Руководство пользователя гост исо

Купить Дабиксом, 110 мг в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: 86,48 мг или 126,83 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата.

Вспомогательные вещества:

Содержимое капсул: акации камедь; винная кислота, крупнозернистая; винная кислота, порошок; винная кислота, кристаллическая; гипромеллоза; диметикон; тальк; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).

Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами.

Состав ГПМЦ капсул: каррагинан (Е407); калия хлорид; титана диоксид (Е171); индигокармин (Е132) (только для дозировки 110 мг); гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); вода очищенная.

Состав чернил черных: шеллак, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, этанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 75 мг

Продолговатые капсулы, размер 2. Крышка и корпус — непрозрачные, белого цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R75». Цвет надпечатки — черный.

Капсулы 110 мг

Продолговатые капсулы, размер 1. Крышка и корпус — непрозрачные светло-синего цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R110». Цвет надпечатки — черный.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Тромбина ингибитор прямой

АТХ B01AE07 Дабигатран этексилат

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе ПО мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата ПРАДАКСА® составляла приблизительно 6,5%.

После приема внутрь препарата ПРАДАКСА® у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением Сmах в течение 0,5 и 2,0 часов после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1-3 часа после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме.

Сmах в плазме крови достигается через 6 часов после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmах в плазме крови через 2 часа после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Сmах в плазме крови на 2 часа.

Сmах и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 часов после введения меченого радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при нарушении функции почек, см. «Нарушение функции почек».

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата ПРАДАКСА® была приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения — приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек:

Таблица 1. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения максимальной концентрации препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение максимальной концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через 2 часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% — 60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Практически у половины (45,8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50-<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2,29 раза и 1,81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50-<80 мл/мин), и у 4,5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1,8 раза и 3,6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин соответственно. У 22,9% и 22,5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE КК составлял >50-<80 мл/мин, и у 4,1% и 4,8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты

В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%-60% и Сmах более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Масса тела

Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40-50% выше у пациентов женского пола; корректировки дозы не требуется.

Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Корректировки дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Этнические группы

Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком Р-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).

— Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава;

— Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);

— Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

— Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;

— Тяжелая степень почечной недостаточности (КК <30 мл/мин);

— Активное клинически значимое кровотечение;

— Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;

— Наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в том числе: имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;

— Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА®или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;

— Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;

— Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

— Наличие протезированного клапана сердца, требующего назначения антикоагулянтной терапии;

— Беременность и период грудного вскармливания;

— Возраст до 18 лет.

Таблица 2. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом ПРАДАКСА®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в сутки независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

— оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;

— выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;

— не выдавливайте капсулы через фольгу.

Препарат ПРАДАКСА® выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава

Рекомендуемые дозы препарата ПРАДАКСА® и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях приведены в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических операциях.

* Для пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно принимают верапамил, см. «Применение в особых группах пациентов».

Для обеих хирургических операций: если гемостаз не достигнут, начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, то лечение следует начать с 2 капсул 1 раз в сутки.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом ПРАДАКСА®

Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

— Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина.

— Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Пропущенная доза

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата ПРАДАКСА® в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата ПРАДАКСА®

Лечение препаратом ПРАДАКСА® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА®

Первая доза препарата ПРАДАКСА® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Применение в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

Терапия препаратом ПРАДАКСА® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) (см. Таблицу 3 и разделы «Особые указания» и «Фармакодинамические свойства»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® со слабыми или умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), например, с амиодароном, хинидином или верапамилом

Следует снизить дозу, как указано в Таблице 3 (см. также разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В этой ситуации препарат ПРАДАКСА® и указанные лекарственные препараты следует принимать одновременно.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек, которые одновременно принимают верапамил, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата ПРАДАКСА® до 75 мг в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пожилых пациентов

Рекомендуется снижение дозы препарата у пациентов старше 75 лет (см. Таблицу 3 и разделы «Особые указания» и «Фармакодинамические свойства»).

Влияние массы тела

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или >110 кг в рекомендуемых дозах крайне ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Особые указания»).

Педиатрическая популяция

Отсутствует обоснование применения препарата ПРАДАКСА® в педиатрической популяции для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполнено плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или плановое тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Рекомендуемые дозы приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые дозы

Для показания: лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями — рекомендация по использованию дозы препарата ПРАДАКСА® 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) основана на фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время терапии препаратом ПРАДАКСА®

Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

— Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина.

— Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов старше 75 лет:

При терапии препаратом ПРАДАКСА® почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault method).

Длительность применения

Длительность применения препарата ПРАДАКСА®для профилактики инсульта при ФП, ТГВ и ТЭЛА приведена в Таблице 5.

