1. Настоящее Руководство содержит указания по организации асептических процессов в фармацевтическом производстве. Настоящее Руководство предназначено для применения в фармацевтическом производстве в целях обеспечения соответствия производства Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики).
2. В настоящем Руководстве в дополнение к Правилам надлежащей производственной практики для производства стерильных лекарственных средств более подробно рассматриваются выполняемые в асептических условиях такие технологические и вспомогательные процессы как:
фильтрация;
розлив;
лиофилизация;
использование изоляторов;
процесс «выдувание — наполнение — герметизация»;
очистка на месте и стерилизация на месте;
вопросы валидации асептических процессов в производстве лекарственных препаратов путем использования метода моделирования асептического процесса на валидируемой производственной линии.
3. При асептическом процессе в производстве лекарственное средство и первичная упаковка (контейнер и компоненты укупорки) подвергаются стерилизации по отдельности, а затем собираются вместе. Поскольку продукт в герметизированной первичной упаковке впоследствии не стерилизуется, критически важным условием является асептическое наполнение и герметизация контейнеров в условиях окружающей производственной среды класса исключительно высокой чистоты.
4. На асептические процессы в производстве лекарственных препаратов влияет больше переменных факторов, чем при использовании в производстве лекарственных средств стадии финишной стерилизации продукта. Перед стадией асептической сборки все необходимые компоненты расфасованного продукта следует стерилизовать посредством применения различных процессов (например, стеклянные емкости — обработкой сухим жаром, резиновые пробки — обработкой паром, растворы — путем стерилизующей фильтрации).
5. Каждая из стадий производства в асептических условиях требует проведения валидации и тщательного контроля. В асептических процессах в производстве лекарственных препаратов высока вероятность возникновения ошибок, которые в конечном итоге могут привести к выпуску в обращение некачественного продукта. Любая ручная или механизированная операция с предварительно стерилизованным продуктом или первичными упаковочными материалами до или во время асептической сборки сопровождается риском возникновения контаминации, и поэтому должна подвергаться тщательному анализу и контролю.
6. Асептический процесс в производстве лекарственных препаратов требует особой аккуратности и ответственности. Для обеспечения стерильности готового продукта в производстве должны использоваться прошедшие процедуру квалификации технологические системы и оборудование, полностью документированные и валидированные технологические процессы, соответствующим образом подготовленный и квалифицированный персонал, контролируемая окружающая производственная среда.
7. В отличие от производства с финишной стерилизацией, где используются процессы с подтвержденной эффективностью уничтожения микроорганизмов, стерильность в асептическом процессе может быть обеспечена за счет соблюдения требований к помещениям, оборудованию, компонентам и персоналу, связанных с асептическим процессом. Для того чтобы сохранить стерильность в контейнере и (или) закрытой системе в соответствии с асептическими принципами, следует также учитывать данные об исходной биологической загрязненности продукта (бионагрузке).
Коллегия Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) 1 марта 2021 года утвердила Руководство по асептическим процессам в фармацевтическом производстве, 4 марта документ был опубликован на правовом портале ЕАЭС docs.eaeunion.org. Коллегия ЕЭК рекомендовала начать применять данное руководство по истечении 6 месяцев с даты его опубликования.
«Асептический процесс» (aseptic processing) — технологический процесс, проводимый в асептических условиях, в том числе асептическое наполнение продукта в контейнеры в контролируемых условиях окружающей производственной среды, в которой показатели воздуха, используемых материалов, оборудования и требования к персоналу регулируются так, чтобы загрязнение микроорганизмами и аэрозольными частицами не выходило за установленные пределы.
Настоящее Руководство предназначено для применения в фармацевтическом производстве в целях обеспечения соответствия производства правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС (GMP ЕАЭС), утвержденным Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77.
В Руководстве в дополнение к правилам GMP для производства стерильных лексредств более подробно рассматриваются выполняемые в асептических условиях такие технологические и вспомогательные процессы как:
- фильтрация;
- розлив;
- лиофилизация (lyophylization) – физико-химический процесс, предназначенный для удаления растворителей из водных и неводных систем путем сублимации и десорбции;
- использование изоляторов;
- процесс «выдувание — наполнение — герметизация»;
- очистка на месте и стерилизация на месте («очистка на месте» (clean inplace) — метод очистки внутренних поверхностей частей оборудования или всей производственной системы на месте их расположения (сборки) без необходимости демонтажа (разборки) или с минимальным демонтажем (разборкой) частей оборудования или всей производственной системы, включающий в себя удаление остатков моющих средств до допустимого уровня, который устанавливается исходя из свойств выпускаемого продукта и допустимых пределов изменения производственного процесса);
- вопросы валидации асептических процессов в производстве лекарств путем использования метода моделирования асептического процесса нa валидируемой производственной линии.
