Синдром шегрена руководство для врачей

Введение

Болезнь Шегрена (БШ) – медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарной инфильтрацией эпителия протоков экзокринных желез (в первую очередь слюнных и слезных), ведущей к формированию их необратимой деструкции и развитию сухого синдрома. Заболевание имеет широкий клинический спектр от доброкачественно протекающей экзокринопатии до тяжелых и опасных для жизни состояний, таких как васкулит и лимфома, приводящих к конечной стадии органной недостаточности и иногда к смерти [1].

Пациенты с БШ встречаются не только в практике ревматолога, они обращаются к стоматологу с множественным пришеечным кариесом, рецидивирующими инфекционными процессами, кандидозом ротовой полости, ангулитом на фоне синдрома сухого рта [2]. Такие пациенты могут много лет наблюдаться у офтальмолога с сухим кератоконьюнктивитом и его осложнениями, и им даже может проводиться трансплантация роговицы, нередко безуспешно из-за развития реакции отторжения трансплантата и прогрессирования кератита [3]. Крайне важно повышать информированность врачей-стоматологов и офтальмологов о клинических проявлениях и методах диагностики БШ. Заместительная терапия увлажняющими препаратами на основании гиалуроновой кислоты, локальная стимуляция секреции и прочие методы, имеющиеся в арсенале офтальмолога и стоматолога, приводят к временному облегчению, но не останавливают прогрессирования процесса. В связи с этим наблюдение и лечение пациентов с БШ должно проводиться всегда врачом-ревматологом совместно с офтальмологом и стоматологом.

Считается, что клинические проявления БШ являются результатом двух основных иммунопатологических явлений: типичной периэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации пораженных тканей и гиперактивности В-клеток. Было обнаружено, что эпителий слюнных и слезных желез играет важную роль в патогенезе заболевания. Клетки эпителия экспрессируют MHC (major histocompatibility complex) классов I и II, костимулирующие молекулы и молекулы адгезии, которые способны активировать наивные Т-клетки, а также продуцируют хемокины и цитокины, опосредующие рекрутирование и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в месте поражения. Эпителиальные клетки атакуются лимфоцитами и погибают в результате апоптоза, высвобождая некоторые аутоантигены, способствующие сохранению локального аутоиммунного ответа [4]. Центральная роль эпителия в патогенезе БШ привела к появлению в литературе термина «аутоиммунный эпителиит» [5].

В результате разрушения эпителия и замещения его клеток фиброзными структурами формируются деструкция и дисфункция тканей, вызывающие сухость слизистых оболочек. Подобная периэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация может также наблюдаться в других органах, таких как бронхи, почки и печень, опосредуя внежелезистые проявления болезни [6]. Гиперактивность В-клеток – еще одно ключевое звено патогенеза БШ, подтверждается наличием гипергаммаглобулинемии и выработкой аутоантител, таких как антинуклеарные антитела, анти-Ro/SSA, анти-La/SSB и криоглобулины типа II. Кроме того, в малых слюнных железах происходит формирование структур, подобных эктопическому зародышевому центру, представляющих собой активный центр выработки криоглобулинов и лимфомагенеза при БШ [7]. Криоглобулины типа II, связанные с иммунными комплексами, вызывают повреждение тканей и развитие внеэпителиальных проявлений, таких как пальпируемая пурпура, периферическая невропатия и гломерулонефрит [8].

БШ, как правило, протекает доброкачественно. Большинство пациентов к моменту постановки диагноза имеют сложившуюся клиническую картину, которая может меняться на протяжении заболевания. У пациентов с железистыми проявлениями постепенно развивается тяжелый сухой синдром, существенно ухудшающий качество жизни, а развитие поздней стадии паренхиматозного паротита со временем является фактором риска формирования лимфомы слюнных желез [9].

Аналогичным образом внежелезистые системные проявления развиваются медленно и протекают относительно доброкачественно, у части больных имеют тенденцию возникать в период до появления признаков сухого синдрома или при постановке диагноза. В некоторых случаях хронический воспалительный процесс может приводить к медленно прогрессирующему поражению органа и конечной стадии органной недостаточности. С другой стороны, проявления БШ, опосредованные экстраэпителиальными иммунными комплексами, могут развиваться на любом этапе заболевания, существенно утяжеляют прогноз заболевания и обусловливают высокий риск смертности. Повышенная смертность среди пациентов с первичным синдромом Шегрена также связана с развитием лимфопролиферативных заболеваний, которые возникают в основном при длительном течении заболеваний, но далеко не всегда сопровождаются тяжелыми системными проявлениями в виде криоглобулинемии [10].

Возможности терапии

За долгие годы изучения заболевания общепринятые терапевтические подходы не продвинулись дальше облегчения симптомов железистой дисфункция и контроля различных системных проявлений с помощью иммуномодулирующих средств, заимствованных из терапевтического арсенала других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) и СКВ. На сегодняшний день не существует общепринятой надежной болезнь-модифицирующей терапии БШ, которая могла бы использоваться в контрольных группах рандомизированных клинических исследований – РКИ [11].

Основными методами терапии, влияющими на течение заболевания и прогноз, являются иммуносупрессия глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатическими препаратами. Для замедления разрушения желез и сохранения их функции применяется базисная патогенетическая терапия [12]. По имеющимся данным, длительный прием малых доз хлорамбуцила или циклофосфамида в сочетании с малыми дозами ГКС или многолетняя поддерживающая терапия ритуксимабом (РТМ) позволяет сдерживать клинико-лабораторную активность заболевания, замедляет прогрессирование железистых проявлений [13].

Есть несколько причин, по которым современные фармацевтические разработки обошли своим вниманием БШ. Во-первых, медленно проводились исследования новых целевых методов лечения БШ по сравнению с обширной работой, посвященной поиску новых методов лечения РА и других типов воспалительного артрита. До недавнего времени среди многих фармацевтических и биотехнологических компаний преобладало ошибочное представление о том, что БШ является относительно благоприятным состоянием и не представляет собой привлекательную область инвестиций. Перспективы разработки новых лекарств для лечения БШ изменились за последние несколько лет с признанием того, что дисфункция желез представляет собой нечто большее, чем просто сухой синдром, и что внежелезистые проявления заболевание могут протекать с серьезными осложнениями. Кроме того, поиск модифицирующих болезнь подходов терапии БШ оказался более сложной задачей, чем ожидалось, по сравнению с разработкой новых методов лечения РА и других системных воспалительных заболеваний [13].

Ниже представлена доказательная база основных иммуносупрессивных препаратов, которые по-прежнему используют за рубежом.

Гидроксихлорохин (ГХ)

ГХ назначается больным БШ с целью купирования суставного синдрома и уменьшения слабости.

В нескольких открытых ретроспективных исследованиях ГХ снижал выраженность слабости, артралгий, миалгий и сухого синдрома при БШ [14, 15]. Эффективности ГХ при БШ посвящено несколько РКИ [16, 17].

Первое РКИ, проведенное в 1993 г., было крайне малочисленным, в нем приняли участие всего 19 пациентов с высокой активностью БШ. Пациенты были разделены на 2 группы, одна получала в течение года ГХ 400 мг/сут, затем еще год – плацебо. Вторая группа получала такую же терапию только в обратном порядке. Не отмечено влияния ГХ на слезопродукцию, данные сцинтиграфии слезных желез или другие параметры активности заболевания [16]. Второе РКИ JOKER включило уже 120 пациентов с низкой степенью активности БШ (медиана ESSDAI составила 2,5). Пациенты получали ГХ или плацебо в течение 24 недель, а затем еще 24 недели ГХ получали обе группы. ГХ никак не влиял на проявления сухого синдрома, суставной синдром и слабость. Отмечалось некоторое снижение СОЭ, уровня иммуноглобулина G (IgG) и IgM, которое было недостоверным [17]. Несмотря на эти данные, в большинстве руководств по терапии БШ ГХ по-прежнему рекомендован при поражении кожи, суставов, общей слабости [18, 19].

Метотрексат (МТС)

МТС фигурирует во всех зарубежных клинических рекомендациях, но его эффективность при БШ изучена крайне мало: было проведено одно открытое клиническое исследование и описан ряд наблюдений единичных случаев его успешного применения. МТС применялся при ассоциированной с БШ миелопатии и часто в комбинации с ГКС с недостаточным эффектом [20, 21]. Открытое клиническое исследование включило 17 пациентов, которые получали МТС в дозе 0,2 мг/кг/нед в течение года [22]. Некоторое субъективное уменьшение сухости не нашло своего подтверждения при оценке объективных параметров: саливация, и значения теста Ширмера не изменились. Уровень IgG и СОЭ были повышены исходно у 82 и 65% пациентов и остались неизменными в ходе лечения.

Азатиоприн (АЗА)

В литературе есть множество сообщений о случаях использования АЗА в сочетании с ГКС при различных внежелезистых проявлениях БШ: легочной гипертензии [23], интерстициальном цистите [24], интерстициальном поражении легких [25], интерстициальном нефрите [26], миелопатии [27].

C. Yeoman et al. обнаружили уменьшение числа фокусов лимфоидной инфильтрации в больших слюнных железах у мышей линии NZB/NZW после приема АЗА [28]. Единственное РКИ включbло 25 человек, которые были разделены на 2 группы, экспериментальная группа получала АЗА 1 мг/кг в течение 6 месяцев. В результате на фоне терапии не было обнаружено улучшения клинических (сухость, слабость, миалгии, артралгии), серологических и гистологических параметров. Шесть из 13 пациентов экспериментальной группы были исключены из исследования досрочно в связи с развитием побочных эффектов [29]. Вместе с тем препарат продолжает использоваться при внежелезистых проявлениях со стероидо-сберегающей целью.

Циклоспорин А (ЦсА)

Эффективность и безопасность ЦсА lkz пациентов с БШ оценивалась в двойном слепом РКИ с участием 20 пациентов [30]. Десять пациентов 6 месяцев получали препарат в дозировке 5 мг/кг, контрольная группа получала плацебо. В экспериментальной группе улучшение наблюдалось только в отношении ксеростомии. Все остальные субъективные и объективные параметры существенно не изменились после лечения в обеих группах. Гистологические параметры после 6 месяцев приема ЦсА также не изменились, в то время как в группе плацебо наблюдалась отрицательная динамика. К сожалению, уровень сывороточного IgG не оценивался.

Достаточно широко изучено местное использование ЦсА. Однако в большинство исследований включали как больных БШ, так и пациентов с синдромом сухого глаза неуточненного генеза.

