Себиво инструкция по применению цена отзывы

Себиво — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Регистрационный номер

ЛСР-000067

Торговое наименование препарата

Себиво®

Международное непатентованное наименование

Телбивудин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро таблетки: внутренний слой — действующее вещество: телбивудин — 600,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 88,4 мг, повидон (поливинилпирролидон) — 15,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А — 15,0 мг;

верхний слой — вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 73,1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия, тип А — 15,0 мг, магния стеарат — 8,2 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5,3 мг.

Оболочка пленочная — premix белая (гипромеллоза, макрогол (полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид Е171) — 22,0 мг.

Описание

Таблетки овальной формы, слегка закругленные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, от белого до слегка желтого цвета. На одной стороне таблетки маркировано «LDT».

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF11

Фармакодинамика:

Механизм действия

Телбивудин, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида, блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ). Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения из клетки 14 часов. Телбивудин-5′-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5′-трифосфатом. Включение телбивудина-5′-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации ВГВ.

Фармакодинамика

Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50% эффективная концентрация [ЕС₅₀]= 0,12-0,24 µМ) молекулярной цепочки ВГВ, чем первой (ЕС₅₀ = 0,4-1,3 µМ). Телбивудин-5-трифосфат в концентрациях до 100 µМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 µМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на качество и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты у человека.

Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В ходе клинических исследований, оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении ВИЧ инфекции не проводилась.

Было проведено изучение активности телбивудина в течение 208 недель, в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивных пациентов и 209 HBeAg- негативных пациентов). На 156 и 208 неделях лечения у большинства пациентов сохранялось количество ДНК ВГВ ниже определяемого уровня («порога чувствительности» — менее 300 копий/мл) и нормализированная активность аланинаминотрансферазы (АЛТ). Результаты лечения на 156 и 208 неделях были лучше у пациентов, у которых количество ДНК ВГВ на 24 неделе терапии было ниже порогового уровня чувствительности. У 293 HBeAg-позитивных пациентов суммарный уровень HBeAg-сероконверсии возрастал с увеличением продолжительности терапии: 27,6% на 52 неделе, 41,6% на 104 неделе, 48,5% на 156 неделе и 53,2% на 208 неделе лечения. Более высокий уровень сероконверсии наблюдался у HBeAg-позитивных пациентов с количеством ДНК ВГВ ниже определяемого уровня на 24 неделе лечения (40,1% на 52 неделе, 52,5% на 108 неделе, 59,3% на 156 неделе, 65,4% на 208 неделе).

На фоне лечения телбивудином в течение 5 лет по данным биопсии печени выявляется статистически значимое улучшение. У 98,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки некротического воспаления (индекс по шкале Knodell ≤ 3) и у 84,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки фиброза (индекс по шкале Ishak ≤ 1).

Для пациентов, у которых количество ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения телбивудином, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение количества ДНК ВГВ на неопределяемом уровне, нормального значения активности АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 и 2 лет.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 рМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не влиял на длину интервала QT или какие-либо другие электрокардиографические параметры.

In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) ВГВ. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространенных адефовир-резистентных штаммов ВГВ (N236T, А181Т мутации).

В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM2041 мутацией (часто в комбинации с rtL180M и rtL80I/V мутациями, реже с rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtTl 841, и rtA200V мутациями). Высокий уровень ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) и повышенная активность АЛТ плазмы крови на 24 неделе лечения телбивудином являются предикторами возможного формирования резистентности на 104 неделе лечения. Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, устойчивым к ламивудину или адефовиру.

Фармакокинетика:

Абсорбция и биодоступность

У здоровых добровольцев через 1-4 часа (в среднем через 2 часа) после приема внутрь 600 мг максимальная концентрация (С_mах) телбивудина в плазме крови в равновесном состоянии составляла 3,69±1,25 мкг/мл (среднее значение±стандартное отклонение). Для телбивудина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальная концентрация в плазме крови составляли 26,10±7,2 мкг/ч/мл и 0,2-0,3 мкг/мл соответственно.

При применении препарата один раз в сутки равновесное состояние достигается через 5-7 дней с аккумуляцией приблизительно в 1,5 раза и предполагаемым периодом полувыведения 15 часов.

Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Распределение

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Метаболизм

Не было выявлено метаболитов телбивудина после применения ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CY450).

Выведение

После достижения С_mах снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (Т_1/2) 40-49 часов. Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг, приблизительно 42% дозы определяется в моче в течение 7 дней.

Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.

Дети

Фармакокинетические особенности применения препарата у детей не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика телбивудина при однократном приеме изучалась у пациентов без хронического гепатита В с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина).

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), наблюдается повышение биодоступности (AUC_0-inf) и снижение общего клиренса телбивудина. При применении телбивудина у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени следует увеличивать интервал между приемами.

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек телбивудин следует принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования препарата проводится в зависимости от значения клиренса креатинина. При регулярном гемодиализе коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика телбивудина после однократного приема 600 мг изучалась у пациентов, без хронического гепатита В, с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени.