Таблица 5. Длительность применения для профилактики инсульта при ФП и ТГВ/ТЭЛА

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата ПРАДАКСА®

Лечение препаратом ПРАДАКСА® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА®

Первая доза препарата ПРАДАКСА® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения препарата ПРАДАКСА® к применению антагонистов витамина К

При КК ≥50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при КК ≥30-<50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА®.

Поскольку препарат ПРАДАКСА® может влиять на Международное Нормализованное Отношение (MHO), МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только спустя не менее 2 дней после отмены препарата ПРАДАКСА®. До этого значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью.

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА®

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА® возможно при МНО <2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом ПРАДАКСА®.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Данные о лечении препаратом ПРАДАКСА® (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) отсутствуют.

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение в особых группах пациентов

Применение у пожилых пациентов

Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в Таблице 4.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии) (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Фармакологические свойства»). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании оценки потенциальной пользы и риска для пациентов (см. Таблицу 4). Оценка параметров коагуляции (см. раздел «Особые указания») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки). Когда возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 4 и раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Терапия препаратом ПРАДАКСА® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата ПРАДАКСА® также составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в сутки). Тем не менее, для пациентов с высоким риском кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® с активными ингибиторами Р- гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил)

При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).

Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил (см. Таблицу 4 и разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В этой ситуации препарат ПРАДАКСА® и верапамил следует принимать одновременно.

Влияние массы тела

В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако, за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое наблюдение.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным).

Таблица 6. Побочные реакции

* Данные побочные эффекты не были зарегистрированы в клинических испытаниях как побочные действия (только побочные эффекты); следовательно, частота не может быть рассчитана.

Расчет частоты побочных эффектов основан на постмаркетинговом опыте.

Дозы препарата ПРАДАКСА®, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА®. Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом ПРАДАКСА® следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд® (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата ПРАДАКСА®.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).

Взаимодействия с белками-переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Таблица 7. Взаимодействия с белками-переносчиками

Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА®: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особые указания»).

На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY (см. раздел «Фармакодинамика»), было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2,5 раза, главным образом, при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, сопутствующее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. раздел «Особые указания»), НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Противопоказания»),

Таблица 8. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов

Другие взаимодействия

Таблица 9. Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.

Риск развития кровотечений

Применение препарата ПРАДАКСА®, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист Праксбайнд® (идаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях применение препарата ПРАДАКСА® было связано с повышением частоты больших ЖК кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата ПРАДАКСА® в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска (см. раздел «С осторожностью»). Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат ПРАДАКСА® назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата ПРАДАКСА® необходимо прекратить (см. также раздел «Противопоказания»).

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста — препарата Праксбайнд® (идаруцизумаб) (см. раздел «Передозировка»).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

Применение ингибиторов протонного насоса

Возможно назначение ингибиторов протонного насоса (ИПН) для профилактики ЖК кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат ПРАДАКСА® в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение международного нормализованного отношения (МНО) является недостоверным у пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА®, и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 10. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или аЧТВ у пациента не превышают верхней границы нормы (ВГН) в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат ПРАДАКСА®, имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата ПРАДАКСА®.

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата ПРАДАКСА®.

Данные о применении препарата ПРАДАКСА® (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которым выполняется катетерная аблация при фибрилляции предсердий, отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА® в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза в сутки, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может происходить дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты (см. раздел «Фармакодинамика») могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат ПРАДАКСА® следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату ПРАДАКСА®, препарата Праксбайнд® (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата ПРАДАКСА® может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста к дабигатрану Праксбайнд® (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат ПРАДАКСА® следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 часов после последнего приема препарата ПРАДАКСА®. Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат ПРАДАКСА® следует отменить по крайней мере за 24 часа до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата ПРАДАКСА® за 2-4дня до хирургического вмешательства.

Таблица 11. Правила отмены препарата ПРАДАКСА® перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/ эпидуральная анестезия/ люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА® следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата ПРАДАКСА® в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости

Данные об использовании препарата ПРАДАКСА® у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство при переломе шейки бедренной кости, отсутствуют. Терапия не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата ПРАДАКСА® в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата ПРАДАКСА® (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата ПРАДАКСА® установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Поэтому перед применением препарата ПРАДАКСА® у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА® для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние препарата ПРАДАКСА® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА® может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

По 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 1, 3 или 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

Мультиупаковка (для дозировки 110 мг): по 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

По 3 пачки картонные в пленку из полипропилена.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С.

Не помещайте капсулы в таблетницы и органайзеры для лекарств, за исключением тех, в которых они могут оставаться в оригинальной упаковке (блистере).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛСР-007065/09

Дата регистрации

2009-09-07

Дата переоформления

2019-01-11

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Дабигатрана этексилат

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Дабигатрана этексилат

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Дабигатрана этексилат

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Дабигатрана этексилат

Этил 3-{[(2-{[(4-{N’-гексилоксикарбонил карбамидоил}фенил)амино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)карбонил](пиридин-2-ил-амино)пропаноат (в виде мезилата)

Список кодов МКБ-10

Прямой ингибитор тромбина.

