Руководство по иммунофармакологии

подредакцией М.М.ДЕЙЛА,

Руководство ДЖ.К.ФОРМЕНА

поиммунофармакологии

ПЕРЕВОД С АНГЛИЙСКОГО КАНД. МЕД. НАУК О.Г. ЯНОВСКОГО ПОД РЕДАКЦИЕЙ Д-РА МЕД. НАУК Б.СУТЕШЕВА

МОСКВА «МЕДИЦИНА» 1998

УДК 615.276.2.4.015.46(035) ББК 52.5 Р84

Издание рекомендовано для перевода проф. Б. С. УТЕШЕВЫМ, зав. кафедрой фармакологии Российского государственного медицинского университета

Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ./Под ред. Р84

М.М. Дейла, Дж. К. Формена.-М.: Медицина, 1998, 332 с: ил. ISBN 5-225-00567-5

ISBN 0-632-01948-4

В руководстве изложены основные проблемы и достижения иммунофармакологии. Рассмотрены отдельные группы иммунотропных препаратов, описаны функции некоторых клеточных популяций, механизмы основных иммунологических реакций и регуляторные молекулы, осуществляющие межклеточное взаимодействие.

Для иммунофармакологов, иммунологов и клиницистов, занимающихся вопросами иммунокоррекции.

ББК 52.5

Руководство по иммунофармакологии

Зав. редакцией О. Ю. Шешукова. Редактор издательства И. Ф. Иванченко. Редактор Т. С. Ёлистратова. Художественный редактор С. М. Лымина. Переплет художника А. Е. Григорьева. Технический редактор Н. М. Гаранкина. Корректор Л. П. Колокольцева.

ИБ № 6386

ЛР № 010215 от 29.04.97. Сдано в набор 03.02.97. Подписано к печати 29.09.97.

Формат бумаги 84 х 108/16. Бумага офс. № 1. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл. печ. л. 36,12. Усл.кр.-отт. 36,12. Уч.-изд. л. 33,68. Тираж 5000 экз. Заказ №

1134.

Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина» 101000, Москва. Петроверигский пер., 6/8

ОАО «Можайский полиграфический комбинат»	ISBN 5-225-00567-5
143200, г. Можайск, ул. Мира, 93.

ISBN 0-632-01948-4 © О. Г. Яновский, перевод на русский язык, 1998

Список авторов

P.J. Barnes DM, MRCP, Department of Medicine, Cardothoracic Institute (University of London), Fulham Road, London SW3 6HP, UK.

R.Bomford BA, PhD, Department of Experimental Immunobiology, Wellcome Research Laboratories, Langley Court, Beckenham, Kent BR3 3BS, UK.

J.F. Borel PhD, Preclinical Research, Sandoz Ltd, CH 4002, Basle, Switzerland.

C.G. Cochrane MD, Department of Immunology, Scripps Clinic and Research Foundation, 10666 North Torrey Pines Road, La Jolla, С А 92037, USA.

M.M. Dale MB, ChB, PhD, Department of Pharmacology, University College London, Gower Street, London WCIE 6ВТ, UK.

P.Davies PhD, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Merck Institute for Therapeutic Research, Rahaway, NJ 07065, USA.

M.M. Dawson MSc, PhD, Paterson Institute for Cancer Research Christie Hospital and Holt Radium Institute, Manchester M20 9BX, UK.

C.A. Dinarello MD, Division of Experimental Medicine, Tufts University School of Medicine, 136 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, USA.

T.-P.D. Fan PhD, Department of Pharmacology,

University of Cambridge, Cambridge CB2 2QD,

UK.

R.J. Flower PhD, Department of Pharmacology, School of Pharmacy and Pharmacology, University of Bath, Claverton Down, Bath BA2 7 AY, UK.

J.С Foreman MB, BS, PhD, Department of Pharmacology, University College London, Gower Street, London WCIE 6BT, UK.

J.M. Hanson PhD, Department of Clinical Pharmacology, Cardiothoracic Institute, Fulham, London, SW3 6HP, UK.

G.A. Higgs PhD, Head of Biology, Celltech Ltd, 216 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 4EN, UK.

A.B. Kav MB, BCh, PhD, DSc, MRCP, MRCPath, Department of Clinical Immunology, Cardiothoracic Institute (University of London), Fulham Road, London SW3 6HP, UK.

J.L. Mongar PhD, Department of Pharmacology,

University College London, Gower Street,

London WCIE 6ВТ, UK.

M. Moore PhD, DSc, MRCPath, Paterson Laboratories, Christie Hospital and Holt Radium Institute, Manchester M20 9BX, UK.

J.Morley PhD, MRCPath, Preclinical Research, Sandoz Ltd, CH 4002, Basle, Switzerland.

D.B. Norris PhD, Xenova Limited, 545 Ipswich Road, Slough SL1 4EQ, UK.

F.L. Pearce PhD, Department of Chemistry, University College London, Gower Street, London WCIE 6BT, UK.

H.P. Rang MB, BS, MA, DPhil, FRS, Sandoz Institute for Medical Research, Gower Street, London WCIE 6BN, UK.

T.J. Rising PhD, 17 Tudor Gardens, Stoney Stratford MK11 1XX, UK.

V.M. Rumjanek PhD, Pesquisa Basica, Instituta Nacional de Cancer, Praca Cruz Vermelha 23, Rio de Roneiro, 20230 Brazil.

J.A. Salmon PhD, Department of Mediator Pharmacology, Wellcome Research Laboratories, Langley Court, Beckenham, Kent BR3 3BS, UK.

VI Список авторов

A.D. Sedgwick PhD, Department of Antiinflammatory Research, Roche Products Ltd, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, UK.

J.L. Turk MD, DSc. FRCP. FRCS. FRCPath. Department of Pathology, Royal College of Surgeons, Lincoln’s Inn Fields, London WC2A 3PN, UK.

R. C. Wiggins MRCP, Department of Internal Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Ml 48109, USA.

P.C. Wilkinson MD, Department of Bacteriology and Immunology, University of Glasgow, Glasgow Gil 6NT, UK.

T.J. WiWams PhD, Professor of Applied Pharmacology, National Heart and Lung Institute, Dovehouse Street, London SW3 6LY.

D.A. Willoughby PhD, DSc, FRCPath, Department of Experimental Pathology, St Bartholomew’s Hospital Medical College, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, UK.

Оглавление

Список авторов……………………………………….	V
Предисловие ко второму изданию …	IX
Предисловие к первому изданию …	X
Список сокращений ………………………………..	XI

Глава 1. Введение в иммунологию и

патологию	защитных	механизмов
организма.-	М. М. Дейл, Дж. К. Формен
(М. М. Dale,	J. С. Foreman)	……………………
1

Часть 1. Клетки, участвующие в воспа

лении …………………………………………………….

Глава 2. Тучные клетки и базофильные

лейкоциты- Дж. К. Формен (J. С. Foreman)	16
Глава 3. Нейтрофильные лейкоциты-
М. М. Дейл (М. М. Dale) …………………………		32
Глава 4. Тромбоциты — Дж. К. Формен
(J. С. Foreman)………………………………………..		49
Глава	5.	Эозинофильные	лейкоциты —
А.Б.Кей (А.В.Кау)…………………………………….		60
Глава 6.	Мононуклеарные фагоциты.-
П. Девис (P. Davies)…………………………………		68
Глава	7.	Лимфоциты.-	Дж.Л.	Турк
(J.L. Turk) ……………………………………………….			77
Глава	8.	Эндотелиальные	клетки	сосу

дов- М. М. Дейл, Т-П. Д. Фан (М. М. Dale,

Т-Р. D. Fan)……………………………………………..		87
Часть 2. Медиаторы………………………………	103
Глава	9.	Гистамин-медиатор	аллер
гических	и	воспалительных	реакций.-

М. М. Дейл, Дж. К. Формен (М. М. Dale,

J. С. Foreman)………………………………………….

104

Глава 10. Эйкозаноиды-Дж.А. Сал-мон, Г. А.

Хигс (J.A. Salmon, G.A. Higgs) 113

Глава 1 1. Факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов при аллергии и астме.-А.Б. Кей (А.В.Кау) …………………………125

Глава 12. Комплемент,- Дж.Л. Монгар

(J.L.Mongar) ……………………………………………

131

Глава 13. Кинины………………………………….

139

I.Система образования кининов.-Р. К. Вигинс,

К. Г. Кохрейн (R. С. Wiggins, С. G. Cochrane)

………………………………………………………… 139

II.Кининовые рецепторы и сопряжение рецепторэффектор.- X. П. Ранг

(Н. P. Rang)……………………………………….

146

Глава 14. Лимфокины.- Дж. Морлей, Дж. М.

Хансон, В. М. Румьянек (J. Morley, J. M. Hanson,

V.M.Rumjanek)			149
Глава	15.	Интерлейкин-	l.-K.A.	Дина
ре лло	(С. A. Dinarello)	161

Глава 16. Фактор активации тромбоцитов- Дж.

Морлей (J. Morley)	166
Резюме части 2-М.М. Дейл (М.М. Dale)	175
Часть 3. Воспаление………………………………	177

Глава 17. Сосудистые изменениия при воспалении и механизмы образования отека-

Т. Дж. Вильяме	(Т. J. Williams)	178
Глава 18. Накопление клеток и воспаление.-
Я. К. Уилкинсон (Р. С. Wilkinson)	186
Глава	19.	Пирогенез-	Дж.К.	Формен
(J.C. Foreman)…………………………………………			199
Глава	20.	Лейкоцитоз-М.М.	Дейл
(M.M.Dale) ……………………………………………..			207
Глава	21.	Нервные	механизмы	воспа
ления	дыхательных путей-П. Дж. Бар-
нес (P.J. Barnes) …………………………………….		216

Часть 4. Влияние лекарственных препаратов на


воспалениеииммунныйответ. .	225
Глава	22.	Экспериментальные	моде
ли		для	отбора	лекарственных	препа
ратов,	влияющих	на реакции	воспаления
и	гиперсенситивности.-Л.	Д.	Седжвик,

Д. А. Виллоубай (A.D. Sedgwick, D.A. Wil-

Глава 23. Хромогликат.