Показания:

— Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

— У HBeAg-позитивных пациентов терапию препаратом следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 9 logl0 копий/мл и повышением активности АЛТ в 2 и более раз.

— У HBeAg-негативных пациентов терапию препаратом следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 7 log10 копий/мл.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к телбивудину или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

— Применение телбивудина в дозе 600 мг/сутки вместе с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг один раз в неделю) или интерфероном альфа.

— Противопоказано применение у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности.

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у пациентов данной возрастной категории, а также учитывая большую частоту ухудшения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у таких пациентов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении телбивудина с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с циррозом печени без декомпенсации (см. «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Данные изучения применения телбивудина у беременных животных не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального/фетального развития, процесса родов или постнатального развития. У животных телбивудин проникал через плаценту. При изучении телбивудина у кроликов отмечались преждевременные роды и/или самопроизвольное прерывание беременности, связанные с материнской токсичностью.

Данные клинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных ВГВ (обзор литературы, сообщения в пострегистрационном периоде, данные регистра беременных), не отмечено повышения частоты врожденных пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности. Препарат Себиво® можно применять в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение телбивудина во втором и третьем триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический иммуноглобулин против гепатита В) и активной вакцинацией новорожденного при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи вируса HBV от матери ребенку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим препарат Себиво®, следует отказаться от грудного вскармливания.

Исследований по применению препарата Себиво® у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (например, ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводились.

Нет данных о влиянии телбивудина на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности у половозрелых животных отмечено некоторое снижение фертильности при одновременном применении телбивудина у особей обоих полов. В отдельном исследовании неблагоприятный эффект телбивудина был более выражен у неполовозрелых особей в том случае, когда телбивудин получали особи обоих полов.

Способ применения и дозы:

Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза телбивудина составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь независимо от приема пищи. Не следует разжевывать, раздавливать или делить таблетки.

В связи с риском развития резистентности при длительном лечении у пациентов с неполной супрессией вируса следует начинать лечение препаратом только при соответствующем исходном количестве ДНК ВГВ (см. раздел «Показания»).

Контроль и длительность терапии

Было показано, что вирусный ответ на 24-неделе лечения является предиктором продолжительного ответа на лечение. Для подтверждения полного вирусологического ответа количество ДНК ВГВ следует оценить на 24 неделе лечения (ДНК ВГВ менее 300 копий/мл). У пациентов с определяемым количеством ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) на 24 неделе лечения следует применять альтернативную терапию.

Для оценки эффективности лечения количество ДНК ВГВ следует определять каждые 6 месяцев терапии. При обнаружении определяемого количества ДНК ВГВ на фоне терапии препаратом у пациентов с первоначальным положительным ответом на лечение следует применять альтернативную терапию. Оптимальная схема терапии должна определяться оценкой резистентности.

Оптимальная длительность лечения не установлена.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек возможно проведение лечения хронического гепатита В препаратом Себиво®. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в т.ч. у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа, необходимо проводить коррекцию режима приема препарата.

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек, находящимся на гемодиализе, или проходящим процедуру гемодиализа, принимать препарат Себиво® следует после процедуры гемодиализа. Коррекцию дозирования следует проводить путем изменения интервала между приемами препарата, как показано в таблице ниже.

Таб. 1 Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек основаны на экстраполяции данных. Безопасность и эффективность указных режимов не изучена клинически, в связи с чем таким пациентам необходимо тщательное динамическое наблюдение.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы телбивудина не требуется.

Дети и подростки

Противопоказано применение препарата Себиво® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) в связи с ограниченностью данных об эффективности и безопасности препарата у пациентов данной возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Побочные эффекты:

Безопасность препарата Себиво® оценена у более чем 1500 пациентов, получавших телбивудин в дозе 600 мг 1 раз в сутки. Первичная оценка нежелательных реакций основана на данных двух клинических исследований, в которых 1699 пациентов с хроническим гепатитом В получали терапию телбивудином в дозе 600 мг в сутки (n=847) или ламивудином (n=852) в течение 104 недель. Профиль безопасности телбивудина и ламивудина в данных исследованиях был сопоставим.

Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были легкой или средней степени тяжести. Прекращение терапии препаратом Себиво® по причине развития НЛР, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении 104 недель лечения телбивуднном наблюдалось в 1,5% случаев и в 4,1% случаев терапии ламивудином. Наиболее частыми НЛР были повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (6,8%), повышенная утомляемость (4,4%), головная боль (3,0%) и тошнота (2,6%).

НРЛ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы располагаются в порядке убывания частоты встречаемости, в пределах каждой частотной подгруппы расположены в порядке уменьшения значимости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «часто» (≥1/100 — <1/10), «нечасто» (≥1/1000 — <1/100), «редко» (≥1/10000 — <1/1000).

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — периферическая нейропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиаз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, повышение активности липазы в крови, тошнота, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто миопатия, миозит, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечный спазм, боль в шее, боль в боку; редко — рабдомиолиз*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко — лактоацидоз.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности КФК в крови, повышение активности АЛТ, повышение активности амилазы в крови; нечасто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — недомогание.