RxList.com

Дабигатрана этексилата мезилат — порошок от желто-белого до желтого цвета. Насыщенный раствор в воде имеет растворимость 1,8 мг/мл. Легко растворим в метаноле, слабо растворим в этаноле и плохо растворим в изопропаноле. Молекулярная масса — 723,86 (мезилат); 627,75 (основание).

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 или 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 или 220 мг по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи ВТЭ и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 мес, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 мес назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3-й день) после хирургической замены клапанов сердца.

RxList.com

Тромбоэмболические осложнения и кровотечения у пациентов с протезированными клапанами сердца

Безопасность и эффективность дабигатрана этексилата оценивали в исследовании RE-ALIGN, в котором пациенты с двустворчатыми механическими протезами клапанов сердца (недавно имплантированные или имплантированные более чем за 3 мес до включения пациентов в исследование) были рандомизированы в группы для получения варфарина или дабигатрана этексилата в дозах 150, 220 или 300 мг дважды в день. Исследование RE-ALIGN было прекращено досрочно в связи с большей частотой тромбоэмболий (тромбоз клапана, инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) и больших кровотечений (преимущественно послеоперационный выпот в перикард, требующий вмешательства для восстановления гемодинамического равновесия) в группах лечения дабигатраном по сравнению с группой лечения варфарином. Эти кровотечения и тромбоэмболические осложнения были отмечены как у пациентов, которые начали прием дабигатрана этексилата в течение трех дней после операции по имплантации механического клапана, так и у пациентов, у которых клапаны были имплантированы более чем за 3 мес до включения в исследование. В связи с этим применение дабигатрана этексилата противопоказано пациентам с наличием механических протезов клапанов (см. «Противопоказания»).

Применение дабигатрана этексилата для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий или при наличии других форм заболеваний клапанов сердца, включая наличие биопротеза сердечного клапана, не изучено и не рекомендуется.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение как минимум 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 мес антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 мес антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. С_mах дабигатрана этексилата достигается в течение 0,5–2 ч.

После достижения C_mах плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T_1/2 в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный T_1/2 после многократного применения дабигатрана этексилата составлял около 12–14 ч. Т_1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушения функции почек Т_1/2 удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5%. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения С_mах возрастает на 2 ч.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана по сравнению с ЛФ в капсулах может увеличиваться примерно на 75% (в 1,8 раза) при однократном приеме и примерно на 37% (в 1,4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например добавляя в пищу или напитки). При применении дабигатрана этексилата через 1–3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости его всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. С_mах в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7–9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от ЛФ препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание происходит быстро, с достижением С_mах через 2 ч после приема дабигатрана этексилата внутрь.

Метаболизм. После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение. V_d дабигатрана составляет 60–70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение. Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34–35%), она не зависит от концентрации препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4–1,6 раза (на 4–60%), а С_mах — более чем в 1,25 раза (на 25%).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC_τ,ss и C_max,ss были примерно в 1,9 и в 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18–40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2 и 2 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ≥75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте 65–75 лет.

Нарушение функции почек. У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина — 10—30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и Т_1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2,29 и 1,81 раза выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. При лечении острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 30–50 мл/мин), базальные концентрации дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1,7 и в 3,4 раза выше, чем у пациентов с Cl креатинина >80 мл/мин.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин. составляла 4 ч, а скорость тока крови — 200 мл/мин или 350–390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50 и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела. В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50–100 кг. Масса тела у большинства (80,8%) пациентов составляла ≥50–<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.

Пол. В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1,4–1,5 раза (на 40–50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения дабигатрана этексилата были в среднем в 1,3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы. В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана этексилата у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату.

Тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин).

Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза.

Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии.

Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.

Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (в т.ч. эноксапарин натрия, далтепарин натрия), производных гепарина (в т.ч. фондапаринукс натрия), пероральных антикоагулянтов (в т.ч. варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера.

Одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона.

Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.

Наличие протезированного клапана сердца.

Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятное воздействие на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении дабигатрана этексилатом. При наступлении беременности применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения в период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые испытания дабигатрана этексилата у беременных женщин не проведены.

Безопасность и эффективность дабигатрана этексилата в период родов и родоразрешения не были оценены в клинических испытаниях. Необходимо учитывать риск кровотечения при применении дабигатрана этексилата в такой ситуации.

Неизвестно, экскретируется ли дабигатран в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение дабигатрана этексилата (учитывая значимость лекарства для матери).