Сообщалось о двух идентичных РКИ, изучавших эффективность и безопасность офтальмологической эмульсии ЦсА 0,05 и 0,1% по сравнению с плацебо [31]. Всего были включены 877 пациентов и лишь 30% – с БШ. Значительное улучшение наблюдалось как в группе 0,05%, так и в группе 0,1% ЦсA по сравнению с группой плацебо по таким объективным параметрам, как окрашивание роговицы и значения теста Ширмера, но время слезной пленки существенно не изменилось. Субъективные параметры – нечеткость зрения, частота использование препаратов искусственной слезы и оценка врачом общего ответа на лечение, существенно улучшились в группе, получавшей ЦсА 0,05%, по сравнению с группой плацебо. Местное применение ЦсА, как правило, безопасно, закапывание может сопровождаться чувством жжения, инфекционные осложнения развиваются крайне редко.

Лефлуномид (ЛФ)

Открытое пилотное исследование эффективности ЛФ при БШ включало 15 больных на ранней стадии заболевания, получавших 20 мг/сут ЛФ в течение 24 недель [32]. К концу исследования отмечалось снижение слабости, уровней иммуноглобулинов, ревматоидного фактора. Значения теста Ширмера существенно не изменились. Повторные биопсии малых слюнных желез были выполнены 5 из 15 больных, у 4 из них была обнаружена положительная динамика. Анализ цитокинового профиля был проведен 13 больным [33]. Через 24 недели было обнаружено снижение продукции фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерферона γ (ИФН-γ), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10. Экспрессия CD40L CD4 Т лимфоцитами также снижалась на фоне приема ЛЕФ. Развитие этих эффектов возможно как в результате влияния препарата на В-лимфоциты, так и в связи со снижением Т-клеточной активации. Из 13 пациентов, принявших участие в исследовании, у 7 наблюдалось минимум 50% улучшения 2 из 3 параметров (сухость в глазах, сухость во рту, лабораторная динамика). Именно у этих пациентов обнаружено снижение уровней Т-клеточных цитокинов: ФНО-α и ИФН-γ. Авторы делают вывод, согласно которому эффект ЛФ обусловлен в основном подавлением активации Т-лимфоцитов.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Активное использование ГКС в клинической практике при БШ не подтверждается достоверными научными данными. Проспективное исследование в течение 4 лет показало, что прием ГКС не влияет на прогрессирование снижения саливации. РКИ эффективности преднизолона в дозе 30 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут через 6 месяцев терапии продемонстрировало улучшение субъективных симптомов, при отсутствии достоверных изменений результатов саливации или уровня инфильтрации малых слюнных желез [34].

Следует отметить, что применение средних и высоких доз ГКС больными БШ, которые, как правило, пожилого возраста, сопровождается плохой переносимостью и ведет к быстрому развитию сахарного диабета 2 типа, остеопороза и других побочных эффектов. Данные небольших РКИ показывают, что системное применение ГКС может улучшить субъективные проявления сухого синдрома, однако данное улучшение не нашло своего отражения при оценке сиалометрии и слезовыделительной функции в динамике [35]. Таким образом, ГКС назначаются в низких дозах при системных проявлениях в сочетании с иммуносупрессоврными препаратами.

ГИБП-терапия БШ

Ингибиторы ФНО-α не рекомендовано использовать для лечения БШ. Эта рекомендация основана на небольшом контролируемом исследовании и единственном РКИ, где блокаторы ФНО-α используются для терапии РА или других нозологий в сочетании с вторичным синдромом Шегрена. Несмотря на теоретические предпосылки, доказательств повышения риска развития лимфомы у больных БШ на фоне терапии ингибиторами ФНО-α не было получено [36].

Известно, что при БШ в сыворотке и ткани желез повышена экспрессия цитокина, активирующего В-лимфоциты (BAFF – B-cell activating factor), который также называется В-клеточный стимулятор (BlyS), по сравнению с контрольной группой. Этот фактор стимулирует рост В-клеток и их гиперактивность и потому играет важную роль в патогенезе БШ. Концентрация BAFF в сыворотке больных коррелирует с активностью заболевания и развитием лимфопролиферативных осложнений. Белимумаб (БЛМ) – человеческое моноклональное антитело, ингибирующее BAFF. Препарат доказал свою эффективность и активно используется при СКВ, при БШ перспективы использования БЛМ по-прежнему неясны. Доступны результаты единственного открытого исследования с участием 30 человек, изложенные в нескольких статьях. На фоне терапии БЛМ обнаружено умеренное субъективное улучшение течения сухого синдрома. Более впечатляющие данные были получены при анализе объективных параметров: существенное и персистирующее снижение системной активности, нормализация биологических маркеров. Наблюдалось исчезновение криоглобулинемии, а также нормализация размеров слюнных желез у 10 из 13 больных с обострением после отмены терапии. Принимая во внимание что В-клеточная гиперреактивность лежит в основе лимфопролиферации при БШ, а персистирующая сиаломегалия и криоглобулинемия являются предикторами развития лимфом, БЛМ имеет перспективы в отношении предупреждения развития лимфопролиферативных осложнений. К сожалению, полученные данные имеют низкий уровень доказательности: единственное исследование не было рандомизированным и не имело контрольной группы. Ожидаются результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, посвященного эффективности монотерапии БЛМ и комбинированного использования РТМ и БЛМ при БШ [37].

Несколько новых препаратов, проходящих в настоящее время испытания, также в основе имеют воздействие на ось BAFF/BAF-R. Тибулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к BAFF и ИЛ-17а и яналумаб – человеческое IgG1 моноклональное антитело к BAFF-рецептору, вызывающее деплецию, вероятно, через механизм антитело-зависимой цитотоксичности и блокады сигнала BAFF/BAFF-R. Эффективность и безопасность яналумаба исследована в РКИ с параллельными группами в течение 24 недель с участием 27 пациентов. У всех пациентов на фоне терапии отмечалось снижение сывороточного уровня BAFF и степени поражения околоушных слюнных желез по данным ультразвукового исследования. Определялось улучшение по данным ESSDAI, ESSPRI и SF-36, общей оценки эффективности врачом и пациентом, которое не было достоверным. Была получена В-клеточная деплеция. Интересно, что выраженное улучшение физической активности и снижение общей слабости были получены после однократного введения 10 мг/кг и сохранялось до конца исследования. Эти результаты предварительные, исследование продолжается [38].

Анти В-клеточная терапия РТМ показана как пациентам с железистыми формами БШ, так и при развитии системных осложнений заболевания. Использование препаратов искусственной слезы, стимуляторов секреции, противовоспалительных капель с ГКС и нестероидных противовоспалительных средств и использования обтураторов носослезных канальцев имеет лишь симптоматическое действие. Прогрессирование сухого кератоконъюнктивита ведет к дальнейшему повреждению роговицы, развитию нитчатого кератита и дистрофии роговицы, а в ряде случаев – к формированию язв роговицы с необходимостью хирургического лечения. На фоне терапии РТМ улучшается течение кератоконъюнктивита, а при тяжелом повреждении роговицы применение системной иммуносупрессии РТМ в сочетании с ЦФ улучшает приживаемость трансплантата после неоднократных реакций отторжения. Стимуляторы секреции и заменители слюны не сдерживают прогрессирования деструкции желез. Ксеростомия с наличием остаточной секреции также хорошо отвечает на анти-В-клеточную терапию. И хотя проведенные РКИ не достигли своих конечных точек, эти данные получены при анализе вторичных точек РКИ и результатов неконтролируемых исследований [19].

РТМ показан при системных проявлениях БШ, таких как васкулит, поражение легких, полиневропатия и множественный мононеврит. Прицельно эффективность РТМ при тех или иных системных проявлениях не исследовалась в РКИ. Эта рекомендация основана на нерандомизированных контролируемых испытаниях и описаниях серий случаев, в т.ч. результатов французского регистра, включающего 78 пациентов с различными внежелезистыми проявлениями [39]. Кроме того, результаты клинических исследований при других ревматических патологиях, например РА или васкулит, как правило, экстраполируются на пациентов с БШ. Сила данной рекомендации невысока и основана на экспертном мнении. В систематическом обзоре была проанализирована эффективность и безопасность РТМ суммарно у 298 пациентов с БШ, принявших участие в 4 РКИ и одном субисследовании [40–43]. Авторы сделали вывод, что 2 из 5 исследований достигли конечных точек: было обнаружено увеличение стимулированной саливации у пациентов с сохранной остаточной продукцией слюны, а также достигнута положительная динамика ультразвукового индекса оценки слюнных желез. Кроме того, на фоне терапии РТМ отмечалось уменьшение слабости по шкале MFI. РТМ рекомендован при системных проявлениях БШ, рефрактерных к традиционной иммуносупрессивной терапии, для усиления эффективности может сочетаться с цитостатическими препаратами.

У пациентов с небольшой длительностью заболевания и сохраненной остаточной секрецией желез монотерапия РТМ приводит к увеличению саливации и улучшению офтальмологических проявлений. РТМ назначают при БШ, осложненной лимфомой низкой степени злокачественности MALT-типа (локализованной экстранодальной лимфомой слюнных и слезных желез без поражения костного мозга). Проводится как монотерапия РТМ, так и комбинированная терапия РТМ и ЦФ. По нашему мнению, лечение железистых и внежелезистых проявлений БШ надо начинать сразу после диагностики заболевания и оптимальным методом лечения является РТМ, который заменил эффективные, но более токсичные хлорбутин и циклофосфан.

Исходы клинических исследований при БШ зависят от многих факторов, например от характеристик популяции больных, продолжительности РКИ, оцениваемых конечных точек.

У многих пациентов первые симптомы появляются за 5 лет до постановки диагноза, таким образом, к моменту начала терапии фиброзные изменения экзокринных желез сильно выражены и, соответственно, не полностью обратимы. Это может определять недостаточную эффективность исследуемых препаратов в отношении улучшения функции желез. Кроме того, доказано, что между субъективными и объективными параметрами плохая корреляция, что делает сложной задачу выбора конечных точек [44]. Недостаточная продолжительность исследований также снижает возможность зафиксировать различия между экспериментальной и контрольной группами. Улучшение секреторной функции желез происходит только при существенном уменьшении лимфоцитарной инфильтрации экзокринных желез и ремоделировании железистой ткани, что также требует длительного периода исследования. Предыдущие эксперименты с повреждением слюнной железы показали, что регенерация в некоторой степени возможна благодаря самообновлению ацинарных клеток [45]. Сроки регенерации неясны, но предположительно колеблются от нескольких месяцев до нескольких лет.