В документе указано, что при асептическом процессе в производстве лекарственное средство и первичная упаковка (контейнер и компоненты укупорки) подвергаются стерилизации по отдельности, a затем собираются вместе. Поскольку продукт в герметизированной первичной упаковке впоследствии не стерилизуется, критически важным условием является асептическое наполнение и герметизация контейнеров в условиях окружающей производственной среды класса исключительно высокой чистоты.
Ha асептические процессы в производстве лекарственных препаратов влияет больше переменных факторов, чем при использовании в производстве лекарственных средств стадии финишной стерилизации продукта. Перед стадией асептической сборки все необходимые компоненты расфасованного продукта следует стерилизовать посредством применения различных процессов (например, стеклянные емкости — обработкой сухим жаром, резиновые пробки — обработкой паром, растворы — путем стерилизующей фильтрации).
Каждая из стадий производства в асептических условиях требует проведения валидации и тщательного контроля. В асептических процессах в производстве лекарственных препаратов высока вероятность возникновения ошибок, которые в конечном итоге могут привести к выпуску в обращение некачественного продукта. Любая ручная или механизированная операция с предварительно стерилизованным продуктом или первичными упаковочными материалами до или во время асептической сборки сопровождается риском возникновения контаминации, и поэтому должна подвергаться тщательному анализу и контролю.
В отличие от производства c финишной стерилизацией, где используются процессы с подтвержденной эффективностью уничтожения микроорганизмов, стерильность в асептическом процессе может быть обеспечена за счет соблюдения требований к помещениям, оборудованию, компонентам и персоналу, связанных с асептическим процессом. Для того чтобы сохранить стерильность в контейнере и (или) закрытой системе в соответствии с асептическими принципами, следует также учитывать данные об исходной биологической загрязненности продукта (бионагрузке).
Коллегия ЕЭК уточняет, что применение руководства позволит обеспечить взаимное признание результатов инспектирования асептических производств, устранение барьеров, связанных с различными подходами к оценке производств и допуску стерильных лекарственных препаратов на единый рынок.
60. В настоящем разделе приводится общая информация, которую следует учитывать при проведении моделирования любого типа асептического процесса.
1. Помещения, оборудование и персонал
61. При моделировании асептического процесса может потребоваться проведение нескольких моделирований асептического процесса в окружающей производственной среде, чтобы проанализировать все изменения и перестройки в асептическом процессе на данном участке, включая все операции или материалы первичной упаковки. При этом в ходе моделирования асептического процесса оценивается сам асептический процесс, а не конкретный продукт (то есть, если тот же самый асептический процесс с таким же продуктом проводится в другом чистом помещении, такой асептический процесс следует валидировать повторно).
2. Сборка и наладка оборудования
62. При настройке асептического процесса, как правило, требуются ручные операции для сборки стерилизованного оборудования. Моделирование асептического процесса следует планировать таким образом, чтобы оно позволяло обнаружить возможное загрязнение от действий персонала при сборке. Персонал, выполняющий сборку и наладку оборудования во время рутинного производства, должен выполнять эти производственные операции и во время испытаний по моделированию асептического процесса. Операции по сборке и наладке оборудования при моделировании не должны приводить к усовершенствованию асептического процесса или его улучшению по сравнению с процессом рутинного асептического производства. Стадии настройки оборудования являются обязательной частью моделирования асептического процесса и относятся к неотъемлемым вмешательствам.
3. Выбор и приготовление питательной среды
63. Используемая для моделирования асептического процесса питательная среда может быть жидкой или в виде порошка, в зависимости от вида моделируемого асептического процесса и продукта.
64. Критерии выбора питательной среды включают в себя:
низкую селективность;
прозрачность;
соответствующую концентрацию, необходимую для роста микроорганизмов, и способность питательной среды к фильтрованию.
65. Питательная среда должна иметь низкую селективность, то есть быть способной поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов, являющихся типичными представителями микробиома человека и преобладающих в окружающей производственной среде (например, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger, Clostridium sporogenes). Выбор питательной среды должен также основываться на данных по реальной бионагрузке (например, оценка изолятов, выделенных во время мониторинга окружающей производственной среды).
Как правило, при моделировании асептических процессов используется универсальная соево-казеиновая питательная среда.