* — данные НЛР выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения, не были зарегистрированы в клинических исследованиях; частота их встречаемости определена с использованием статистического расчета, исходя из общего количества пациентов, получавших телбивуднн в ходе клинических исследований.

Описание отдельных НРЛ

Повышение активности КФК

К 104 неделе лечения препаратом повышение активности КФК (степень 3-4) отмечалось у 12,6% пациентов, принимавших телбивудин, и у 4,0% пациентов. принимавших ламивудин. Средняя активность КФК была выше у пациентов, принимавших телбивудин. В большинстве случаев повышение активности КФК было бессимптомным. Как правило, на фоне постоянной терапии препаратом отмечалось снижение активности КФК.

На фоне длительной терапии телбивудином (208 недель) повышение активности КФК (степень 3-4) наблюдалось у 15,9% пациентов. В большинстве случаев повышение активности КФК было асимптомным (74%) и преходящим.

Повышение активности АЛТ

При применении телбивудина в течение 6 месяцев частота повышения активности АЛТ (в 2 раза выше исходного значения или в 10 раз выше верхней границы нормы) была сходной с таковой в группе ламивудина. Снижение частоты повышения активности АЛТ отмечалось к 24 неделе терапии телбивудином. Рекомендован периодический контроль функции печени во время лечения препаратом.

Обострение гепатита В после прекращения лечения

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечалось тяжелое обострение гепатита В. Данных о лечении обострения гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет. На фоне лечения телбивудином рекомендован периодический контроль функции печени.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Данные о передозировке препаратом крайне ограничены. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в три раза превышающих рекомендуемую суточную дозу. Максимальная переносимая доза телбивудина не установлена. В случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости применить соответствующую общую поддерживающую терапию.

Взаимодействие:

Особые указания:

Обострение заболевания

Относительно часто встречаются случаи внезапного тяжелого обострения хронического гепатита В, характеризующиеся преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. У некоторых пациентов повышение активности АЛТ в сыворотке крови, сопровождающееся снижением количества ДНК ВГВ, может отмечаться после начала антивирусной терапии. У пациентов, получавших лечение телбивудином, до возникновения обострения проходило в среднем 4-5 недель.

В целом, резкое повышение активности АЛТ чаще возникает у HBeAg-позитивных пациентов, чем у HBeAg-негативных. У пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации такое повышение активности АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или какими-либо иными признаками декомпенсации функции печени. Риск развития декомпенсации функции печени и последующего обострения течения хронического гепатита В может быть повышен у пациентов с циррозом печени, в связи с чем таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Обострение заболевания также отмечалось у пациентов, прекративших лечение по поводу гепатита В. Как правило, повышение активности АЛТ в период после окончания лечения ассоциируется с повышением количества ДНК ВГВ в сыворотке крови, и в большинстве случаев разрешается самостоятельно. Тем не менее отмечены также случаи тяжелого обострения гепатита В, некоторые с летальным исходом, в период после окончания лечения.

Учитывая вышесказанное, следует регулярно контролировать клинические и лабораторные показатели функции печени в течение минимум 6 месяцев после окончания лечения по поводу гепатита В. При необходимости терапию по поводу гепатита В целесообразно возобновить.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидов и их аналогов отмечены случаи развития лактоациодоза (в отсутствии гипоксемии), некоторые с летальным исходом. Как правило, такие случаи сопровождались наличием тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозидов, при его применении нельзя исключать риск развития таких состояний.

Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении лактоацидоза неясной этиологии.

Свидетельствовать о развитии лактоацидоза могут такие симптомы со стороны пищеварительной системы как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, некоторые с летальным исходом, сопровождались панкреатитом, острой печеночной недостаточностью, стеатозом печени, острой почечной недостаточностью, и высокой концентрацией лактата в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов у пациентов с гепатомегалией (в особенности у пациенток с ожирением), с гепатитом или какими-либо другими факторами риска развития заболеваний печени. Следует тщательно наблюдать таких пациентов.

В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях развития лактоацидоза при применении телбивудина. Чаще всего такие случаи были обусловлены другими серьезными состояниями (например, рабдомиолиз) и/или ассоциированы с явлениями со стороны мышечной ткани (например, миопатия, миозит). Некоторые случаи лактоацидоза, обусловленного рабдомиолизом, завершились летальным исходом. Следует прекратить терапию препаратом при появлении клинических или лабораторных признаков, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза.

Влияние на мышечную ткань

В течение нескольких недель и месяцев после начала лечения препаратом отмечались случаи развития неосложненной миопатии и миалгии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечная слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения активности КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Факторы, провоцирующие развитие миопатии, у пациентов, получающих лечение телбивудином, неизвестны. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении диагноза миопатии лечение препаратом следует прекратить.