Дж.К.Формен, Ф.Л.Пирс

(J.С.Foreman, F.L.Pearсе) 235 VII

VIII	Оглавление
Глава	24.	Противовоспалительное	действие	Глава 29.	Интерфероны. — М. Мур,
кортикостероидов.- Р. Дж. Флауэр, М. М. Дейл	М. М. Даусон (М. Moore, М. М. Dawson)	292
(Я J. Flower, М. М. Dale)		246	Глава 30. Интерлейкин-2.- М. М. Даусон,	М.
Глава	25.	Нестероидные	противовос-
Мур	(М. М. Dawson, M. Moore)	307
палительные препараты- М.М. Дейл, Дж. К.	Глава	31.	Хлорохин- М.	М.	Дейл
Формен (М. М. Dale, J. С. Foreman)		260	(М.М. Dale)			314
Глава 26. Циклоспорин- Дж. Ф. Борель
Глава 32. Золото.- Т. Дж. Райзинг,
(J.F.Borel)……………………………………………….			269	Д. Б. Норрис (T.J. Rising, D.B. N orris)	321
Глава 27. Иммуносупрессивные препараты- Дж.	Глава	33.	D-пеницилламин.- Д. Б.	Нор
Л. Турк (J.L. Turk)		280	рис, Т.Дж. Райзинг (D.B. N orris, T.J. Ri
Глава	28.	Иммунологические		адъюван-	sing) ……………………………………………………….			327
ты-Р. Бомфорд (R. Bomford)…………………….		288	Резюме части 4- Дж.К. Формен (J.С. Fo
					reman) ………………………………………………..		332

Предисловие ко второму изданию

Первое издание этой книги было подготовлено в	Иммунофармакология быстро развивается, и мы
связи с тем, что при чтении курса иммуно-	постарались включить в последнее издание все
фармакологии соискателям степени бакалавра 3-	ее важные достижения. Одним из них является
го года обучения мы столкнулись с опре-	более	глубокое	понимание	процессов
деленными трудностями, обусловленными от-	сопряжения стимула и активации в клетке,
сутствием руководства, опираясь на которое	особенно связанных с обменом полифосфоино-
студенты могли бы свободно пользоваться	зитидов и образованием вторичных мессенд-
специальной литературой.	жеров — инозитолтрифосфата и диацилглице-
Второе издание, как и первое, предназна-	рола.			механизмов	передачи
чается прежде всего для студентов заверша-	Некоторые аспекты
ющего года обучения. Тем не менее при его	сигналов являются общими для многих типов
подготовке мы учитывали возрастающий ин-	клеток, поэтому при описании различных типов
терес к иммунофармакологии, а также воз-	клеток в главах первой части неизбежны
можность использования данного руководства в	повторения. Все главы этой части написаны
качестве вводного пособия для исследователей,	заново; сюда включена новая глава об эндо-
работающих в других областях. Как и раньше,	телиальных клетках.
при изложении материала мы учитывали	В остальных частях книги значительно пе-
возможное отсутствие или недостаточность	ресмотрены почти все главы и введены новые.
знаний по иммунологии, патологии или	Так, во вторую часть («Медиаторы») включена
гистологии, поэтому в вводной главе дано	глава «Интерлейкин-1»,	а в третью часть
представление о фармакологическом подходе к	(«Феномены воспаления»)-глава, посвященная
взаимодействию между организмом и пато-	нервным механизмам, принимающим участие в
геном при воспалительных реакциях. В этой	воспалении. В заключительной части новыми
главе схематически изложена основная часть	являются главы о препаратах золота, хлоро-
книги, в четырех разделах которой описываются	хине, иммунодепрессивных препаратах и ин-
клетки, медиаторы, важнейшие местные и	терлейкине-2.
системные воспалительные реакции, а также
различные препараты, оказывающие на них				М. М. Дейл, Дж.
влияние.					К. Формен

Предисловие к первому изданию

Основу данной книги составляет курс иммуно-	знаний которых может быть недостаточным,
фармакологии для соискателей степени бака-	также смогут воспользоваться этим руковод-
лавра 3-го года обучения на кафедре фарма-	ством.
кологии Университетского колледжа в Лондоне.	Первая глава книги написана с учетом ин-
При введении данного курса мы столкнулись с	тересов тех читателей, которые не обладают
определенными трудностями, связанными с	обширными знаниями по иммунологии, па-
отсутствием руководства, необходимого для	тологии или гистологии. В ней представлены
семинарских занятий и дискуссий, опираясь на	основы фармакологического подхода к взаи-
которое обучающиеся могли бы самостоятельно	модействию организма и патогена при воспа-
работать	со	специальной	литературой.	лении. В этой вводной главе сжато излагается
Первоначально книга писалась с целью	материал четырех частей книги, в которых
заполнить этот пробел; однако, зная о растущем	рассматриваются различные типы клеток, ме-
интересе	к	иммунофармакологии,	мы	диаторы, основные местные и системные фе-
предполагаем, что данное руководство может	номены воспаления, а также препараты, ока-
представлять	определенную	ценность	для	зывающие на них влияние.
биологов другой специализации, начинающих
работать в новой для них области. Химики и	М. М. Дейл, Дж.
фармацевты, уровень биологических		К. Формен

Источник

Editorial

Guide to Immunopharmacology: a database to boost immunology education, research and therapy

Simon Milling et al.

Immunology.

2020 May.

Free PMC article

Abstract

In the era of big data, the establishment of a free database, containing all the immune drug targets and associated cell types, is of great value. To this aim, the Guide to Immunopharmacology has been created in a joint effort between the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) and the International Union of Immunological Societies (IUIS). Here we highlight the structure and content of the database, which includes up-to-date quantitative information on the fundamental science underlying each immune target. A set of practical examples and tools for data mining are summarized to support immune research into drug discovery and therapeutics.

Conflict of interest statement

There are no conflicts of interest to declare.

References

1. Harding SD, Faccenda E, Southan C, Pawson AJ, Maffia P, Alexander SPH et al The IUPHAR Guide to Immunopharmacology: connecting immunology and pharmacology. Immunology 2020; 160:10–23.
  
  —
  
  PMC
  
  —
  
  PubMed
1. Armstrong JF, Faccenda E, Harding SD, Pawson AJ, Southan C, Sharman JL et al The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2020: extending immunopharmacology content and introducing the IUPHAR/MMV Guide to MALARIA PHARMACOLOGY. Nucleic Acids Res 2020; 48:D1006–21.
  
  —
  
  PMC
  
  —
  
  PubMed
1. Maffia P, Mantovani A, Spedding M. Scientists on the Spot: the Guide to Immunopharmacology as a new resource for the cardiovascular community. Cardiovasc Res 2019; 115:e5–6.
  
  —
  
  PubMed
1. Harding SD, Faccenda E, Southan C, Maffia P, Davies JA. A new guide to immunopharmacology. Nat Rev Immunol 2018; 18:729.
  
  —
  
  PubMed
1. Harding SD, Sharman JL, Faccenda E, Southan C, Pawson AJ, Ireland S et al The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2018: updates and expansion to encompass the new guide to IMMUNOPHARMACOLOGY. Nucleic Acids Res 2018; 46:D1091–106.
  
  —
  
  PMC
  
  —
  
  PubMed

Publication types

MeSH terms

Substances

LinkOut — more resources

Full Text Sources
- Europe PubMed Central
- Ovid Technologies, Inc.
- PubMed Central
- Wiley

Источник

Скачать бесплатно Дейл М.М., Формен Дж.К. — Руководство по иммунофармакологии. pdf

Название: Руководство по иммунофармакологии.
Автор: Дейл М.М., Формен Дж.К.
Год издания: 1998
Размер: 5.74 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский

В представленном издании «Руководство по иммунофармакологии», рекомендованном для перевода проф. Утешевым Б.С., под редакцией Дейла М.М. и Формена Дж.К. дана характеристика иммунофармакологии — ее проблемы и достижения. Рассмотрены функции отдельных популяций клеток, охарактеризованы группы иммунотропных средств, рассмотрены механизмы иммунологических реакций и др. Руководство рассчитано на иммунологов, иммунофармакологов и докторов смежного профиля.

Также рекомендуем скачать

Название: Частная фармакология блокаторов Н1-рецепторов. Практические аспекты
Автор: Бервинов Е. А.
Год издания: 2022
Размер: 4.21 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Учитывая тот факт, что аллергические заболевания всё чаще встречаются в практике фармацевта и врача, автор считает необходимым обобщить наиболее важную информацию касательно данной патологии, а также … Скачать книгу бесплатно

Название: Клиническая иммунология.
Автор: Козлов В.А., Савченко А.А., Кудрявцев И.В.
Год издания: 2020
Размер: 15.02 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Клиническая иммунология» — практическое пособие для практикующих докторов, где отражены современные сведения лечебно-диагностическим аспектам иммунологической патологии. В книге описаны характе… Скачать книгу бесплатно

Название: Основы иммунитета и ВИЧ-инфекция.
Автор: Кузнецов А.П., Смелышева Л.Н., Сажина Н.В.
Год издания: 2021
Размер: 22.07 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Основы иммунитета и ВИЧ-инфекция» — монография, в которой на современном уровне подробно рассмотрены такие вопросы, как структура и функции нервной системы, иммунные реакции в пограничных тканя… Скачать книгу бесплатно

Название: Общая иммунология
Автор: Попов Н.Н., Романова Е.А.
Год издания: 2001
Размер: 20.47 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Общая иммунология» под ред., Попова Н.Н., и соавт., рассматривает в виде лекционного материала эволюцию иммунитета и иммунной системы, понятие антитело, антиген, строение и функции иммунной сис… Скачать книгу бесплатно

Название: Наглядная иммунология. 3-е издание
Автор: Бурместер Г.-Р., Пецутто А.
Год издания: 2014
Размер: 7.29 МБ
Формат: djvu
Язык: Русский
Описание: Книга «Наглядная иммунология» под ред., Бурместера Г.Р., является книгой атласом, в котором изложены базовые основы иммунологии, принципы лабораторной диагностики. Изложены клинические аспекты иммунол… Скачать книгу бесплатно

Название: Иммунология. Структура и функции иммунной системы
Автор: Хаитов Р.М.
Год издания: 2013
Размер: 10.01 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Практическое руководство «Иммунология. Структура и функции иммунной системы» под ред., Хаитова Р.М., рассматривает общую характеристику клеток иммунной системы, а также ее компоненты. Описаны механизм… Скачать книгу бесплатно

Название: Клиническая иммунология и аллергология с возрастными особенностями
Автор: Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В., Мальцев Д.В.
Год издания: 2012
Размер: 37.35 МБ
Формат: djvu
Язык: Русский
Описание: Учебное руководство «Клиническая иммунология и аллергология с возрастными особенностями» под ред., Казмирчук В.Е., и соавт., рассматривает основы клинической иммунологии и аллергологии. Описана диагно… Скачать книгу бесплатно

Название: Иммунология
Автор: Койко Р, Сайншайн Д, Бенджамини Э.
Год издания: 2008
Размер: 9.28 МБ
Формат: djvu
Язык: Русский
Описание: Книга «Иммунология» под ред., Койко Р., и соавт., рассматривает клинические и теоретические вопросы иммунологии. Изложены механизмы приобретенного и врожденного иммунитета, описан иммунный ответ, толе… Скачать книгу бесплатно

Название: Дитяча імунологія
Автор: Чернишова Л.І., Волоха А.П.
Год издания: 2013
Размер: 36.57 МБ
Формат: pdf
Язык: Украинский
Описание: Книга «Дитяча імунологія» под ред., Чернышовой Л.И., и соавт., рассматривает основные вопросы иммунологии и детской иммунологии в частности. Изложены вопросы о иммунитете, иммунном ответе. Описана диа… Скачать книгу бесплатно

Название: Иммунометаболические нарушения при распространенном гнойном перитоните
Автор: Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г.
Год издания: 2013
Размер: 2.57 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: В книге «Иммунометаболические нарушения при распространенном гнойном перитоните» под ред., Савченко А.А., и соавт., рассматриваются вопросы иммунологических нарушений при хирургических заболеваниях, а… Скачать книгу бесплатно

Источник

From Wikipedia, the free encyclopedia

IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY

Content

Description	An online, open-access portal to pharmacological information on all the human targets of prescription drugs
Data types captured	Target nomenclature, pharmacological data, ligand structures
Organisms	Human, Mouse, Rat
Contact
Research centre	University of Edinburgh, UK
Primary citation	The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2020: extending immunopharmacology content and introducing the IUPHAR/MMV Guide to MALARIA PHARMACOLOGY ^[1]
Access
Website	www.guidetopharmacology.org
Web service URL	www.guidetopharmacology.org/webServices.jsp
Sparql endpoint	rdf.guidetopharmacology.org/sparql
Miscellaneous
Versioning	Content updated approx quarterly (i.e. 2020.2 indicates [year].[release number])
Curation policy	Manual, in-house

The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY is an open-access website, acting as a portal to information on the biological targets of licensed drugs and other small molecules. The Guide to PHARMACOLOGY (with GtoPdb being the standard abbreviation) is developed as a joint venture between the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) and the British Pharmacological Society (BPS). This replaces and expands upon the original 2009 IUPHAR Database (standard abbreviation IUPHAR-DB). The Guide to PHARMACOLOGY aims to provide a concise overview of all pharmacological targets, accessible to all members of the scientific and clinical communities and the interested public, with links to details on a selected set of targets. The information featured includes pharmacological data, target, and gene nomenclature, as well as curated chemical information for ligands. Overviews and commentaries on each target family are included, with links to key references.