Побочные эффекты, выявленные при применении дабигатрана этексилата:

— с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;

— для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;

— для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;

— для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто — до 1/10 случаев; часто — от 1/100 до 1/10 случаев; редко — от 1/1000 до 1/100 случаев; неизвестно — побочные эффекты из опыта использования не могут быть оценены на основе имеющихся данных.

Таблица 1

Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике ВТЭ у пациентов, которым проведены ортопедические операции

Со стороны сосудов: нечасто — кровотечение из операционной раны.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — кровянистые выделения.

Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки: часто — кровотечение после проведения обработки раны; нечасто — гематома после проведения обработки раны, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; редко — анемия в послеоперационном периоде.

Хирургические и терапевтические процедуры: редко — дренаж раны, дренаж после обработки раны.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Снижение риска инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

В исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy, Рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) была получена информация по безопасности использования двух доз дабигатрана этексилата, а также варфарина.

Общее количество пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 110 мг дважды в день, было 5983, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день — 6059, получавших варфарин — 5998. В этих трех группах воздействие осуществлялось >12 мес у 4936, 4939 и 5193 пациентов, >24 мес — у 2387, 2405 и 2470 пациентов, при средней экспозиции 20,5; 20,3 и 21,3 мес, всего человеко-лет 10,242; 10,261 и 10,659.

Прекращение применения ЛС в исследовании RE-LY

Частота побочных реакций, приведших к прекращению лечения, составила 21% для принимавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг и 16% для получавших варфарин. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению приема дабигатрана этексилата, были кровотечения и желудочно-кишечные события (т.е. диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея).

Информация по дозировке дабигатрана этексилата 110 мг является ограниченной, поскольку эта доза не одобрена к применению по данному показанию.

Кровотечения

Ниже приведены данные о частоте развития больших кровотечений в период лечения в исследовании RE-LY. Большое кровотечение определялось как кровотечение, сопровождающееся одним или несколькими из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на ≥2 г/дл, трансфузия ≥2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом. Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.

Подтвержденные случаи больших кровотечений у пациентов¹ в период лечения

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг было зафиксировано большое кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах на 100 человеко-лет (%)²; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее — отношение рисков дабигатрана этексилат/варфарин (95% ДИ).

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 6059 пациентов, варфарин — 5998 пациента.

Большое кровотечение³: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Внутричерепное кровоизлияние⁴: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

— Геморрагический инсульт⁵: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

— Другие типы внутричерепных кровоизлияний: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Желудочно-кишечное кровотечение: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Фатальное кровотечение⁶: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

— Внутричерепное кровоизлияние: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

— Внечерепное кровотечение⁷: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

¹ Пациенты во время лечения или в течение 2 дней после прекращения исследования. Случаи больших кровотечений в пределах каждой подкатегории были подсчитаны один раз у одного пациента, но у пациентов могли быть случаи кровотечений из нескольких подкатегорий.

² Годовая частота событий на 100 пациенто-лет = 100 × количество участников со случившимся событием/человеко-лет. Человеко-годы определялись как совокупное количество дней, прошедших с первого приема препарата до дня наступившего события, дня последнего приема препарата + 2, даты смерти (любая дата, наступившая первой) у всех леченных пациентов, поделенное на 365,25. В случае повторяющихся событий одной и той же категории, рассматривалось первое событие.

³ Определено как кровотечение, сопровождающееся одним или более из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на ≥2 г/дл, трансфузия ≥2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом.

⁴ Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.

⁵ По результатам анализа, проводимого во время лечения, основанного на безопасности в популяции.

⁶ Фатальное кровотечение: подтвержденное большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, с констатацией исследователем фатального исхода, основной причиной которого явилось кровотечение.

⁷ Внечерепное фатальное кровотечение: большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, и констатация смерти, основной причиной которой явилось кровотечение, но без симптоматики внутричерепного кровоизлияния на основе клинической оценки исследователя.

Более высокий уровень какого-либо желудочно-кишечного кровотечения отмечался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, чем у пациентов, получавших варфарин (6,6 против 4,2% соответственно).

Риск больших кровотечений был сходным при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг и варфарина во всех основных подгруппах, определенных по исходным характеристикам, за исключением возраста, где наблюдалась тенденция к более высокой частоте больших кровотечений при приеме дабигатрана этексилата (отношение рисков 1,2; 95% ДИ: от 1 до 1,5) для пациентов ≥75 лет.

Желудочно-кишечные побочные реакции

Пациенты, получавшие дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, имели более высокую частоту желудочно-кишечных побочных реакций (35 против 24% пациентов, получавших варфарин). Обычно это были диспепсия (включая боль в верхней части живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) и гастритоподобные симптомы (в т.ч. ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, геморрагический эрозивный гастрит, язва ЖКТ).

Реакции гиперчувствительности

В исследовании RE-LY сообщалось о гиперчувствительности к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергическом отеке, анафилактической реакции и анафилактическом шоке у <0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Лечение и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА

Дабигатрана этексилат был изучен у 4387 пациентов в 4 базовых контролируемых параллельных рандомизированных двойных слепых испытаниях. Три из этих испытаний были актив-контролируемыми (варфарин) (RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY) и одно исследование (RE-SONATE) было плацебо-контролируемым. Демографические характеристики были сходными между 4 контролируемыми исследованиями и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 60% пациентов были мужского пола, средний возраст — 55,1 лет. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (87,7%), 10,3% — монголоидной, 1,9% — негроидной со средним значением Cl креатинина 105,6 мл/мин.

Случаи кровотечений в 4 контролируемых исследованиях были классифицированы как большие кровотечения при соответствии по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение, симптоматическое кровотечение в жизненноважной области или органе (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или перикардиальное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на 2 г/дл (1,24 ммоль/л или более или ведущее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов).

В исследованиях RE-COVER и RE-COVER II было проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день с варфарином для лечения ТГВ и ТЭЛА.

Пациенты получали в течение 5–10 дней стандартную парентеральную антикоагулянтную терапию и в последующие 6 мес только пероральное лечение со средней экспозицией 164 дня.

Ниже приведены данные объединенного анализа результатов исследований RE-COVER и RE-COVER II о частоте развития кровотечений во время полного курса лечения, включая период парентерального лечения и период только перорального лечения после рандомизации.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 2553 пациента, варфарин — 2554 пациента.

Большое кровотечение¹: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

— Фатальное кровотечение: 1 (0,04), 2 (0,1).

— Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,3), 15 (0,6).

— Снижение уровня Hb ≥2 г/дл или трансфузия ≥2 единиц цельной крови или эритроцитов: 32 (1,3), 38 (1,5).

Большое кровотечение в различных областях²

— Внутричерепное: 2 (0,1), 5 (0,2).

— Забрюшинное: 2 (0,1), 1 (0,04).

— Внутрисуставное: 2 (0,1), 4 (0,2).

— Внутримышечное: 2 (0,1), 6 (0,2).

— Желудочно-кишечное: 15 (0,6), 14 (0,5).

— Урогенитальное: 7 (0,3), 14 (0,5).

— Другое: 8 (0,3), 8 (0,3).

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Любое кровотечение: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

³ Доверительный интервал.

Частота любого из желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (2,4% при применении варфарина).

Исследования RE-MEDY и RE-SONATE представили информацию по безопасности использования дабигатрана этексилата для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Исследование RE-MEDY — активконтролируемое исследование (варфарин), в котором 1430 пациентов, ранее в течение 3–12 мес получавших пероральную антикоагулянтную терапию, принимали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день. У пациентов, включенных в исследование RE-MEDY, продолжительность комбинированного лечения составила до >3 лет, средняя экспозиция — 473 дня.

Далее приведены данные исследования RE-MEDY о частоте развития кровотечений.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 1430 пациентов, варфарин — 1426 пациентов.

Большое кровотечение¹: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

— Фатальное кровотечение: 0, 1 (0,1).

— Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,5), 11 (0,8).

— Снижение уровня Hb ≥2 г/дл или трансфузия ≥2 единиц цельной крови или эритроцитов: 7 (0,5), 16 (1,1).

Большое кровотечение в различных областях².

— Внутричерепное: 2 (0,1), 4 (0,3).

— Внутриглазное: 4 (0,3), 2 (0,1).

— Забрюшинное: 0, 1 (0,1).

— Внутрисуставное: 0, 2 (0,1).

— Внутримышечное: 0, 4 (0,3).

— Желудочно-кишечное: 4 (0,3), 8 (0,6).

— Урогенитальное: 1 (0,1), 1 (0,1).

— Другое: 2 (0,1), 4 (0,3).

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Любое кровотечение: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

³ Доверительный интервал.

В исследовании RE-MEDY частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (против 2,2% при применении варфарина).

RE-SONATE — плацебо-контролируемое исследование, в котором 684 пациента получали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день после 6–18 мес пероральной антикоагулянтной терапии. У пациентов, включенных в исследование RE-SONATE, продолжительность комбинированного лечения была до 9 мес, среднее значение экспозиции — 165 дней.

Далее приведены данные исследования RE-SONATE о частоте развития кровотечений.

Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение, в скобках — частота данного кровотечения в процентах, через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее — отношение рисков (95% ДИ)³.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 684 пациента, варфарин — 659 пациентов.

Большое кровотечение¹: 2 (0,3), 0.

Кровотечение в жизненноважной области или органе: 0, 0.

Желудочно-кишечное: 2 (0,3), 0.

Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Любое кровотечение: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.

¹ Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.

² Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.

³ Доверительный интервал.

В исследовании RE-SONATE частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 0,7% (0,3% по сравнению с плацебо).

Клинические случаи развития инфаркта миокарда

В актив-контролируемых исследованиях у пациентов с ВТЭ бóльшая частота развития клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат [20 (0,66 на 100 пациенто-лет)], чем у пациентов, получавших варфарин [5 (0,17 на 100 пациенто-лет)]. В плацебо-контролируемом исследовании сходная частота нефатального и фатального клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат [1 (0,32 на 100 пациенто-лет)], и у тех, кто получал плацебо [1 (0,34 на 100 пациенто-лет)].

Желудочно-кишечные побочные реакции

В четырех базовых исследованиях у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, была сходная частота желудочно-кишечных побочных реакций (24,7 против 22,7% у получавших варфарин). Диспепсия (включая боль в верхней области живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) была отмечена у 7,5% пациентов при приеме дабигатрана этексилата против 5,5% при приеме варфарина, гастритоподобные симптомы (включая гастрит, ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит и кровоизлияние) наблюдались в 3% случаев против 1,7% соответственно.

Реакции гиперчувствительности

В 4-х базовых исследованиях гиперчувствительность к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергический отек, анафилактическая реакция и анафилактический шок были отмечены у 0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Профилактика ТГВ и ТЭЛА после протезирования тазобедренного сустава

В двух двойных слепых рандомизированных актив-контролируемых исследованиях дабигатрана этексилата (RE-NOVATE и RE-NOVATE II) участвовали 5476 пациентов. Демографические характеристики были схожи как между исследованиями, так и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 45,3% пациентов были мужского пола, средний возраст — 63,2 года. Большинство пациентов были европеоидной расы (96,1%), 3,6% — монголоидной и 0,3% — негроидной расы со средним значением Cl креатинина 92 мл/мин.

Случаи кровотечения в исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II были классифицированы как большие кровотечения, если они удовлетворяли по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение; симптоматическое кровотечение в жизненно-важную область или орган (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или забрюшинное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на ≥2 г/дл (1,24 ммоль/л) или более; приводящее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитарной массы; требующее прекращения лечения; являющееся причиной повторной операции.

В исследовании RE-NOVATE с целью оценки эффективности дабигатрана этексилата для профилактики ТГВ и ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию протезирования тазобедренного сустава, сравнивали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем в дозе 150 мг один раз в день, дабигатрана этексилат в дозе 110 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем 220 мг один раз в день и эноксапарин натрия при п/к введении 40 мг один раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. В исследовании RE-NOVATE II для оценки эффективности дабигатрана этексилата в профилактике ТГВ и ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию протезирования тазобедренного сустава, проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 110 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем 220 мг один раз в день с эноксапарином натрия п/к 40 мг один раз в день, начиная с вечера перед операцией. В исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II пациенты в течение 28–35 дней получали дабигатрана этексилат или эноксапарин натрия со средней экспозицией 33 дня.

Ниже представлены данные, показывающие количество пациентов, у которых были зафиксированы кровотечения, в исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATE II. Рядом с названием указано количество пациентов, у которых при приеме дабигатрана этексилата было зафиксировано кровотечение; в скобках — частота данного кровотечения в процентах; через запятую — аналогичные данные в группе пациентов, применявших эноксапарин натрия.

Случаи кровотечения в исследовании RE-NOVATE

Дабигатрана этексилат в дозе 220 мг принимали 1146 пациентов, эноксапарин натрия — 1154 пациента.

Большое кровотечение: 23 (2), 18 (1,6).

Клинически значимое небольшое кровотечение: 48 (4,2), 40 (3,5).

Любое кровотечение: 141 (12,3), 132 (11,4).

Случаи кровотечения в исследовании RE-NOVATE II

Дабигатрана этексилат в дозе 220 мг принимали 1010 пациентов, эноксапарин натрия — 1003 пациента.

Большое кровотечение: 14 (1,4), 9 (0,9).

Клинически значимое небольшое кровотечение: 26 (2,6), 20 (2).

Любое кровотечение: 98 (9,7), 83 (8,3).

В двух исследованиях частота больших желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат и эноксапарин натрия, была одинаковой (0,1%), частота любых желудочно-кишечных кровотечений составила 1,4% на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 220 мг и 0,9% — при применении эноксапарина натрия.

Желудочно-кишечные побочные реакции

В двух исследованиях частота желудочно-кишечных побочных реакций у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг и эноксапарин натрия, была 39,5 и 39,5% соответственно. Диспепсия (включая боль в верхней части живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) была зафиксирована у 4,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг, и у 3,8% пациентов, получавших эноксапарин натрия; гастритоподобные симптомы (включая гастрит, ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит и желудочное кровотечение) — у 0,6 против 1% соответственно.

Реакции гиперчувствительности

В двух исследованиях реакции гиперчувствительности к препарату (такие, как крапивница, сыпь и зуд) были отмечены у 0,3% пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг.

Клинические случаи развития инфаркта миокарда

В двух исследованиях о развитии инфаркта миокарда сообщалось у 2 (0,1%) пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 220 мг, и у 6 (0,3%) пациентов, получавших эноксапарин натрия.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период использования дабигатрана этексилата. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

У пациентов были выявлены следующие побочные реакции: ангионевротический отек, тромбоцитопения, язва пищевода.

Фармакокинетические взаимодействия

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с ЛС, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-gp: субстратом для транспортной молекулы P-gp является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера P-gp. Одновременное использование ингибиторов P-gp (амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол для системного применения, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами P-gp: одновременное применение с такими ингибиторами P-gp, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон, противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами P-gp (например амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_mах дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60 и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат, в отношении риска кровотечения, в особенности при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114 и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день — в 2,4 и 2,3 раза (на 136 и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC_0–∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение дабигатрана этексилата и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73 и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC_0–∞ и С_mах) уменьшалось соответственно до 1,56 раза (до 56%) и до 1,46 раза (до 46%).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раз (+49 и 65%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 ч после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27-кратной и 1,24-кратной (+27% и 24%) соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг дабигатрана этексилата повышало корректированные показатели AUC_τ,ss и С_max,ss в 1,26 и 1,29 раз соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_mах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и ЛФ верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в ЛФ с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_mах повысилась на 180%, a AUC — на 150%). При использовании ЛФ верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_mах повысилась на 90%, a AUC — на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (С_mах повысилась на 60%, a AUC — на 50%), что может объясняться индукцией P-gp в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (С_mах повышалась на 10%, a AUC — на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимое взаимодействие не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0–∞ и С_mах дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138 и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день — примерно в 2,5 раза (на 153 и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_mах и конечный Т_1/2. Одновременное применение дабигатрана этексилата и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось (С_mах повысилась на 15%, a AUC — на 19%).

Хинидин. Значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53 и на 56%.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов P-gp противопоказано.

Одновременное применение с субстратами для P-gp

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении дабигатрана этексилата с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-gp, фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.

Одновременное применение с индукторами P-gp

Следует избегать одновременного назначения дабигатрана этексилата и индукторов P-gp, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. «Меры предосторожности»).

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7-й день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшее увеличение биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно AUC_0–∞ и С_mах общего дабигатрана были снижены на 67 и 66% соответственно.

Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение дабигатрана этексилата с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, АСК, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин. Можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

АСК. Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК. При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12 до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).

НПВС. Применявшиеся НПВС для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВС увеличивало риск кровотечения примерно на 50% как при совместном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.

Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВС (T_1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин натрия, не проводилось.

Через 24 ч после трехдневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином натрия экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином натрия по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина натрия и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином натрия.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того показано, что значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, ЭВС или ТВ (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUC_τ,ss и C_max,ss дабигатрана повышались на 30–40%.

Одновременное применение с ЛС, повышающими рН содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных средств оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым при назначении антацидов, а при использовании ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%).

Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает его концентрацию в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимое влияние на степень всасывания дабигатрана.

Передозировка при применении дабигатрана этексилата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение прекращают. Показано симптоматическое лечение. Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение ОЦК. Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, он может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. «Фармакокинетика»).

При передозировке дабигатрана этексилата возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIа. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в устранении антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.

В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы. Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана (идаруцизумаб), являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию дабигатрана.

RxList.com

Преждевременное прекращение приема дабигатрана этексилата повышает риск тромботических осложнений

Преждевременное прекращение приема любого перорального антикоагулянта, включая дабигатрана этексилат, при отсутствии адекватной альтернативной антикоагулянтной терапии, увеличивает риск тромбообразования. Если прием дабигатрана этексилата прекращен по иной причине, кроме патологического кровотечения или завершения курса терапии, следует рассмотреть вопрос о применении другого антикоагулянта и возобновить прием дабигатрана этексилата как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Риск развития кровотечений

Применение дабигатрана этексилата, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии дабигатрана этексилатом возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации Hb и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение дабигатрана этексилатом не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения ТВ или ЭВС. В случае, когда эти тесты недоступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2–3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы дабигатрана этексилата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях дабигатрана этексилата показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в т.ч. у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение дабигатрана этексилата противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

В случае развития острой почечной недостаточности дабигатрана этексилат следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин), возраст ≥75 лет, одновременное применение ингибитора P-gp. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения. Совместное применение дабигатрана этексилата с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, АСК, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение дабигатрана этексилата со следующими ЛС: фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан и ингибиторы P-gp (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.

RxList.com

Риск кровотечений

Дабигатрана этексилат увеличивает риск кровотечений и может привести к значительным и иногда смертельным кровотечениям. Следует незамедлительно оценивать любые признаки или симптомы потери крови (например снижение уровня Hb и/или гематокрита или гипотензия). У пациентов с активным патологическим кровотечением прием дабигатрана этексилата необходимо прекратить.

Факторы риска развития кровотечения включают сопутствующее применение других ЛС, которые повышают риск кровотечения (например антитромбоцитарные средства, гепарин), фибринолитическую терапию, постоянное применение НПВС. Антикоагулянтная активность и T_1/2 дабигатрана этексилата повышаются у пациентов с нарушением функции почек.

Инверсия антикоагулянтного эффекта

Специфический антагонист дабигатрана — идаруцизумаб — применяется при необходимости прекращения антикоагулянтного действия дабигатрана:

— для экстренной хирургии/ургентных процедур;

— при жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Дабигатран может удаляться при гемодиализе, однако клинический опыт использования гемодиализа в качестве метода терапии кровотечения в данном случае ограничен (см. «Передозировка»).

Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение НПВC для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с дабигатрана этексилатом не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВC (имеющих Т_1/2 менее 12 ч) на фоне лечения дабигатрана этексилатом, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Одновременное применение дабигатрана этексилата, антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВС увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов P-gp увеличивает риск больших кровотечений, в т.ч. желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте ≥75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определение уровня Hb (на предмет его снижения). Применение фибринолитических ЛС может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН.

При повышении риска кровотечений (например при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Взаимодействие с индукторами P-gp

Применение внутрь совместно с дабигатрана этексилатом индуктора P-gp рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью (см. «Взаимодействие»).

RxList.com

Влияние индукторов и ингибиторов P-gp на экспозицию дабигатрана

Сочетанное применение дабигатрана этексилата с индукторами P-gp (например рифампицин) снижает экспозицию дабигатрана и, как правило, их совместного применения следует избегать.

Применение индукторов P-gp и нарушение функции почек являются основными независимыми факторами, которые приводят к увеличению экспозиции дабигатрана. Сочетанное применение с ингибиторами P-gp у пациентов с нарушением функции почек, как ожидается, приведет к увеличению экспозиции дабигатрана по сравнению с таковой при влиянии только одного из двух факторов.

Хирургические операции и вмешательства

У пациентов, применяющих дабигатрана этексилат при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить дабигатрана этексилат (см. «Фармакокинетика»).

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций дабигатрана этексилат отменяют по крайней мере за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

При отмене дабигатрана этексилата следует учитывать следующую информацию:

При Cl креатинина ≥80 мл/мин, T_1/2»13 ч и высоком риске кровотечения или проведении большой операции дабигатрана этексилат отменяют за 2 дня, при стандартном риске — за 24 ч; при Cl креатинина ≥50–<80 мл/мин, T_1/2»15 ч — за 2–3 дня или 1–2 дня соответственно; при Cl креатинина ≥30–<50 мл/мин, T_1/2»18 ч — за 4 дня или за 2–3 дня (>48 ч) соответственно.

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур (см. «Фармакокинетика»).

Дабигатрана этексилат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее чем через 12 ч после последнего приема дабигатрана этексилата. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спиналъная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана этексилата следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

RxList.com

Спиналъная/эпидуральная гематома

Эпидуральная или спинальная гематомы могут возникнуть у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, которым одновременно проводили нейроаксиальную анестезию или спинномозговую пункцию. Эти гематомы могут привести к длительному или постоянному параличу. Следует рассмотреть эти риски при планировании для пациентов процедур, связанных с позвоночником. Факторы, которые могут увеличивать риск развития эпидуральной или спинальной гематом у этих пациентов, включают:

— использование постоянного эпидурального катетера;

— сопутствующее применение других ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, ингибиторы тромбоцитов, другие антикоагулянты;

— травматическая или неоднократные эпидуральная или спинальная пункции в анамнезе;

— деформация позвоночника или операции на позвоночнике в анамнезе.

Оптимальное время между приемом дабигатрана этексилата и нейроаксиальными процедурами неизвестно.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением дабигатрана и проведением эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль дабигатрана (см. «Фармакология»). Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего проводить, когда антикоагулянтный эффект дабигатрана низок; однако точное время достижения достаточно малого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

При необходимости проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции на фоне лечения дабигатрана этексилатом, следует проводить частый мониторинг пациентов для выявления каких-либо признаков или симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорные или моторные нарушения (онемение, покалывание или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Необходимо проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу, если они испытывают какие-либо из перечисленных выше признаков или симптомов. При подозрении на спинальную гематому следует провести срочную диагностику и лечение, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не помочь в предотвращении или обратном развитии неврологических осложнений.

Следует оценить преимущества и риски до проведения нейроаксиального вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты.

Период после проведения процедуры

Применение дабигатрана этексилата можно продолжить по достижении полного гемостаза.

В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать дабигатрана этексилат с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Влияние дабигатрана этексилата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что его применение может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.