В пострегистрационном периоде при применении препарата отмечались случаи развития рабдомиолиза. Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина и других препаратов, способных вызывать развитие миопатии (например, статины, производные фиброевой кислоты, циклоспорин). В случае одновременного применения таких препаратов с препаратом Себиво® следует оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску и обеспечить тщательное динамическое наблюдение данных пациентов.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение телбивудином, отмечались нечастые случаи развития периферической нейропатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение препаратом следует прекратить. Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пэгинтерфероном α. Нельзя исключить подобный риск при применении других препаратов α-интерферона (пегилированного или стандартного). В дополнение к вышесказанному, на данный момент эффективность применения такой комбинации препаратов не подтверждена, в связи с чем противопоказано одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона а (пегилированного или стандартного) (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Телбивудин выводится преимущественно почками, поэтому рекомендовано корректировать интервал между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, в том числе и у пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку нет клинических данных об эффективности режима применения препарата с увеличенным интервалом, следует тщательно контролировать вирусологический ответ у пациентов данной категории.

Цирроз печени без декомпенсации

В связи с наличием ограниченных данных о применении телбивудина у пациентов с циррозом печени без декомпенсации (3% всех пациентов) применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью. Следует наблюдать таких пациентов и контролировать клинические, биохимические и вирусологические показатели в процессе лечения и после его окончания.

Декомпенсированный цирроз печени

Нет адекватных данных по эффективности и безопасности применения телбивудина у пациентов с циррозом печени в стадии декомпенсации.

Пациенты, ранее получавшие лечение нуклеозидами/аналогами нуклеозидов

In vitro телбивудин не обладает активностью в отношении штаммов ВГВ с rtM204V/rtLl 80М или HM204I мутациями. Не следует применять телбивудин в монотерапии у пациентов с установленной резистентностью к ламивудину. У пациентов без вирусологического ответа на терапию ламивудином в течение 24 недель польза монотерапии телбивудином сомнительна. Недостаточно клинических данных, чтобы установить возможную пользу/риск замены терапии ламивудином на применение телбивудина у пациентов, достигших полной супрессии ВГВ. В исследованиях терапевтический ответ на лечение комбинацией телбивудина с ламивудином был хуже, чем при монотерапии телбивудином, в связи с чем одновременное применение телбивудина с ламивудином не рекомендовано.

Не проводилось хорошо контролируемых исследований применения телбивудина у пациентов, инфицированных адефовир-резистентными штаммами ВГВ. В исследованиях in vitro адефовир-резистентные штаммы ВГВ с мутациями rtN236T были полностью чувствительными к телбивудину, при этом были выявлены вдвое меньшие показатели ЕС₅₀ (0,5 ЕС₅₀). Адефовир-резистентные штаммы ВГВ с мутациями A181V/T имели вариабельную чувствительность к телбивудину (показатели ЕС₅₀ изменялись в 1-4,1 раза).

Пациенты с трансплантатом печени

Нет данных по безопасности и эффективности применения телбивудина у пациентов с трансплантатом печени. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения препарата Себиво®.

Применение у пациентов пожилого возраста

В связи с недостаточным количеством данных по применению препарата Себиво® у пациентов старше 65 лет, невозможно определить, отличается ли ответ на терапию у пациентов данной возрастной категории от пациентов более младшего возраста. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пожилых пациентов в связи с большей распространенностью нарушения функции почек у данных пациентов, обусловленной сопутствующей патологией или одновременным применением других лекарственных препаратов.

Применение у пациентов с сопутствующими вирусными инфекциями

Нет данных по применению препарата у пациентов, инфицированных ВГВ с другими сопутствующими вирусными инфекциями, например вирусом гепатита С и D или ВИЧ.

Информация для пациентов

Нет данных о том, что применение препарата Себиво® снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или через кровь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая риск развития нежелательных явлений, следует с осторожностью выполнять опасные виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстрых реакций, таких, как управление транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/ ПВДХ.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, , Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Новартис Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Себиво

Себиво® (600 мг)

МНН: Телбивудин

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Telbivudine

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№013673

Информация о регистрации в РК:
11.04.2014 — 11.04.2019

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
1 828 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Себиво®

Международное непатентованное название

Телбивудин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — телбивудин 600мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный,

состав оболочки: титана диоксид (Е 171), макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза.

Описание

Таблетки овальной формы, со слегка выпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, с фаской и гравировкой «LDT» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы. Телбивудин.

Код АТX J05AF11

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика телбивудина оценивалась у здоровых пациентов и пациентов с хронической формой гепатита В.

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема 600 мг телбивудина один раз в сутки здоровыми волонтерами (n = 12) стабильная пиковая плазменная концентрация (Cmax) составила 3.69 ± 1.25 мкг/мл, что наблюдалось в интервале от 1 до 4 часов (в среднем 2 часа), площадь под кривой (AUC) (соотношение плазменной концентрации препарата и времени после приема препарата) составила 26.1 ± 7.2 мкг/мл, при этом минимальные плазменные концентрации (Cmin) составили примерно 0.2-0.3 мкг/мл. При однократной дозировке, с ~1.5-кратной кумуляцией, плазменная концентрация достигала стабильного состояния примерно в течение 5-7 дней приема, что указывает на эффективный период полувыведения (Т1/2) равного ~15 часов.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

Прием пищи не влияет на абсорбцию телбивудина при однократном назначении 600 мг.