Background and development[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY was initially made available online in December 2011 with additional material released in July 2012. Maintained by a team of curators based at the University of Edinburgh, the Guide to PHARMACOLOGY is developed by an international network of contributors, including the editors of the Concise Guide to PHARMACOLOGY. As with the original IUPHAR-DB, the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (NC-IUPHAR), acts as the scientific advisory and editorial board for the database. Its network of over 500 specialist advisors (organized into ~90 subcommittees) contribute expertise and data. The current PI and Grant holder of the GtoPdb project is Prof. Jamie A. Davies. The development and release of the first version of the GtoPdb in 2012 were described in an editorial published in the British Journal of Pharmacology entitled ‘Guide to Pharmacology.org- an update’.^[2] The IUPHAR-DB is no longer being developed and all the information contained within this site is now available through the Guide to PHARMACOLOGY (IUPHAR-DB links should now re-direct).

Content and features[edit]

The target groups currently included on the Guide to PHARMACOLOGY are:

Catalytic receptors
Enzymes
G protein-coupled receptors
Ion channels
Kinases
Nuclear receptors
Transporters
Other protein targets including fatty acid-binding proteins, sigma receptors and adiponectin receptors

Information for each target group is subdivided into families based on classification, with a separate data page for each family. Within each page, targets are arranged into lists of tables, with each table including the protein and gene nomenclature for the target with links to gene nomenclature databases, and listing selected ligands with activity at the target, including agonists, antagonists, inhibitors and radioligands. Pharmacological data and references are given and each ligand is hyperlinked to a ligand page displaying nomenclature and a chemical structure or peptide sequence, along with synonyms and relevant database links. The Guide to PHARMACOLOGY also includes a list of all ligand molecules included on the site, subdivided into categories including small organic molecules (including mammalian metabolites, hormones and neurotransmitters), synthetic organic molecules, natural products, peptides, inorganic molecules and antibodies. A complete list of all the approved drugs included on the website is also available via the ligand list. The Guide to PHARMACOLOGY is being expanded to include clinical information on targets and ligands, in addition to educational resources.
Search features on the website include quick and advanced search options, and receptor and ligand searches, including support for ligand structures using chemical structures. Other features include ‘Hot topic’ news items and a recent receptor-ligand pairing list.

IUPHAR Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY[edit]

Between November 2015 and October 2018, the Wellcome Trust supported a project to develop the IUPHAR Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY (GtoImmuPdb), based on the GtoPdb schema. The GtoImmuPdb is an open-access resource that brings an immunological perspective to the high-quality, expert-curated pharmacological data found in the existing IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY. Protein targets and ligands relevant to immunopharmacology have been tagged and curated into GtoImmuPdb. These have also been associated with new immunological data types such as immunological processes, cell types, and disease. GtoImmuPdb provides a knowledge base that connects immunology with pharmacology, bringing added value and supporting research and development of drugs targeted at modulating immune, inflammatory or infectious components of the disease.^[3]

The Concise Guide to PHARMACOLOGY[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY includes an online, open-access database version of the Concise Guide to PHARMACOLOGY, previously «The Guide to Receptors and Channels»^[4] available in HTML, PDF and printed formats. A hard copy summary of the online database is published as The Concise Guide to Pharmacology 2017/2018 ^[5] as a series of papers as a bi-annual supplement to the British Journal of Pharmacology.

Database links[edit]

The Guide to PHARMACOLOGY includes links to other relevant resources via target and ligand pages on both the concise and detailed view pages. Many of these resources maintain reciprocal links with the relevant Guide to PHARMACOLOGY pages.

HUGO Gene Nomenclature Committee
Mouse Genome Informatics
Rat genome database
Ensembl
UniProt
Entrez
PubChem
ChemSpider
ChEMBL
ChEBI
KEGG
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
DrugBank
Protein Data Bank

Future directions[edit]

Following funding from the Wellcome Trust, from 2012 to 2015 the Guide to PHARMACOLOGY was expanded to include the biological targets of all prescription drugs and other likely targets of future small molecule drugs. Overviews of the key features of a wide range of targets are provided on the summary view pages, with detailed view pages providing more in-depth information on the properties of a selected subset of targets. As of January 2018 the Medicines for Malaria Venture is supporting a new extension to develop the Guide to Malaria Pharmacology. The core GtoPdb continues to be supported by the British Pharmacological Society.

References[edit]

^ Armstrong, JF; Faccenda, E; Harding, SD; Pawson, AJ; Southan, C; Sharman, JL; Campo, B; Cavanagh, DR; Alexander, SPH; Davenport, AP; Spedding, M; Davies, JA (8 January 2020). «The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2020: extending immunopharmacology content and introducing the IUPHAR/MMV Guide to MALARIA PHARMACOLOGY». Nucleic Acids Research. 48 (D1): D1006–D1021. doi:10.1093/nar/gkz951. PMC 7145572. PMID 31691834.
^ Alexander, S. P.; Benson, H. E.; Davenport, A.; Mathie, A.; McGrath, I. J.; Pawson, A. J.; Peters, J. A.; Sharman, J. L.; Spedding, M.; Harmar, A. J. (2012). «GuideToPharmacology.org — an update». British Journal of Pharmacology. 167 (4): 697–698. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02141.x. PMC 3575771. PMID 23003568.
^ Harding, SD; Faccenda, E; Southan, C; Maffia, P; Davies, JA (December 2018). «A new guide to immunopharmacology». Nature Reviews. Immunology. 18 (12): 729. doi:10.1038/s41577-018-0079-2. PMID 30327546.
^ Alexander, SP; Mathie, A; Peters, JA (November 2011). «Guide to Receptors and Channels (GRAC), 5th edition». British Journal of Pharmacology. 164 Suppl 1 (Suppl 1): S1–324. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01649_1.x. PMC 3315626. PMID 22040146.
^ Alexander, SP; Kelly, E; Marrion, NV; Peters, JA; Faccenda, E; Harding, SD; Pawson, AJ; Sharman, JL; Southan, C; Buneman, OP; Cidlowski, JA; Christopoulos, A; Davenport, AP; Fabbro, D; Spedding, M; Striessnig, J; Davies, JA; CGTP, Collaborators. (December 2017). «THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2017/18: Overview». British Journal of Pharmacology. 174 Suppl 1 (Suppl Suppl 1): S1–S16. doi:10.1111/bph.13882. PMC 5650665. PMID 29055037.

External links[edit]

IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY
- 2021 edition of the IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY (published in BJP)
International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)
British Pharmacological Society (BPS)
British Journal of Pharmacology
Concise Guide to PHARMACOLOGY
Wellcome Trust
Medicines for Malaria Venture

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) – эффективный способ лечения IgE-опосредованных заболеваний, таких как аллергический риноконъюнктивит и бронхиальная астма. Метод АСИТ подразумевает введение в организм пациента аллергена, из-за чувствительности к которому развиваются определенные клинические проявления. АСИТ характеризуется длительной эффективностью и способна предотвратить прогрессирование аллергического заболевания. На пленарной сессии ведущие специалисты в области аллергологии и иммунологии представили обзор современных клинических рекомендаций по АСИТ, проанализировали ее основные принципы и перспективы клинического применения.

Профессор, д.м.н. О.М. Курбачева

Профессор, д.м.н. Н.М. Ненашева

Профессор, д.м.н. Г.А. Новик

Обзор современных клинических руководств по АСИТ. Все ли вопросы решены?

Профессор, д.м.н., заведующая отделением бронхиальной астмы ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России Оксана Михайловна КУРБАЧЕВА проанализировала международные и национальные клинические рекомендации по аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). АСИТ – эффективный метод лечения аллергических заболеваний с обширной доказательной базой, вызывающий интерес у аллергологов и врачей смежных специальностей.

Клинические рекомендации – рекомендательный документ, служащий информативной поддержкой для врача и пациента в отношении наилучшей медицинской практики, результативность которой научно обоснована. Клинические рекомендации основаны на доказательной медицине. При подготовке рекомендаций учитывают силу рекомендаций и качество соответствующих доказательств. Так, минимальным уровнем доказательности обладают мнения единичных экспертов. Четвертый уровень присваивается серии случаев, объединенных одним общим критерием. Третий уровень доказательности – исследования типа «случай – контроль» или метаанализ таких исследований. Эпидемиологические, отдельные когортные или рандомизированные клинические исследования не очень высокого качества относятся ко второму уровню доказательности. Максимальным уровнем доказательности обладают данные, полученные в адекватно спланированных рандомизированных клинических исследованиях. При этом максимальный уровень 1А присваивается метаанализам, в которые включены данные ряда двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований.

В клинических рекомендациях описываются случаи наилучшей клинической медицинской практики с указанием уровня доказательности, оценкой уровня базы данных, использованной при их составлении. Это основа для подготовки локальных документов, посвященных той же проблеме. На основе клинических рекомендаций разрабатывают медицинские стандарты, оценивают применяемые технологии.

Клинические рекомендации не статичны, по мере появления новых данных они пересматриваются и подвергаются корректировке. Федеральные клинические рекомендации, посвященные АСИТ и впервые опубликованные в 2013 г., пересмотрены и опубликованы в 2016 г. в соответствии с новыми требованиями.

Предполагается, что в недалеком будущем рекомендации обретут юридическую силу. «Произойдет переход от клинических рекомендаций к клиническим руководствам, которые будут использовать страховые компании, экспертные группы, контролирующие уровень качества медицинской помощи пациентам», – подчеркнула профессор.

Впервые АСИТ как метод был описан в журнале Lancet в 1911 г. История АСИТ в России связана со школой академика А.Д. Адо. Под руководством А.Д. Адо проводились фундаментальные исследования природы и источников аллергенов. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний в 1960-е гг. было налажено производство пыльцевых, пылевых, пищевых и бактериальных аллергенов. Впервые создавались, совершенствовались и внедрялись в практическое здравоохранение методы аллергенспецифической диагностики и АСИТ при поллинозах. Многолетний опыт проведения АСИТ при аллергических заболеваниях, в том числе бронхиальной астме (БА), подтвердил высокую терапевтическую эффективность метода.

Огромный мировой опыт клинического применения АСИТ нашел отражение в соответствующих рекомендациях. На сегодняшний день в нашей стране клинические рекомендации по использованию АСИТ опубликованы Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) и Союзом педиатров России. Международные рекомендации подготовлены сообществами врачей аллергологов-иммунологов. При этом особый интерес представляют рекомендации по АСИТ экспертных групп Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI), Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergology, Asthma and Immunology, AAAAI), Американского колледжа аллергологии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology, ACAAI), Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO) и др. Восемь метаанализов включили все публикации за последние 20 лет: два – для подкожной иммунотерапии (ПКИТ), шесть – для сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ)¹.

Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА пересмотра 2017 г. (Global Initiative for Asthma, GINA), АСИТ внесена в схему ступенчатой терапии. Рекомендовано рассмотреть назначение СЛИТ больным БА с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли и аллергическим ринитом, которые испытывают обострения, несмотря на применение базисной терапии, ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), обеспечивающих объем форсированного выдоха более 70% от должных величин.

Всемирная организация здравоохранения и WAO издают регламентирующие и поясняющие документы, посвященные АСИТ, основанные на данных метаанализов.

По данным ряда исследований, АСИТ позволяет предотвратить прогрессирование болезни у пациента, у которого атопический марш начался с более легких клинических проявлений.

Данные крупного ретроспективного когортного исследования продемонстрировали, что АСИТ эффективна в предупреждении развития БА у пациентов с аллергическим ринитом в условиях реальной клинической практики².

«Результаты клинических исследований долгосрочной эффективности не всегда положительны и исчерпывающи. Доказательная медицина не может игнорировать личный опыт врачей и личное отношение пациентов к разным способам лечения, – отметила профессор О.М. Курбачева. – Путь пациента от установления диагноза до назначения АСИТ может быть долгим и необязательно включает посещение аллерголога. Только при обращении к аллергологу больному проводится специфическая диагностика и назначается АСИТ».

Таким образом, до проведения АСИТ пациенты в среднем семь-восемь лет получают противоаллергические лекарственные препараты. К тому моменту 98% пациентов уже имеют опыт лечения антигистаминными препаратами, 83% испытали на себе действие ГКС. Улучшить течение аллергического заболевания можно, сократив время от постановки диагноза до назначения АСИТ.

По мнению экспертов WAO, АСИТ – единственный способ лечения пациентов с истинными атопическими заболеваниями, который предотвращает расширение спектра причинно-значимой сенсибилизации и останавливает процесс перехода от моносенсибилизации к полисенсибилизации. АСИТ предотвращает утяжеление и прогрессирование клинических проявлений аллергического заболевания. Профилактические эффекты АСИТ, применяемой на ранних стадиях заболевания, как правило, выше. СЛИТ характеризуется благоприятным профилем безопасности и режимом терапии, исключающим инъекции и частые посещения врача. Данный метод более доступен и привлекателен для маленьких детей и их родственников и применяется тогда, когда на прогрессирование заболевания можно влиять. Метод АСИТ по праву относится к так называемым болезнь-модифицирующим вариантам воздействия, влияющим на механизмы формирования атопического воспаления. Недостаточная эффективность фармакотерапии не является предпосылкой для назначения СЛИТ. Кроме того, этот метод может быть предложен на начальном этапе терапии респираторной аллергии³.

По данным исследований, СЛИТ эффективна у пациентов с БА средней степени тяжести. При этом длительная эффективность отмечается при использовании таблетированного аллергена пыльцы пяти злаковых трав (300 IR). Контроль за симптомами БА у пациентов наступает уже после первого года лечения, продолжается на второй и третий год лечения. Эффект АСИТ сохраняется в течение двух последовательных лет после отмены терапии⁴.

Таким образом, АСИТ, своевременно проведенная пациентам с респираторной аллергией, позволяет предупредить переход заболевания в более тяжелые формы и снизить (или полностью устранить) потребность в лекарственных препаратах. По завершении АСИТ удается добиться многолетней ремиссии. Важным аспектом в лечении больных аллергическими заболеваниями является их приверженность терапии. Понимание пациентами сути аллергии и АСИТ – ключевые факторы высокой комплаентности. Больные должны осознавать целесообразность длительного проведения АСИТ (от трех до пяти лет), наличие отсроченного периода начала действия метода (от одного до четырех месяцев), возможность развития местных побочных эффектов. Отсутствие коммуникации между врачом и пациентом снижает эффективность АСИТ, приводит к плохому контролю заболевания, а следовательно, усугубляет низкую комплаентность и неудовлетворенность пациента лечением.

В заключение профессор О.М. Курбачева затронула одну из актуальных проблем современной аллергологии – лечение полисенсибилизированных пациентов.

Адекватная иммунотерапия возможна только тогда, когда известны клинически значимые антигены. Алгоритм назначения АСИТ при сенсибилизации к двум и более группам аллергенов включает прежде всего определение аллергена, вызывающего наиболее интенсивные симптомы. В случае его обнаружения больному проводят АСИТ одним аллергеном или смесью родственных аллергенов. При наличии двух клинически значимых аллергенов необходимо смешать гомологичные аллергены или предусмотреть два курса АСИТ одновременно. СЛИТ можно выполнять как параллельно, так и последовательно. Как правило, лечение одновременно более чем двумя группами аллергенов не проводят. В странах Европы АСИТ более чем двумя аллергенами выполняется крайне редко по сравнению с США и Россией. Множественные спектры сенсибилизации предполагают поиск главного аллергена, вызывающего ее. Для исключения перекрестных реакций вопрос о лечении тремя-четырьмя спектрами аллергенов следует решать на основании точных диагностических данных⁵.

Современные представления о механизмах ПКИТ и СЛИТ: что нового

Доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Наталья Михайловна НЕНАШЕВА рассказала о механизмах АСИТ.

В основе патогенеза аллергических заболеваний лежат формы аллергического воспаления. В развитии аллергического воспаления определенную роль играет пул Т-хелперов (Th₂), характеризуемых продукцией цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13. Эти клетки и продуцируемые ими цитокины ответственны за воздействие на другие клетки, участвующие в аллергических реакциях. Наиболее важными эффекторными клетками в данном иммунологическом процессе являются эозинофилы, тучные клетки и базофилы. Th₂-клетки имеют решающее значение в стимуляции синтеза В-лимфоцитами аллергенспецифических IgE, развитии фазы сенсибилизации. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестное связывание FceRl антигеном), вызывающие дегрануляцию клеток.

В настоящее время развитие иммунной толерантности – основная цель профилактики и лечения аллергических заболеваний. АСИТ влияет на все этапы развития аллергического ответа, в том числе на иммунологическую фазу, что приводит к переключению иммунного ответа с Th₂ на Th₁ и тормозит как раннюю, так и позднюю фазу аллергического ответа. Регуляторные T-клетки играют ключевую роль в механизме эффекта АСИТ, подавляя Th₂-ответ. Изменение ответа Т-клеток на аллерген наблюдается при достижении клинического положительного эффекта от АСИТ и предполагает уменьшение пролиферативного ответа Т-клеток и образования ИЛ-4 и одновременно увеличение образования ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста (transforming growth factor, TGF) бета. Баланс между аллергенспецифическими эффекторными Т-лимфоцитами и регуляторными T-лимфоцитами, продуцирующими ИЛ-10, имеет решающее значение в развитии или супрессии аллергического воспаления.

Аллергенспецифический иммунный ответ включает ряд сложных механизмов, к которым относятся структурные особенности и доза аллергена, путь его поступления и сроки экспозиции, наличие стимуляторов врожденного иммунного ответа в аллергене и микросреде, генетическая предрасположенность организма. Таким образом, иммунная толерантность к аллергенам представляет собой развитие долгосрочной клинической толерантности. В ее основе лежат иммунологические изменения в аллергенспецифическом Т- и В-ответе, а также снижение порога активации тучных клеток и базофилов, которые в результате не приводят к высвобождению медиаторов и формированию клинических проявлений аллергии.

АСИТ индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность через активацию нескольких последовательных механизмов. Ответ начинается с механизма быстрой десенсибилизации эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов, медиаторов). В первые недели проведения АСИТ проявляется механизм ранней толерантности. Впоследствии на фоне формирования у пациентов устойчивой и продолжительной толерантности эти механизмы развиваются.

АСИТ сопровождается увеличением продукции IgG-антител, аллергенспецифических IgG4-антител в сыворотке крови, супрессией повышения уровня специфических IgE-антител, сменяющейся при длительной АСИТ снижением их продукции, уменьшением количества медиаторов, высвобождаемых тучными клетками и базофилами в тканях при экспозиции с причинно-значимыми аллергенами, тканевого воспаления⁶.

Ранняя десенсибилизация эффекторных клеток в процессе АСИТ может быть обусловлена ингибирующим влиянием Н₂-гистаминовых рецепторов, которые в большом количестве экспрессируются в первые часы проведения АСИТ. По данным исследования, в течение первых шести часов фазы наращивания доз при АСИТ ядами наблюдается быстрая апрегуляция (повышенная экспрессия) Н₂-гистаминовых рецепторов, что подавляет FceRl-индуцированную активацию и высвобождение медиаторов базофилами. В отличие от Н₁-рецепторов, наделенных провоспалительными свойствами, Н₂-гистаминовые рецепторы обладают сильной иммунорегуляторной активностью в отношении Т-клеток, дендритных клеток и базофилов⁷.

Ранняя эффективность АСИТ подтверждена при использовании аллергена пяти злаковых трав 300 IR. До проведения АСИТ пациентам выполнили провокационный тест. Больных аллергическим риноконъюнктивитом разделили на группу плацебо и группу активного лечения. Эффективность АСИТ оценивали в провокационной аллергенной камере. Значительное положительное влияние на симптомы риноконъюнктивита СЛИТ таблетированным аллергеном пяти трав (300 IR) отмечалось с первого месяца лечения. Эффективность СЛИТ значимо превосходила таковую плацебо. При этом индукция антигенспецифических IgG коррелировала с клиническим эффектом⁸.

Показано, что ПКИТ аллергеном трав индуцирует Foxp3-экспрессирующие CD4-, CD25-клетки в назальной слизистой оболочке. Наличие локальных клеток Foxp3 + CD3 + CD25 в слизистой оболочке носа, увеличение их числа после АСИТ, а также их связь с клинической эффективностью и подавлением сезонного аллергического воспаления свидетельствуют о ключевой роли регуляторных T-клеток в индукции аллергенспецифической толерантности⁹.

СЛИТ аллергенами трав также снижает Th-ответ в результате генерации регуляторных Т-лимфоцитов¹⁰.

В формировании длительной толерантности к аллергенам участвуют не только регуляторные T-лимфоциты. В ответ на высокие дозы аллергена в процессе АСИТ увеличивается число В-регуляторных клеток, продуцирующих ИЛ-10 и TGF-бета. В-регуляторные клетки проявляют разные регулирующие функции. В частности, ИЛ-10 характеризуются выраженными супрессивными свойствами в отношении антигенспецифических CD4+ T-клеток и способности продуцировать специфические IgG₄¹¹.

На сегодняшний день наиболее распространенными методами АСИТ являются ПКИТ и СЛИТ. Медицинским аллергологическим сообществом активно изучаются новые методы АСИТ, такие как эпикутанный и внутрилимфатический. ПКИТ и СЛИТ имеют общие механизмы действия в отношении переключения Тh-клеточного ответа и индукции блокирующих IgG-антител. В ходе исследований зарегистрировано повышение числа периферических антигенспецифических IgG и IgA в процессе СЛИТ аллергеном трав¹².