66. Испытания на способность питательной среды поддерживать рост микроорганизмов должны подтвердить, что питательная среда обеспечивает восстановление и рост небольшого числа микроорганизмов, то есть от 10 до 100 КОЕ на контейнер или менее.
Питательная среда должна быть прозрачной, для того чтобы легко было обнаружить ее помутнение при росте микроорганизмов.
При приготовлении питательной среды необходимо следовать рекомендациям поставщика, если во время дополнительной валидации не показано, что использование альтернативных концентраций питательной среды позволяет получить одинаковые результаты. Питательную среду следует растворить в воде для инъекций в стандартной технологической емкости для приготовления растворов. Если для растворения питательной среды требуется нагревание, следует использовать только минимальный нагрев питательной среды. Следует измерить значение pH питательной среды и довести его до требуемого диапазона. Если в асептических процессах используется стерилизующий фильтр, питательная среда должна быть способной фильтроваться через фильтр того же уровня очистки. Среду фильтруют в асептический сосуд, предназначенный для временного хранения, используя обычный производственный стерилизующий фильтр и производственную процедуру.
67. Асептический процесс, проводимый в строго анаэробной среде (в которой содержится менее 0,1% кислорода в течение всего производственного процесса), следует оценивать с использованием альтернативной тиогликолевой питательной среды или другой подходящей питательной среды, в дополнение к аэробной питательной среде.
4. Наполнение инертным газом
68. При использовании в реальном процессе производства азота или других инертных газов (для создания анаэробной среды или для продавливания растворов через фильтр) в моделирование асептического процесса должны быть включены вопросы сборки системы газоснабжения и подвода инертного газа к стерильным материалам и критическим поверхностям.
69. Стерильность системы подачи инертного газа подтверждается заранее посредством валидации фильтра, испытания его на целостность и стерилизации валидации соединительных линий после фильтра.
70. Использование инертного газа с соево-казеиновой питательной средой может препятствовать росту микроорганизмов, поэтому для моделирования бескислородного асептического процесса следует подтвердить способность комбинации инертного газа с питательной средой поддерживать микробный рост.
5. Размер и форма контейнера
71. В целом, испытания при моделировании асептического процесса должны включать наполнение на данной линии асептического розлива контейнеров, по крайней мере, наибольшего и наименьшего размеров за исключением случаев, когда одна и та же машина асептического розлива на той же самой линии розлива используется для различных видов продуктов. В этих случаях следует оценить больше вариантов, чем набор из контейнеров максимального и минимального размера, так как настройки асептического розлива слишком различаются.
72. Если форма, прозрачность или цвет контейнера создают определенные эксплуатационные проблемы (например, опрокидывание, заедание пробки при укупорке или затруднения при обнаружении контаминации контейнера) и приводят к увеличению вмешательств персонала, рекомендуется провести отдельное моделирование асептического процесса с этим конкретным видом контейнера. Непрозрачные или желтоватые контейнеры при моделировании асептического процесса допускается заменять прозрачными контейнерами идентичной формы. При планировании программы испытаний следует учитывать возможность использования с контейнером пробок и крышек, которые требуют дополнительных или не типовых операций укупорки.
6. Скорость наполнения и объем наполнения
73. В общем случае скорость наполнения контейнеров должна быть установлена в пределах диапазона скорости наполнения лекарственным препаратом для данного размера контейнера в промышленном производстве. При переменных скоростях наполнения следует обосновать условия наихудшего сценария в рамках моделирования асептического процесса.
Объем наполнения контейнера должен соответствовать его обычному производственному наполнению. Условиями для обоснования выбора объема наполнения контейнера являются:
достаточность объема питательной среды в контейнере для того, чтобы при его переворачивании обеспечить контакт питательной среды со всеми внутренними поверхностями контейнера и пробкой (крышкой);
достаточность свободной от питательной среды в контейнере для того, чтобы обеспечить необходимое для роста аэробных микроорганизмов достаточное количество воздуха.
Независимо от фактического объема наполнения контейнера, моделирование асептического процесса должно включать в себя регулировку массы (объема) наполнения идентично тому, как это выполняется в рутинном производстве.
7. Вмешательства персонала в асептический процесс
74. Для каждого асептического процесса должны быть определены виды неотъемлемых и корректирующих вмешательств персонала и процедуры, описывающие методы их выполнения. Процедуры следует обновлять по мере необходимости.
75. Моделирование асептического процесса должно включать в себя все неотъемлемые вмешательства персонала и определенное и репрезентативное число корректирующих вмешательств персонала.
К неотъемлемым вмешательствам персонала относятся рутинно выполняемые во время асептического процесса действия (например, сборка и настройка оборудования, регулировка массы, добавление компонентов первичной упаковки, отбор проб для микробиологического мониторинга и т. д.). В досье на серию эти действия могут не документироваться, но для моделирования асептического процесса они должны регистрироваться в качестве вмешательства персонала (как неотъемлемое действие).
К корректирующим вмешательствам персонала относятся действия, выполняемые с целью корректировки асептического процесса во время его проведения (при бое и (или) опрокидывании контейнера, заедании пробки, замене наполняющей иглы, замене оборудования асептического розлива, регулировке дозы (отборе проб), очистке линии от автоматически отбрасываемых контейнеров и т. д.). Все корректирующие вмешательства персонала должны быть четко определены. Сведения о таких вмешательствах следует включить е в соответствующие записи. Корректирующее вмешательство персонала, связанное с удалением первичных упаковок из асептического процесса, должно быть описано с указанием количества упаковок в штуках и (или) их местонахождением (например, все упаковки от поворотного стола до первой головки асептического розлива). При моделировании асептического процесса во время корректирующего вмешательства персонала не допускается удалять больше упаковок или очищать большую зону, чем это делается во время рутинного производства.
8. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования и количество расфасованных первичных упаковок
76. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования и количество расфасованных первичных упаковок должно быть достаточным для адекватной проверки такого асептического процесса. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования должна включать в себя репрезентативное число вмешательств персонала, которые могут возникнуть во время реального процесса производства (включая переодевание персонала, перерывы и пересменку). При ручном фасовании размер серии для моделирования асептического процесса должен быть не меньше размера производственной серии, поскольку все операции при ручном фасовании являются вмешательством, которое необходимо проверить, размер серии для моделирования асептического процесса при автоматическом фасовании выбирается с учетом пункта 78 настоящих Указаний.
77. Обоснование выбранного числа расфасованных первичных упаковок, продолжительности процесса фасования и выхода первичных упаковок должны быть включены в план моделирования асептического процесса.
78. Для производственных серий небольшого размера (менее 5000 штук упаковок) размер серии для моделирования асептического процесса должен быть не менее размера производственной серии.
Для серий среднего размера (от 5000 до 10000 штук упаковок) размер серии для моделирования асептического процесса должен быть сравнимым с размером производственной серии. При этом целесообразно наполнить дополнительные контейнеры для того, чтобы проверить все обычные асептические манипуляции и вмешательства персонала.
Для серий большого размера (более 10000 штук упаковок) следует выбрать один из следующих подходов:
а) переключение между наполнением контейнера питательной средой и пустыми контейнерами. Следует наполнить достаточное количество контейнеров для представления производственного процесса в нормальных условиях (выбор числа контейнеров должен быть основан на оценке риска загрязнения в процессе производства и точно имитировать действия во время реального производственного процесса), включая вмешательства персонала с соответствующей реальному производственному процессу периодичностью. При таком подходе линия работает, но питательной средой наполняются не все контейнеры. Питательная среда фасуется периодически в течение всего модельного асептического процесса, обязательно включая начало и конец рутинного производственного процесса, а также во время и сразу же после любого планируемого вмешательства персонала. При таком подходе персонал, процедуры и окружающая производственная среда полностью подвергаются оценке, но количество контейнеров с расфасованной питательной средой уменьшено;
б) переключение между наполнением контейнеров водой для инъекций и питательной средой. Моделирование асептического процесса выполняют способом, описанным в подпункте «а» настоящего пункта. При таком подходе линия работает, но часть контейнеров наполняется водой для инъекций. Наполнение контейнеров двумя различными жидкостями на альтернативной основе в рамках одного производственного цикла приводит к необходимости усложнения оборудования асептического наполнения (асептического розлива). Также следует учитывать воздействие на питательную среду разбавления, которое может привести к изменению способности питательной среды поддерживать рост микроорганизмов. Способность питательной среды стимулировать рост микроорганизмов должна следует подтвердить путем соответствующей валидации;
в) моделирование асептического процесса после завершения реального производственного процесса. Моделирование асептического процесса проводится после завершения производства промышленной серии без промежуточной стадии разборки-сборки, очистки, санитарной обработки или стерилизации технологического оборудования. Этот подход следует применять в сочетании с моделированием рутинного процесса производства, настройкой, запуском и началом наполнения контейнеров в рутинной эксплуатации производственной линии. Трубки для жидкого продукта следует промыть достаточным количеством жидкой питательной среды для удаления лекарственного препарата. Объем промывки должен быть установлен путем аттестации и указан в плане моделирования асептического процесса. Способность жидкой питательной среды стимулировать рост микроорганизмов следует доказать путем валидации. Для лекарственных препаратов с антимикробными свойствами, трубки и все узлы производственной линии, контактирующие с такими лекарственными препаратами, следует заменить заново подготовленными и стерилизованными частями или оборудованием до начала проведения моделирования асептического процесса. При моделировании асептического процесса наполняют количество первичных упаковок, достаточное для имитации вмешательств, за период времени, в течение которого операторы должны работать в чистом помещении, не покидая это помещение для перерыва.
9. Осмотр первичных упаковок перед инкубацией
79. Следует валидировать процедуру рутинного осмотра продукта, направленную на удаление контейнеров с нарушенной целостностью после упаковки (например, отсутствующие или неправильно посаженные пробки (крышки), трещины в стекле флакона, несоответствующие колпачки и т. д.). Во время моделирования асептического процесса должна применяться такая же процедура осмотра для расфасованных первичных упаковок.
Условия инкубации
80. До начала инкубации для всех расфасованных первичных упаковок следует обеспечить контакт жидкой питательной среды со всеми внутренними поверхностями упаковки и компонентов укупорки, например, путем переворачивания контейнера.
Температура инкубирования должна поддерживать рост микроорганизмов, выделенных из производственной среды или из продукта и не должна выходить за пределы 20 – 35 °C, следует поддерживать температуру 2,5 °C от установленной.
81. Также приемлемым является использование схемы инкубации с двумя температурными режимами: 20 – 25 °C в течение минимум 7 суток и затем при более высокой температуре (не превышающей 35 °C) в течение последующих 7 суток. Иные схемы инкубации должны основываться на вспомогательных данных.
82. Для предварительной оценки результатов инкубирования может оказаться пригодным контроль наполненных первичных упаковок в ранний период (от 3 до 7 суток инкубирования).
На питательную среду не следует наслаивать инертный газ, даже если это делается во время моделирования асептического процесса при асептическом наполнении (асептическом розливе) реального продукта.
Микроорганизмы, присутствующие в емкости после проведения испытания, необходимо идентифицировать как минимум с указанием их рода, но предпочтительно до указания уровня вида, чтобы облегчить определение возможных источников контаминации.
Выбранную температуру инкубирования следует постоянно контролировать в течение всего периода инкубации.
11. Осмотр упаковок после инкубации
83. По окончании инкубации проводится визуальный осмотр всех первичных упаковок на наличие микробного роста. Осмотр должен выполняться специально подготовленным персоналом. У персонала, занятого осмотром упаковок, следует регулярно проводить проверку зрения и оформлять в письменном виде ее результаты. Допускается часть первичных упаковок отбирать для осмотра во время инкубационного периода.
84. При выполнении осмотра после инкубации следует удостовериться, что в результате осмотра до инкубации обеспечено удаление всех первичных упаковок с дефектами. Если дефектные первичные упаковки обнаружены после инкубации, проводится расследование и разработка корректирующих действий.
12. Учет и сверка первичных упаковок
85. На каждой стадии моделирования асептического процесса: розлив, осмотр до и после инкубации должен выполняться точный подсчет и постадийная сверка первичных упаковок. При несоответствии количества упаковок следует провести расследование для установления источника различия и потенциального влияния этого различия количества упаковок на обоснованность и достоверность результатов моделирования асептического процесса.
13. Мониторинг окружающей производственной среды и персонала
86. При моделировании асептического процесса следует проводить контроль окружающей производственной среды и персонала в соответствии с установленными производителем лекарственных препаратов валидированными процедурами. Любые изменения обычных требований мониторинга окружающей производственной среды и персонала при моделировании асептического процесса (например, дополнительный отбор проб или изменения участков отбора проб) следует обосновать и оформить в письменном виде.
14. Наблюдение за проведением моделирования асептического процесса
87. За проведением моделирования асептического процесса следует наблюдать, чтобы гарантировать, что все запланированные мероприятия выполнены правильно.
88. Наблюдение за проведением моделирования асептического процесса должно начинаться с момента сборки и настройки оборудования и продолжаться до тех пор, пока процесс моделирования асептического процесса не завершится. Наблюдение должно выполняться компетентным персоналом. Результаты наблюдения следует оформить в письменном виде и (или) сделать видеозапись. Использование видеозаписи имеет преимущество, так как действия во время моделирования асептического процесса в дальнейшем могут быть подробно рассмотрены, использованы при расследовании причин неудачных испытаний, для усовершенствования асептической техники и (или) для подготовки операторов.
15. Подготовка заключительного отчета
89. По результатам моделирования асептического процесса должен быть подготовлен заключительный отчет, в котором следует рассмотреть результаты испытаний, оценить соответствие критериям приемлемости, отклонения от плана и действия по их устранению, сформулировать вывод об успешности моделирования асептического процесса.
90. По записям моделирования асептического процесса следует проанализировать:
отклонения до наполнения;
время простоя и ремонта или во время наполнения;
а также записи по очистке и санитарной обработке, стерилизации компонентов продукта и оборудования, результаты испытаний фильтров на целостность.
Критические системы (например, HVAC фильтры, системы подачи сжатого воздуха (газа), воды, пара) должны быть проверены с целью подтверждения наличия документированных изменений и проведения повторной квалификации или на соответствие критериям приемлемости для этих изменений. Следует проверить записи по калибровке, проверке HEPA фильтров в зоне асептического наполнения (асептического розлива), подготовке всего персонала (по производству, обслуживанию, уборке), участвующего в процедуре наполнения. Для соответствующей оценки моделирования асептического процесса все первичные упаковки с жидкой питательной средой с обнаруженными признаками роста микроорганизмов должны быть исследованы и, если возможно, должна быть установлена причина контаминации, независимо от того, соответствует ли моделирование асептического процесса критериям приемлемости. Весь ход расследования и определение причины контаминации следует оформить в письменном виде.
91. В стандартном заключительном отчете приводится следующая информация, необходимая при проведении фармацевтической инспекции и оценки уполномоченными органами государств – членов Евразийского экономического союза:
а) краткое изложение процедур для следующих действий, которые применяются в асептических процессах и во время валидационных испытаний:
растворение (диспергирование) ингредиентов;
снабжение водой и ее качество;
очистка (дезинфекция, стерилизация) (если требуется) всего оборудования, поверхностей;
стерилизация критического оборудования, сосудов и трубопроводов;
испытание целостности фильтров;
монтаж, запуск и регулировка оборудования;
одевание и переодевание персонала;
б) полный отчет о валидации асептического процесса.
92. В полный отчет по валидации асептического процесса включается следующая информация:
дата и время наполнения средой;
идентификация помещения, в котором проводятся испытания;
тип и размер контейнера и компонентов укупорки;
скорость наполнения;
используемая среда;
длительность времени хранения среды в промежуточной емкости до фильтрации;
длительность времени, потребовавшегося для наполнения всех контейнеров;
заполняемый объем;
количество заполняемых емкостей;
количество отбракованных негерметичных первичных упаковок;
количество инкубированных первичных упаковок;
температура инкубации;
время инкубации;
используемые контрольные микроорганизмы;
результаты испытания на целостность фильтра (фильтров);
результаты мониторинга процесса производства;
краткая сводка по количеству и аттестации персонала, участвовавшего в испытаниях;
правила поведения персонала и записи, связанные с допустимыми вмешательствами оператора;
методики, используемые для имитации любых стадий нормального процесса наполнения;
установленные критерии.
93. Заключительный отчет представляет собой оценку данных из документации на серию и мониторинга окружающей производственной среды. На основании этой информации делается вывод о приемлемости проведенных испытаний в качестве адекватного моделирования асептического процесса.
Заключительный следует согласовать и утвердить в порядке, установленном производителем.
16. Расследование
94. Результаты расследования неудачного моделирования могут определить причину или не найти ее. Для установленной причины следует принять и оформить в письменном виде корректирующие действия. Если причина не определена, может потребоваться несколько последовательных успешных моделирований процесса, чтобы подтвердить контроль над процессом. Отчет о расследовании должен включать как минимум следующую информацию:
краткая информация о происшествии;
перечень систем, работающих с отклонением, а также других исследованных систем;
основную причину и подтверждающую документацию (в случае обнаружения);
потенциальное влияние на предыдущие произведенные серии;
принятые корректирующие вмешательства и документы, подтверждающие выполнение этих вмешательств;
результат дополнительных моделирований процесса (если выполнялись);
соответствующие подписи (лиц, проводивших расследование отдельных систем, а также подписи руководителей производства и службы качества).
Расследование должно быть завершено своевременно.