Распределение

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro – низкое (3.3%). При пероральном введении расчетный объем распределения превышает общий объем распределения воды в организме, что указывает на распространение телбивудина в тканях. Телбивудин равномерно распространяется между клетками плазмы и крови.

Биотрансформация

Метаболиты телбивудина не были обнаружены после введения 14C- телбивудина в организм человека. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором энзимной системы цитохрома P450 (CYP450) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Выведение из организма

После достижения пиковой концентрации плазменная концентрация телбивудина отклоняется в би-экспоненциальном порядке с конечным элиминационным периодом полувыведения (Т1/2) в 40-49 часов. Телбивудин в основном выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс телбивудина достигается нормальной гломерулярной фильтрацией, т.е. основным механизмом выведения является пассивная диффузия. Примерно 42% дозировки выводится с мочой в течение 7 дней после однократного перорального приема телбивудина в 600 мг. Пациентам с почечной недостаточностью, и особенно находящимся на гемодиализе, необходимо корректировать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Характеристики по группам пациентов

Пол

Существенной разницы в фармакокинетике телбивудина, обусловленной половыми различиями, не наблюдалось.

Раса

Существенной разницы в фармакокинетике телбивудина, обусловленной расовой принадлежностью, не наблюдалось.

Педиатрия и гериатрия

Исследования фармакокинетики с участием детей и пожилых не проводились.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика одной дозы 600 мг телбивудина оценивалась у пациентов (без хронической формы гепатита В) с различной степенью по клиренсу креатинина почечной недостаточностью. На основании результатов, приведенных в таблице 1, корректировка дозы телбивудина рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1 – Фармакокинетические параметры телбивудина у лиц с разной степенью почечной недостаточности

	Нормальная (>80)	Средняя (50-80)	Умеренная (30-49)	Тяжелая (<30)	Очень тяжелая
	(n=8)	(n=8)	(n=8)	(n=6)	гемодиализ
	600 мг	600 мг	400 мг	200 мг	(n=6) 200 мг
Cmax (мкг/мл)	3.4±0.9	3.2±0.9	2.8±1.3	1.6±0.8	2.1±0.9
AUC0-INF	28.5±9.6	32.5±10.1	36.0±13.2	32.5±13.2	67.4±36.9
(мкг*ч/мл)
Почечный клиренс (л/ч)	7.6±2.9	5.0±1.2	2.6±1.2	0.7±0.4	—

Гемодиализ

Гемодиализ в течение 4 часов снижает эффективность телбивудина примерно на 23%. Корректировка дозы производится с учетом клиренса креатинина, а во время гемодиализа дополнительных изменений дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение телбивудина рекомендуется после гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика телбивудина после однократной дозы в 600 мг изучалась у пациентов (без хронического гепатита B) с различной степенью печеночной недостаточности. Изменений в фармакокинетике телбивудина у лиц с печеночной недостаточностью не обнаружено в сравнении с пациентами без печеночной недостаточности. Результаты данных исследований показали, что коррекции дозировки у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Себиво® является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, который обладает активностью против полимеразы ДНК вируса гепатита В. Себиво® активно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы с внутриклеточным периодом полувыведения 14 ч. Телбивудин-5´-трифосфат тормозит ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу), конкурируя с естественным вирусным тимидин-5´-трифосфатом. Включение телбивудин-5´-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, что тормозит репликацию вируса гепатита В. Себиво® является ингибитором синтеза как первой цепи ДНК вируса гепатита В (50%-ная эффективная концентрация 0,4–1,3 мкмоль), так и второй цепи ДНК (50% эффективная концентрация 0,12–0,24 мкмоль). Телбивудин-5´-фосфат в концентрации до 100 мкмоль не ингибировал клеточную ДНК-полимеразу (α, β и γ) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, и не увеличивал образования молочной кислоты в условиях in vitro.

Антивирусная активность телбивудина in vitro оценивалась в ВГВ-экспрессирующей клеточной линии гепатомы человека 2.2.15, а также в первичных утиных гепатоцитах, инфицированных вирусом утиного гепатита В (DHBV). Концентрация телбивудина, которая эффективно ингибирует 50% синтеза вирусов (EC50) в обеих вышеуказанных системах, составила примерно 0.2 микроМ. Противовирусная активность проявляется в отношении вируса гепатита B и связанных гепаднавирусов. Никакой активности не было отмечено в отношении других РНК- и ДНК-вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (значение EC50 >200 микроМ).

Резистентность in vitro

Активность телбивудина оценивалась по количеству копий вируса в ПЦР анализе у пациентов, инфицированных ламивудин- и адефовир-резистентными штаммами вируса гепатита В. Мутация в M204V является главным звеном в появлении штаммов, устойчивых к телбивудину L180M/M204V. Снижение как минимум в 1049 раз фенотипной чувствительности к телбивудину наблюдалось в отношении штамма вируса гепатита В резистентного к ламивудину, с мутацией M204I или двойной мутацией L180M/M204V.