Кроме того, при использовании СЛИТ зафиксировано снижение содержания эозинофилов и молекул адгезии в назальной слизистой оболочке и конъюнктиве¹⁰. На фоне применения СЛИТ в периферической крови снижается уровень специфических Тh₂— и повышается уровень Тh₁-клеток, которые синтезируют интерферон гамма. СЛИТ аллергеном березы и клеща приводит к раннему появлению регуляторных Т-лимфоцитов с 4–6-й недели лечения¹³.

Особенности применения СЛИТ обусловлены физиологическими свойствами орального иммунного ответа. Слизистая оболочка ротовой полости представлена толерогенными антигенпрезентирующими клетками. Физиология орального иммунного ответа предопределяет контакт большинства аллергенов с верхним слоем слизистой оболочки, поглощение и процессирование аллергена в течение 30–60 минут толерогенными дендритными клетками, то есть прежде, чем аллерген достигает провоспалительных тучных клеток и эозинофилов, отсутствие непосредственного проникновения в кровоток.

Безопасный профиль и эффективность СЛИТ обусловили ее включение в последние рекомендации GINA. Основанием для включения СЛИТ на третьей-четвертой ступени терапии БА послужили результаты исследования, проведенного под руководством профессора J.C. Virchow. Почти у тысячи взрослых больных БА, обусловленной аллергией к аллергену клещей домашней пыли, не контролируемой ингаляционными ГКС, добавление СЛИТ к базисным препаратам (ингаляционным ГКС) увеличивало время до первого среднетяжелого или тяжелого обострения заболевания в период снижения или отмены ГКС, с предполагаемым абсолютным снижением на 9–10%. Уменьшение рисков было обусловлено главным образом влиянием на умеренные обострения БА. При этом связанные с лечением побочные эффекты носили обычный (локальный) характер и не зависели от дозы СЛИТ¹⁴.

Подводя итог, профессор Н.М. Ненашева подчеркнула, что АСИТ – иммунообусловленная биологическая терапия, в основе которой лежит сложное взаимодействие Т- и В-регуляторных клеток и тканевых эффекторно-опосредованных механизмов. Результаты большинства фармакоэкономических исследований показывают экономическую эффективность АСИТ в течение шести лет от начала лечения.

Понимание барьеров и сильных сторон АСИТ имеет значение для дальнейшего развития этой области медицины. Прогресс в области биотехнологий и знание механизмов АСИТ открывают новые возможности для разработки методов безопасной и эффективной специфической иммунотерапии.

Персонифицированная терапия в аллергологии: миф или реальность

Пленарную сессию продолжил заведующий кафедрой педиатрии им. профессора И.М. Воронцова Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, д.м.н., профессор Геннадий Айзикович НОВИК. Он отметил, что перспективы развития медицины всегда волновали медицинское сообщество в частности и мировую общественность в целом. Начало 2000-х гг. ознаменовалось развитием инновационных методов биотехнологии и методик, подразумевающих индивидуальный подход к каждому пациенту. В 2002 г. американский генетик Джордж Макдональд Черч (George McDonald Church) из Гарвардского университета предположил, что медицина должна быть предиктивной и персонализированной, назвав свою концепцию 2П. Спустя несколько лет к концепции добавилась третья буква П. По мнению ученого, медицина должна быть предиктивной, персонализированной, профилактической. В 2008 г. известный ученый, президент Института системной биологии в Сиэттле Лерой Худ (Leroy Hood) предложил концепцию, основанную на принципах 4П: медицина должна стать предиктивной (предсказательной), профилактической, партнерской (требующей активного участия пациента) и персонализированной.

В современной специализированной литературе встречается несколько определений персонализированной медицины. Согласно определению, предложенному Коалицией персонализированной медицины (Personalized Medicine Coalition), под персонализированной терапией понимается использование новых методов молекулярного анализа с целью улучшения лечения пациента или выявления предрасположенности к болезни. В свою очередь эксперты Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) рассматривают персонифицированную терапию как создание методов лечения с учетом индивидуальных генетических и анатомо-физиологических особенностей пациента, что позволяет обеспечить его препаратом в адекватной дозе и в необходимое время. Закон США о персонифицированной медицине (2006 г.) объясняет термин в более широком смысле: применение геномных и молекулярных методов исследования для создания таргетной терапии и выявления предрасположенности пациента к конкретному заболеванию.

В нашей стране 1 декабря 2016 г. издан Указ президента РФ, в соответствии с которым в стратегию научно-технологического развития РФ включен переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения.

Широкий интерес к вопросу персонифицированной медицины обусловлен недостаточной эффективностью стандартных методов медикаментозного лечения. Согласно статистическим данным, эффективность антидепрессантов не превышает 38%, противоопухолевых препаратов – 75%, медикаментозной терапии в лечении БА – 40%, сахарного диабета – 43%, артрита – 50%, болезни Альцгеймера – 70%¹⁵.

По мнению экспертов Национального института здравоохранения США (National Institutes of Healt), термин «персонифицированная медицина» может быть неверно истолкован. Под ним не следует понимать подбор методов профилактики и лечения для каждого пациента. В то же время термин «высокоточная медицина» подразумевает главным образом определение наиболее эффективных подходов в зависимости от генетических, экологических факторов и образа жизни пациента.

Ведущим направлением персонализации терапии, в частности, аллергических заболеваний является исследование индивидуальных фенотипических характеристик заболевания с выделением эндотипов. Так, эндотипом БА называют подтип болезни, который может относиться к определенному фенотипу, но каждый из которых имеет определенный биологический механизм реализации заболевания. Концепция фенотипов и эндотипов в настоящее время признана перспективной платформой для выявления критериев персонализированного назначения противоастматической терапии¹⁶.

В 2008 г. рабочей группой из 44 экспертов из 20 стран Practical Allergology Pediatric Asthma Group (PRACTALL) были разработаны Международные рекомендации по БА у детей. В документе выделены различные фенотипы БА у детей в возрасте старше двух лет, распознавание которых может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии заболевания: вирусиндуцированная БА, БА, индуцированная физической нагрузкой, БА, индуцированная аллергенами, неуточненная БА¹⁷.

В соответствии с Международным консенсусом по астме у детей (International consensus on pediatric asthma), к вышеперечисленным фенотипам добавляют мультитриггерный фенотип астмы и ожирение¹⁸.

Таким образом, «пазлы» формирования фенотипов заболевания складываются из многочисленных внешнесредовых факторов и генотипа конкретного пациента.

Докладчик отметил, что в основе персонифицированной медицины лежит последовательный процесс – выявление молекулярных механизмов формирования заболевания, диагностические и лечебные мероприятия с применением стандартизированных препаратов высокого качества.

Консенсус PRACTALL 2016 г. был посвящен высокоточной медицине основных аллергических заболеваний, таких как БА, аллергический ринит и атопический дерматит. По мнению экспертов, углубление знаний о механизмах патогенеза аллергических болезней с определением биомаркеров – основополагающий принцип высокоточной медицины¹⁹.

Расшифровка фенотипов и эндотипов заболевания предполагает безусловный положительный ответ на препараты, блокирующие ключевые механизмы развития заболевания.

На сегодняшний день АСИТ – единственный метод лечения аллергических заболеваний, который можно по праву назвать методом высокоточной медицины. Это подтверждает тот факт, что АСИТ подразумевает идентификацию молекулярного механизма заболевания, использование диагностических методов (определение специфических молекул – компонентная диагностика), которые позволяют выбрать тактику лечения в зависимости от фенотипа и эндотипа аллергического заболевания и прогнозировать эффект АСИТ на его клиническое течение. При АСИТ используют стандартизированные препараты, блокирующие аллергическую реакцию. Если в прошлом для лечения аллергии применяли определенный набор лекарственных средств исходя из опыта врача, современная медицина предлагает персонифицированную терапию (АСИТ), основанную на фенотипических характеристиках и воздействующую непосредственно на причину развития аллергии.

В заключение профессор Г.А. Новик отметил, что в будущем большинство перспективных исследований в области персонализированной медицины будут основаны на данных постгеномных технологий – протеомики, транскриптомики, метаболомики.

Заключение

На сегодняшний день помимо подкожной АСИТ эффективным способом проведения АСИТ признан сублингвальный. Он заключается во введении аллергена сублингвально в виде раствора или таблеток. Обязательные условия для проведения СЛИТ – здоровая ротовая полость, отсутствие хронических воспалительных заболеваний полости рта и глотки. Иммунотерапию можно проводить взрослым и детям с пятилетнего возраста.

Компания «Сталлержен Грир» (Франция) производит лечебные аллергены как для подкожной, так и для сублингвальной иммунотерапии. Для СЛИТ возможно использование препаратов Сталораль «Аллерген пыльцы березы» и Сталораль «Аллерген клещей» в виде раствора, а также препарат Оралейр – для лечения аллергии к злаковым травам. Таблетка препарата содержит стандартный экстракт пяти трав (ежа сборная, тимофеевка луговая, мятлик луговой, плевел многолетний (райграс), душистый колосок) в равных пропорциях. Концентрация препарата 300 IR определена с учетом оптимального соотношения эффективности и безопасности от проводимого лечения, что продемонстрировано в многоцентровых клинических исследованиях взрослого и детского населения Европы, в том числе России, с симптомами аллергии к луговым травам. Показано, что АСИТ препаратом Оралейр приводит к уменьшению симптомов ринита и риноконъюнктивита, снижению потребности в лекарственных противоаллергических препаратах и повышению качества жизни больных.

Источник

Введение в иммунологию

и патологию защитных

механизмов организма

Иммунофармакология-это область биологии,

многочисленности медиаторов и реактивных

которая объединяет иммунологию, патологию и

клеток, однако ценность фармакологического

фармакологию. Она касается фармакологи-

подхода и здесь может быть значительной. Так,

ческого подхода к взаимодействию организма с

например, исследование механизма действия

угрожающим его существованию агентом или

ацетилсалициловой

кислоты

(препарата,

внедрившимся патогеном.

внедренного эмпирически) позволило опреде-

Организм млекопитающего при проникно-

лить роль метаболитов арахидоновой кислоты в

вении патогена

(организма, вызывающего за-

воспалении и создать новые ценные препараты.

болевание) может воспользоваться обширным

В первой главе в упрощенной форме опи-

арсеналом защитных средств

(реакций). При

сывается ряд местных событий, происходящих

успешном развитии защитных реакций по-

при проникновении микроорганизмов в ткани

вреждение или быстро устраняется (например,

млекопитающих, а также дается краткое (схе-

заживление абсцесса), или вовсе не проявляется

матическое) изложение остальных частей книги.

(например, инфекция оспы в вакцинированном

Описывается гипотетическая ситуация, которая,

организме). При избыточном или неадекватном

на первый взгляд, напоминает стафилококковую

развитии эти реакции способны вызвать

инфекцию,

вызывающую

острую

повреждение организма и могут сами по себе

воспалительную реакцию, например абсцесс.

составлять часть патологического процесса

Сначала приводится описание врожденных

(например, при долевой пневмонии или

реакций, протекающих без участия иммуно-

ревматоидном артрите). Впечатляет много-

логических механизмов, а затем рассматри-

образие химических медиаторов, продуциру-

вается их совершенствование, приводящее к

емых организмом, которые контролируют или

большей избирательности с помощью адап-

модулируют защитные реакции; это является

тивной реакции — специфического иммунного

одним из главных аспектов взаимодействия

ответа. Однако следует принять во внимание,

организм — патоген, представляющего особый

что нашей основной задачей в данном контексте

интерес для фармаколога.

является описание чрезмерных или не-

В сущности иммунофармакологический

адекватных реакций, возникающих при про-

подход является тем же подходом, который

никновении не только микроорганизмов, но и

доказал свою эффективность при изучении хи-

чужеродных веществ, обозначаемых здесь как

мических передатчиков нервного импульса в

«повреждающие агенты». Особое внимание

вегетативной и периферической нервной сис-

уделяется двум заболеваниям, а именно: брон-

теме. При этом использование препаратов

хиальной астме и ревматоидному артриту, по-

(например, эзерина, атропина, тубокурарина)

скольку лежащие в их основе механизмы еще не

оказалось совершенно необходимым для ис-

вполне ясны, а лечение далеко не всегда бывает

следования возможной роли химического пе-

адекватным. Некоторые аспекты астмы

редатчика

(ацетилхолина). Полученная таким

обсуждаются в главах 11, 16 и 21, а краткое

образом информация способствовала созданию

описание патологии при ревматоидном артрите

более совершенных препаратов (гексаме-тоний,

дано в главе 31.

сукцинилхолин и др.), которые в свою очередь

использовались не только для лечения, но и как

инструменты,

облегчающие

дальнейшее

Воспалительные реакции

познание природы нервной передачи и

соответствующего развития новых лекарств. И

Макроскопическими признаками воспалитель-

этот процесс продолжается.

ной реакции являются покраснение, отек, жар,

При взаимодействии организма и патогена

боль и нарушение функции. Примером иослед-

проблема представляется более сложной ввиду

Глава 1

него может служить ограничение подвижности

выход в необходимую область. Среди этих ве-

в воспаленном суставе или сужение дыхатель-

ществ компоненты четырех ферментных кас-

ных путей с соответствующим затруднением

кадов: системы коагуляции; фибринолитической

дыхания при тяжелой астме.

системы; системы комплемента и кининовой

Компонентами воспалительной реакции

системы. Для активации всех этих систем не-

являются как врожденные

(иммунологически

обходим ограниченный протеолиз. Сосудистые

неспецифичные), так и адаптивные

(иммуно-

реакции и контролирующие их медиаторы

логически специфичные) реакции. Необходимо

описаны в главе 17.

подчеркнуть, что при этом существует ряд

Жидкий экссудат адсорбируется в лимфа-

резервных систем, поэтому любой ответ может

тические сосуды, унося с собой микроорга-

генерироваться несколькими путями, которые

низмы из очага воспаления или их продукты;

следует учитывать при оценке реакции, наибо-

затем он попадает в лимфатические узлы или

лее критической для выживания.

лимфоидную ткань, где могут начаться им-

мунные реакции (см. ниже).

Система коагуляции состоит из ряда белков,

Врожденные реакции

большинство

из

которых

является

Врожденные реакции в сущности можно раз-

проферментами. Они образуют каскад, где ак-

делить на сосудистые и клеточные. Медиаторы

тивация небольшого количества первого про-

могут иметь плазменное (при сосудистых из-

фермента (фактора Хагемана, или XIII фактора

менениях) или клеточное происхождение и в

свертываемости) запускает гораздо большее

свою очередь могут влиять на сосудистые и

количество второго профермента и т. д. Таким

клеточные реакции.

образом, реакция быстро усиливается, в ре-

зультате чего столь же быстро достигается

эффективная концентрация главного фермента-

Изменения сосудов и медиаторы плазмы

тромбина. Тромбин действует на растворенный

Сосудистые изменения начинаются немедленно

в плазме фибриноген, вызывая образование

и развиваются в течение первых нескольких

нитей фибрина, формирующих сеть. Когда этот

часов. Они включают расширение кровеносных

процесс происходит в цельной крови,

сосудов с увеличением кровенаполнения и по-

образовавшаяся сеть служит основой кровяного

следующим замедлением кровотока, а также

сгустка, состоящего из клеток крови, главным

повышение сосудистой проницаемости и экс-

образом эритроцитов, задержанных сетью. Если

судацию плазмы. Вазодилатация обеспечива-

же

взаимодействие

организм-патоген

ется рядом медиаторов, образующихся при

происходит в тканях, где мало эритроцитов, то

взаимодействии микроорганизма с клетками

фибрин,

выпадая,

ограничивает

рас-

(гистамин, простагландины Е2 и

12, фактор,

пространение инфекции.

активирующий тромбоциты, и др.) и дейст-

Активированный фактор Хагемана, помимо

вующих на сфинктеры малых артериол и пре-

запуска каскада, формирующего кровяной

капилляров. Повышенная проницаемость со-

сгусток, запускает ферментативный каскад-

судов регулируется факторами, контролиру-

фибринолитическую систему. Это достигается

ющими экссудацию из посткапиллярных ве-нул,

активацией фермента плазмина, разрушающего

за исключением случаев травматического

фибрин.

При

разрушении

фибрина

повреждения, когда экссудация может наблю-

высвобождаются пептиды, являющиеся хемо-

даться на уровне капилляров. В начальной

аттрактантами лейкоцитов. Фактор Хагемана

стадии повышения сосудистой проницаемости

активирует также кининовую систему (см. ни-

принимают участие те же медиаторы (гистамин,

же). Плазмин оказывает влияние на активи-

фактор, активирующий тромбоциты, и т.д.).

рованный фактор Хагемана, делая его более

Нейтрофилы, ассоциированные со стенками

эффективным для запуска кининовой системы,

посткапиллярных венул, вовлекаются в процесс

но менее эффективным в отношении сверты-

на более поздней и более продолжительной

вающего каскада.

стадии. Значение этих процессов заключается в

Система комплемента также является

локальном

увеличении

медиаторов,

ферментативным каскадом. При ее активации

необходимых для реакции против патогена. В

образуется ряд факторов, которые in vitro ока-

плазме содержатся вещества, имеющие важное

зывают сильное действие на кровеносные со-

значение для воспалительной реакции;

суды, лейкоциты, клетки различных тканей и

повышение проницаемости обеспечивает их

микроорганизмы. Каскад состоит из девяти

Введение в иммунологию защитных механизмов

главных компонентов, обозначаемых как С1-С9.

рис. 1 дана схема взаимодействия всех четырех

Важным событием в активации каскада является

систем.

активация СЗ, находящегося в плазме в

Другие медиаторные системы, имеющие

относительно высокой концентрации (более 1

клеточное происхождение, описаны ниже.

мг/мл). СЗ может активироваться двумя

основными путями: а) классическим-через

Клеточные реакции

связывание антител с С1 и б) альтернативным —

через другие неантительные стимулы, такие как

Некоторые клетки, участвующие в описыва-

продукты микроорганизмов

(полисахариды

емых событиях, уже присутствуют в тканях

клеточной стенки дрожжей, эндотоксины и др.).

(клетки сосудистого эндотелия, тучные клетки,

Продукты

активации

СЗ

обладают

тканевые мононуклеарные фагоциты), другие

разнообразными эффектами. СЗа стимулирует

же попадают в зону воспаления из крови

секрецию медиаторов тучными клетками. С5а

(тромбоциты и лейкоциты). Лейкоциты, или

оказывает хемотаксическое действие на

клетки белой крови, являются активно под-

лейкоциты и активирует их. СЗЬ прикрепляется

вижными клетками. Они могут быть двух типов:

к поверхности микроорганизмов, что облегчает

1) полиморфно-ядерные клетки

(с ядром,

их поглощение лейкоцитами. Компоненты

разделенным на доли), которые в зависимости

комплемента могут также стимулировать

от окраски гранул цитоплазмы подразделяются

секрецию лизосомных ферментов у макрофагов

на нейтрофилы, эозинофилы и базофилы; их

и мобилизацию лейкоцитов из костного мозга.

также называют гранулоцитами;

«Анафилатоксины»

(СЗа и С5а) обладают

2) мононуклеарные клетки

(с одиночным

прямым спазмогенным действием на гладкие

неразделенным ядром); они подразделяются на

мышцы.

моноциты и лимфоциты.

Прикрепление более поздних компонентов

Тромбоциты, которые в строгом значении

комплемента (С5-С9) к бактериальной стенке

этого слова не являются клетками ввиду от-

или клеточной мембране приводит к лизису

сутствия в них ядер, также принимают участие в

бактерии или клетки. Таким образом, компле-

воспалительных реакциях и могут играть

мент способен вызывать гибель внедрившихся

важную роль при астме.

бактерий и многоклеточных организмов, а

Тучные клетки. Эти клетки уникально рас-

иногда и клеток организма хозяина.

положены в местах возможного внедрения в

Центральное событие в каскаде комплемента

ткани патогенов или повреждающих агентов:

— активация СЗ; она может быть вызвана

вблизи поверхности кожи, возле слизистых

основными ферментами коагуляционного и

мембран, выстилающих полости тела, и вокруг

фибринолитических каскадов (тромбин и плаз-

кровеносных сосудов. Тучные клетки способны

мин), а также может запускаться ферментами

секретировать или образовывать множество

лейкоцитов.

медиаторов, которые не только изменяют со-

Биологическая активность системы комп-

судистые и клеточные реакции, но и влияют на

лемента детально обсуждается в главе 12.

некоторые факторы плазмы. В качестве струк-

Следующим ферментативным каскадом

турных элементов мембраны тучные клетки

является кининовая система. Профермент,

имеют рецепторы для антител и компонентов

находящийся в крови, может активироваться

комплемента. Секреция медиаторов мастоци-

фактором Хагемана, плазмином, лизосомны-ми

тами происходит при их активации через эти

протеазами нейтрофилов и макрофагов или

рецепторы и под воздействием факторов ней-

просто разведением. В результате образуется

трофилов. Высвобождение медиаторов может

протеолитический фермент калликреин, кото-

происходить и после прямого физического

рый отщепляет от а-глобулина плазмы актив-

повреждения клеток.

ный полипептид кинин. Кинины-мощные ва-

Основным веществом, выделяемым тучными

зодилататоры; кроме того, они повышают

клетками, является гистамин. Среди других

проницаемость сосудов и вызывают боль. По-

медиаторов следует отметить сульфатирован-

казано, что кинины могут стимулировать об-

ные пептидогликаны (хондроитин или гепарин),

разование простагландинов

(см. ниже); кал-

которые могут тормозить свертывание крови;

ликреин является фактором хемотаксиса нейт-

они

также

нейтрализуют

некоторые

рофилов in vitro.

фармакологически активные основные про-

Кининовая система и ее взаимодействие с

теины, выделяемые нейтрофилами и другими

фактором Хагемана описаны в главе 13. На

Глава 1

Рис. 1. Взаимодействие некоторых

медиаторов плазмы.

Ряд веществ действует, как СЗ

конвертазы, в том числе нейтральные

протеазы нейтрофилов и макрофагов.

ХIIа (активированный фактор

Хагемана) может активировать три

главные ферментативные системы.

Сформировавшийся плазмин

увеличивает образование кининов и

подавляет коагуляционный каскад.

клетками. Тучные клетки описаны в главе 2.

нейтрофилов и эозинофилов имеются рецеп-

Полиморфно-ядерные лейкоциты (полинук-

торы к одному из продуктов активации комп-

леары). Эти клетки первыми из лейкоцитов

лемента, который прикрепляется к поверхности

появляются в зоне воспаления. В крови че-

бактерий или многоклеточного паразита. Этот

ловека они составляют 60% всех лейкоцитов.

продукт

(СЗЬ) образует мостик между

Полиморфно-ядерные лейкоциты представляют

полиморфно-ядерным лейкоцитом и внедрив-

собой конечные клетки, неспособные к де-

шимся организмом.

(Дальнейшая связь осу-

лению, с пониженным синтезом белка и ко-

ществляется антителом; см. ниже.) Для гибели

роткой продолжительностью жизни. В их ци-

микроорганизма требуется дыхательный взрыв,

топлазме содержатся по крайней мере два типа

во время которого возрастает потребление

гранул. Полинуклеары прикрепляются к стен-

кислорода и образуются токсические продукты

кам посткапиллярных венул и активно мигри-

кислорода. В этом процессе участвуют также

руют из кровеносного сосуда в зону внедрения

ферменты цитоплазматических гранул; кроме

патогена. Нейтрофилы поглощают и перева-

того, возможно временное ощелачивание ли-

ривают микроорганизмы. На поверхности

зосомоподобных азурофильных гранул. Нейт-

Введение в иммунологию защитных механизмов

Рис. 2. Схематически представленные

четыре этапа участия нейтрофилов в

острой воспалительной реакции на

бактерии в ткани, прилежащей к

посткапиллярной венуле (В).

1 — прикрепление к эндотелию;

2- миграция по градиенту концентрации

одного (или более) хемотаксина;

3 — фагоцитоз организмов,

опсонизированных СЗЬ или IgG;

4- гибель и переваривание

микроорганизмов.

рофилы содержат в этих гранулах набор пере-

лейкоцитов. В тканях они превращаются в

варивающих ферментов, которые активны

макрофаги (буквально- «большие пожиратели»

практически против всех структурных компо-

в отличие от полиморфно-ядерных лейкоцитов,

нентов большинства микроорганизмов. Многие

которые

первоначально

назывались

из этих ферментов эффективнее всего дей-

микрофагами, или «малыми пожирателями»). В

ствуют при низких значениях рН, характерных

различных тканях обнаруживаются похожие

для лизосом. В определенных условиях нейт-

клетки, принадлежащие к категории моно-

рофилы могут активно секретировать содер-

иуклеарных фагоцитов. Предположительно они

жимое своих гранул. При этом выделяются и

происходят из моноцитов крови. Эти клетки

другие ферменты, которые действуют эф-

поглощают не только микроорганизмы, но и

фективнее при нейтральных значениях рН

обломки

тканей,

также

мертвые

жидкостей и способны расщеплять компоненты

полинуклеары.

(Они также играют роль в

комплемента и запускать кининовый каскад.

представлении антигенного материала лимфо-

Таким образом, нейтрофилы потенциально

цитам при инициации иммунного ответа; см.

обеспечивают еще один путь активации систем

ниже.) Моноциты, помимо лизосомных фер-

образования медиаторов. При неадекватном

ментов, способны секретировать компоненты

запуске секреторного процесса ферменты и

комплемента, простагландины, тканевой фак-

другие активные вещества гранул могут вызвать

тор, запускающий каскад свертывания крови,

повреждение собственных тканей организма.

интерферон, фактор, стимулирующий фибро-

При этом из полиморфно-ядерных лейкоцитов

бласты, интерлейкин-1 и факторы, изменяющие

могут выделяться и токсические продукты

активность лимфоцитов. Кроме того, они

кислорода. Нейтрофилы необходимы для

секретируют факторы, стимулирующие рост

повышения проницаемости посткапиллярных

кровеносных сосудов, что имеет важное

венул.

значение для репаративных процессов. При

Схема действия нейтрофилов дана на рис. 2.

стимуляции глюкокоргикоидами моноциты

Эозинофилы наиболее важны для защиты от

секретируют липокортин, полипептид, пред-

гельминтов и других многоклеточных ор-

отвращающий избыточную воспалительную

ганизмов. Базофилы по своим функциям близки

реакцию (см. гл.

24). Мононуклеарные фаго-

к тучным клеткам.

циты описаны в главе 6; некоторые аспекты их

Нейтрофилы описаны в главе

3, эозино-

действия освещены также в главах 14, 15, 18.

филы- в главе 5, базофилы и тучные клетки- в

Эндотелиальные клетки сосудов. В настоящее

главе 2. Некоторые аспекты ответа лейкоцитов

время показано

(в отличие от ранее су-

на инфекцию обсуждаются в главах 17, 18, 20.

ществовавших представлений), что эндоте-

Моноциты. Моноциты появляются в зоне

лиальные клетки сосудов играют активную роль

воспаления на поздней стадии реакции, мно-

в воспалительных реакциях. Клетки эндотелия

гими часами позднее полиморфно-ядерных

малых артериол участвуют в расширении

сосудов и в контроле перехода плазмы

2 1134

Глава 1

и клеток в область воспаления, а клетки эндо-

Лимфоциты могут быть разделены на две

телия посткапиллярных венул активно регу-

основные группы: В-клетки, ответственные за

лируют поток экссудата. Эндотелиальные

продукцию антител; Т-клетки, отвечающие за

клетки обладают обширным набором рецеп-

регуляцию многих иммунных реакций, в част-

торов (например, для гистамина, ацетилхоли-на,

ности за клеточно-опосредованные реакции.

интерлейкина-1 и др.), способны выделять ряд

В постнатальный период, вероятно, все

мощных

сосудорасширяющих

веществ

лимфоциты происходят из полипотентной

(простациклин, релаксирующий фактор эндо-

стволовой клетки костного мозга. После по-

телия), а также синтезировать и секретировать

ступления в циркуляцию некоторые лимфоциты

многие вещества, играющие значительную роль

попадают в тимус, где они проходят «обучение»

в воспалительных реакциях (фактор активации

(возможно, включающее взаимодействие с

тромбоцитов,

активатор

плазминоге-на,

тимическими гормонами) и где в результате

интерлейкин-1).

Эндотелиальные

клетки

пролиферации

дифференциации

описаны в главе 8.

преобразуются в клетки, имеющие определен-

Тромбоциты. Тромбоциты являются глав-

ные особенности. Их называют Т-клетками, или

ными участками гемостаза; кроме того, уве-

тимусзависимыми клетками. Покидая тимус,

личивается число доказательств их способности

они оседают в селезенке и лимфатических узлах,

к секреции ряда медиаторов, а также их

концентрируясь в Т-зависимых областях.

возможной роли в некоторых воспалительных

Большинство Т-клеток живет долго. Находясь

реакциях, например во второй стадии астмы.

вне Т-зависимых областей, они постоянно

Глава 4 посвящена тромбоцитам.

циркулируют, выходя из кровеносного русла

через венулы в ткани лимфоидных органов, а

Адаптивные реакции

затем через эфферентные лимфатические

сосуды и грудной лимфатический проток вновь

Адаптивные, или иммунные, реакции могут

входят в систему кровообращения. Выделяют

быть противопоставлены врожденным реак-

четыре главные подгруппы Т-кле-ток. Две из

циям, описанным выше. Иммунные реакции

них: цитотоксические Т-клетки (Т-клетки) и Т-

зависят от лимфоцитов. Эти клетки были оха-

клетки, продуцирующие лим-фокины

(Тлк-

рактеризованы Rich как

«флегматичные ста-

клетки),-участвуют в эффектор-ной фазе

тисты, наблюдающие турбулентную деятель-

иммунного ответа

(см. ниже). Т-клет-ки-

ность фагоцитов»; в действительности же они

помощники

(Тп-клетки) и супрессорные Т-

являются ключевыми клетками в специфиче-

клетки (Тс-клетки) вовлекаются в сложную цепь

ских иммунных ответах, поскольку повышают

регуляции В- и других Т-клеток, усиливая (Тп)

эффективность врожденных или иммунологи-

или подавляя

(Тс) их активность во время

чески неспецифичных реакций. В организме

начальной реакции на антиген, в индуктивной

млекопитающих существует множество раз-

фазе иммунного ответа (рис. 3 и 4).

личных клонов лимфоцитов с распознающими

В-лимфоциты не зависят от тимуса и об-

сайтами для разнотипных антигенов (белки или

наруживают тенденцию к концентрации в со-

полисахариды на микроорганизмах и других

вершенно иных, чем у Т-лимфоцитов, местах

паразитах или же любой чужеродный материал).

селезенки и лимфатических узлов.

Понимание основных иммунологических

При первом контакте с антигеном распоз-

закономерностей совершенно необходимо в

нающие его лимфоциты начинают делиться,

иммунофармакологии. Для начинающих изу-

образуя большое количество клеток, способных

чение иммунофармакологии в конце главы дан

распознавать антиген и реагировать на него; это

список рекомендуемых вводных пособий. Здесь

является индуктивной фазой (см. рис. 3 и 4).

же будут приведены краткие сведения по им-

Некоторые лимфоциты участвуют в антитело- и

мунологии, которые необходимы для понима-

клеточно-опосредованных

реакциях

ния явлений, рассматриваемых в книге.

(эффекторная фаза; см. рис. 3 и 4), другие же

В упрощенной интерпретации эффекторная

образуют популяцию антигенчувствитель-ных

фаза специфического иммунного ответа, ко-

клеток памяти. При второй экспозиции с

торой здесь уделяется особое внимание, состоит

антигеном клетки памяти обеспечивают более

из двух компонентов: гуморального

(или

быстрый и сильный иммунный ответ.

антителоопосредуемого) и клеточно-опосреду-

События индуктивной фазы и регуляция

емого ответов.

иммунного ответа очень сложны и пока не

вполне ясны. Взаимодействие различных типов

;

Введение в иммунологию защитных механизмов

Рис. 3. Развитие антителоопосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов. Тп — Е-клетка-помощник; АПК-

антигенпрезентирующая клетка; В-В-лимфоциты; П- плазматическая клетка; ПВ-В-клетка памяти; ИЛ-

1 — интерлейкин-1; ВКРФ-ростовой фактор В-клеток; ВКСФ-фактор созревания В-клеток [Rang, Dale-

Pharmacology, 1987].

Рис. 4. Этапы развития клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Указаны точки действия фармакологических препаратов, влияющих на эти этапы. Т-Т-лимфоциты;

Тц-цитотоксические Т-клетки; Тлк-Т-клетки, продуцирующие лимфокины; ИЛ-1 — интерлейкин-1;

ПТ-Т-лимфоциты памяти; АПК-антигенпредставляющие клетки [Rang, Dale.- Pharmacology, 1987].

Глава 1

клеток включает распознавание не только ан-

ства антигенов необходим сложный коопера-

тигена, но и молекул, кодируемых генами

тивный процесс между Тп- и В-клетками. Этот

главного комплекса гистосовместимости. Не

процесс включает в себя одновременное рас-

менее важное значение имеют растворимые

познавание различных частей молекулы анти-

факторы, образуемые одними клетками и дей-

гена Тп- и В-клетками, что сопровождается

ствующие на другие. Участки антител, которые

выделением растворимых факторов из Т-клеток

распознают и связывают антигены (идио-типы),

(см. рис.

3). Эти факторы делают В-клетки

могут сами являться антигенами и вызывать

способными к пролиферации и созреванию в

образование антител

(антиидиотипиче-ские

антителопродуцирующие клетки, причем син-

антитела).

Взаимодействие

идиотип-ан-

тезируемые антитела не отличаются от рецеп-

тиидиотип имеет такое же значение в регуляции

торов данного клона В-клеток. Интерлейкин-1,

иммунного ответа,

как

и сложные

выделяемый АПК, участвует как в прямом В-

взаимоотношения Т-клеток- помощников и

клеточном ответе, так и в Тп/В-кооператив-ном

супрессоров. В данной книге представлена уп-

ответе на антиген.

рощенная версия регуляции иммунного ответа

При индукции клеточного иммунитета Т-

(см. рис. 3 и 4).

клетки со специфическими рецепторами к

антигену активируются, как описано выше, с

Индуктивная фаза иммунного ответа

помощью антигена, представляемого АПК, и

интерлейкина-1, выделяемого АПК (см. рис. 4).

Антигены, проникшие в организм, попадают в

Активированные Т-клетки в свою очередь

регионарные лимфатические узлы через лим-

выделяют растворимый фактор интер-лейкин-2,

фатические сосуды. В них антиген представ-

который представляет собой ростовой фактор Т-

ляется лимфоцитам на поверхности нефаго-

клеток. Под его действием начинается

цитирующих клеток, названных антигенпред-

пролиферация

Т-клеток.

которых

ставляющими, или антигенпрезентирующими

индуцированы рецепторы к интерлейкину-2. В

(АПК; см. рис. 3 и 4). Хотя существуют раз-

результате этого процесса могут образовываться

личные типы антигенпрезентирующих клеток,

Тц- или Тлк-лимфоциты.

(Интерлей-кин-2,

для распознавания антигена лимфоцитами в

возможно, также участвует в пролиферации В-

общем случае необходимо, чтобы он был пред-

клеток.)

ставлен вместе с продуктами генов главного

Противовоспалительные стероиды (см. главу

комплекса гистосовместимости II типа. Эти

24)

иммуносупрессивный

препарат

продукты находятся на поверхности АПК, и их

циклоспорин

(см. главу

26) подавляют этот

присутствие требуется для Т-клеточного рас-

процесс на стадии продукции и действия ин-

познавания антигена (в отличие от В-клеточ-

терлейкина-2. Цитотоксические иммунодепрес-

ного распознавания). Макрофаги тоже способны

санты

(см. главу

27) подавляют иммунные

представлять антигены, но только после их

реакции на стадии пролиферации В- и Т-клеток.

фагоцитоза и обработки. АПК, представляя

Эйкозаноиды (см. главу 10) предположительно

антиген лимфоцитам, выделяют растворимый

обладают регуляторными свойствами в

фактор интерлейкин-1, который облегчает их

отношении этих процессов; простаглан-дины

ответ. (Интерлейкин-1 обладает и другими эф-

серии Е тормозят пролиферацию лимфоцитов,

фектами, а также является важным медиатором

вероятно, подавляя выделение ин-терлейкина-2.

при некоторых хронических воспалениях.

Лейкотриен В4 может участвовать в регуляции

Детальное описание интерлейкина-1 дано в

активации Т-клеток.

главе 15.)

Индукция гуморального ответа зависит от

Эффекторная фаза иммунного ответа

типа антигена. Некоторые типы антигенов

(например,

повторяющиеся

субъединицы

Гуморальный иммунный ответ: антитела и В-

пневмококковых полисахаридов) могут быть

лимфоциты. Высокая специфичность гумо-

прямо представлены В-клетками, которые рас-

рального ответа на чужеродные молекулы или

познают антигены (т. е. обладают специфиче-

патогены определяется антителами. Для по-

скими рецепторами к данным антигенам). У В-

нимания механизмов, обеспечивающих такую

клеток рецепторы к антигену являются

специфичность, необходимо знание структуры

молекулами антител

(см. ниже), и взаимо-

этих молекул. Детальное описание строения и

действие между антигеном и рецепторами при-

функции антител дано в руководствах по

водит к образованию антител. Для большин-

иммунологии.

Введение в иммунологию защитных механизмов

Антитела-это белки плазмы, относящиеся

могут быть л,-цепи вместо к-легких цепей,

к классу гамма-глобулинов. Они обладают Класс, к которому принадлежит антитело, оп-

двумя функциями: а) распознавание и взаимо-

ределяет способ его взаимодействия с защит-

действие с антигеном (молекулярная структу-

ными силами организма.

ра, которая идентифицирует внедрившийся ор-

На N-конце легких и тяжелых цепей на-

ганизм или молекулу как чужеродную; б) ак-

ходится вариабельная область. Она придает

тивация защитных механизмов макроорганиз-

молекуле способность распознавать другие

ма, например системы комплемента или кле-

молекулы. Молекулы антител с соответству-

ток воспаления. Эти две функции обеспечи-

ющими структурами вариабельных областей

вают специфичность реакции организма на могут распознавать и реагировать почти на все

чужеродный материал. Способность антител

чужеродные молекулы, попадающие в орга-

выполнять указанные функции определяется их низм. В-лимфоциты распознают чужеродные

структурными характеристиками.

молекулы (антигены) иммуноглобулиновыми

Все молекулы различных антител имеют

рецепторами на своей поверхности. Рецептор-

одинаковую структуру основной единицы, ко-

ные иммуноглобулины В-клеток практически

торая показана на рис. 5. В нее входят две

не отличаются от иммуноглобулинов, секре-

тяжелые и две легкие цепи, соединенные сульф- тируемых плазматическими клетками, в кото-

гидрильными связями. Существует два типа

рые они превращаются в результате проли-

легких цепей-к и X и пять типов тяжелых

ферации

дифференциации,

цепей. Каждая цепь (легкая или

Как видно на рис.

5, молекула иммуно-

тяжелая) содержит константную область, ко-

глобулина имеет Y-подобную конфигурацию,

торая определяет тип или класс антител (IgG,

Вариабельные области расположены на вер-

IgE и т.д.). Так, молекула антитела может

шинах плеч Y. Две Fab-области содержат ан-

иметь две к-легкие цепи и две е-тяжелые цепи,

тигенсвязывающие участки, поэтому молекула

Такой иммуноглобулин обозначается как IgE

бивалентная. Ствол Y или Fc-область является

в связи с наличием е-тяжелых цепей, хотя в IgE частью молекулы, которая взаимодействует со

Рис. 5. Основная структура

иммуноглобулина.

Каждая молекула содержит две тяжелые

(Н) и две легкие (L) пептидные цепи с

константными (С) и вариабельными (V)

последовательностями. Разные домены

выполняют специфические функции:

например, СH2 участвует в активации

комплемента. (По Roitt, 1980.)

Глава 1

структурами других механизмов иммунитета

желых и легких цепей ответственна за анти-

организма. Это взаимодействие включает свя-

генную специфичность.

зывание и активацию комплемента, присоеди-

Посредством антител различные описанные

нение к тучным клеткам, нейтрофилам, мак-

здесь защитные реакции организма

(более

рофагам и базофилам. Клетки, которые свя-

подробно они рассматриваются в следующих

зывают антитела через Fc-фрагменты, имеют

главах) могут быть направлены на специфи-

мембранные рецепторы, специфические к оп-

ческую мишень.

ределенному классу антител. Тучные клетки,

Т-лимфоциты и клеточно-опосредованные

обладающие рецепторами к Fc-e, связывают

иммунные реакции. Т-лимфоциты (Т-клетки)

только IgE; нейтрофилы и макрофаги с по-

несут на своей поверхности рецепторы, рас-

мощью рецепторов к Fc-y взаимодействуют с

познающие чужеродный материал

(антигены)

IgG. IgG, IgA и особенно IgM активируют

(см. рис. 4). Эти рецепторы не являются анти-

комплемент в отличие от IgA

(см. выше, а

телами, хотя их функция аналогична функции

также главу 12).

антител, формирующих рецепторы В-лимфо-

IgG присоединяется к бактериям и некоторым

цитов. При развитии клеточно-опосредованно-

многоклеточным организмам, в результате чего

го иммунного ответа некоторые Т-клетки (Тц,

становятся возможными их распознавание,

или цитотоксические), действуя как клетки-

повреждение и поглощение нейт-рофилами и

убийцы, вызываю! гибель клеток собственного

макрофагами (фагоцитирующие клетки), которые

организма, ставших чужими, например, при

имеют рецепторы к IgG и СЗЬ (см. выше). IgG

вирусной инфекции или опухолевой трансфор-

имеет важное значение не только в процессах

мации. Для этого необходимо, чтобы Т-клетки

прикрепления, но и в поглощении. Помимо

распознали на поверхности клеток не только

участия в процессах фагоцитоза, IgG способен к

вирусные белки, но и некоторые продукты генов

нейтрализации вирусов и токсинов.

IgE

главного комплемента гистосовмести-мости.

присоединяется к гистаминсодержащим тучным

Для цитотоксического эффекта также требуется

клеткам

и базофилам

и опосредует

совместное действие макрофагов.

высвобождение гистамина при иммунных ре-

Другие Т-клетки при стимуляции продуци-

акциях против гельминтов, а также при

руют медиаторы, называемые лимфокинами.

некоторых аллергических реакциях (см. ниже).

Лимфокины активируют и регулируют реакции

IgA является димером, т. е. он состоит из

других клеток (см. ниже).

двух Y-подобных единиц. Его функции ана-

Таким образом, специфические иммунные

логичны функциям IgG, однако IgA содержится

клеточно-опосредованные и гуморальные ре-

не только в плазме, но и в жидких секретах на

акции могут накладываться на иммунологи-

поверхности тела, например в слизистых

чески неспецифичные сосудистые и клеточные

оболочках дыхательных путей. IgA на поверх-

реакции (описаны выше), делая их не только

ности тела может предупреждать проникно-

более эффективными, но и направленными

вение некоторых антигенов в организм.

против конкретного внедрившегося патогенного

IgM, являющийся пентамером, синтезиру-

агента. Важной характеристикой специфи-

ется как первый антигенспецифический имму-

ческого иммунного ответа является значитель-

ноглобулин при любом иммунном ответе; затем

ное увеличение клеточного клона, запрограм-

он замещается IgG.

мированного на конкретный антиген после

Функция IgD неизвестна, его идентифици-

первого контакта с ним. Поэтому при повторном

руют среди иммуноглобулинов других классов

контакте с данным антигеном формируется

при иммуноэлектрофорезе белков плазмы.

ускоренный и более эффективный ответ. В

Из этого краткого описания видно, что

некоторых случаях вторичный иммунный ответ

иммуноглобулины, обладая двумя активными

усиливается настолько, что в последующем

структурами, способны при помощи одной

микроорганизмы теряют способность проникать

распознавать чужеродные молекулы

(антиге-

в ткань.

ны), а с помощью другой-активировать одну

или несколько защитных систем организма.

Медиаторы клеток

Структура тяжелых цепей определяет место и

тип запускаемого защитного ответа организма,

Сосудистые и клеточные события в зоне воспа-

а структура вариабельных областей тя-

ления, а также системные проявления воспа-

лительных реакций контролируются различ-

ными медиаторами. Выше упоминались ме-

Источник

Guide to Immunopharmacology: a database to boost immunology education, research and therapy

Abstract

Conflict of interest statement

Similar articles

References

Publication types

MeSH terms

Substances

LinkOut — more resources

Full Text Sources

Скачать бесплатно Дейл М.М., Формен Дж.К. — Руководство по иммунофармакологии. pdf

Также рекомендуем скачать

Background and development[edit]

Content and features[edit]

IUPHAR Guide to IMMUNOPHARMACOLOGY[edit]

The Concise Guide to PHARMACOLOGY[edit]

Database links[edit]

Future directions[edit]

See also[edit]

References[edit]

External links[edit]