Стоит отметить, что синтетические иммуносупрессоры, фигурирующие во всех международных рекомендациях, согласно имеющейся доказательной базе, не оказывают влияния ни на одно из звеньев патогенеза БШ. Они не снижают В-клеточную гиперактивность и не уменьшают инфильтрацию желез, а следовательно, практически не влияют на клинические проявления заболевания и не предотвращают развития системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. При этом РТМ при БШ эффективно снижает В-клеточную активность, улучшает морфологическую картину слюнных желез и позволяет контролировать внежелезистые проявления заболевания, уменьшает проявления сухого синдрома и слабости.

Заключение

Есть надежда, что последующие исследования, проведенные с учетом уже признанных недочетов, достаточной продолжительности, с хорошо подобранными конечными точками и стратификацией пациентов на клинико-лабораторные группы, позволят получить более достоверные результаты и предложат ревматологам новые эффективные терапевтические подходы к лечению БШ.

1. Goules A.V., Tziofas A.G: Primary Sjögren’s syndrome: Clinical phenotypes, outcome and the development of biomarkers. Autoimmun Rev. 2016;15:695–703. Doi: 10.1007/s12026-016-8844-4.

2. Barbosa E.C., Jéssica Bruna Corrêa Lindoso, de Oliveira Conde N.C., et al. Oral manifestations and histopathology of minor salivary gland from patients with Sjögren’s Syndrome and its diagnosis in a public health system. Rev Bras Odontol. 201673(4):297–304. Doi: 10.18363/rbo.v73n4.p.297.

3. Bordal O., Norheim K.B., Rødahl E., et al. Primary Sjögren’s syndrome and the eye. Surv Ophthalmol. 2020;65(2):119–32. Doi: 10.1016/j.survophthal.2019.10.004.

4. Goules A.V., Kapsogeorgou E.K., Tziofas A.G. Insight into pathogenesis of Sjögren’s syndrome: Dissection on autoim¬mune infiltrates and epithelial cells. Clin Immunol. 2017;182:30–40. Doi: 10.1016/j.clim.2017.03.007.

5. Katsiougiannis S., Tenta R., Skopouli F.N. Autoimmune epithelitis (Sjögren’s syndrome); the impact of metabolic status of glandular epithelial cells on auto-immunogenicity. J Autoimmun. 2019;104:102335. Doi:10.1016/j.jaut.2019.102335.

6. Skopouli F.N., Dafni U., Ioannidis J.P., Moutsopoulos H.M. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthr Rheum. 2000;29:296–304. doi: 10.1016/s0049-0172(00)80016-5.

7. Błochowiak K., Sokalski J. Labial salivary gland biopsy in the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Eur J Clin Exp Med. 2019;17(2):162–68. Doi:10.15584/ejcem.2019.2.10.

8. Argyropoulou O.D., Pezoulas V., Chatzis L., et al. Cryoglobulinemic vasculitis in primary Sjögren’s Syndrome: Clinical presentation, association with lymphoma and comparison with Hepatitis C-related disease. Semin Arthr Rheum. 2020;50(5):846–53. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.07.013.

9. Sun R., Medeiros L.J., Young K.H. Diagnostic and predictive biomarkers for lymphoma diagnosis and treatment in the era of precision medicine. Mod Pathol. 2016;29(10):1118–42. Doi: 10.1038/modpathol.2016.92.

10. Ioannidis J.P., Vassiliou V.A., Moutsopoulos H.M.Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren’s syndrome. Arthr Rheum. 2002;46:741–47. Doi: 10.1002/art.10221.

11. Leverenz D.L., St. Clair E.W. Recent advances in the search for a targeted immunomodulatory therapy for primary Sjögren’s syndrome

12. Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена: Руководство для врачей. Под ред. В.Г. Лихванцевой. М., 2013. 600 с.

13. Torgashina A., Rodionova E., Safonova T., et al. Efficacy of prolonged maintenance monotherapy with rituximab in patients with primary Sjogren’s syndrome: three-year follow-up. Ann Rheum Dis. 2018;77(Suppl. 2). Doi: 10.1136/annrheumdis-2018-eular.5718.

14. Çankaya H., Alpöz E., Karabulut G., et al. Effects of hydroxychloroquine on salivary flow rates and oral complaints of Sjögren patients: a prospective sample study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2010;110:62–7. Doi: 10.1016/j.tripleo.2010.02.032.

15. Tishler M., Yaron I., Shirazi I., Yaron M. Hydroxychloroquine treatment for primary Sjögren’s syndrome: its effect on salivary and serum inflammatory markers. Ann Rheum Dis. 1999;58:253–56. Doi: 10.1136/ard.58.4.253.

16. Kruize A., Hene R., Kallenberg C., et al. Hydroxychloroquine treatment for primary Sjögren’s syndrome: a two year double blind cross over trial. Ann Rheum Dis. 1993;52:360–4. doi: 10.1136/ard.52.5.360.

17. Gottenberg J.-E., Ravaud P., Puéchal X., et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014;312:249–58. Doi: 10.1001/jama.2014.7682.

18. Romгo V.C., Talarico R., Scir C.A., et al. Sjögren’s syndrome: state of the art on clinical practice guidelines. RMD. Open. 2018;0:e000789. Doi: 10.1136/rmdopen-2018-000789.

19. Price E.J., Rauz S., Tappuni A.R., et al. The British Society for Rheumatology guideline for the management of adults with primary Sjogren’s Syndrome. Rheumatol. (Oxford). 2017;56(10):e24–48. Doi: 10.1093/rheumatology/kex166.

20. Rogers S., Williams C., Roman G. Myelopathy in Sjögren’s syndrome: role of non-steroidal immunosuppressants. Drugs. 2004;64:123–32. Doi: 10.2165/00003495-200464020-00001.

21. Misterska-Skóra M., Sebastian A., Dziefiel P., Sebastian M., Wiland P. Inclusion body myositis associated with Sjögren’s syndrome. Rheumatol Int. 2013;33:3083–86. Doi: 10.1007/s00296-012-2556-4.

22. Skopouli F., Jagiello P., Moutsopoulos H. Methotrexate in primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1996;14:555–58.

23. Hwang J., Yang T., Lee J., et al. Severe pulmonary hypertension in primary Sjögren’s syndrome. Korean Circ J. 2013;43(7):504. Doi:10.4070/kcj.2013.43.7.504.

24. Darrieutort-Laffite C., André V., Hayem G., et al. Sjögren’s syndrome complicated by interstitial cystitis: a case series and literature review. J Bone Spine. 2015;82:245–50. Doi:10.1016/j.jbspin. 2014.12.007.

25. Deheinzelin D., Capelozzi V.L., Kairalla R.A., et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren’s syndrome. Clinical-pathological evaluation and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:794–99. Doi: 10.1164/ajrccm.154.3.8810621.

26. Kaufman I., Schwartz D., Caspi D., Paran D.Sjögren’s syndrome – not just Sicca: renal involvement in Sjögren’s syndrome. Scand J Rheumatol. 2008;37:213–18. Doi: 10.1080/03009740701867323.

27. Hermisson M., Klein R., Schmidt F., Weller M.,Kuker W. Myelopathy in primary Sjogren’s syndrome: diagnostic and therapeutic aspects. Acta Neurol Scand. 2002. Doi: 10.1034/j.1600-0404.2002.01167.x.

28. Yeoman C., Franklin C. The treatment of Sjögren’s disease in NZB/NZW F1 hybrid mice with azathioprine: a two-stage study. Clin Exp Rheumatol. 1994;12:49–53.

29. Price E., Rigby S., Clancy U., Venables P.A. Double blind placebo controlled trial of azathioprine in the treatment of primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 1998;25:896–99.

30. Drosos A., Skopouli F., Galanopoulo V., et al. Cyclosporin A. Therapy in patients with primary Sjögren’s syndrome: results at one year. Scan J Rheumatol. 1986;61(Suppl.):246–49.

31. Sall K., Stevenson O., Mundorf T., Reis B. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophtalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. Ophtalmol. 2005;112:1790–94. Doi: 10.1016/s0161-6420(99)00176-1.

32. Van Woerkom J.M.Kruize A.A., Geenen R., et al. Safety and efficacy of leflunomide in primary Sjögren’s syndrome: a phase II pilot study. Ann Rheum Dis. 2007;66:1026–32. Doi: 10.1136/ard.2006.060905.

33. Bikker A., van Woerkom J.-M., Kruize A.A., et al. Clinical efficacy of leflunomide in primary Sjogren’s syndrome is associated with regulation of T-cell activity and upregulation of IL-7 receptor α expression. Ann Rheum Dis. 2012;71:1934–41. Doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201026.

34. Fox P.C., Datiles M., Atkinson J.C., et al. Prednisone and piroxicam for treatment of primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1993;11:149–56.

35. Miyawaki S., Nishiyama S., Matoba K. Efficacy of low-dose prednisolone maintenance for saliva production and serological abnormalities in patients with primary Sjögren’s syndrome. Intern Med. 1999;38:938–43. doi: 10.2169/internalmedicine.38.938.

36. Carsons S.E., Vivino F.B., Parke A., et al. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjogren’s Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthr Care Res. (Hoboken). 2017;69(4):517–27. Doi:10.1002/acr.22968.

37. Blvarez-Rivasa N., Sang-Parkb H., del Campoc P.D., et al. Efficacy of Belimumab in Primary Sjogren’s Syndrome: A Systematic Review. Reumatol Clin. 2020;22;S1699-258X(20)30076-0. doi: 10.1016/j.reuma.2020.03.003.

38. Mavragani C.P., Moutsopoulos H.M. Sjögren’s syndrome: Old and new therapeutic targets. J Autoimmun. 2020;110:102364. Doi:10.1016/j.jaut.2019.102364.

39. Gottenberg J.E., Cinquetti G., Larroche C., et al. Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjogren’s syndrome: results in 78 patients of the AutoImmune and Rituximab registry. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):1026–31. Doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202293.

40. Dass S., Bowman S.J., Vital E.M., et al. Reduction of fatigue in Sjo¨gren syndrome with rituximab: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Ann Rheum Dis. 2008;67:1541–44. Doi:10.1136/ard.2007.083865.

41. Meijer J.M., Meiners P.M., Vissink A., et al. Effectiveness of Rituximab Treatment in Primary Sjogren’s Syndrome. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthr Rheum. 2010;62(4):960–68. Doi: 10.1002/art.27314.

42. Devauchelle-Pensec V., Mariette X., Jousse-Joulin S., et al. Treatment of Primary Sjo¨gren Syndrome With Rituximab. A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2014;160:233–42. Doi: 10.7326/M13-1085.

43. Bowman S.J., Everett C.C., O’Dwyer J.L., et al. Randomized controlled trial of rituximab and cost-effectiveness analysis in treating fatigue and oral dryness in primary Sjogren’s syndrome. Arthr Rheum. 2017;69(7):1440–50. Doi: 10.1002/art.40093.

44. Adatia F.A., Michaeli-Cohen A., Naor J., et al. Correlation between corneal sensitivity, subjective dry eye symptoms and corneal staining in Sjogren’s syndrome. Canadian journal of ophthalmology. J Canad d’ophtalmol. 2004;39(7):767–71. Doi: 10.1016/s0008-4182(04)80071-1.

45. Aure M.H., Arany S., Ovitt C.E. Salivary Glands: Stem Cells, Self-duplication, or Both? J Dent Res. 2015;94(11):1502–507. Doi: 10.1177/0022034515599770.

The paper fully considers the etiology and pathogenesis, pathomorphology and diagnosis, including differential diagnosis, of Sjogren’s syndrome, gives recommendations on the treatment of the syndrome and symptomatic therapy of its ophthalmological, dental, gastroenterological, and other manifestations.

В.И. Васильев — Институт ревматологии РАМН, Москва
V.I. Vasilyev — Institute of Rheumatology Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Болезнь Шегрена (Н. Sjogren, шведский офтальмолог, 1899–1986) – БШ – системное аутоиммунное заболевание, относящееся к диффузным болезням соединительной ткани; характеризуется поражением многих секретирующих эпителиальных (экзокринных) желез, главным образом слюнных и слезных. Выделяют также синдром Шегрена (поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез по типу паренхиматозного паротита), сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, гепатобилиарным заболеваниям и другим аутоиммунным болезням.
   БШ является наиболее частой патологией среди диффузных болезней соединительной ткани и встречается у женщин в 10–25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20–60 лет, значительно реже наблюдается у детей. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования позволили установить наличие БШ у 0,59 – 0,77% населения в целом и у 2,7% людей старше 50 лет.
   Этиология неизвестна. Большинство исследователей рассматривают БШ как следствие иммунопатологических реакций на вирусную инфекцию, предположительно ретровирусную. В пользу возможного участия ретровирусов в развитии БШ свидетельствуют следующие факты:
   • инфекция и персистенция клеток иммунной системы, таких как лимфоциты CD 4+ и макрофаги, в потенциальных органах-мишенях, например, слюнных железах;
   • сходство между известными ретровирусными инфекциями (например, ВИЧ) и БШ;
   • развитие заболевания, напоминающего БШ у трансгенных мышей, имеющих HTLV – 1 + tax ген;
   • повышение содержания перекрестно реагирующих антител к антигенам ретровирусов;
   • изоляция ретровирусных элементов из культуры клеток, полученных из биоптатов слюнных желез больных БШ;
   • обнаружение антигенов, реагирующих с моноклональными антителами к некоторым антигенам ретровирусов, в лимфоидных инфильтратах при БШ.
   Косвенным доказательством вирусной этиологии БШ является сходство иммунологических нарушений (поликлональная b-клеточная активация, большое количество иммунных комплексов, снижение содержания сывороточного b₂-микроглобулина, наличие кислотонеустойчивого интерферона, снижение количества интерлейкина-2 (ИЛ–2) и естественных киллерных клеток в крови при БШ и СПИДе, вызываемом известными ретровирусами, однако прямых доказательств вирусной этиологии заболевания пока не получено.

Патогенез

   Наиболее признанной является гипотеза аутоиммунного генеза БШ, в пользу которой свидетельствует частое обнаружение у больных как органоспецифических (к эпителию протоков слюнных желез и поджелудочной железы, париетальных клеток желудка, тиреоглобулину и др.), так и органонеспецифических аутоантител (например, ревматоидных и антинуклеарных факторов, антител к некоторым ядерным антигенам – SS-A/Ro и SS-B/La). Предполагается, что аутоиммунные нарушения при БШ имеют многофакторную природу и состоят из комбинации следующих элементов:
   • генетический контроль, связанный с активностью генов специфического иммунного ответа;
   • иммунный контроль, находящийся под влиянием Т-зависимых лимфоцитов;
   • возможная вирусная инфекция;
   • влияние половых гормонов на иммунную регуляцию;
   • влияние стресса на иммунный ответ.
   Случаи БШ у однояйцовых близнецов, значительная распространенность в семьях больных БШ других аутоиммунных нарушений, а также повышенная частота антигенов гистосовместимости DR 3 и В 8 у больных БШ указывают на генетическую детерминированность заболевания. Показано, что первоначально снижается активность Т-супрессоров, что приводит к повышению активности Т-хелперов и хронической стимуляции b-лимфоцитов.

Патоморфология

   Основным и патогномоничным морфологическим признаком БШ является лимфоплазматическая инфильтрация паренхимы секретирующих желез. Большинство клеток, инфильтрирующих железы, составляют Т-лимфоциты, в то время как на долю b-лимфоцитов приходится 20%, моноцитов, макрофагов и NK-клеток — не более 5%, 60–70% Т-лимфоцитов составляют клетки CD 4+. Лимфоидные инфильтраты синтезируют большое количество IgG, IgM, ревматоидных факторов, продуцируют большое количество ИЛ (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10), причем количество их прямо зависит от степени лимфоидной инфильтрации. У трети больных лимфоплазмоклеточная инфильтрация не ограничивается тканью секретирующих эпителиальных желез и принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), легких (лимфоцитарные инфильтраты с развитием интерстициальной пневмонии или фокусов инфильтрации по типу псевдолимфомы), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит), вызывая функциональные изменения в пораженных органах с развитием разнообразных клинических проявлений. Вовлечение в процесс системы фагоцитирующих макрофагов у 5–10% БШ приводит к развитию злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема.

Клиническая картина

   Клинические проявления БШ можно разделить на железистые и внежелезистые. Железистые симптомы обусловлены поражением секретирующих эпителиальных желез, характеризующимся главным образом их гипофункцией. Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при БШ является сухой кератоконъюнктивит, связанный со снижением секреции слезной жидкости. Больные жалуются на ощущения жжения, “царапины” и “песка” в глазах. Нередко отмечаются зуд век, покраснение, скопление в углах вязкого белого отделяемого.
   Позднее появляются светобоязнь, сужение глазных щелей, снижается острота зрения. Резкое снижение или полное отсутствие слезовыделения ведет к развитию точечных инфильтратов, а также к формированию глубокого ксероза роговицы и ее помутнению. Нередко присоединяется вторичный бактериальный конъюнктивит. Увеличение слезных желез при БШ наблюдается редко. Грозным осложнением сухого кератоконъюнктивита является изъявление инфильтратов, которое может привести к образованию гнойных язв и перфорации роговицы.
   Вторым обязательным и постоянным признаком БШ является поражение слюнных желез с развитием хронического паренхиматозного паротита.
   Для него характерны ксеростомия и увеличение слюнных желез. Нередко еще до появления этих признаков отмечаются сухость красной каймы губ, заеды, стоматит, увеличение регионарных лимфатических узлов, множественный (чаще пришеечный) кариес зубов. Примерно у половины больных отмечается рецидивирующее течение паротита, у некоторых больных после очередного обострения околоушные железы остаются постоянно увеличенными. У трети больных наблюдается постепенное увеличение околоушных желез, приводящее к характерному изменению овала лица, описываемому в литературе как “мордочка хомяка” или “мордочка бурундука”.
   Околоушные железы при пальпации безболезненны или малоболезненны. Увеличение подчелюстных, подъязычных и небных слюнных желез встречается редко.
   В начальной стадии болезни сухость во рту появляется только при физической нагрузке и волнении. В выраженной стадии сухость во рту становится постоянной, сопровождается потребностью запивать сухую пищу, желанием увлажнить рот во время разговора. Слизистая оболочка полости рта становится ярко-розовой, легко травмируется. Свободной слюны мало, она пенистая или вязкая. Язык сухой. Губы покрыты корочками, отмечаются явления ангулярного стоматита, глоссита, может присоединяться вторичная инфекция, в том числе грибковая и вирусная. Характерен множественный пришеечный кариес зубов. Поздняя стадия проявляется резкой сухостью полости рта, невозможностью говорить, проглатывать пищу, не запивая ее жидкостью. Губы у таких больных сухие, в трещинах, слизистая оболочка полости рта с явлениями ороговения, язык складчатый, сосочки его атрофичны, свободная слюна в полости рта не определяется. Наблюдается частичная или полная адентия вследствие прогрессирования кариеса зубов.
   Сухость носоглотки с образованием сухих корок в носу, в просвете слуховых труб может приводить к временной глухоте и развитию отита. Сухость глотки, а также голосовых связок обусловливает осиплость голоса.
   Развивается субатрофический (или атрофический) ринофаринголарингит.
   Частыми осложнениями являются вторичные инфекции: синуситы, рецидивирующие трахеобронхиты и пневмонии.
   Поражение апокринных желез наружных половых органов наблюдается примерно у 1/3 больных БШ. Слизистая оболочка влагалища гиперемирована, сухая, атрофичная, нередко больных беспокоят жгучие боли и зуд.
   Частым признаком БШ является сухость кожи. Потоотделение может быть снижено.
   Изменения системы пищеварения при БШ наблюдаются часто и многообразны по своему характеру.
   Дисфагия обусловлена наличием ксеростомии, а также, в ряде случаев, гипокинезией пищевода. У многих больных развивается хронический атрофический гастрит с выраженной секреторной недостаточностью, клинически проявляющийся синдромом желудочной диспепсии (тяжесть и дискомфорт в эпигастрии после еды, отрыжка воздухом, тошнота, снижение аппетита). Реже наблюдаются боли в эпигастральной области. Прослеживается прямая зависимость между степенью ксеростомии и угнетением секреторной функции желудка. Патология желчных путей (хронический холецистит) и печени (персистирующий гепатит) наблюдается у большинства больных. Имеются жалобы на тяжесть и боли в правом подреберье, горечь во рту, тошноту, плохую переносимость жирной пищи.
   Вовлечение в процесс поджелудочной железы (панкреатит) проявляется болевым и диспепсическим синдромами. Клинические признаки поражения кишечника (колит) выражены обычно неярко, но у большинства больных БШ присутствуют.
   Внежелезистые проявления БШ очень разнообразны, носят системный характер. Артралгии, небольшая скованность по утрам, рецидивирующий неэрозивный (т.е. без костной деструкции на рентгенограммах) артрит мелких, реже крупных суставов и болевые сгибательные контрактуры встречаются примерно у 2/3 больных. Признаки молимиозита (миалгии, умеренная мышечная слабость, незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови) наблюдаются у 5–10% больных. Исключительно редко может развиться тяжелый миозит.
   У большинства больных БШ отмечается регионарная лимфаденопатия (увеличение подчелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов), а у 1/3 больных лимфаденопатия носит генерализованный характер. В последнем случае нередко выявляется гепато- и спленомегалия.
   Частота появления этих симптомов возрастает при наличии васкулита и развитии злокачественной лимфопролиферации (псевдолимфом, b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема).
   Различные поражения дыхательных путей наблюдаются у 50% больных.
   При целенаправленном рентгенологическом и функциональном обследовании у 2/3 больных выявляются признаки поражения легких. Сухость в горле, першение и царапание, сухой кашель и одышка являются наиболее частыми жалобами. Одышка чаще свидетельствует о поражении легочной паренхимы (интерстициальная пневмония и интерстициальный фиброз). Сравнительно редко при БШ наблюдаются рецидивирующие сухие и выпотные плевриты.
   У 20–30% больных отмечаются различные поражения почек, чаще – канальцевого аппарата: канальцевый ацидоз, генерализованная аминоацидурия и фосфатурия с развитием в некоторых случаях нефрогенного диабета.
   Следствием канальцевого ацидоза могут быть остеомаляция, нефрокальциноз и гипокалиемия, приводящая к мышечной слабости. Развитие хронической почечной недостаточности является результатом длительного течения канальцевого ацидоза. Значительно реже наблюдается диффузный гломерулонефрит мембранозно-пролиферативного или мембранозного типа иммунокомплексного характера. Тяжелые формы гломерулонефрита с нефротическим синдромом и развитием почечной недостаточности наблюдаются у больных БШ с криоглобулинемией. Острая почечная недостаточность вследствие тромбоза почечных артерий может быть причиной летального исхода у больных БШ с продуктивно-деструктивным васкулитом.
   У 1/3 больных БШ наблюдается синдром Рейно, чаще – стертые его формы. При БШ встречаются два типа васкулита: продуктивный и продуктивно-деструктивный. Также наблюдаются изменения по типу облитерирующего эндартериита, которые не носят самостоятельного характера и сопутствуют чаще продуктивно-деструктивному (70%), реже продуктивному (30%) васкулиту. Кожный васкулит при БШ обусловлен поражением сосудов мелкого и среднего калибра. При БШ наблюдаются капилляриты, сетчатое ливедо, различные виды пурпуры. Рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпуры наблюдаются примерно у 1/4 больных. Мелкоточечные геморрагические высыпания чаще появляются на коже голеней, однако со временем распространяются выше и могут обнаруживаться на коже бедер, ягодиц и живота. Высыпания сопровождаются зудом, болезненным жжением и повышением температуры кожи в пораженной области. У больных с длительно рецидивирующей гипергаммаглобулинемической пурпурой обычно развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. В биоптатах кожи таких больных выявляется картина продуктивного васкулита. Тяжелые формы васкулита с развитием множественных язвенно-некротических изменений кожи конечностей, туловища и лица, образованием длительно незаживающих язв и возникновением гангрены отмечаются у больных с рецидивирующей криоглобулинемической пурпурой. Для нее характерно появление высыпаний по типу пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым. В биоптатах кожи обнаруживаются признаки продуктивно-деструктивного васкулита, нередко его некротизирующая форма. Для больных БШ с продуктивным васкулитом характерно наличие в крови высокого уровня g–глобулина, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, тогда как иммунологическим маркером продуктивно-деструктивного васкулита является криоглобулинемия, обнаруживаемая у 95% больных с этой формой васкулита.
   Клинические признаки периферической полинейропатии с нарушением чувствительности по типу “носков” и “перчаток”, парестезии, реже – полиневриты и мононевриты, невриты лицевого и тройничного нервов наблюдаются у трети больных. Значительно реже могут развиваться миелополирадикулоневриты и цереброваскулиты у больных с продуктивно-деструктивным васкулитом.
   Клинически очевидные признаки гипотиреоидизма обнаруживаются у 10–15% больных (исключительно редко – тиреотоксикоз). Антитела к тиреоглобулину, микросомальной фракции щитовидной железы и тиреоидстимулирующему гормону выявляются у половины больных БШ; предполагается, что субклинические повреждения щитовидной железы встречаются чаще.
   Таким образом, эндокринные железы, так же как и экзокринные, могут быть мишенями для иммунных атак при БШ. Известное сходство в генетической предрасположенности HLA-DR 3 и гистологическое сходство между тиреоидитом Хашимото и БШ подтверждают предположения о том, что при этих заболеваниях могут быть задействованы сходные механизмы. Инсулинзависимый диабет и пернициозная анемия у больных БШ встречаются редко.
   У трети больных наблюдаются аллергические реакции, чаще – на антибиотики, сульфаниламиды, новокаин, препараты группы В, а также на химические средства (стиральные порошки и др.) и пищевые продукты.

Лабораторные исследования

   Наиболее информативными лабораторными показателями при БШ являются высокая СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия (80–70%), наличие антинуклеарных и ревматоидных факторов (90–100%), а также антител к растворимым ядерным антигенам SS-A/Ro и SS-B/La (60–100%). У трети больных обнаруживаются криоглобулины, которые могут быть поликлональными или моноклональными в зависимости от иммуноглобулинов, входящих в их состав. Моноклональные иммуноглобулины (IgM и IgA) с легкими цепями обнаруживаются в криопреципитатах и биоптатах слюнных желез в ранних стадиях заболевания, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики между БШ с трансформацией в злокачественную лимфому и доброкачественной лимфопролиферацией при этом заболевании.

Диагноз

   В поликлинических условиях целесообразно учитывать различные сочетания следующих симптомов:
   • артралгии или (реже) неэрозивный артрит мелких суставов кистей;
   • рецидивирующий паротит и постепенное увеличение околоушных желез;
   • сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного, кариеса зубов;
   • рецидивирующий хронический конъюнктивит;
   • синдром Рейно;
   • стойкое повышение СОЭ (свыше 30 мм/ч);
   • гипергаммаглобулинемия (свыше 20%);
   • наличие ревматоидного фактора в крови (титр более 1: 80).
   Хотя ни один из этих признаков, взятый в отдельности, не является специфичным для БШ, наличие четырех признаков и более позволяет в 80–70% случаев заподозрить и в дальнейшем с помощью специальных методов исследования подтвердить диагноз БШ.

Критерии диагноза БШ

   • Сухой кератоконъюнктивит:
   а) снижение слезовыделения после стимуляции нашатырным спиртом, тест Ширмера (менее 10 мм/5 мин);
   б) окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым или флюоресцеином с последующей биомикроскопией.
   • Паренхиматозный паротит:
   а) обнаружение полостей более 1 мм при сиалографии;
   б) уровень стимулированной секреции слюны менее 2,5 мл/5 мин;
   в) очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез нижней губы.
   • Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:
   а) положительный ревматоидный (антинуклеарный) фактор;
   б) обнаружение Ro/La антиядерных антител.
   Диагноз определенной БШ может быть поставлен при наличии трех критериев и исключении других диффузных болезней соединительной ткани, ревматоидного артрита и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.
   Дифференциальный диагноз при БШ проводят с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунными заболеваниями печени и желчных путей в сочетании с синдромом Шегрена. Несмотря на длительное существование артралгии для БШ в отличие от ревматоидного артрита, нехарактерно наличие стойкого артрита и деформаций суставов; на рентгенограммах не обнаруживаются признаки эрозивного поражения суставов; артрит при БШ обычно полностью исчезает на 2-3-й день после назначения небольших доз кортикостероидов. Для системной красной волчанки характерны эритематозные высыпания на лице в виде “бабочки”, эндокардит, экссудативный серозит, нефротический синдром, наличие в крови ЛЕ-клеток и др. При хроническом активном гепатите, билиарном циррозе печени в отличие от БШ нарушения функциональных проб печени являются постоянным признаком, в крови обнаруживаются маркеры вируса гепатита В; в материале, полученном при биопсии печени, выявляются присущие этим заболеваниям морфологические изменения.
   Отдельные симптомы, имеющие место при БШ, могут наблюдаться при различных других заболеваниях. Так, увеличение слюнных желез отмечается при опухолях желез, болезни Микулича, злокачественных лимфомах, саркоидозе, туберкулезе, актиномикозе, остром бактериальном и вирусном сиалоадените, хроническом паренхиматозном паротите, сиалодохите, гиперлипидемии и сахарном диабете, а также при нейроэндокринных заболеваниях (дисфункции половых и щитовидных желез). Использование критериев для диагностики БШ, отсутствие при этих состояниях признаков аутоиммунного заболевания, а также проведение биопсии малых слюнных желез нижней губы позволяют исключить БШ у большинства больных с названными состояниями.

Лечение

   Основное место в лечении БШ принадлежит кортикостероидам и цитостатическим иммунодепрессантам (хлорбутин, циклофосфамид).
   В начальной стадии заболевания при отсутствии признаков системных проявлений и умеренных нарушениях лабораторных показателей целесообразно длительное лечение преднизолоном в малых дозах (5–10 мг/день). В выраженной и поздней стадиях заболевания при отсутствии признаков системных проявлений необходимо назначение преднизолона (5–10 мг/день) и хлорбутина (2–4 мг/день) с последующим длительным, в течение нескольких лет, приемом поддерживающих доз преднизолона (5 мг/день) и хлорбутина (6–14 мг/нед). Такая схема может быть использована для лечения больных в начальных стадиях заболевания при наличии выраженных нарушений лабораторных показателей активности процесса, а также криоглобулинемии без четких признаков системных проявлений.
   При наличии системных проявлений, независимо от стадии заболевания, гормональные и цитотоксические препараты используются в значительно более высоких дозах с учетом тяжести системных проявлений.
   Пульс-терапия высокими дозами преднизолона и циклофосфана (1000 мг 6-метилпреднизолона внутривенно ежедневно в течение трех дней подряд и однократное внутривенное введение 1000 мг циклофосфана) с последующим переводом на умеренные дозы преднизолона (30–40 мг/день) и цитостатиков (хлорбутин 4-6 мг/день или циклофосфамид 200 мг внутримышечно 1–2 раза в неделю) при отсутствии гепатотоксического воздействия является наиболее эффективным методом лечения больных с тяжелыми системными проявлениями БШ, как правило, хорошо переносится больными и позволяет избежать многих осложнений, связанных с длительным приемом высоких доз преднизолона и цитостатиков. Экстракорпоральные методы лечения (гемосорбция, криоадсорбция, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы) в комбинации с пульс-терапией наиболее эффективны при лечении больных БШ с язвенно-некротическим васкулитом, гломерулонефритом, полиневритом, миелополирадикулоневритом, цереброваскулитом, обусловленными криоглобулинемией.
   Опыт предыдущих исследований свидетельствует о необходимости использования программных, т.е. проводящихся на протяжении длительного периода времени, методик экстракорпоральной терапии, особенно у больных БШ с моноклональной криоглобулинемией. По достижении выраженного клинического эффекта (улучшение общего состояния, регресс полисерозита, нефрита, полиневрита, васкулита и т.д.) и снижения лабораторных показателей активности процесса больных постепенно переводят на поддерживающие дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков.
   Параллельно проводят симптоматическую терапию офтальмологических, стоматологических, гастроэнтерологических и других проявлений заболевания.
   Местная терапия при сухом кератоконъюнктивите направлена на преодоление гиполакримии, предотвращение вторичной инфекции, ускорение процессов регенерации эпителия конъюнктивы и роговицы. Гиполакримия является показанием к назначению искусственных слез. Они восполняют дефицит водного слоя прекорнеальной слезной пленки и удерживают ее в стабильном положении. Частота применения препаратов зависит от тяжести поражения органа зрения и колеблется от 3 до 10 раз в сутки. Во многих составах искусственных слез в качестве полимерного ингредиента используются эфиры целлюлозы: гидроксилпропилцеллюлоза – lacrisert, lacril, tiarisol, гидроксилцеллюлоза – clerz, lyteers, гидроксиметилцеллюлоза – лакрисин, лакрисифи. Широко используются другие гидрофильные полимеры: поливиниловый спирт – ligufilm, поливинилпирролидон. С целью сохранения остаточной слезной секреции применяются различные способы блокирования слезных путей: прижигание, введение желатина или клейких тканей (N-бутилцианокрил) непосредственно в слезные канальцы, а также силиконовые пробки (punctum plug) для перманентной тампонады слезной точки и создания физиологического блока.
   С целью защиты роговицы применяются лечебные мягкие контактные линзы. Для профилактики вторичной инфекции используют растворы фурацилина (в разведении 1:5000), 0,25% раствор левомицетина, ципрофлоксацина и др. Уменьшению вязкости прекорнеального слоя способствует применение трипсина, хемотрипсина (2 мг на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида), фибринолизина и лекозима. С целью воздействия на регенерацию эпителия роговицы и конъюнктивы инстиллируют цитраль с рибофлавином, закладывают на ночь 0,5% тиаминовую, 10% метилурациловую, солкосериловую мази.
   Терапия хронического сиалоаденита направлена на преодоление гипосаливации, укрепление стенок протоков слюнных желез, профилактику обострений сиалоаденита, улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта и борьбу со вторичной инфекцией. С целью нормализации трофики и секреции слюнных желез используют новокаиновые блокады. В случаях обострения хронического паротита (и для профилактики его рецидивов) применяют аппликации 10–30% раствора димексида. В случаях развития гнойного паротита в протоки слюнных желез вводят антибиотики и местно назначают противогрибковые препараты (нистатин, леворин, нистатиновую мазь). Для уменьшения проницаемости протоков внутривенно или внутримышечно вводят препараты кальция.
   Ускорить эпителизацию слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин удается с помощью масел шиповника и облепихи, солкосериловой и метилурациловой мазей, а также путем обработки слизистой оболочки рта препаратом ЭНКАД (активные дериваты нуклеиновых кислот). Антибактериальными свойствами обладает также декаминовая карамель. При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации изотонического раствора натрия хлорида (с помощью турунд). Сухость влагалища уменьшается при использовании калиево-йодистого желе. При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина (8–16 мг 3 раза в сутки в течение 2–3 мес). При наличии симптомов хронического гастрита с секреторной недостаточностью в течение длительного времени проводят заместительную терапию (соляная кислота, натуральный желудочный сок, пепсидил). Недостаточность панкреатической секреции требует приема ферментов: панзинорма, креона, фестала курсами по 2–3 мес или постоянно, проводится также лечение солкосерилом (по 2 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 15–30 дней).
   Прогноз для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении удается замедлить прогрессирование заболевания, восстановить трудоспособность больных. При позднем начале лечения обычно быстро развиваются тяжелые офтальмологические, стоматологические, а также системные проявления заболевания, происходит инвалидизация больного. У больного БШ с моноклональной криоглобулинемией и в случаях развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний прогноз менее благоприятный.
   Профилактика направлена на предупреждение обострений и прогрессирования заболевания. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременное начало адекватной терапии. Некоторые больные нуждаются в ограничении физических нагрузок и нагрузок на органы зрения, в исключении аллергизирующих воздействий. Больным противопоказана вакцинация, с большой осторожностью должны применяться тепловые процедуры. Необходимы санация рта и своевременное протезирование зубов.    

Литература:

   1. В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова. Болезнь Шегрена // Руководство по внутренним болезням “Ревматические болезни”, под рук. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., “Медицина”, 1997;196–210.
   2. International Seminar on SjЪurgren’s Syndrome. Editors R.Manthorpe, J.U. Prause. Scand Jorn of Rheum 1986;61:1–291.
   3. Sjogren’s Syndrome. Clinical and Immunologicai Aspects. Editors N. Talal, Moutsopoulos HM, Kassan SS. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1987;1–299.
   4. Siogren’s Syndrome. State of the art. Kugler Publications. Amsterdam/New York. Editors Homma M., Sugaj S., Tojo T., Miysaka N., Akizuki M. 1994;1–615.
   5. Fifth International Symposium on SjЪgren’s Syndrome. Fox RI. Arthritis Rheum 1996;39 (2):195–6.

Болезнь Шегрена (БШ) — системное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический аутоиммунный процесс в секретирующих эпителиальных железах с обязательным поражением слюнных и слезных желез [1]. Синдром Шегрена (СШ) также определяется как хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся сухостью глаз и сухостью во рту вследствие дакриоаденита и сиалоаденита с выявлением в крови специфических аутоантител Ro/SS-A и/или La/SS-B, развивающееся у генетически предрасположенных лиц [2].

Российские диагностические критерии БШ остаются неизменными с 2001 г. и включают следующее:

1. Сиаладенит, подтвержденный:

а) выявлением паренхиматозного паротита на сиалограмме (скопление контрастного вещества в виде полостей с округлыми контурами, диаметром 1 мм и более с четкими контурами и/или повышенной проницаемостью протоков);

б) очагово-диффузной (не менее 2 фокусов, не менее 50 клеток в фокусе) или диффузной лимфоидной инфильтрацией, выявляемой в биоптатах малых слюнных желез (не менее 4 желез) ±;

в) снижением секреции слюны, по данным стимулированной сиалометрии из околоушных слюнных желез с использованием капсулы Лешли—Ющенко—Красногорского <2,5 мл/5 мин) ±.

2. Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит (СК/СКК), подтвержденный:

а) снижением слезовыделения, по данным стимулированного теста Ширмера — менее 10 мм/5 мин;

б) окрашиванием эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым, флюоресцеином и/или лиссаминовым зеленым, +1 и более;

в) уменьшением стабильности прекорнеальной пленки по времени образования сухих пятен ≤10 с.

3. Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:

а) положительный антинуклеарный фактор (АНФ+, в титре более 1:160);

б) положительный антинуклеарный фактор и ревматоидный фактор (РФ) (латекс-тест; титр ≥1:80);

в) положительный антинуклеарный фактор и обнаружение анти-Ro/SSA и анти-La/SSB антиядерных антител.

Диагноз БШ может быть поставлен при наличии 1-го и 2-го критериев [1, 2] и не менее одного признака 3-го критерия (лабораторные признаки).

Наряду с БШ — в зарубежной литературе обозначается как первичный СШ — выделяют вторичный СШ. Диагноз СШ устанавливается при наличии системной красной волчанки, системной склеродермии, полимиозита, ревматоидного артрита, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний и др., и выявлении сиаладенита и/или сухого кератоконъюнктивита. Частота развития СШ на фоне аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний является наиболее высокой (50—100%) по сравнению с диффузными заболеваниями соединительной ткани (5—40%) [1].

Отмечалось также, что пока не установлена этиология и частично патогенез заболевания, критерии диагноза БШ и СШ остаются противоречивыми. Как и ранее, диагностические критерии болезни и синдрома Шегрена периодически изменяются [1].

С 2002 г. использовались в основном пересмотренные европейско-американские критерии диагноза СШ [3, 4], включающие как субъективные данные, так и объективные тесты, подтверждающие наличие сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии (данные сиалометрии, сиалографии, сцинтиграфии), а также лабораторные признаки аутоиммунного заболевания (анти-SSA (анти-Ro) или анти-SSB (анти-La).

За последние несколько лет были предложены новые международные классификационные критерии БШ — ACR (American College of Rheumatology, 2012) и EULAR (European League against Rheumatism, 2016).

Критерии диагноза ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European League against Rheumatism, балльная система), 2016 г.:

1) очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация в биоптате малой слюнной железы ≥1 фокус/4 мм² (3 балла); 2) положительный анти-SSA (анти-Ro) (3 балла); 3) оценка окрашивания глазного эпителия ≥5 хотя бы одного глаза (1 балл); 4) нестимулированный тест Ширмера ≤5 мм/5 мин хотя бы одного глаза (1 балл); 5) нестимулированная сиалометрия ≤0,1 мл/мин (1 балл). При общей сумме 4 балла и более выставляется диагноз достоверной БШ [5].

Вопросы сложности постановки и трактовки диагноза болезни/синдрома Шегрена иллюстрирует клинический пример.

Клинический случай

Пациентка У. 1962 года рождения находится на диспансерном учете на кафедре хирургической стоматологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова с диагнозом: с 2000 г. — хронический паренхиматозный паротит левой околоушной слюнной железы; с 2017 г. — СШ на фоне первичного билиарного цирроза (ПБЦ) (антимитохондриальные антитела — АМА-M2 позитивные) и хронического аутоиммунного гепатита 1-го типа (наблюдается у гепатолога и ревматолога); с 2018 г. — БШ с антицентромерными антителами (АЦА+) с поражением слюнных желез (хронический двусторонний паренхиматозный паротит, ксеростомия II степени, выраженный инфильтрат в биоптате малой слюнной железы, увеличение левой околоушной слюнной железы — ОУСЖ I—II степени); глаз (OU сухой конъюнктивит, гиполакримия III степени), первичного билиарного холангита, АМА-M2(+), АЦА(+), низкой активности, фиброз I стадии; тригеминальная невропатия.

Впервые обратилась на кафедру хирургической стоматологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова 19.09.00 с жалобами на болезненную припухлость в области ОУСЖ слева.

Анамнез заболевания: периодические припухания в околоушной области слева отмечает с 1989 г. Впервые обострение паротита левой ОУСЖ перенесла в 1990 г. (в 28 лет). До 1995 г. периодически возникающие припухания железы проходили самостоятельно. В период с 1995 г. по март 2000 г. обострений паротита не было (в этот период были роды двойней). Перенесенные и сопутствующие заболевания: Синдром Рейно с 28 лет (двухфазный: побеление и покраснение) III пальцев на обеих кистях до пятно-фаланговых суставов. Скарлатина, гепатит A (болезнь Боткина) в детстве, хронический тонзиллит, тонзилэктомия в 1967 г., хронический холецистит с 1994 г. Аллергия на ампициллин.

При осмотре: ОУСЖ слева увеличена (определяется визуально), при пальпации слабо болезненна. При массировании железы из выводного протока левой ОУСЖ выделялся желеобразный секрет с примесью хлопьев гноя. Из выводных протоков других больших слюнных желез выделялся прозрачный секрет в достаточном количестве. После лечения и достижения ремиссии через 20 дней было проведено сиалографическое исследование левой ОУЖ (1,0 мл омнипака 350). На сиалограмме левой ОУСЖ в прямой проекции: в паренхиме выявлены характерные для паренхиматозного паротита полости округлой формы, диаметром 1—2 мм. Основной проток и внутрижелезистые протоки I порядка незначительно расширены (рис. 1). Пациентка консультирована проф. И.Ф. Ромачевой, для исключения БШ/СШ было рекомендовано: проанализировать γ-глобулиновую фракцию крови и получить консультацию офтальмолога по поводу сухого кератоконъюнкитива и оценки слезовыделительной функции. Однако в тот период данные не были представлены.

Рис. 1. Сиалограмма левой околоушной слюнной железы в прямой проекции пациентки У., 38 лет. (2000 г.): округлые полости в паренхиме (больше в верхнем полюсе).

Был установлен диагноз: хронический паренхиматозный паротит левой околоушной слюнной железы.

Затем в течение 17 лет пациентка не обращалась на кафедру и не наблюдалась у стоматолога по поводу заболеваний слюнной железы. Повторно обратилась в возрасте 55 лет (03.06.17), после вскрытия флегмоны ОУСЖ слева, с жалобами на боль и отечность в околоушной области слева в течение 9 мес. В анамнезе с 30.08.16 по 09.09.16 находилась на стационарном лечении в гнойном отделении челюстно-лицевой хирургии ГКБ им. Ф.И. Иноземцева с диагнозом: аденофлегмона околоушно-жевательной области слева. Было проведено вскрытие и дренирование флегмоны. Воспалительные явления купированы. При внешнем осмотре в околоушно-жевательной области слева отмечены незначительный отек, а также послеоперационный рубец, окаймляющий угол нижней челюсти слева. Открывание рта свободное. При массировании левой ОУСЖ из протока отмечено выделение мутного секрета с хлопьевидными включениями. Из протока правой околоушной слюнной железы струйно выделялся прозрачный секрет.

Кроме того, из анамнеза установлено, что с 2013 г. впервые выявлено повышение печеночных показателей: АлАТ 60,3 ед/л (норма 0—33 ед/л); АсАТ 53,8 ед/л (норма 0—35 ед/л); ГГТП 234,7—94 ед/л (норма 5—35 ед/л); щелочная фосфатаза 337—246 ед/л (норма 10—98 ед/л), а также отмечено повышение концентрации γ-глобулиновой белковой фракции 25,4% (норма 10,9—17,9%). С 2016 г. начала отмечать сухость и ощущение песка в глазах. С 21.03.16 по 07.04.16 находилась на стационарном лечении в Московском клиническом научном центре с жалобами на боли в правом подреберье, общую слабость, повышенную утомляемость, боли в мелких суставах кистей.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены эхопризнаки увеличения (за счет левой доли) и диффузных изменений печени, хронического холецистита, холецистолитиаза. Диффузные изменения поджелудочной железы. Впервые обнаружены повышенные уровни антимитохондриальных аутоантител: АМА-M2 — 160,2 (0—10) ед/мл. RW; ВИЧ; HBsAg и Анти-HCV — отрицательные.

Была выполнена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании выявлены расширение некоторых, слабо фиброзированных портальных трактов, сильно инфильтрированных лимфоцитами с примесью плазмоцитов и макрофагов. Таким образом, были выявлены морфологические признаки аутоиммунного гепатита, но ПБЦ не был обнаружен. Однако с учетом положительных АМА-M2-антител и лабораторного синдрома холестаза был диагностирован синдром аутоиммунного перекрестка. Консультирована д.м.н., проф. Е.В. Винницкой. Было решено воздержаться от глюкокортикостероидной терапии по причине положительной динамики на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты.

Таким образом, с учетом полученных клинико-лабораторных и анамнестических данных (аутоиммунный гепатит, синдром Рейно) был выставлен предварительный диагноз: СШ (с поражением слюнных желез — паренхиматозный паротит, состояние после вскрытия флегмоны околоушно-жевательной области слева) в сочетании с аутоиммунным гепатитом (первичным билиарным циррозом?). С целью уточнения диагноза назначены УЗИ, сиалография левой ОУСЖ, биопсия малых слюнных желез, консультация офтальмолога.

По данным УЗИ (07.06.17), выполненного, проф. А.Г. Надточим, обнаружены увеличенные околоушные слюнные железы, эхогенность их паренхимы понижена, строма диффузно уплотнена. В обеих железах множество увеличенных до 2—3 мм лимфатических узлов с четкими контурами и средостением средней эхогенности. Заключение: эхопризнаки двустороннего хронического паротита (более выраженные слева).

При повторном сиалографическом исследовании левой ОУСЖ (через 17 лет) выявлены изменения, характерные для паренхиматозного паротита, без выраженной динамики по сравнению с 2000 г. (рис. 2).

Рис. 2. Сиалограмма левой околоушной слюнной железы пациентки У., 55 лет (2017 г.): в паренхиме множество полостей диаметром 1—3 мм, расширение внутрижелезистой части основного протока и протоков I порядка.

При патогистологическом исследовании биопатов малых слюнных желез (4 малых слюнных железы), выполненном проф. С.Г. Раденской-Лоповок (21.08.17), в строме долек выявлена лимфогистиоцитарная инфильтрация, местами до 200 элементов в фокусе, местами с формированием псевдолимфомных фолликулов. Заключение: хронический сиалоденит.

В иммунологическом анализе крови (22.06.17) обнаружены повышенные уровни антицентромерных антител ≥300 ед/мл (норма 0—10 ед/мл); IgM 4,3 г/л (норма 0,4—2,6 г/л) и IgA 4,5 г/л (норма 0,7—3,6 г/л), антинуклеарных антител (Нер-2) 1/640 sp (норма ≤1/160 sp); незначительно антител к митохондриям (АМА-М2) — 13,6 ед/мл (норма 0,0—10,0 ед/мл), при нормальных уровнях: IgG 13,2 г/л (норма 6,5—18,3 г/л); анти-Ro/SSA — 12,6 ед/мл (норма 0,0—25,0 ед/мл); анти-La SSB — 0,5 ед/мл (норма 0—25,0 ед/мл); антител к двуспиральной ДНК — 3,3 МЕ/мл (0—20 МЕ/мл); антител к SLA/LP — 2,5 МЕ/мл (норма ≤12,0 МЕ/мл) и LC1 —1,1 (норма ≤12,0 МЕ/мл); СРБ 1,8 мг/л (норма 0,0—5,0 мг/л), РФ ≤9,5 МЕ/мл (норма 0—15,0 МЕ/мл); компонентов комплемента С3с — 1,45 г/л (норма 0,9—1,8 г/л); С4 — 0,25 г/л (норма 0,1—0,4 г/л).

Таким образом, по результатам обследования подозрение на наличие СШ/БШ подтвердилось. Пациентка направлена на консультацию к ревматологу, офтальмологу.

В рамках диспансерного наблюдения пациентка была вызвана (23.12.20) на плановый осмотр к хирургу-стоматологу. Пациентка отмечает выраженную сухость во рту с лета 2018 г., особенно по утрам, тянущую невыраженную боль в области ОУСЖ слева. Сухую пищу водой не запивает. С лета 2019 г. ощущение покалывания и онемения кожи в области щек, губ, носогубных складок кончика языка.

При внешнем осмотре: ОУСЖ не увеличены. Красная кайма губ сухая. Открывание рта свободное. Из выводных протоков околоушных слюнных желез: справа выделяется жидкий прозрачный секрет, слева — желеобразный с включениями. Из протоков поднижнечелюстных слюнных желез выделяется умеренное количество прозрачного секрета. КПУ — 26 (10 удаленных, 2 корня, 8 искусственных коронок, 3 пломбы, 3 кариеса). Выраженный генерализованный гингивит, большое количество твердых зубных отложений.

Сиалометрия смешанной, нестимулированной слюны за 10 мин — 3,8 мл, с примесью прожилок крови. Сиалометрия правой ОУСЖ, с помощью модифицированной капсулы Лешле—Красногорского, при стимуляции 3% раствором лимонной кислоты получено 2,0 мл прозрачного с белыми включениями секрета за 5 мин (норма 2,5—6,0 мл).

Проведено сиалографическое исследование ОУСЖ справа и слева. На сиалограммах картина двустороннего паренхиматозного паротита (рис. 3). Слева без выраженных изменений по сравнению с 2000 и 2017 г.

Рис. 3. Сиалограммы правой и левой околоушных слюнных желез пациентки У., 58 лет. (23.12.20) двусторонний паренхиматозный паротит.

Из анамнеза за период с 2017 по 2019 г. трижды консультирована ревматологами: у пациентки сочетание 2 аутоиммунных заболеваний: БШ с АЦА(+), с поражением слюнных желез, глаз и первичного билиарного холангита, АМА-М2 (+), АЦА(+), низкой активности, фиброз I стадии. Маловероятен аутоиммунный гепатит, так как нет специфических маркеров (антитела к SLA/LP). Склеродактилия отсутствует, уплотнения кожи и отеков пальцев кистей нет. По данным капилляроскопии (05.07.17): поздний неактивный склеродермический тип изменений. Фиброэластометрия печени 11.09.18: эластичность 4,7 kPa, что соответствует F0 по шкале METAVIR (LSM 2,5—7 kPa — фиброз слабый или отсутствует; ≥12 kPa — вероятен цирроз).

Рекомендации:

1) наблюдение и лечение гепатолога;

2) решение вопроса о необходимости биопсии левой ОУСЖ (паротит? формирующуюся лимфома?);

3) метипред 4 мг через сутки после завтрака, лейкеран (хлорамбуцил) 4 мг (2 таблетки в сутки). Целесообразно начать терапию генно-инженерными препаратами (ретуксимаб).

Метипред, лейкеран, ретуксимаб не получала, биопсия ОУСЖ не проводилась. С августа по ноябрь 2019 г. принимала плаквинил. На фоне приема плаквинила симптомы парестезии разрешились, но отмечались тахикардия, боль и потемнение в глазах (вплоть до эпизодов полной потери зрения). С ноября по декабрь 2019 г. принимала омега-3 и катионор местно, после чего зрение восстановилось. С 23.11.20 по 12.12.20 перенесла COVID-19.

При обследовании офтальмологом (26.01.21) Тест Ширмера — OD 5—8—3 мм; OS 5—6—1 мм; проба Норна OD — 5 с; OS — 4 с; тест с лиссаминовым зеленым 1 «а—в» внутри; и 1 «в» снаружи с двух сторон. Заключение: сухой хронический блефароконъюнктивит, гиполакримия 3-й степени.

Обсуждение

Таким образом, в течение 20 лет (с большим перерывом между первичным и повторными осмотрами хирургом-стоматологом) удалось проследить развитие БШ с системным проявлением в виде аутоиммунного поражения печени и тригеминальной невропатии. Данный случай представляет интерес для стоматологов, ревматологов, офтальмологов и гепатологов, так как в развитии и течении этого заболевания имеется ряд особенностей.

Можно предположить, что начало БШ проявилось рецидивирующими припуханиями в околоушной области слева с 1990 г. (28 лет), задолго до первого обращения пациентки к стоматологу. Выявленный в 2000 г. (38 лет) на сиалограмме паренхиматозный паротит (полости в паренхиме) является постоянным спутником БШ, но может протекать и как самостоятельное заболевание слюнных желез. В данном случае выявление высоких уровней аутоантител, повышенной γ-глобулиновой белковой фракции в крови, а также характерных изменений в глазах позволяет подтвердить БШ. Часто обострение паренхиматозного паротита служит первым клиническим проявлением БШ, в том числе в детской практике [6], даже в отсутствие жалоб на сухость во рту и глазах.

Вопрос, возможно ли было подтвердить диагноз БШ (и была ли БШ?) в 2000 г. после первого перенесенного сильного обострения паротита, остается открытым, так как, во-первых, воспалительный процесс на протяжении всего времени наблюдения проявлялся в одной, левой ОУСЖ, а не с двух сторон, как обычно при БШ (скрыто протекающий паренхиматозный паротит в правой ОУСЖ выявлен на сиалограмме только в 2020 г. и клинически за весь период наблюдения не проявлялся); во-вторых, отсутствовали характерные для БШ симптомы сухости: как в полости рта, так и в глазах, т.е. наблюдалось не синхронное и пролонгированное во времени появление основных симптомов. Симптомы сухости в глазах (ощущение песка в глазах) совпали с симптомами поражения печени через 16 лет после перенесенного обострения паротита. Вовлечение слюнных желез задолго до поражения печени и глаз также могло указывать на изолированное поражение слюнных желез. Только повторное, сильное обострение паротита слева в августе 2016 г. (после вскрытия флегмоны) побудило пациентку к обращению к стоматологу и после комплексного обследования (в июне 2017 г.) был подтвержден диагноз синдрома (болезни) Шегрена.

Данная клиническая ситуация остается сложной с точки зрения классификации и определения ее как СШ на фоне гепатобилиарных аутоиммунных поражений (см. начало статьи), или БШ с системными проявлениями в виде первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и сенсорной тригеминальной невропатии. По мере развития заболевания вначале предполагался СШ, так как гепатобилиарные поражения представляются потенциально более тяжелыми, чем поражение слюнных желез и глаз. Однако к 2018 г. у пациентки после длительного относительно доброкачественного (хронического варианта) течения БШ (относительно сохранная слюноотделительная функция, редкие обострения паротита, длительное, но быстро прогрессирующее вовлечение слезных желез) развились системные проявления, в виде ПБЦ (первичного билиарного холангита) и тригеминальной невропатии.

Известно, что СШ — системное заболевание, основные симптомы которого связаны с сухостью глаз и рта, кожи, респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта, но существует большое количество внежелезистых симптомов, которые сопутствуют этому заболеванию: слабость, утомляемость, лихорадка, припухлость лимфатических узлов, миалгия, снижение массы тела, припухлость суставов, и т.д. Симптомы тригеминальной невропатии при СШ проявляются онемением и покалыванием вокруг рта и щек. Область вокруг глаз вовлекается реже. Может отмечаться боль, обычно несильная [6, 7].

ПБЦ — наиболее распространенное заболевание печени, связанное с БШ. Характеризуется иммунологической атакой на мелкие желчные протоки печени, которая разрушает их архитектуру и препятствует нормальному поступлению желчных кислот из печени в кишечник. Этот процесс может привести к рубцеванию печени (циррозу) и печеночной недостаточности. Наличие АМА в крови является наиболее чувствительным показателем этой патологии печени у пациентов с первичным СШ. Заболевание печени при первичном СШ встречается редко (8,5%), протекает в легкой форме и у большинства пациентов бессимптомно [7, 8]. Было показано, что урсодезоксихолевая кислота (от 13 до 15 мг/сут) задерживает прогрессирование ПБЦ до терминальной стадии, улучшает выживаемость пациентов и хорошо переносится [7].

В приведенном наблюдении данные биопсии печени и эластограммы не выявили клинически значимого фиброза. АМА в крови определялись трижды и имели тенденцию к снижению от первично повышенных 160,2 ед/мл в 2016 г. до нормальных (13,6—8,2 ед/мл) значений в 2017 г. (норма 0—10,0 ед/мл).

Единственным препятствием для постановки диагноза БШ было отсутствие в иммунологическом анализе крови характерных для БШ антиядерных аутоантител анти-Ro/SSA и анти-La/SSB, включенных в диагностические критерии БШ, и наличие АЦА ≥300 (норма 0—10 ед/мл), более характерных для другого аутоиммунного заболевания — склеродермии. Ранее отмечались затруднения в понимании значения положительных антител (особенно если они слабо выражены) и может ли СШ существовать в отсутствие аутоантител. На современном этапе этот вопрос решен однозначно: без выявления аутоантител в крови не может быть установлен диагноз БШ. Спектр этих антител, видимо, может варьировать [6, 8]. Анти-Ro/SSA, анти-La/SSB, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела и антитела против мускариновых рецепторов обнаруживаются в кровотоке у большинства пациентов, страдающих СШ. Существуют некоторые доказательства того, что эти аутоантитела являются важными патогенетическими факторами в повреждении железистых органов-мишеней, а также экстрагландулярных проявлений. В патогенезе СШ и БШ большое значение придается обнаружению органонеспецифических аутоантител к Ro(SSA) и La(SSB) как диагностических маркеров болезни. Ro(SSA)-антиген — это рибонуклеопротеид (РНП), антигенные свойства которого связаны с белком молекулярной массой 60 кД, прикрепленным к РНК. В дальнейшем указывалось, что Ro(SSA)-антиген состоит из двух белковых фракций массой 60 и 52 кД, связанных с иРНК [9].

В настоящее время ревматологами [10] выделен новый подтип БШ с наличием АЦА в крови в отсутствие анти-Ro/SSA- и анти-La/SSB-аутоантител.

Пациентка не получала препараты, рекомендованные ревматологами для базисной терапии БШ; в связи с этим высказывалось предположение о возможном развитии лимфомы, так как развитие лимфом ОУСЖ, в частности B-клеточной, мелкоклеточной лимфомы MALT-типа из маргинальной зоны, у пациентов с БШ происходит в 1000 раз чаще, чем в общей популяции [11].

Заключение

Приведенный клинический пример демонстрирует один из множества возможных вариантов развития болезни Шегрена хронического течения. Прежде чем развились все симптомы, удовлетворяющие критериям диагноза болезни Шегрена, прошло около 17 лет. Особенностью случая является длительность развития симптомов, развитие первичного билиарного цирроза легкого течения (первичного билиарного холангита), сохранная слюноотделительная функция, редкие обострения одностороннего хронического паренхиматозного паротита, отсутствие быстро прогрессирующего пришеечного кариеса, замедленное, но быстро прогрессирующее поражение слезных желез, изменения в иммунологическом анализе крови, сочетание наличия антинуклеарного фактора и антицентромерных антител. В связи с асинхронным возникновением симптомов заболевания ранняя диагностика болезни Шегрена часто затруднена. В то же время обострение паротита и выявление паренхиматозного паротита на сиалограмме могут быть первыми симптомами и признаками, которые должны стимулировать стоматолога к оценке результатов других методов обследования, в первую очередь иммунологического исследования крови: антинуклеарного фактора, ревматоидного фактора; антиядерных аутоантител (анти-Ro/SSA и анти-La/SSB), антицентромерных антител и результатов консультации офтальмолога для выявления возможных признаков начальных стадий сухого кератоконъюнктивита. Продолжающийся поиск оптимальных критериев диагностики болезни Шегрена и синдрома Шегрена, к сожалению, часто затрудняет, а не облегчает диагностику этого заболевания.

Таким образом, диагностика болезни Шегрена остается междисциплинарной проблемой, которая требует обязательного участия стоматологов, ревматологов, офтальмологов и в зависимости от выраженности системных проявлений гепатолога, невролога, гастроэнтеролога и т.д. Пациентка нуждается в дальнейшем наблюдении и подборе рациональной схемы лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interests.