В клеточной культуре телбивудин проявил двукратную активность по отношению к вирусу гепатита В, включающего мутацию N236T и дикому штамму в сравнении со штаммом, включающим мутацию A181T, которая является широко распространенной у пациентов с резистентными штаммами вируса гепатита В к адефовиру.

Среди лиц, инфицированных ВИЧ-1, нуклеозидные аналоги такие, как ламивудин и энтекавир, индуцируют устойчивые к анти-ВИЧ препаратам штаммы с YMDD (M184V) мутацией. Телбивудин не демонстрировал активность в отношении ВИЧ-1 в клеточных культурах. Отсутствие активности телбивудина по отношению к ВИЧ не оценивалась в клинических исследованиях.

Показания к применению

• хронический вирусный гепатит В у пациентов с признаками репликации вируса и активного воспаления в печени

Показание определено на основании вирусологических, серологических, биохимических и гистологических исследований у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных и негативных по антигену вируса гепатита В (HBeAg).

Себиво® необходимо применять у:

• HBeAg позитивных пациентов с исходным значением ДНК вируса гепатита В < 109 копий/мл и исходным значением АЛТ ≥ 2x верхняя граница нормы

• HBeAg негативных пациентов с исходным значением ДНК вируса гепатита В < 107 копий/мл

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Себиво® для взрослых составляет 600 мг (одна таблетка) один раз в сутки. Таблетку принимают перорально, с едой или отдельно.

Из-за риска развития резистентности, которая может развиться при длительном лечении у пациентов с неполной вирусной супрессией, лечение следует начинать только, если соблюдается критерий исходного уровня ДНК вируса гепатита В (см. Показания).

Мониторинг и длительность терапии

Было показано, что ответ на лечение на 24-й неделе позволяет прогнозировать долговременный ответ. На 24-й неделе терапии необходимо проверить уровень ДНК вируса гепатита В, чтобы удостовериться в полном подавлении вируса (уровень ДНК вируса гепатита В должен быть менее 300 копий/мл). Если у пациента уровень ДНК вируса гепатита В превышает 300 копий/мл после 24 недель лечения, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии.

Анализ уровня ДНК вируса гепатита В следует проводить каждые 6 месяцев, чтобы удостовериться в сохранении ответа на лечение. Если в какой-либо момент времени после начального ответа на терапию анализы ДНК вируса гепатита В дают положительный результат, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии. Оптимальная терапия должна руководствоваться результатами тестирования на резистентность.

Длительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Решение об отмене терапии следует принимать, основываясь на приведенных ниже рекомендациях:

• у HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует продолжать не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg, исчезновение ДНК вируса гепатита В и выявление антител к HBe), или до сероконверсии HBs, или до появления доказательств неэффективности терапии. После прекращения лечения необходимо регулярно наблюдать за сывороточными уровнями АЛТ и ДНК вируса гепатита В для обнаружения любого позднего вирусологического рецидива.

• у HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение следует продолжать минимум до сероконверсии HBs или до появления доказательств неэффективности терапии. При длительном лечении (более 2 лет) рекомендуется регулярная оценка уместности продолжения избранного вида терапии для пациента.

Почечная недостаточность

Препарат Себиво® можно применять для лечения хронического гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин нет необходимости в коррекции рекомендуемой дозы телбивудина. Если у пациентов клиренс креатинина <50 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе, интервал между дозами корректируют в соответствии с табл. 2.

Таблица 2 — Коррекция интервала между приемами доз Себиво® у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина	Дозировка таблеток
(мл/мин)	(1 таблетка = 600 мг)
>50	600 мг один раз в сутки
30 — 49	600 мг каждые 48 часов
<30 (не нуждаются в диализе)	600 мг каждые 72 часа
терминальная стадия почечной недостаточности	600 мг каждые 96 часов

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности должны получать препарат Себиво® после гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Для пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, корректировка рекомендуемой дозы препарата Себиво® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки до 18 лет

В отношении детей исследования не проводились. Следовательно, до тех пор, пока не будет получена исчерпывающая информация по применению препарата Себиво®, не рекомендуется использовать данный препарат для лечения детей.

Пожилые люди (старше 65 лет)

Сведения, обосновывающие рекомендации по особой дозировке для лиц старше 65 лет, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Побочные действия

Часто (≥ 1/100 до <1/10)

— головная боль, головокружение

— кашель

— повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы в крови, тошнота, боль в животе

— повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови

— кожная сыпь

— повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

— повышенная утомляемость

Нечасто (≥ 1/1000 до <1/100)

— периферическая нейропатия, дисгевзия, гипоестезия, парестезия, ишиас

— повышение уровня аспартатаминотрансферазы

— артралгия, миалгия, миопатия / миозит, боль в конечностях, боль в спине, мышечный спазм, боль в шее, боль в боку

— недомогание

Редко* (≥ 1/10000 до <1/1000)

— лактоацидоз как вторичное явление, часто связанное с серьезными заболеваниями (например, мультиорганной недостаточностью или сепсисом)

— рабдомиолиз

* Эти побочные реакции отмечались в ходе постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдались в контролируемых клинических исследованиях.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить мониторинг функции печени.

