Руководство по асептическим процессам в производстве еаэс

• Главная
• Правовые ресурсы
• «Горячие» документы
• Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 01.03.2021 N 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве»

Для государств — членов ЕАЭС разработано руководство по организации асептических процессов в фармацевтическом производстве

1. Основные типы изоляторов

6. В асептическом процессе чаще всего используют закрытые и открытые изоляторы. Закрытые изоляторы эксплуатируют с целью исключения контаминации лекарственного препарата извне из воздуха или других источников. Воздух из производственного помещения, прежде чем поступить в изолятор, должен пройти фильтрацию через высокоэффективный фильтр (HEPA фильтр). Все материалы, используемые в изоляторе, должны пройти деконтаминацию или стерилизацию. Оператор должен находиться снаружи изолятора и работать без прямого контакта с материалом, размещенным внутри изолятора. Закрытые изоляторы должны оставаться закрытыми во время поступления и выхода материалов в процессе всего цикла работы.

7. Открытые изоляторы аналогичны закрытым за исключением того, что в них допускается непрерывная или периодическая передача материалов в изолятор и из него во время выполнения цикла производственных операций.

8. Проектные требования к изолятору включают в себя меры по защите целостности внутреннего пространства изолятора. Передаточные устройства изолятора должны быть защищены однонаправленным потоком воздуха и (или) путем поддержания в них избыточного давления.

2. Материалы конструкции изоляторов

9. Материалы, используемые в конструкции изоляторов, включая материалы прокладок, лопасти вентиляторов, вентиляционные системы, трубопроводы, смотровые панели (окна), должны быть химически и механически совместимы с предполагаемыми производственными процессами, обрабатываемыми материалами и предполагаемым применением изолятора. Эти материалы должны быть также совместимы с моющими и деконтаминирующими средствами и хорошо очищаемы. При выборе материалов изолятора следует учитывать их защитные свойства против коррозии, деградации, воздействия пламени и тепла, если это необходимо. При необходимости производителям следует проверить тепловые характеристики используемых материалов изолятора, их сорбционные и дегазационные свойства. Материалы смотровой панели (окна) изолятора должны оставаться прозрачными и быть устойчивыми к факторам, вызывающим снижение их прозрачности. Гибкие стены изолятора должны иметь достаточную толщину, чтобы противостоять возможным механическим повреждениям и в то же время сохранить гибкость, позволяющую оператору безопасно и эффективно работать.

10. Конструкция всех присоединений вспомогательных систем к изолятору должна предотвращать контаминацию изолятора во время соединения и эксплуатации. Для всех жидкостей и сжатых газов подаваемых в изолятор следует применять стерилизующие фильтры. Целостность фильтров на регулярной основе проверяют и проводят своевременную их замену. Вакуумные системы (при их наличии) должны быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратное движение воздуха. Все порты доступа вспомогательных систем в изоляторе проверяют на отсутствие утечек и обратного движения воздуха.

3. Система подготовки воздуха

11. Скорость (кратность) воздухообмена должна быть приемлемой для планируемого применения изолятора. Она должна обеспечивать вентиляцию изолятора, которая позволяет избежать накопления в нем аэрозольных частиц, других загрязнений и осуществлять отвод тепла.

12. В изоляторах асептического процесса, как правило, используют однонаправленный поток очищенного (стерильного) воздуха. Следует подтвердить, что направление воздушных потоков в изоляторе способствует поддержанию чистоты воздушной внутренней производственной среды изолятора.

13. Чистота воздуха в изоляторе должна соответствовать требованиям предварительно составленных спецификаций пользователя изолятора. Воздух должен, как минимум, фильтроваться через высокоэффективные фильтры. Критическая производственная зона изолятора должна соответствовать в оснащенном и эксплуатируемом состоянии классу чистоты A по частицам, размер которых равен или больше 0,5 мкм. Воздушные фильтры в изоляторе следует периодически обслуживать и заменять.

