг/сут.
66-80	1000 мг/сут.
>81	1200 мг/сут.

* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

Коррекция дозы у детей 12 лет и старше

Снижение дозы препарата Софбувир не рекомендуется.

Если у пациента наблюдается серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакция или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.

Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше

Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Софбувир, то следует отменить и терапию препаратом Софбувир (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Софбувир не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Софбувир у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Софбувир у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

При определении длительности применения препарата Софбувир у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Терапия препаратом Софбувир в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших пересадку печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной – 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность терапии препаратом Софбувир у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности у взрослых

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе терапии софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение полностью прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Обзорная таблица нежелательных лекарственных реакций связанных с препаратом основанная на клиническом исследовании и пострегистрационном опыте применения

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5) в клинических исследованиях. НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (<1/10000).

Таблица 5: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота	софосбувир + рибавирин	софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто	назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	снижение концентрации гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Снижение аппетита
Часто		Снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто	бессонница	бессонница
Часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
Часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения
Часто		неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто		одышка, кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
Часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	повышение концентрации билирубина в крови	повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто		сыпь, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		артралгия, миалгия
Часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	лихорадка, астения	боль в груди, астения

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе Фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (2 Фаза) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей от 12 лет до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель с генотипом 2 (n = 13) и в течение 24 недель с генотипом 3 (n = 37) в открытом клиническом исследовании Фазы 2. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения софосбувиром и рибавирином у взрослых (см. таблицу 5).

Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивена-Джонсона.

Передозировка

Симптомы

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение

Специфический антидот для препарата Софбувир отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение передозировки препаратом Софбувир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Софосбувир – нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Софбувир, софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанного с препаратом системного воздействия и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.

В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и BCRP.

Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут существенно понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Софбувир, поэтому их применение одновременно с препаратом Софбувир противопоказано (см. разделы «Противопоказания»). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил) могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Совместное применение препарата Софбувир с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Софбувир можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP. поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

В связи с изменениями функции печени в ходе терапии препаратом Софбувир рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Другие взаимодействия

В Таблице 6 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Софбувир с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен «↑», или уменьшен «↓» по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 6: Взаимодействия между Софосбувиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Сmax, Cmina,b	Рекомендация при совместном применении с Софосбувиром
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
АНИТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
АНИТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось.	Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии софосбувиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении софосбувира с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицинf (600 мг однократная доза)	Софосбувир ↓ Сmax 0.23 (0.19, 0.29) ↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 1.23 (1.14, 1.34) ↓ AUC 0.95 (0.88, 1.03) Cmin (NA)	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»). Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007	Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС)	Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf (Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])	R-метадон ↔ Сmax 0.99 (0.85, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14) S-метадон ↔ Сmax 0.95 (0.79, 1.13) ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17) ↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22) Софосбувир ↓ Сmax 0.95С (0.68, 1.33) ↑ AUC 1.30е (1.00, 1.69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.73c (0.65, 0.83) ↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (600 мг однократная доза)	Циклоспорин ↔ Сmax 1.06 (0.94, 1.18) ↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Сmax 2.54 (1.87, 3.45) ↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.60 (0.53, 0.69) ↔ AUC 1.04(0.90, 1.20) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина.
Такролимусe (5 мг однократная доза)	Такролимус ↓ Сmax 0.73 (0.59, 0.90) ↔ AUC 1.09(0.84, 1.40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Сmax 0.97 (0.65, 1.43) ↑ AUC 1.13(0.81, 1.57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.83, 1.14) ↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавирензf (600 мг один раз в сутки )d	Эфавиренз ↔ Сmax 0.95 (0.85, 1.06) ↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03) ↔ Cmin 0.96 (0.93, 0.98) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0-77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки )d	Эмтрицитабин ↔ Сmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Сmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05) ↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07) Софосбувир ↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с тенофовира дизопроксила фумаратом не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумаратом.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Сmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09) ↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑ Сmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔ AUC 1.09(0.94, 1.27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.06 (0.99, 1.14) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Сmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑ Сmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34(1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг один раз в сутки)	Ралтегравир ↓ Сmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12) Софосбувир ↔ Сmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmax 1.09 (0.99, 1.20) ↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Сmax 1.06 (0.93, 1.22) ↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20) Cmin (NA) Норгестрел ↔ Сmax 1.18 (0.99, 1.41) ↔ AUC 1.19(0.98, 1.44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Сmax 1.14(0.96, 1.36) ↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

NA = отсутствует/не применимо
^a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
^b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
^c Сравнение на основе исторического контроля;
^d Применялся в виде препарата Атрипла;
^e Граница биоэквивалентности 80-125%;
^f Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания

Общие

Препарат Софбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Софбувир, препарат Софбувир также должен быть отменен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом применения препарата Софбувир следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях софосбувира сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона с препаратом Софбувир допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты, также получающие терапию бета-адреноблокаторами, или пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения препаратом Софбувир. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать терапию препаратом Софбувир пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все пациенты, принимающие препарат Софбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось КИ софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Объем данных КИ в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС 1,4, 5 и 6 генотипов без интерферона

Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С

Препарат Софбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Софбувир и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда препарат Софбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Софбувир. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Софбувир не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Почечная недостаточность

Безопасность применения препарата Софбувир не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Софбувир в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м² смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ

Поступали сообщения о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и, в связи с этим, им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 7 или 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 28 таблеток вместе с пакетиком силикагеля (с предупредительной надписью «Силикагель. Не есть!») помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата.

Контурная ячейковая упаковка № 7.

По 4 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

Контурная ячейковая упаковка №10.

По 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкций по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, Красногвардейская д.23, оф. 3.

Адрес производственной площадки:

664040, г. Иркутск ул.Р. Люксембург, д. 184.

Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия.
664007, г. Иркутск, Красногвардейская д. 23, оф. 3.
/
АО «Фармасинтез», Россия,
664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТС: J05AX65.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ледипасвир — это ингибитор ВГС (вируса гепатита С), мишенью которого является белок NS5A, необходимый как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Подтвердить ингибирование белка NS5A при применении ледипасвира биохимически на данный момент невозможно, так как белок NS5A не имеет ферментативной функции. О том, что нацеленность на NS5A является способом действия ледипасвира, свидетельствуют исследования резистентности к сопротивлению in vitro и перекрестной резистентности.

Софосбувир — это пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС посредством NSSB-полимеразы и действовать как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК человека и РНК-полимераз или ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Фармакокинетика

После перорального приема у пациентов с ВГС максимальная концентрация в плазме крови ледипасвира достигается через 4 часа. Софосбувир всасывается быстро и максимальная концентрация в плазме крови софосбувира достигается через приблизительно 1 час. Лекарственное средство можно принимать без учета приема пищи. Лекарственное средство Софослед можно принимать без учета приема пищи. Ледипасвир на > 99,8 % связывается с белками плазмы человека, софосбувир — приблизительно на 61-65 % и его связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Неактивный метаболит GS-331007 в минимальной степени связывается с белками плазмы. In vitro не выявлено очевидного — метаболизма ледипасвира изоферментами цитохрома CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался факт медленного окислительного метаболизма через неизвестный механизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не выявлен. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз группы сложного эфира карбоновой кислоты, катализируемой катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ВГС in vitro. В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 составляет приблизительно 85 % от общей системной экспозиции. Около 70 % неизмененного ледипасвира (после однократного приема в дозе 90 мг) выводится с желчью, лишь ~ 1 % — с мочой. Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после введения ледипасвира/софосбувира натощак составил 47 часов. После однократного перорального приема 400 мг софосбувира средняя величина общего выведения дозы была более 92 %, при этом с мочой, калом и выдыхаемым воздухом выводилось приблизительно 80 %, 14 %, и 2,5 % соответственно. Большую часть дозы, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78 %), и приблизительно 3,5 % выводилось в неизмененном виде. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составляет 0,5 и 27 часов соответственно.

Фармакокинетика у особых групп населения

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики ледипасвира, софосбувира или GS-331007 в зависимости от расы, пола и возраста.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов с острой почечной недостаточностью, не инфицированных ВГС, были изучены при приеме однократной дозы ледипасвира 90 мг. Клинически значимые различия в фармакокинетике ледипасвира при приеме здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью не выявлены.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, не инфицированных ВГС, с легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), средней (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м ) тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR< 30 мл/мин/1,73 м2), а также с терминальной стадией почечной недостаточности, которым рекомендовано проведение гемодиализа после однократного приема дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности, в то время как значения AUC0-inf GS-331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек значения AUC0-inf софосбувира были на 28 % выше, если софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа, и на 60 % выше, если софосбувир принимался через час после гемодиализа. Значения AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при приеме софосбувира за 1 час до или 1 час после гемодиализа были больше в 10 и 20 раз, соответственно. GS-331007 эффективно выводится при помощи гемодиализа с коэффициентом экстракции около 53 %. 4-часовой сеанс гемодиализа выводит примерно 18 % от принятой дозы 400 мг софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой степенью и терминальной стадией почечной недостаточности не была установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные ледипасвира у пациентов, не инфицированных BTс, с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh-Turcotte), были изучены при приеме однократной дозы 90 мг. Значения AUCinf ледипасвира были схожими у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и лиц с нормальной функцией печени. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с ВГС, установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не имеет клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.

Фармакокинетические данные софосбувира изучались у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Child-Pugh-Turcotte), при приеме 400 мг софосбувира на протяжении 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-inf софосбувира были выше на 126 % и 143 % у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью, в то время как значения AUC0-24GS-331007 были выше на 18 % и 9 %, соответственно. Также установлено, что наличие цирроза печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Вес тела

Вес тела не оказывает значительного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира снижается при увеличении массы тела, но этот эффект не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Показания к применению

Лекарственное средство применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Способ применения и дозировка

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, ко-инфицированных HCV и HBV (см. полную информацию о мерах предосторожности и рекомендациях в разделе «Меры предосторожности»).

Имеются сообщения о реактивации вируса гепатита В (HBV), что в некоторых случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти.

Лечение должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

В случае, если возникла рвота и прошло менее 5 часов после приема таблетки Софослед, необходимо принять еще одну таблетку. Если рвота произошла спустя более чем 5 часов после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не требуется.

Важно не пропускать прием лекарственного средства. Если пропущен прием дозы и с момента последнего приема прошло менее 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть информирован о недопустимости прекращения приема лекарственного средства без консультации с врачом.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения забытой.

Рекомендуемая дозировка (взрослые)

Рекомендуемая доза -1 таблетка 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи, в одно и то же время. Риска не предназначена для деления на дозы. Таблетку проглатывают целиком, не рекомендуется жевать, дробить или рассасывать ее.

Продолжительность курса лечения

В таблице 1 представлены рекомендации по продолжительности приема лекарственного средства пациентам с ХГС в зависимости от генотипа вируса и наличия/отсутствия цирроза печени.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения

Популяция пациентов (включая ко-инфицированных ВИЧ)	Рекомендованное лечение
Пациенты с ХГС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	12 недельМожет быть рассмотрено лечение в течение8 недель у первичных пациентов с ХГС генотипа 1 с виремией (вирусной нагрузкой) менее чем 6 миллионов ед/мл
Пациенты с компенсированным циррозом печени	Софослед + рибавиринА 12 недель или Софослед (без рибавирина) 24 недели Применение лекарственного средства Софослед (без рибавирина) в течение 12 недель может быть рекомендовано для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для которых определены дальнейшие варианты лечение (см. раздел «Меры предосторожности»)
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом	Софослед + рибавиринА 12 недельСофослед (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или 24 недель (у пациентов с циррозом) может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, независимо от наличия или отсутствия трансплантации печени	Софослед + рибавиринБ 12 недельПрием ледипасвира/софосбувира без рибавирина может быть может быть рекомендован для пациентов, которым противопоказан прием рибавирина или с непереносимостью рибавирина
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозомпечении/илинеэффективностью предшествующего лечения	Софослед + рибавиринА 24 недели (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»)

А Доза рибавирина зависит от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг), и вводится перорально в два приема с пищей.

Рекомендации по дозировке рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном введении с лекарственным средством Софослед пациентам с декомпенсированным циррозом печени

Популяция пациентов	Доза рибавирина*
Пациенты с циррозом печени, класс В по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печени	100 мг ежедневно для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг, если масса тела превышает ≥ 75 кг
Пациенты с циррозом печени, класс С по Child-Pugh-Turcotte (СРТ) без трансплантации печениПациенты с циррозом печени, СРТ класс В или С после трансплантации печени	Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимума 1000/1200 мг (1000 мг при массе тела < 75 кг и 1200 мг при массе тела ≥ 75 кг), если они хорошо переносятся. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить с учетом уровня гемоглобина

* Если более нормализованная доза рибавирина (в соответствии с массой тела и функцией почек) не может быть достигнута по причине переносимости, рекомендуется рассмотреть назначение схемы Софослед+рибавирин в течение 24 недель, чтобы свести к минимуму риск рецидива.

При использовании рибавирина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Коррекция дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг в сутки

Если при совместном применении с рибавирином у пациента развиваются серьезные неблагоприятные реакции, потенциально связанные с его приемом, дозу рибавирина нужно корректировать или, при необходимости, отменить его прием до исчезновения нежелательной реакции или уменьшения выраженности проявлений. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению лечения в зависимости от концентрации гемоглобина и кардиологического статуса.

Таблица 3. Коррекция дозы рибавирина при совместном назначении с ЛС Софослед

Лабораторные значения	Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут, если:	Прекратить прием рибавирина, если:
Гемоглобин у пациентов без кардиологических заболеваний	< 10 г/дл	< 8 г/дл
Гемоглобин у пациентов со стойкими кардиологическими заболеваниями	Снижение гемоглобина на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель лечения	< 12 г/дл (несмотря на лечение уменьшенной дозой в течение 4 недель)

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений, может быть предпринята попытка возобновить прием рибавирина в дозе 600 мг в сутки с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 — 1200 мг в сут).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы для пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Безопасность применения комбинации ледипасвир/софосбувир не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м2) или в терминальной стадии почечной недостаточности, требующий гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной (класс А, В или С по Child-Pugh-Turcotte). Безопасность и эффективность комбинации ледипасвир/софосбувир была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Детская популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софослед у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Побочное действие

Опыт клинических исследований

Самыми распространенными побочными реакциями, которые встречались в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир по сравнению с принимавшими плацебо, были общая усталость и головные боли.

Побочные реакции, наиболее часто возникавшие в ответ на комбинированную терапию ледипасвир/софосбувир+рибавирин согласуются с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения их частоты или тяжести.

Побочные реакции, которые были идентифицированы с приемом ледипасвир/софосбувир, классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень частые — 1/10 назначений (> 10 %), частые — 1/100 (≥ 1 %, но < 10, %). нечастые — 1/1000 (≥ 0,1 %, но < 1 %), редкие — 1/10000 (≥ 0,01 %, но < 0,1 %), очень редкие — менее 1/10000 (< 0,01 %), неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, неизвестно — ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость

Пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, которые ожидали трансплантацию печени или находились в состоянии после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира, принимаемого совместно с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентов после трансплантации печени изучался в открытых исследовании (SOLAR-1 и SOLAR-2). Никаких новых неблагоприятных реакционных реакций у данных категорий пациентов отмечено не было, хотя побочные явления, включая серьезные, отмечались в этом исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали декомпенсированных пациентов и/или пациентов, которые были после трансплантации печени. Наблюдаемые неблагоприятные явления были ожидаемы как клинические последствия запущенного заболевания печени и/или трансплантации и согласовались с известным профилем безопасности рибавирина.

Снижение гемоглобина до < 10 г/дл и < 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 39 % и 13 % пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир соответственно.

Прием рибавирина был прекращен у 15 % пациентов.

У 7 % реципиентов трансплантата печени была произведена замена иммуносупрессанта. Пациенты детского возраста

Безопасность применения ледипасвира/софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена, данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и нарушения сердечной проводимости (блокады сердца) при совместном применении ледипасвира/софосбувира и амиодарона и/или других лекарственных средств, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Меры предосторожности»)

В случае возникновения побочных реакций, в том числе, не указанных в данной инструкции, необходимо обратится к врачу.

Софген

МНН: Софосбувир

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Софосбувир

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022490

Информация о регистрации в РК:
27.10.2021 — 27.10.2031

Номер регистрации в РБ:
11144/22

Информация о регистрации в РБ:
22.08.2022 — 22.08.2027

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
4 424 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Софген

Международное непатентованное название

Софосбувир

Лекарственная форма

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Состав

Одна
таблетка содержит:

активное
вещество —
софосбувир 400.00 мг,

вспомогательные
вещества:
маннитол (Пеарлитол
160 С),
целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 102), натрия кроскармеллоза
(Ас-Ди-Сол), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат
(Лигамед MF-2-V),

состав
оболочки: Опадри II
оранжевый 85F530007 (спирт поливиниловый частично гидролизованный,
макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (Е 171), FD&C желтый#6/сансет
желтый FCF алюминиевый лак (Е 110)), вода очищенная.

Описание

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальной формы,
cкошенной
двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой ‘Н’ на одной стороне и
‘S14‘
на другой
стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные
препараты. Противовирусные препараты другие. Противовирусные
препараты прочие. Софосбувир.

Код
АТХ J05AX15

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Софосбувир
— нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному
метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не
обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит,
GS-331007,
не активен. Он формируется посредством последовательных и
параллельных путей образования активного метаболита.
Фармакокинетические свойства cофосбувира
и основного метаболита GS-331007
изучали у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С
( ХГС).

Абсорбция

После
приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная
концентрация (Сmax)
в плазме крови достигалась через 0,5-2 часа независимо от количества
принятой дозы. Сmax
неактивного метаболита GS-331007
в плазме крови достигалась через 2 — 4 часа после приема препарата.
По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у
пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С (HCV), значения площади
под кривой «концентрация-время» (AUC0-24)
софосбувира и неактивного метаболита GS-331007
в равновесном состоянии была равна 1,010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл
соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0-24
софосбувира и неактивного метаболита GS-331007
у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Влияние
пищи

Прием
однократной дозы софосбувира со стандартизированной пищей с высоким
содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Степень
абсорбции софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом
наблюдалось незначительное влияния на Сmax.
Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию
неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир
не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий
органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1B1 или 1B3 и
переносчик органических катионов (ОСТ)1. Подвергаясь активной
секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS
331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных
транспортеров, включая переносчик органических анионов (ОАТ) 1 или 3,
переносчик органических катионов (ОСТ)2, белков множественной
лекарственной резистентности (МRР2),
гликопротеина Р (P—gp),
белка резистентности рака молочной железы (BCRР)
или белка-переносчика MATE1. Софосбувир и GSС-331007
не являются ингибиторами лекарственных переносчиков: P- gp,
BCRР,
МRР2,
BSEP, ОATP1B1, ОАTP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором
OAT1, OCT2 и MATE1.

Cофосбувир
примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные
ex
vivo),
и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в
диапазоне 1 — 20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007)
в минимальной степни связывается с белками плазмы крови человека.
После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира
здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14C
в крови/плазме составило приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир
интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически
активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203).
Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз
молекулы карбоксилэстеразы катепсином А (Cat
A) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата
нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с
последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового
нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию (>90%)
нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не может
быть полностью рефосфорилирован и не обладает достаточной активностью
против HCV
in—vitro.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007)
не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов
цитохрома CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После
однократного приема внутрь 400 мг [14С]-софосбувира
системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
составила примерно 4% и > 90% соответственно от системной
экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира
и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После
однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира
среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при
этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводились почками, кишечником и
легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая
почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007)
(78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные
показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения
GS-331007
с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.

Установлено,
что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
практически пропорциональна дозе.

Фармакокинетика
у особых групп пациентов

Пол
и раса

Не
установлено клинически значимых различий в фармакокинетике
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
в зависимости от пола и расы пациентов.

Пожилые
люди

У
пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет
возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
В рамках клинического исследования уровни ответа у пациентов в
возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Дети

Фармакокинетика
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007)
у детей не изучалась.

Почечная
недостаточность

По
сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс
креатинина (КК) >80 мл/мин), не инфицированными HCV,
при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени
тяжести AUC0-inf
софосбувира была
выше на 61%, 107% и 171% соответственно, а AUC0-inf
неактивного
метаболита (GS-331007)
была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с
хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами
с нормальной функцией почек AUC0-inf
софосбувира
была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 час до сеанса
гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час
после сеанса гемодиализа. AUC0-inf
неактивного
метаболита (GS-331007)
у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако
данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение
экспозиции неактивного метаболита (GS-331007)
у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса
гемодиализа или через 1 час после сеанса гемодиализа соответственно
по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной
неактивный метаболит (GS-331007)
может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс
составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится
приблизительно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной
недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется
коррекция дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не
оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени
тяжести (см. разделы «Способ применения и дозы» и
«Противопоказания»).

Печеночная
недостаточность

По
сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24
софосбувира была
на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней
и тяжелой степени тяжести, а AUC0-24
неактивного
метаболита (GS-331007)
была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ
фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз
печени не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или
тяжелой степени тяжести изменять дозу софосбувира не рекомендуется.

Взаимосвязь
фармакокинетики/фармакодинамики

Было
установлено, что эффективность лечения в виде быстрого
вирусологического ответа коррелирует с величиной воздействия
софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным
суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО 12) при применении
терапевтической дозы 400 мг.

Фармакодинамика

Софосбувир
является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы
NS5B (неструктурного белка) HCV,
необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное
пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с
образованием фармакологически активного аналога уридин трифосфата
(GS-461203).
С помощью NS5B-полимеразы GS-461203
может встраиваться в строящуюся цепочку РНК HCV
и таким образом вызывать обрыв цепи. Этот активный метаболит
(GS-461203)
ингибирует активность NS5B-полимеразы генотипов HCV
1b, 2a, 3a и 4a в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50)
в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит (GS-461203)
cофосбувира
не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразы
митохондриальной РНК.

Противовирусная
активность

В
исследованиях с использованием репликонов HCV
значения эффективной концентрации (ЕС50)
софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a
и 4a, составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно,
а значения ЕС50
софосбувира против химерных репликонов генотипа1b, несущих
последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b, 5а или
6а, составили 0,014 — 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD
софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих
последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ±
0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа
1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034
мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира в
in-vitro
в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была
аналогична активности софосбувира в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не
наблюдалось существенного изменения противовирусной активности
софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В
культуре клеток

В
культуре клеток исследовались репликоны HCV
нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со
сниженной чувствительностью к cофосбувиру.
Сниженная чувствительность к cофосбувиру
ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных
генотипов репликонов HCV.
Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в
репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2 – 18 раз
чувствительности к cофосбувиру
и уменьшение способности вируса к репликации на 89 — 99% по сравнению
с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза
из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T,
продемонстрировала сниженную чувствительность к активному метаболиту
софосбувира (GS-461203)
по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

В
клинических исследованиях

Из
991 пациента, получавших cофосбувир
в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны
для анализа резистентности вследствие вирусологической
неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого
препарата и концентрации РНК HCV
> 1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с
исходным показателем оценивали у 225 из 226 пациентов, при этом
данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%)
получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за
устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих
пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного
секвенирования. Мутация S282T в NS5B была обнаружена у одного
пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T у
данного пациента присутствовала до начала терапии (<1%) и
развилась (> 99%) в течение 4 недель после лечения, что привело к
13,5-кратному изменению IC50
cофосбувира
и снижению потенциала вирусной репликации. Мутация S282T
возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и через 12
недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого
секвенирования.

Две
мутации в NS5B: L159F и V321A, были определены в образцах нескольких
пациентов с генотипом 3 HCV
во время рецидива после прекращения лечения в рамках клинического
исследования. Изменений в фенотипической чувствительности к
софосбувиру или рибавирину у изолятов, полученных от пациентов с
такими мутациями, не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F
обнаружены методом глубокого секвенирования во время лечения у
пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией.
Клиническая значимость этих данных не известна.

Влияние
исходных полиморфизмов HCV на исход лечения

Исходные
последовательности NS5B были получены у 1292 пациентов в клинических
исследованиях 3 фазы с помощью популяционного секвенирования, и ни у
одного из них не была обнаружена мутация S282T. При анализе влияния
исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически
значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B HCV
(мутация S282T)
и эффективностью лечения.

Перекрестная
резистентность

Репликоны
HCV,
экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к
софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов
для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении
вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с
устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью
сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с
устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с
различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам
полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Эффективность
софосбувира оценивалась в пяти клинических исследованиях с участием
1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с ХГС, вызванным вирусами
генотипов 1-6.

Дети

Не
установлена эффективность и безопасность софосбувира у детей и
подростков до 18 лет. Данные отсутствуют.

Показания к применению

лечение
хронического гепатита С в комбинации с другими противовирусными
препаратами у взрослых пациентов.

Клинические
данные о применении софосбувира у пациентов с генотипом 5 или 6
ограничены.

Способ применения и дозы

Лечение
препаратом Софген должно начинаться и контролироваться врачом,
имеющим опыт лечения пациентов с ХГС.

Рекомендуемая
доза препарата составляет 400 мг (одна таблетка) один раз в сутки, во
время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
Таблетки нельзя разламывать или разжевывать.

Если
прием пропущен, и опоздание в приеме препарата составило менее
18 часов, пациенту
следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить
обычный прием препарата.

Если
опоздание в приеме препарата составило более
18 часов, пациенту
следует дождаться времени приема следующей дозы в обычное время.
Нельзя принимать двойную дозу.

Если
у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата
Софген, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если
у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема Софгена, не
следует принимать еще одну дозу препарата (всасывание большей части
дозы препарата происходит в течение 2 часов после приема).

Препарат
Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными
препаратами.

Монотерапия
препаратом Софген не рекомендуется. Необходимо ознако-миться с
инструкциями по медицинскому применению тех препаратов, кото-рые
будут применяться в сочетании с Софгеном. Лекарственные препараты,
рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софген, и
длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица
1. Лекарственные
препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом
Софген, и длительность комбинированной терапии

Группы пациентов*	Терапия	Длительность
Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6	Софосбувир + рибавирин + пегинтерферон альфа	12 недельa,b
Софосбувир + рибавирин Только для применения у пациентов, имеющих противопоказания или непереносимость пегинтерферона альфа (см. раздел «Особые указания»).	24 недели
Пациенты с ХГС генотипа 2	Софосбувир + рибавирин	12 недельb
Пациенты с ХГС генотипа 3	Софосбувир + рибавирин + пегинтерферон альфа	12 недельb
Софосбувир + рибавирин	24 недели
Пациенты с ХГС, ожидающие трансплантации печени	Софосбувир + рибавирин	До трансплантации печениc

*-
включая пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита
человека (ВИЧ).

Для
пациентов с ХГС генотипа 1, которые ранее получали терапию,
отсутствуют данные о комбинированной терапии софосбувиром,
рибавирином и пегинтерфероном альфа (см. раздел «Особые
указания»).

Следует
учитывать возможное продление терапии свыше 12 недель и до 24
недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один
или более факторов в анамнезе, связанных с более низким уровнем
ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз
печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие
не-СС генотипа IL28Б, предшествующий
нулевой ответ на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином).

См.
ниже раздел «Особые группы пациентов» – пациенты,
ожидающие трансплантации печени.

Дозу
рибавирина при применении в комбинации с софосбувиром рассчитывают
исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1
200 мг) и принимают внутрь во время еды в два приема.

Данные
о совместном применении с другими противовирусными препаратами для
лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».

Коррекция
дозы

Не
рекомендуется снижать дозу препарата Софген.

Если
софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа, и у
пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально
связанная с пегинтерфероном альфа, то дозу последнего следует
уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной
информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии
пегинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому
применению препарата пегинтерферона альфа».

Если
у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально
связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или
прекратить его применение, если это возможно до тех пор, когда
нежелательная реакция исчезнет или уменьшится ее тяжесть. В Таблице
2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене с
учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой
системы.

Таблица
2. Рекомендации по изменению дозы рибавирина при его совместном
применении с препаратом Софген

Лабораторные показатели	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если:	Отменить прием рибавирина, если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	<10 г/дл	<8,5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	Снижение концентрации гемоглобина на ≥2г/дл в течение любых 4-х недель лечения	<12 г / дл, несмотря на применение препарата в течение 4-х недель в уменьшенной дозе

После
отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного
показателя, или развития клинических симптомов, можно попробовать
возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки с дальнейшим
увеличением дозы до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать
дозу рибавирина до первоначально назначенной дозы (1000 мг — 1200 мг
в сутки).

Отмена
терапии

Если
прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся
в комбинации с Софгеном, то следует отменить и терапию препаратом
Софген.

Особые
группы пациентов

Пожилые
люди

Изменение
дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная
недостаточность

Коррекция
дозы Софгена не требуется у пациентов с почечной недостаточностью
легкой или средней степени тяжести. Безопасность и соответствующая
доза софосбувира не установлены у пациентов с почечной
недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или
терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения
гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная
недостаточность

Коррекция
дозы Софгена не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью
легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс A, B или C по
шкале Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность софосбувира у
пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.

Пациенты,
ожидающие трансплантацию печени

При
определении продолжительности применения Софгена у пациентов,
ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой
соотношения пользы-риска для конкретного пациента.

Дети

Безопасность
и эффективность терапии софосбувиром у детей и подростков до 18 лет
не установлены, данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочные действия

Наиболее
частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были
зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали
известному профилю безопасности рибавирина и пегинтерферона альфа без
увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на
препарат.

Из-за
развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо,
0,5% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 12
недель, 0% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение
16 недель, 11,1% пациентов, получавших пегинтерферон альфа+рибавирин
в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших
софосбувир+пегинтерфе-рон альфа+рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир
изучали в основном в комбинации с рибавирином и с/без пегинтерферона
альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР,
специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченные у
пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир,
рибавирин и пегинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль,
тошнота и бессонница.

Следующие
НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с
рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа/ рибавирином
(Таблица 3). НЛР сгруппированы в соответствии с классом систем и
органов и частотой их возникновения. Частота НЛР соответствовала
следующей градации: очень часто (>1/10),
часто (от >
1/100 до <
1/10), нечасто (от >
1/1000 до < 1/100), редко (от >
1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой
категории побочные реакции представлены в порядке убывания степени
серьезности.

Таблица
3. Побочные реакции, выявленные при применении софосбувира в
комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

Частота	СОФa + РБВb	СОФ + ПЕГc + РБВ
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто	назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто	снижение гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		снижение аппетита
Часто		снижение массы тела
Психические расстройства:
Очень часто	бессонница	бессонница
Часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
Часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Расстройства зрения:
Часто		нечеткое зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения:
Очень часто		одышка, кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
Часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто	повышение билирубина в крови	повышение билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		сыпь, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		артралгия, миалгия
Часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	лихорадка, астения	боль в груди, астения

а.
СОФ = софосбувир; б. РБВ = рибавирин; с. ПЕГ = пегинтерферон альфа.

Особые
группы пациентов

HCV/HIV
ко-инфекция

Профиль
безопасности софосбувира и рибавирина в клинических исследованиях у
пациентов с HCV/HIV
ко-инфекцией был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных
только HCV.

Пациенты,
ожидающие трансплантацию печени

Профиль
безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с HCV-инфекцией,
ожидающих трансплантацию печени, был аналогичен таковому у пациентов,
получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях.

Описание
отдельных нежелательных реакций

Брадикардия
и блокада сердца

Сообщалось
о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при
применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с
амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими
частоту сердечных сокращений (см. разделы «Лекарственные
взаимодействия» и «Особые указания»).

Противопоказания

—
повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому
компоненту препарата

• беременность
  и период лактации

• детский
  и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не
  установлены у данной категории пациентов)

• почечная
  недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или
  терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо
  проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной
  категории пациентов в связи с повышенной концентрацией
  (до 20 раз) основного метаболита софосбувира)

• сочетанное
  инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют достаточные
  данные о применении софосбувира у данной категории пациентов, а
  также в связи с сообщениями о реактивации ХГВ после терапии
  противовирусными препаратами прямого действия)

• декомпенсированный
  цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной
  категории пациентов)

• у
  пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (рифампицин,
  рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum
  perforatum),
  карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин)

С
осторожностью

• у
  пациентов, получающих комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне
  сопутствующей терапии амиодароном (пациенты должны быть
  предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца с
  рекомендацией незамедлительно обратиться за неотложной медицинской
  помощью, если они испытывают их)

• у
  пациентов с генотипами 1, 4, 5, 6, ранее получавших противовирусную
  терапию, особенно при наличии одного или нескольких факторов,
  определяющих низкий уровень ответа на лечение интерфероном
  (выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная
  нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28B)

• у
  пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты
  для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепривир)

При
применении препарата Софген в комбинации с другими лекарственными
средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению
этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о
противопоказаниях.

Лекарственные взаимодействия

Софосбувир
является субстратом транспортера Р-гликопротеина и белка
резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный
метаболит (GS-331007)
не является таковым. Лекарственные препараты, мощные индукторы
P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой
продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снижать плазменную
концентрацию софосбувира, приводя к уменьшению терапевтической
эффективности софосбувира, поэтому не следует их применять
одновременно с препаратом Софген (см. разделы «Противопоказания»
и «Особые указания»).

Совместное
применение препарата Софген с лекарственными средствами, которые
ингибируют P-гликопротеины и/или BCRP, может повышать концентрацию
софосбувира в плазме без увеличения концентрации неактивного
метаболита (GS-331007).
Таким образом, Софген можно применять одновременно с ингибиторами
P-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир
и неактивные метаболит (GS-331007)
не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не
предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов,
являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная
активация метаболизма cофосбувира
опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а
также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное
применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Другие
взаимодействия

В
Таблице 4 приведена информация о лекарственном взаимодействии
cофосбувира
с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% —
доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних
геометрических (GLSM) был не изменен «↔», увеличен
«↑», или уменьшен «↓» по сравнению с
заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не
включены все препараты.

Таблица
4. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными
препаратами

Лекарственный препарат (терапевтичес-кая группа)	Влияние на концентра-ции препарата. Среднее отношение (90%-довери-тельный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b	Рекомендация относительно совместного применения с препаратом Софген
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изуча-лось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении Софгена с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к уменьшению терапевтической эффективности препарата. Такое совместное применение не рекомендуется.

АНТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Взаимодействие не изуча-лось.	Применение амодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочные действия» и «Особые указания»)
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин	Взаимодействие не изуча-лось Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении Софгена с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскар-базепином снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности Софгена. Такое совместное применение не рекомен-дуется. Препарат Софген не должен применяться одновременно с карбамазепи-ном, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифабутин Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изуча-лось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Предполагается, что при совместном применении Софгена с рифабутином или рифапентином снижается концентрация софосбувира, что приводит к уменьшению терапевтической эффективности препара-та. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять препарат Софген с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике.
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявлен-ный (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изуча-лось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Не следует применять препарат Софген одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р-гликопротеина в кишечнике.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV
Боцепревир (BOC) Телапревир (ТPV)	Взаимодействие не изуча-лось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS-331007 (ТPV или BOC)	Данные о взаимодействии препарата Софген с боцепревиром или телапре-виром отсутствуют.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадонf (Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])	R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)	При одновременном применении софосбувира с метадоном не требуется коррекция дозы софосбувира или метадона.
S-метадон
↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)
Софосбувир
↓ Cmax 0,95с (0,68, 1,33)
↑ AUC 1,30с (1,00, 1,69)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65, 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89, 1,22) Cmin (NA)
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (однократная доза 600 мг)	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Cmin (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы Софгена или циклоспорина не требуется.
Такролимусe (однократная доза 5 мг)	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40)	При одновременном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы Софгена или такролимуса не требуется.
Cmin (NA)
Софосбувир
↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)
Cmin (NA)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавирензf (600 мг один раз в сутки)d	Эфавиренз ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03)	При одновременном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы Софгена или эфавиренза не требуется.
↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98)
Софосбувир
↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16)
GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки)d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы Софгена или эмтрицитабина не требуется.
Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг один раз в сутки)d	Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с тенофовира дизоп-роксила фумаратом коррекция дозы Софгена или тенофовира дизопрок-сила фумарата не требуется.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1,05 (0,97, 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94, 1,04) Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90, 1,62) ↔AUC1,09 (0,94, 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔Cmax 1,06 (0,99, 1,14) ↔AUC1,01 (0,97, 1,04) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы Софгена или рилпивирина не требуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔AUC0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔AUC1,24 (1,18, 1,30) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы Софгена или дарунавира (усиленного ритонави-ром) не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг два раза в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔AUC0,95 (0,82, 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔Cmax 1,09 (0,99, 1,20) ↔AUC1,03 (0,97, 1,08) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы Софгена или ралтегавира не требуется.
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол	Норгестромин ↔Cmax 1,06 (0,93, 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92, 1,20) Cmin (NA) Норгестрел ↔Cmax 1,18 (0,99, 1,41) ↔AUC1,19 (0,98, 1,44) Cmin (NA) Этинил эстрадиол ↔Cmax 1,14 (0,96, 1,36) ↔AUC1,08 (0,93, 1,25) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира с норгестиматом/эти-нилэстрадиолом коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

NA
= отсутствует/не применимо.

Среднее
соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата,
применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров
фармакокинетики софосбувира и GS-331007
с/без одновременно применяемого препарата. Эффект отсутствует =
1,00.

Все
исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

Сравнение
на основе исторического контроля.

Применялся
препарат Атрипла.

Пределы
биоэквивалентности 80%-125%.

Пределы
эквивалентности 70%-143%.

Особые указания

Общие

Препарат
Софген не рекомендуется для применения в виде монотерапии, он должен
назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для
лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других
лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с Софгеном, прием
Софгена также следует прекратить. Перед началом применения препарата
Софген следует внимательно прочитать инструкции по медицинскому
применению совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Брадикардия
и блокада сердца

Сообщалось
о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при
применении комбинации препаратов софосбувира и даклатасвира в
сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами,
замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной
реакции не установлен.

В
клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных
препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было
ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой
сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение
амиодарона совместно с комбинацией софосбувира и даклатасвира
допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к
альтернативной антиаритмической терапии.

В
тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо,
рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения
комбинацией препаратов софосбувира и даклатасвира. Пациентов с
высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно
мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом
оснащенной клиники.

При
необходимости начать комбинированную терапию препаратами софосбувира
и даклатасвира у пациентов, принимавших ранее амиодарон,
соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто
прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как
амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все
пациенты, принимающие комбинацию препаратов софосбувира и
даклатасвира совместно с амиодароном, должны быть предупреждены о
симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного
обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты
с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не
проводились клинические исследования софосбувира у пациентов с ХГС
генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших противовирусную терапию.

Поэтому
оптимальная продолжительность лечения у этой категории пациентов не
установлена.

Тактика
лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно в отношении
продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех
подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов,
исторически связанных с более низким уровнем ответа на терапию
интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая
исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа
IL28B).

Лечение
пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Клинические
данные в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС 5 и 6
генотипов очень ограничены.

Безинтерфероновая
терапия ХГС 1, 4, 5 и 6 генотипов

Режимы
терапии софосбувиром без интерферона у пациентов с 1, 4, 5 и 6
генотипами ХГС не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии
не установлены. Безинтерфероновые режимы следует применять только у
пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии
интерфероном, но нуждаются в срочном лечении.

Совместное
применение с другими противовирусными препаратами прямого действия
для лечения ХГС

Согласно
имеющимся данным Софген следует применять совместно с другими
противовирусными препаратами прямого действия только в том случае,
когда польза от такой комбинации превышает риски. Отсутствуют данные
в поддержку совместного применения софосбувира с телапревиром или
боцепревиром. Данная комбинация препаратов не рекомендуется.

Одновременное
применение с индукторами P-гликопротеина

Лекарственные
препараты, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина
(P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный
[Hypericum
perforatum],
карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию
софосбувира в плазме крови, что в свою очередь снижает
терапевтическую эффективность препарата Cофген. Такие лекарственные
средства не должны применяться в сочетании с Софгеном.

Почечная
недостаточность

Безопасность
софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (КК<30 мл/мин) или ХПН, требующей проведения
гемодиализа. Кроме того, адекватные дозы для таких пациентов не
установлены. При применении Софгена в комбинации с рибавирином или
пегинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК<50 мл/мин
необходимо внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению
рибавирина.

Ко-инфекция
ХГС/ХГВ (хронический гепатит B)

Данные
по применению софосбувира у пациентов с ко-инфекцией ХГС/ХГВ
отсутствуют.

Беременность
и период лактации

Нет
достаточных данных о применении софосбувира при беременности. Поэтому
необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты
доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную
репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у
крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных
концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием
рекомендуемых клинических доз у человека.

Если
одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы
противопоказания к рибавирину во время беременности (см. Инструкцию
по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в
комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа/рибавирином,
требуется предпринять все необходимые меры для предупреждения
беременности у пациенток или партнерш мужчин-пациентов. У всех
экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены
выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты. Женщины с
сохраненным детородным потенциалом и их партнеры должны применять
эффективные методы контрацепции во время лечения и после его
окончания в течение необходимого периода времени согласно
рекомендациям по применению рибавирина (см. Инструкцию по применению
рибавирина).

Не
известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко
человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция
метаболитов с грудным молоком. Поскольку риск для
плода/новорожденного нельзя исключить, препарат не следует применять
в период грудного вскармливания.

Влияние
на репродуктивную функцию

Данные
о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют.
В исследованиях на животных неблагоприятного влияния на
репродуктивную функцию не установлено.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов
необходимо предупредить о возможности появления во время применения
софосбувира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином
нарушения внимания, утомляемости, головокружения и снижение четкости
зрения, которые могут повлиять на способность управлять транспортным
средством. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется
воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально
опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Наибольшей
документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная
сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, принятая 59
здоровыми добровольцами. На фоне приема этой дозы препарата не было
отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей
частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы
софосбувира (400 мг).

Лечение:
специфический антидот к препарату Софген неизвестен. В случае
передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного
выявления признаков токсичности. Лечение передозировки включает общие
поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей
жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ
может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит
(GS-331007)
из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от
принятой дозы препарата.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой 400 мг.

По
28 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По
1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить
в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30
С.

Хранить
в недоступном
для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

HETERO
LABS LIMITED

Unit
III, 22-110, IDA, Jeedimetla, Hyderabad – 500 050, Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

HETERO
LABS
LIMITED,
Индия

Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара):

050043,
г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727, Тел. (727) 311-80-22

Наименование,
адрес и контактные данные организации на территории Республики
Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за
безопасностью лекарственного средства

050043,
г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727

Тел.
(727) 311-80-22, e—mail:
irina.volovnikova@gmail.com

Софген_инструкция_рус.docx	0.12 кб
Софген_инструкция_каз.doc	0.28 кб
11144_22_p.pdf	2.5 кб
11144_22_s.pdf	8.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ

Велпатасвир (Velpatasvir) — представитель самой эффективной современной группы лекарственных средств и противовирусных препаратов прямого действия, которые применяются для комплексного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС). Велпатасвир блокирует белок в вирусных клетках гепатита С, благодаря чему препятствует их размножению.

Для того чтобы вирусы навсегда исчезли из организма требуется курсовое лечение, минимальная длительность которого составляет 12 недель.

Состав

Velpatasvir выпускается в виде таблеток для перорального приема. В их состав входит два действующих компонента – софосбувир (400 мг) и велпатасвир (100 мг). В лекарстве и его защитной пленочной оболочке присутствуют дополнительные неактивные компоненты – микрокристаллическая целлюлоза, коповидон, тальк, оксид железа, стеарат магния и натрия кроскармеллоза, диоксид титана и поливиниловый спирт.

Форма выпуска

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой в виде шестиконечной звезды с одной стороны и черты деления с другой. Упакованы в пластиковую банку с завинчивающейся крышкой, содержащей механизм контроля первого вскрытия, с горловиной защищенной герметизирующей мембраной.

В банке содержится 28 таблеток.

Фармакологические свойства

Препарат относится к противовирусным средствам, эффективным в отношении РНК-содержащих вирусов. Действует только в отношении вирусных агентов, вызывающих гепатит С. Не оказывает негативного влияния на собственную РНК человека или РНК других патогенов.

Показания

Препарат предназначен для лечения гепатита С у пациентов:

1. Старше 18 лет;
2. При генотипах 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
3. При циррозе печени (класс А по Чайлд-Пью) или без цирроза;
4. При декомпенсированном циррозе (классы Б и С по Чайлд-Пью) с добавлением Рибавирина.

Инструкция по медицинскому применению и дозировке

• Принимать 1 таблетку 1 раз в день во время еды, запивая большим количеством воды.
• Между приемами таблеток должно проходить 24 часа, поэтому принимайте лекарство в одно и то же время не пропуская.
• Пациентам с декомпенсированным циррозом нужно принимать таблетки совместно с «Рибавирином» (таблетки пьют в одно и то же время).

Важно: при пропуске приема препаратов увеличивать дозировку не рекомендуется – это может негативно сказаться на работе органов пищеварительного тракта либо привести к обострению симптомов гепатита С.

• При отсутствии стойкого терапевтического эффекта 12-недельный курс продлевают еще на 21 день (по рекомендации врача).
• Если лекарство не принять в течение 18 часов после фиксированного времени, то этот прием следует пропустить.
• Нельзя менять дозировку в течение всего курса или резко прерывать терапию.
• Во время лечения запрещается употреблять алкоголь.

Читайте также: Глутаргин: показания, противопоказания, побочные эффекты

Противопоказания

По ряду причин, препарат запрещен к применению следующим лицам:

1. Не достигшим восемнадцатилетнего возраста;
2. Беременным и кормящим грудью женщинам;
3. Имеющим индивидуальную непереносимость к компонентам;
4. Страдающим от почечной или печеночной недостаточности.

При терапии пожилых пациентов старше 65 лет препарат применяют с осторожностью.

Побочные эффекты

Во время лечения гепатита С Велпатасвиром у пациентов могут проявляться такие симптомы:

1. Когнитивные нарушения (ухудшение памяти, невозможность долго концентрировать внимание на одном объекте);
2. Отеки лица, верхних и нижних конечностей;
3. Диспноэ;
4. Фотосенсибилизация;
5. Головные боли, головокружения;
6. Жидкий стул;
7. Анемия;
8. Ретинопатия (редко);
9. Деспепсия;
10. Снижение функции щитовидной железы;
11. Системные и местные аллергические реакции;
12. Ухудшение аппетита, общая слабость;
13. Раздражительность, повышение температуры тела, бессонница, лихорадочные состояния.

Важно: в редких случаях прием Велпатасфира сказывается на работе сердца (провоцирует брадиаритмию).

В целом медикамент переносится хорошо. Побочные действия развиваются далеко не у всех пациентов и имеют слабую или среднюю степень выраженности. Тяжелые недомогания встречаются менее чем у 1 % больных.

Применение при беременности и в период лактации

• Противопоказан при беременности, а также для мужчин во время беременности партнерши. Очень важно, чтобы вы (или Ваша партнерша) не забеременели в течение курса лечения и 6 месяцев после окончания лечения. Во время лечения вы не должны кормить грудью. Еще неизвестно, проникает ли Велпатасвир в материнское молоко.

Назначение детям

• Не давайте это лекарство детям и подросткам до 18-и лет. Использование данного препарата у детей и подростков до сих пор еще не изучено.

Лекарственное взаимодействие

Перед началом лечения следует сообщить врачу о всех витаминах, без- и рецептурных препаратах, которые пациент принимает в данный период (это касается и БАДов, витаминно-минеральных комплексов в том числе).

1. Нельзя совместно применять медикаменты, в составе которых присутствуют те же действующие вещества (софосбувир, велпатасвир).
2. Рифампицин, Карбамазепин, настойка зверобоя могут снижать концентрацию действующих веществ лекарств и тем самым нивелировать их терапевтический эффект.

Необходимо посоветоваться с врачом пациентам, которые принимают:

1. Антацидные средства;
2. Ингибиторы протонной помпы (Омепразол);
3. Н-2-блокаторы гистаминовых рецепторов (например, Фамотидин) или другие медикаменты для лечения кислотного рефлюкса, язвы желудка или изжоги.

Аналоги

Комбинированное лекарство на основе велпатасвира производится несколькими фармацевтическими компаниями под разными торговыми марками: Эпклюза, Велпанат, Ресоф, Веласофт, МайХеп Олл. При этом только первый препарат является оригинальным, остальные медикаменты изготовлены по лицензии, приобретенной у компании-владельца технологии производства — Gilead Sciences.

Лекарственные средства, произведенные по такой лицензии, называются дженериками. Они имеют состав основных действующих веществ, аналогичный оригиналу, а состав и количество вспомогательных компонентов при этом могут быть изменены на усмотрение компании-производителя аналога.

Представитель компании Gilead строго следят за качеством выпускаемых дженериков. Благодаря этому лекарства из Индии не уступают по эффективности и безопасности оригинальному медикаменту.

Комбинированные препараты с велпатасвиром из Индии:

• SoviHep V
• Velasof
• Velpanat
• Resof total, производитель Dr. Reddy’s.
• Sofosvel

Читайте также: Магнезия: очищение магнезией

Велпатасвир также входит в состав комбинированного лекарства, содержащего еще софосбувир и воксилапревир. Оригинальный препарат производится Gilead под названием Vosevi (Восеви). Дженерик выпускается компанией Vargas Farma (заводы изготовителя находятся в Венесуэле) под торговым наименованием Vihep SW.

Срок годности и условия хранения

1. Хранить при комнатной температуре (не в холодильнике и как можно дальше от отопительных приборов), в сухом, недоступном для детей месте.
2. Старайтесь не пересыпать таблетки в посторонние тары для хранения.
3. Оптимально держать таблетки в баночке, плотно закрывая крышку после каждого применения.
4. Срок годности Велпатасвира составляет 2 года со дня производства. Затем медикамент становится непригодным для использования и требует утилизации.

Цена и условия отпуска из аптек

Медикаменты, содержащие велпатасвир в России не зарегистрированы. Поэтому их нельзя купить в Москве, Санкт-Петербурге и других городах нашей страны. Продажа не производится в лицензированных аптеках.

Можно заказать оригинальное лекарство Эпклуса или дженерики, выпускаемые по патенту от Gilead, через посредников, занимающихся доставкой лекарственных средств из зарубежных стран.

Этот способ приобретения медикаментов популярен, так как надежные поставщики при продаже прилагают к покупке все необходимые сопроводительные документы, свидетельствующие о качестве приобретаемых препаратов. Epclusa привозится чаще всего из Германии, США, Израиля, а дженерики доставляются напрямую из Индии.

За границей можно самостоятельно приобрести лекарства на основе велпатасвира по международному рецепту от врача на латинском языке.

Цена на упаковку велпатасвира в составе оригинального препарата Epclusa составляет около 20 тысяч долларов. Из-за высокой стоимости лекарство от Gilead доступно немногим, поэтому его часто заменяют аналогами, производимыми в Индии. Цена на дженерики значительно ниже.

Примерная стоимость за курс на дженерики велпатасвира:

• Velpanat (производитель Natco Pharma Limited) — 57000 рублей.
• Velasof (Hetero labs) — 54 000 рублей.
• Sofosvel (Beacon Pharmaceuticals Ltd) — 60000 рублей.
• Resof total (Dr. Reddy’s) — 51 000 рублей.
• SoviHep (Zydus Heptiza) — 54 000 рублей.
• Vihep SW (Vargas Farma) — 40000 рублей.

На то, сколько стоит велпатасвир с софосбувиром, влияет производитель, поэтому следует быть осторожными с предложениями о покупке за сомнительно низкую цену.

Таким образом, для россиянина 12-недельный курс обойдется в 40–60 тысяч рублей в зависимости от фирмы-изготовителя.