Обострение гепатита В после прекращения лечения.

После прекращения терапии против гепатита В, включая телбивудин, сообщалось о выраженных обострениях гепатита В у пациентов.

Результаты через 208 недель

Спустя 104 недели применения телбивудина, 78% пациентов (530/680) исследования NV-02B-007 (GLOBE) и 82% (137/167) пациентов исследования NV-02B-015 были включены в расширенное исследование CLDT600A2303 для продления срока лечения до 208 недель. В популяцию оценки долгосрочной безопасности вошли 655 пациентов, из которых 518 были участниками исследования NV-02B-007 (GLOBE) и 137 – исследования NV-02B-015. Общий профиль безопасности по данным совокупного анализа до 104 и 208 недель был сходным. Первое повышение уровня КК 3-й или 4-й степени отмечалось у 15,9% пациентов, принимавших тельбивудин в течение 208 недель. В большинстве случаев повышение уровня КК 3-й или 4-й степени протекало бессимптомно и было преходящим.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к телбивудину или к любому из вспомогательных веществ

• одновременное применение телбивудина в дозе 600 мг в день с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Телбивудин выделяется в основном почками, поэтому при назначении препарата Себиво® с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентрации в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 печени. Телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450 у животных. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная вероятность взаимодействий препарата Себиво® с другими препаратами, метаболизм которых протекает с участием ферментов системы цитохром Р450.

В стабильном состоянии фармакокинетика телбивудина не изменялась после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром дипивоксилом, циклоспорином и пегилированным интерфероном альфа-2а или тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Более того, телбивудин не меняет фармакокинетику ламивудина, адефовира дипивоксила, циклоспорина или тенофовира дизопроксила фумарата. Не установлено влияние телбивудина на фармакокинетику пегилированного интерферона альфа-2a по причине высокой разницы концентраций пелигированного интерферона альфа-2a и Себиво® (см. раздел «Особые указания»).

Клинические исследования комбинации телбивудина 600 мг в сутки и пегилированного интерферона альфа-2a 180 микрограмм один раз в неделю выявили, что данная комбинация повышает риск развития периферической нейропатии (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Особые указания»).

Особые указания

Выраженные обострения хронического гепатита В развиваются относительно часто и характеризуются транзиторным повышением сывороточного уровня АЛТ. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровни АЛТ в сыворотке могут повыситься на фоне снижения сывороточных уровней ДНК вируса гепатита В. В среднем обострения у пациентов, получающих терапию телбивудином, возникают через 4-5 недель. В целом внезапные повышения АЛТ встречались чаще у HBeAg-позитивных пациентов, чем HBeAg-негативных. У пациентов с компенсаторным заболеванием печени такое повышение сывороточного уровня АЛТ в основном не сопровождалось повышением уровней билирубина в сыворотке или другими признаками печеночной декомпенсации. Риск печеночной декомпенсации и дальнейшего обострения гепатита может быть повышен у пациентов с циррозом. Поэтому за такими пациентами необходимо внимательно наблюдать.

Также об обострении гепатита сообщалось у пациентов, прекративших терапию против гепатита В. Внезапные повышения АЛТ после лечения, как правило, связаны с подъемом уровней ДНК вируса гепатита В в сыворотке, и в большинстве случаев эти симптомы проходили самостоятельно. Вместе с этим, были также получены отчеты о тяжелых, а иногда смертельных обострениях болезни после прекращения лечения. Следовательно, необходимо проводить клинический и лабораторный контроль функции печени через равные промежутки времени в течение не менее 6 месяцев после прекращения терапии против гепатита В.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозида / нуклеотида сообщалось о развитии лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда смертельного и, как правило, связанного с тяжелой гепатомегалией со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозида, нельзя исключать такой риск. Лечение аналогами нуклеозида следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом ацидозе / лактоацидозе неизвестной этиологии. На развитие лактоацидоза могут указывать доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и с более высокими уровнями лактата в сыворотке. Следует с осторожностью назначать аналоги нуклеозида всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени. За такими пациентами необходимо внимательно наблюдать.

Влияние на мышечную систему

О случаях миопатии и миалгии сообщалось при применении телбивудина в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев после начала терапии. В течение послерегистрационного применения телбивудина сообщалось о случаях рабдомиолиза.

Миопатию, которая определяется как устойчивая непонятная мышечная боль и/или мышечная слабость, независимо от степени повышения уровней креатинкиназы, следует учитывать у всех пациентов с диффузными непонятными миалгиями, мышечной болезненностью, мышечной слабостью или миозитом (определяется как миопатия с гистологическим доказательством повреждения мышц). Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о любой устойчивой непонятной боли в мышцах, боли, болезненности или слабости. При сообщении о любых подобных симптомах необходимо провести внимательное обследование мышечной системы для оценки мышечной функции. При диагностировании миопатии терапию телбивудином следует прекратить.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии во время лечения телбивудином при одновременном назначении других лекарственных средств, связанных с миопатией (например, статинов, фибратов или циклоспорина). Врачи, назначающие одновременное лечение с другими препаратами, связанными с миопатией, должны тщательно взвесить потенциальные пользу и риск и наблюдать за пациентами по любым признакам или симптомам, указывающим на миопатию.