14. Система обработки воздуха должна поддерживать необходимые условия окружающей производственной среды внутри изолятора. Следует контролировать соответствие поддержания температуры и влажности диапазонам, пригодным для выполнения конкретных технологических процессов, в которых используется изолятор. Эти диапазоны могут отличаться для разных стадий использования изолятора (например, работа, биологическая деконтаминация и т. д.).

15. Воздух, циркулирующий в изоляторе, при повторном поступлении во внутреннее пространство изолятора должен пройти фильтрацию, как минимум, через высокоэффективный фильтр.

4. Обеспечение перепада давления

16. Большинство изоляторов эксплуатируются при повышенном давлении. Положительный перепад давления между внутренним пространством изолятора и окружающей производственной средой, как правило, находится в диапазоне от 17,5 до 50,0 Па и подтверждается производителем при квалификации изолятора. Перепад давления следует определять в оснащенном и в эксплуатируемом состояниях изолятора. Если эффективность работы изолятора зависит от перепада давления, то следует обеспечить выполнение контроля перепада давления, по крайней мере, во время работы изолятора и его биологической деконтаминации, а также предусмотреть наличие аварийной сигнализации в изоляторе. Подача сигнала тревоги или включение других предупреждающих устройств должны извещать оператора о выходе показателей перепада давления за допустимые пределы.

17. Отрицательный перепад давления обычно используется при обработке в изоляторах опасных материалов.

18. Перепад давления между изолятором и непосредственно примыкающим к нему оборудованием (например, сухожаровой туннель) должен быть аттестован.

5. Оборудование области контакта с оператором

Устройства доступа и передаточные устройства

19. Для управления технологическими процессами, работы с продуктом или инструментами внутри изолятора используют устройства доступа и передаточные устройства. Работы по управлению технологическим процессом могут проводиться вручную или с помощью автоматических устройств. Устройства для ручного управления технологическим процессом состоят из:

а) удлиненных перчаток;

б) перчаточной системы (например, перчаток, рукавов, колец с манжетами);

в) полукостюмов или аналогичных устройств, обеспечивающих доступ оператора к рабочей зоне изолятора.

Для управления технологическим процессом также могут использоваться дистанционные манипуляторы.

Узлы «перчатки – рукава»

20. Узлы «перчатки – рукава» конструируют таким образом, чтобы они обеспечивали гибкость и свободное движение оператора во время работы и были устойчивыми к разрывам и проколам. Материалы узлов «перчатки – рукава» должны быть совместимыми со средствами для очистки и деконтаминации. Производителю следует регулярно (в зависимости от частоты использования) проверять на целостность узлы «перчатки – рукава» изолятора.

21. Оператор может использовать двойные перчатки, чтобы свести к минимуму вероятность возникновения разрывов и проколов, приводящих к контаминации изолирующей системы и по гигиеническим причинам. Двойные перчатки включают в себя надетые оператором дополнительные перчатки для ношения, расположенные под перчатками изолятора.

22. Если вторая пара перчаток надевается оператором для механической защиты поверх перчаток изолятора, то эти перчатки должны быть изготовлены из подходящего для технологического процесса материала и стерилизоваться в соответствии с валидированными процессами.

Костюм (полукостюм) оператора

23. Конструкция костюма (полукостюма) оператора должна обеспечивать комфорт оператора, гибкость и свободу движения во время работы. Костюм (полукостюм) оператора должен быть устойчивым к разрывам и проколам и совместимым с применяемыми для его очистки и деконтаминации средствами. Костюм (полукостюм) оператора, включая перчатки, следует регулярно (в зависимости от частоты использования) проверять на целостность.

24. Следует регулярно очищать внешнюю поверхность костюма (полукостюма) оператора, вступающую в контакт с воздухом внутри изолятора, и внутреннюю поверхность костюма (полукостюма) (исходя из гигиенических требований).

Передаточные устройства (системы)

25. На сохранение целостности деконтаминированного состояния изолятора может повлиять конструкция его передаточного устройства, поскольку во время производства серии лекарственных препаратов осуществляется многократная передача материалов. Правильно подобранное передаточное устройство должно позволять предотвратить риск попадания любого загрязнения во внутреннее пространство изолятора.

26. В случае возникновения риска загрязнения для продукта и процесса передача материалов в изолятор осуществляется под защитой локального однонаправленного потока воздуха, профильтрованного через высокоэффективные фильтры.

27. Передаточные устройства не должны ухудшать характеристики изолятора. Изоляторы с передаточными устройствами типа «мышиная щель» или аналогичными устройствами для снижения риска попадания загрязнений следует эксплуатировать при достаточном избыточном давлении.

28. Следует предусмотреть, чтобы передаточное устройство имело блокировку, исключающую доступ оператора и материалов в изолятор при отключении электроэнергии.

29. При использовании контрольного оборудования во время эксплуатации изолятора для подключения этого оборудования следует обеспечить наличие портов доступа, без его помещения целиком во внутреннее пространство изолятора. Количество таких портов доступа должно быть минимальным.

30. Передаточные устройства должны обеспечивать свободное присоединение (стыковку) переносного или мобильного оборудования к изолятору без нарушения чистоты внутренней производственной среды изолятора. Передаточные устройства следует деконтаминировать (очищать) до начала процесса передачи материалов. Операторы перемещают материалы, соблюдая асептическую технику работ, чтобы избежать возможного загрязнения и повреждения передаточного устройства. Необходимое для работы внутри изолятора переносное и мобильное оборудование должно иметь конструкцию, позволяющую выполнять процедуры его очистки и (или) стерилизации.

31. Контейнеры для отходов должны иметь такую конструкцию, чтобы отходы не попадали обратно в изолятор, и чтобы пространство внутри изолятора не загрязнялось во время их удаления.

6. Обслуживание изоляторов

32. Применение устройств доступа (перчаток, костюмов (полукостюмов)) и передаточных устройств сопровождается повышенным риском контаминации внутренней среды изолятора, поэтому их регулярно проверяют. Внутреннюю поверхность встроенных перчаток следует регулярно обрабатывать.

33. Воздушные фильтры проверяются после их установки и периодически при их эксплуатации. Испытания фильтров должны включать в себя проверку целостности фильтра и скорости потока воздуха.

34. Профилактическое обслуживание изоляторов, включая калибровку средств измерений, следует планировать, выполнять и документально оформлять в соответствии с процедурами и инструкциями по безопасности изоляторов.

Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 01.03.2021 N 6 «О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве»

Руководство предназначено для применения в фармацевтическом производстве в целях обеспечения соответствия производства Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77.

В Руководстве подробно рассматриваются выполняемые в асептических условиях такие технологические и вспомогательные процессы как: фильтрация; розлив; лиофилизация; использование изоляторов; процесс «выдувание — наполнение — герметизация»; очистка на месте и стерилизация на месте; вопросы валидации асептических процессов в производстве лекарственных препаратов путем использования метода моделирования асептического процесса на валидируемой производственной линии.

Руководство может применяться по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте ЕАЭС.

Перейти в текст документа »

Единые правила асептического фармпроизводства приняты в ЕАЭС

   Коллегия Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) утвердила Руководство по асептическим процессам в фармацевтическом производстве. Документ также устанавливает единые подходы к инспектированию асептических производств и контролю обеспечения стерильности в рамках производственного процесса. Об этом сообщается на портале ЕЭК.

   Документ содержит единые правила обеспечения стерильности производимых в промышленных масштабах лекарственных препаратов, подготовки и выполнения технологических процессов производства, квалификации помещений, оборудования и вспомогательных систем, подготовки персонала, работающего в зонах асептического производства, правила валидации стерильных фармацевтических производств и методы выполнения процедур валидации.    

   Также руководство устанавливает единые подходы к инспектированию асептических производств и контролю обеспечения стерильности в рамках производственного процесса.

   В ЕЭК считают, что «Применение руководства позволит обеспечить взаимное признание результатов инспектирования асептических производств, устранение барьеров, связанных с различными подходами к оценке производств и допуску стерильных лекарственных препаратов на единый рынок».

Коллегия Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) 1 марта 2021 года утвердила Руководство по асептическим процессам в фармацевтическом производстве, 4 марта документ был опубликован на правовом портале ЕАЭС docs.eaeunion.org. Коллегия ЕЭК рекомендовала начать применять данное руководство по истечении 6 месяцев с даты его опубликования.

«Асептический процесс» (aseptic processing) — технологический процесс, проводимый в асептических условиях, в том числе асептическое наполнение продукта в контейнеры в контролируемых условиях окружающей производственной среды, в которой показатели воздуха, используемых материалов, оборудования и требования к персоналу регулируются так, чтобы загрязнение микроорганизмами и аэрозольными частицами не выходило за установленные пределы.

Настоящее Руководство предназначено для применения в фармацевтическом производстве в целях обеспечения соответствия производства правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС (GMP ЕАЭС), утвержденным Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77.

В Руководстве в дополнение к правилам GMP для производства стерильных лексредств более подробно рассматриваются выполняемые в асептических условиях такие технологические и вспомогательные процессы как:

• фильтрация;
• розлив;
• лиофилизация (lyophylization) – физико-химический процесс, предназначенный для удаления растворителей из водных и неводных систем путем сублимации и десорбции;
• использование изоляторов;
• процесс «выдувание — наполнение — герметизация»;
• очистка на месте и стерилизация на месте («очистка на месте» (clean inplace) — метод очистки внутренних поверхностей частей оборудования или всей производственной системы на месте их расположения (сборки) без необходимости демонтажа (разборки) или с минимальным демонтажем (разборкой) частей оборудования или всей производственной системы, включающий в себя удаление остатков моющих средств до допустимого уровня, который устанавливается исходя из свойств выпускаемого продукта и допустимых пределов изменения производственного процесса);
• вопросы валидации асептических процессов в производстве лекарств путем использования метода моделирования асептического процесса нa валидируемой производственной линии.

В документе указано, что при асептическом процессе в производстве лекарственное средство и первичная упаковка (контейнер и компоненты укупорки) подвергаются стерилизации по отдельности, a затем собираются вместе. Поскольку продукт в герметизированной первичной упаковке впоследствии не стерилизуется, критически важным условием является асептическое наполнение и герметизация контейнеров в условиях окружающей производственной среды класса исключительно высокой чистоты.

Ha асептические процессы в производстве лекарственных препаратов влияет больше переменных факторов, чем при использовании в производстве лекарственных средств стадии финишной стерилизации продукта. Перед стадией асептической сборки все необходимые компоненты расфасованного продукта следует стерилизовать посредством применения различных процессов (например, стеклянные емкости — обработкой сухим жаром, резиновые пробки — обработкой паром, растворы — путем стерилизующей фильтрации).

Каждая из стадий производства в асептических условиях требует проведения валидации и тщательного контроля. В асептических процессах в производстве лекарственных препаратов высока вероятность возникновения ошибок, которые в конечном итоге могут привести к выпуску в обращение некачественного продукта. Любая ручная или механизированная операция с предварительно стерилизованным продуктом или первичными упаковочными материалами до или во время асептической сборки сопровождается риском возникновения контаминации, и поэтому должна подвергаться тщательному анализу и контролю.

В отличие от производства c финишной стерилизацией, где используются процессы с подтвержденной эффективностью уничтожения микроорганизмов, стерильность в асептическом процессе может быть обеспечена за счет соблюдения требований к помещениям, оборудованию, компонентам и персоналу, связанных с асептическим процессом. Для того чтобы сохранить стерильность в контейнере и (или) закрытой системе в соответствии с асептическими принципами, следует также учитывать данные об исходной биологической загрязненности продукта (бионагрузке).

Коллегия ЕЭК уточняет, что применение руководства позволит обеспечить взаимное признание результатов инспектирования асептических производств, устранение барьеров, связанных с различными подходами к оценке производств и допуску стерильных лекарственных препаратов на единый рынок.