Периферическая нейропатия

Сообщалось о нечастых случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших терапию телбивудином. При подозрении на периферическую нейропатию уместность терапии телбивудином необходимо пересмотреть.

Повышенный риск развития периферической нейропатии наблюдался в одном исследовании, когда телбивудин принимался одновременно с пегилированным интерфероном альфа-2a. Такой повышенный риск нельзя исключать для другого интерферона альфа (пегилированного или стандартного). Более того, польза комбинации телбивудина с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Таким образом, комбинация телбивудина с пегилированным или стандартным интерфероном альфа противопоказана.

Нарушение функции почек

Телбивудин в основном выводится через почки, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая больных, находящихся на гемодиализе необходимо подобрать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, прием препарата Себиво® одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или соответствующих препаратов в плазме крови (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пациенты с циррозом без декомпенсации

Из-за ограниченного количества данных (примерно 3% набранных пациентов имели цирроз) телбивудин следует с особой осторожностью применять пациентам с циррозом печени. В периоде лечения и после его прекращения за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать в отношении клинических, биохимических и вирологических параметров, связанных с гепатитом В.

Пациенты с циррозом с декомпенсацией

Нет данных об эффективности и безопасности препарата для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Инфицированные гепатитом В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам

Адекватные и контролируемые исследования применения препарата Себиво® у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, с установленной резистентностью к ламивудину, не проводились. В условиях in vitro телбивудин был неактивным в отношении штаммов вируса гепатита В, содержащих мутации rtM204V/rtL180M и rtM204I.

Не проводились адекватные и контролируемые исследования применения препарата Себиво® у инфицированных вирусом гепатита В пациентов с установленной резистентностью к адефовиру. Установлено in vitro, что вирус гепатита В с мутацией rtN236T, ассоциирующийся с резистентоностью к адефовиру, полностью сохраняет чувствительность к телбивудину. Чувствительность изменяется в 0,5 раза. Вирус гепатита В, несущий мутацию A181V/T, характеризуется различной степенью изменения чувствительности к телбивудину in vitro (изменение ЭК50 (50% эффективная концентрация) в 1-4,1 раза).

Пациенты после пересадки печени

Безопасность и эффективность применения препарата Себиво® у пациентов с пересаженной печенью не установлены.

В стабильном состоянии фармакокинетика телбивудина не изменялась после введения многократных доз в комбинации с циклоспорином. Если пациентам после пересадки печени, которые получили или получают иммунодепрессанты, влияющие на функцию почек, такие как циклоспорин или такролимус, требуется лечение телбивудином, то необходимо контролировать функцию почек как до, так и во время лечения препаратом Себиво®.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования по применению препарата Себиво® у пациентов старше 65 лет не проводились. Поэтому назначать препарат Себиво® пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе нарушение функции почек из-за сопутствующих заболеваний и в связи с одновременным приемом других лекарственных препаратов.

Отдельные группы пациентов

Применение препарата Себиво® не исследовали у пациентов с гепатитом В, имевших микст инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты С или D).

Информация для пациентов

Пациентов необходимо проинформировать, что лечение Себиво® не снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.

Беременность и период лактации

Имеются очень ограниченные данные клинических испытаний при применении телбивудина во время беременности. Был проведен анализ данных о воздействии телбивудина во время беременности, полученных из базы данных по безопасности, литературы и спонтанных постмаркетинговых отчетов у 1696 женщин (173 в первом триместре и 1523 во втором и/или третьем триместре). Во время лечения телбивудином не было зарегистрировано увеличения частоты врожденных пороков, самопроизвольных абортов или медицинских абортов, фетальной/неонатальной токсичности.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие.

Себиво® следует использовать во время беременности, только если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение телбивудина во втором и/или третьем триместре беременности показала снижение риска передачи вируса гепатита В от матери к ребенку, если телбивудин дается в дополнение к вакцине и специфическому иммуноглобулину против гепатита В.

Телбивудин экскретируется в молоко крыс. Не известно экскретируется ли телбивудин в человеческое молоко. Во время применения Себиво® женщинам не рекомендуется кормить детей грудью.

Репродуктивные функции

Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют. Поэтому необходимо применять эффективные методы контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении и использовании машин, учитывая возможность возникновения головокружения или слабости.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозы до 1 800 мг/кг (в 3 раза больше рекомендованной суточной дозы) переносились хорошо. Максимально переносимая доза препарата Себиво® не определялась.

Лечение: отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе, Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителя по качеству продукта (товара)

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

13

CDS version 1.0 от 07.05.2014 и SmPC

565625851477976747_ru.doc	128.5 кб
804509061477977913_kz.doc	126 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники