Руководство pic s по классификации несоответствий требованиям gmp

Ремедиум. 2019; : 34-39

https://doi.org/10.21518/1561-5936-2019-3-34-39

Аннотация

В статье приводится обзор опубликованного в январе 2019 г. руководства PIC/S (PI 040-1), содержащего рекомендации относительно классификации выявляемых несоответствий требованиям надлежащей производственной практики (GMP). Приведены подробные схемы, содержащие указания о рекомендуемом порядке действий в случае выявления несоответствия, а также о различных вариантах принятия решения относительно его финальной классификации. Помимо этого, в статье изложены некоторые значимые рекомендации для регуляторных органов в части организации возможных мероприятий в ответ на выявление критических и существенных несоответствий требованиям GMP.

Remedium. 2019; : 34-39

Review of PIC/S guidance on classification of GMP deficiencies

Orlov V. A.

https://doi.org/10.21518/1561-5936-2019-3-34-39

Abstract

The article provides an overview of the PIC/S (PI 040-1) guidance published in January 2019, which contains recommendations on classification of identified GMP deficiencies. It provides detailed diagrams containing instructions on the recommended operating procedures in case of identification of GMP deficiencies, and decision versions of final classification of such deficiencies. In addition, the authors provide regulators with valuable recommendations on the management of possible activities in response to critical and significant GMP deficiencies.

В начале 2019 года вышло «Руководство PIC/S по классификации несоответствий требованиям GMP» (далее Руководство). С текстом оригинала можно ознакомится на сайте http://www.picscheme.org.

Попробуем познакомиться с этим документом и разобрать часть вопросов, которые возникают при классификации несоответствий.

Первый вопрос, который хочется задать, это – в каких процессах используется классификация несоответствий? От этого зависит насколько нам полезно понимать данную информацию.

Мы встречаемся с классификацией несоответствий с этапа проектирования производственного участка, когда делаем квалификацию дизайна (DQ), также используем её при самоинспекциях и утверждении поставщиков, можно привести еще множество примеров, но особую важность этот вопрос приобретает при государственных инспекциях. Поэтому необходимо понимать, какие последствия могут последовать за тем или иным несоответствием.

Данный вопрос всегда был сложен и неоднозначен. Многое зависит от продукта, лекарственной формы, практического опыта специалиста, который занимается классификацией.

Какие виды классификации используются:

1. В соответствии с Приказом Минпромторга РФ N 1607 от 4 октября 2013 г. «Об утверждении Административного регламента исполнения Министерством промышленности и торговли РФ государственной функции по осуществлению лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения» используется термин «грубые нарушения». Соответственно, нарушения (несоответствия) классифицируются на грубые и негрубые. Какие нарушения относятся к грубым не определено.

2. В соответствии с Приказом Минпромторга России N 261 от 4 февраля 2016 г. «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики» несоответствия классифицируются на критические, существенные, несущественные.

Документ содержит определения:

Критические несоответствия – нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики или требований регистрационного досье на лекарственное средство для медицинского применения, которые привели или могут привести к производству некачественного ЛС для медицинского применения, которое причинило или может причинить вред здоровью или жизни человека.

Существенные несоответствия – нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики, которое привело или может привести к производству некачественного ЛС для медицинского применения, которое не может причинить вреда здоровью или жизни человека, или нарушение (несоответствие) требований регистрационного досье на ЛС для медицинского применения, или совокупность нескольких несущественных нарушений (несоответствий), ни одно из которых не может быть классифицировано как существенное, но которые в совокупности являются существенным нарушением (несоответствием) и должны толковаться как существенное нарушение (несоответствие).

Несущественные несоответствия – нарушения (несоответствия) требований Правил надлежащей производственной практики, которые не отнесены ни к критическим, ни к существенным нарушениям.

3. В соответствии с Решением Совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций» несоответствия классифицируются на критические, существенные, прочие.

Критические несоответствия – вызывают или приводят к существенному риску возможности производства лекарственного средства, опасного для здоровья и жизни человека.

Существенные несоответствия – не могут классифицироваться как критические, но:

• привели к производству или могут привести к производству ЛС, не соответствующего документам регистрационного досье данного лекарственного препарата;
• указывают на существенное отклонение от правил надлежащей производственной практики ЕАЭС;
• указывают на существенное отклонение от требований иных актов законодательства в сфере обращения ЛС;
• указывают на неспособность инспектируемого субъекта осуществлять серийный выпуск лекарственных препаратов однородного качества или неспособность уполномоченного лица инспектируемого субъекта выполнять свои должностные обязанности;
• комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в совокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового.

Прочие несоответствия, которые не могут классифицироваться как критические или существенные, но указывают на отклонение от требований правил надлежащей производственной практики, утверждаемых ЕЭК.

Можно заметить, что рассмотренные классификации отличаются, механизма распределения несоответствий по разным видам не достаточно. Например, при существенном несоответствии написано – это существенное отклонение от Правил, а прочее несоответствие – это не критическое и не существенное отклонение от Правил, а чем конкретно отличаются существенные отклонения от прочих – не прописано.

Классификация несоответствий в соответствии с Руководством

Цель Руководства – гармонизация классификаций несоответствий и согласование между разными инспекциями.

Документ использует следующую классификацию несоответствий: Критические, Существенные, Прочие и Комментарии.

Критическое несоответствие создает высокий риск производства продукции, вредной для здоровья человека или животного.

Несоответствие также возникает, когда производитель занимается мошенничеством, искажением информации, или фальсификацией продукции, или данных.

Критическое несоответствие может состоять из нескольких связанных несоответствий, ни одно из которых само по себе не может быть критическим, но вместе представляют собой критическое несоответствие, или системное нарушение, когда идентифицирован риск ущерба.

Существенное несоответствие привело или может привести к производству продукции, не соответствующей своему регистрационному удостоверению, разрешению на проведение клинического исследования, спецификации продукции, фармакопее или досье;

• нарушает эффективное выполнение требований GMP;
• указывает на существенное отклонение от условий лицензии на производство;
• указывает на неспособность выполнять надлежащие процедуры выпуска серий или неспособность уполномоченного лица выполнять свои обязанности;
• состоит из нескольких прочих несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но вместе представляют собой существенное несоответствие, или системное нарушение.

Прочее несоответствие, которое не классифицируется как критическое или существенное, но указывает на отклонение от требований GMP.

Несоответствие может быть оценено как прочее, поскольку недостаточно информации, чтобы классифицировать его как критическое или существенное.

Официально при классификации несоответствий введен термин: Комментарии – это отдельные незначительные расхождения, как правило, формально не считаются несоответствиями, а доводятся до сведения производителя.

Классификация довольно четко разграничивает виды несоответствий. Однако, в разных видах несоответствий также присутствуют похожие формулировки об отклонениях требованиям GMP:

• при существенном несоответствии в случае, когда оно нарушает эффективное выполнение требований GMP, (does not ensure effective implementation of the required GMP control measures);
• при прочем несоответствии, когда оно указывает на отклонение от требований GMP, если ранее оно не было определено как критическое или существенное (а deficiency that is not classified as either “Critical” or “Major”, but indicates a departure from GMP).

Каким образом можно дифференцировать разницу? По мнению автора, в первом случае идет речь, о более системных нарушениях (неадекватное управление рисками для качества; значительные нарушения в процессе валидации; несоблюдение валидированных параметров; нарушения в риск-подходе к контролю). А во втором случае, это незначительные отклонения, которые мы ранее классифицировали как несущественные несоответствия.

Примеры:

1. Прочее несоответствие: дифференциальный манометр между классами чистоты D и С показывает разницу давления меньше 10 Па, например, 7 Па. Это является прямым нарушением Правил, однако оно скорее всего не приведет к причинению вреда здоровья пациента и не нарушает требования РУ, спецификации готовой продукции, фармакопеи и не является системной ошибкой, если между другими помещениями каскад давления выстроен корректно.

Существенное несоответствие: при проведении квалификации HVAC критерии приемлемости выбраны не корректно.

Критическое несоответствие: отсутствие квалификации системы HVAC при производстве стерильных ЛС.

2. Прочее несоответствие: в должностной инструкции начальника ООК, который выполняет функции Уполномоченного лица (УЛ), не прописаны функции УЛ при наличии информации в Положении об УЛ.

Существенное несоответствие: УЛ выпустило серию ЛС до закрытия отклонений.

Критическое несоответствие: отсутствие аттестованного в установленном порядке УЛ на предприятии.

Руководство предлагает алгоритм принятия решений по классификации несоответствий:

Примеры критических несоответствий:

• отсутствие валидации процесса стерилизации стерильной продукции;
• факты серьезного заражения продукции патогенными микроорганизмами;
• фальсификация или искажение результатов анализов или записей;
• неспособность обеспечить качество и/или подлинность исходных материалов (актуально для всех производителей);
• система водоснабжения для стерильной продукции не валидирована;
• система отопления, вентиляции и кондиционирования для стерильной продукции не валидирована;
• очень неподходящие помещения,
• в связи с чем существует высокий или вероятный риск контаминации;
• нет доказательств того, что обязательные процедуры отзыва продукции были соблюдены.

Примеры существенных несоответствий:

• планировка производственных зон не позволяет проводить эффективную очистку;
• неадекватное первичное и текущее обучение и/или отсутствие записей об обучении;
• процедуры очистки не документированы;
• процедуры очистки производственного оборудования не валидированы;
• неполные испытания сырья;
• методики испытаний не валидированы;
• отклонения от инструкций не утверждены;
• неадекватная система контроля изменений;
• сокращенные испытания сырья отделом контроля качества, и отсутствие данных сертификации поставщиков;
• отсутствие или неадекватность программы внутреннего инспектирования;
• продукция переработана без надлежащего утверждения;
• отсутствует система и процедуры для рассмотрения претензий или возврата товаров;
• неадекватные испытания упаковочных материалов;
• отсутствуют данные о продолжающейся программе испытаний стабильности и/или данных о стабильности для всей продукции;
• недостаточное освещение в производственных или инспекционных зонах;
• контейнеры, из которых были взяты пробы, не идентифицированы;
• температура в зонах хранения с контролируемой критической температурой не мониторируется и не сигнализируется;
• неадекватная система отклонений;
• не проводится расследование аварийных сигналов и отклонений температуры при отклонениях от требований условий хранения или транспортировки.

Примеры прочих несоответствий:

С одной стороны, прочие несоответствия, это незначительные несоответствия, например:

• стационарные трубопроводы не промаркированы;
• отсутствует подтверждение контроля доступа в помещение;
• отсутствует подпись и дата сотрудника, который внес запись в журнал;
• отсутствует инструкция по обработке рук в чистых помещениях;
• отсутствует инструкция по подготовке дезинфицирующего раствора;
• отсутствует статусная этикетка помещения установленной производителем формы;
• отсутствует инструкция по подготовке лабораторной посуды;
• внутренние поверхности стен склада имеют небольшие повреждения;
• отсутствует инструктаж по GMP, правилам личной гигиены и использованию защитной одежды для посетителей производственных зон и зоны контроля качества.

Однако прочие несоответствия несут в себе еще одну смысловую нагрузку – данное несоответствие определяется, когда недостаточно информации, чтобы классифицировать его как критическое или существенное. Это не совсем привычный формат работы, однако получается, что когда несоответствие классифицируется как прочее это не всегда означает, что несоответствие незначительное и при получении дополнительной информации оно может переквалифицироваться даже в критическое.

Примеры комментариев:

• отсутствует визуальная схема переодевания в санпропускниках при наличии СОП;
• при разработке проектной документации каскад перепадов давлений между помещениями разного класса чистоты рассчитан с учетом минимальных значений разности давления (10 Па). Возможен риск недостижения расчетных величин при запуске объекта, погрешность средств измерений;
• инструкция очень объемная и сложна для восприятия;
• надписи на иностранном языке;
• места расположения датчиков регистрации температуры и влажности расположены не в соответствии с результатами термокартирования;
• размещение небольшого объема продукции между стеллажами для хранения, что не соответствует размещению продукции при проведении термокартирования;
• отсутствие этикетки на холодильнике, отражающей статус квалификации.

Повышение или понижение первичной классификации несоответствия на более высокий или более низкий уровень классификации Руководство определило факторы повышающие или снижающие риск возможного причинения вреда здоровью, поэтому при определении классификации необходимо провести оценку этих факторов и возможно изменить первичную классификацию.

Факторы, повышающие риск:

• повторные или регулярные несоответствия (корректирующие меры не выполнены, необоснованно длительная реализация корректирующих мер);
• группировка или комбинация несоответствий (различные проблемы, выявленные в ходе инспекции, могут быть сгруппированы или объединены в одно несоответствие, если каждая из этих проблем связана с указанным ключевым несоответствием);
• риск, связанный с продукцией (отдельные продукты и процессы имеют гораздо более высокий риск, чем остальные): продукция чувствительна к микробиологической контаминации; узкий терапевтический диапазон; высокая токсичность; стерильный продукт; комплексный (сложный) производственный процесс, когда несущественные отклонения в контроле параметров могут привести к несоответствующей продукции;
• неспособность руководства производителя идентифицировать и принять разумные меры по снижению риска для пациента до приемлемого уровня, связанного с продукцией, находящейся на рынке, и которая будет произведена в будущем, из-за несовершенной производственной практики или процесса.

Факторы, снижающие риск:

• минимизация риска, связанного с продукцией (продукция низкого риска, для которой существует меньшая вероятность контаминации в процессе производства, включая срок годности);
• минимизация риска для безопасности пациента;
• другие факторы, снижающие риск (как правило, учитываются только в том случае, если установлена вторичная система, которая может смягчить риски несоответствия. Например, валидированная система визуального контроля системы упаковки, которая обеспечивает 100% верификацию каждого упакованного продукта, может рассматриваться как фактор, снижающий риск несоответствия, связанного с напечатанными первичными упаковочными материалами, хранящимися неупорядоченным образом, что может вызвать путаницу);
• действия, предпринятые производителем, например, план CAPA по снижению рисков несоответствия.

Таким образом, первичная квалификация может меняться в зависимости от вышеперечисленных факторов. Например:

При проведении квалификации HVAC критерии приемлемости выбраны узко и квалификация проведена не корректно, для не стерильных лекарственных форм данное несоответствие можно считать существенным, но если речь идет о стерильной продукции, несоответствие может рассматриваться как критическое. Большую роль может играть система мониторинга производственной среды. При наличии адекватной системы мониторинга, ее можно рассматривать как снижающий фактор при классификации несоответствия. Многое зависит и от критериев приемлемости, если при выборе их инспектор обнаруживает не большие отклонения, система обслуживает не критические производственные помещения, то в данном случае можно классифицировать это несоответствие как прочее. Поэтому очень сложно приводить общие примеры видов несоответствий т.к. при разных продуктах и обстоятельствах одно и то же нарушение можно квалифицировать по-разному.

Заключение

Классификация несоответствий Решения совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций» гармонизирована более с классификацией Руководства, из документов, рассмотренных в статье.

С одной стороны, разработанное Руководство действительно может помочь при классификации несоответствий, однако с другой стороны, остаются много факторов, которые зависят от продукта, практического опыта аудитора.

Необходимо учитывать степень риска возможного причинения вреда здоровью человека. Степень риска должна быть связана с характером несоответствия, частотой его возникновения и критичностью продукта.

При работе с классификацией несоответствий желательно указывать не только вид несоответствия, а также алгоритм принятия решения.

При классификации должна указываться ссылка на пункт Правил, чтобы гарантировать, что несоответствие имеет нормативную основу.

Автор материала: Елена Зелинская, GMP-эксперт IBA

Материал был опубликован в журнале «Новости GMP» № 3(20)/осень 2019

Литература:

1. Pharmaceutical inspection convention PI 040-1 1 January 2019 «PIC/S guidance on classification of GMP deficiencies»;
2. Приказ Минпромторга РФ N 1607 от 4 октября 2013 г. «Об утверждении Административного регламента исполнения Министерством промышленности и торговли РФ государственной функции по осуществлению лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения»;
3. Приказ Минпромторга России N 261 от 4 февраля 2016 г. «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) ЛС для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики»;
4. Решение совета ЕЭК N 83 от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил проведения фармацевтических инспекций»

---

gmpnews

Классификация нарушений является одним из наиболее спорных вопросов, потому что можно найти несколько отчетов по результатам аудита, в одном из которых нарушение классифицируется как критическое в другом, существенным, а в третьем – несущественным. Это связано с тем, что классификация нарушений является отражением уровня риска для качества лекарственного средства и пациента. На уровень риска оказывают влияние многие факторы, которые могут увеличить или уменьшить риски для качества.
Алгоритм классификации нарушений на базе факторов, которые уменьшают или увеличивают риски, а также примеры классификации несоответствий описаны в документе PIC / S PI 040-1 «Руководство по классификации несоответствий GMP».
Согласно терминологии:
1) критическое нарушение – нарушение, которое влечет или ведет к высокой вероятности производства лекарственного средства, который вреден для человека и животных, если это ветеринарный препарат или такие животные могут в дальнейшем использоваться в качестве продуктов питания. Критическое нарушение возникает если производитель совершил мошенничество, неправильное представление или фальсификацию продукции или данных. Критическое нарушение может состоять из нескольких связанных замечаний, ни одно из которых само по себе не может быть «критическим», но вместе они могут классифицироваться как критическое замечание;
2) существенное нарушение – это нарушение, которое не является критическим и привело или может привести к производству лекарственного средства, не соответствующего требованиям регистрационного досье. Оно возникает в случае несоблюдения требований GMP, несоответствия процедуры выпуска серий или ненадлежащего исполнения своих обязанностей Уполномоченным лицом. Также существенным нарушением может считаться сочетание нескольких несущественных нарушений;
3) несущественное нарушение – нарушение требований GМР, не принадлежит к критическим или существенных нарушений. Такой класс присваивается, если несоответствие оценена как таковая, не грозит качества лекарств или если не хватает информации для оценки несоответствия как критической или существенной.

Для того, чтобы классифицировать замечания, можно пользоваться следующим алгоритмом. Сначала необходимо провести комплексную оценку нарушения для начального определения катигоризации замечаний, затем следует оценить факторы, которые могут снижать или повышают риски и как следствие повышать или снижать критичность несоответствия.

На первом этапе классификации замечаний необходимо ответить на вопрос:
• Существует риск производства продукта, который вреден для пациента?
• Существуют доказательства или наблюдалось мошенничество, преднамеренное искажение / фальсификация продуктов или данных?

Если ответ да, то такое замечание считается критическим, если нет, то необходимо перейти на второй этап.

На втором этапе проводится комплексная оценка классификации нарушений, для начального определения классификации нарушения, для этого нужно ответить на несколько вопросов. Среди них:
•  Существовал значимый риск загрязнения или перекрестного загрязнения?
•  Существовал значимый риск связанный с оборудованием?
•  Существовал Значительный риск связан с персоналом?
•  Существовал Значительный риск связан с системой качества?
•  Существовал значимый риск, связанный с целостностью данных?
•  Существовал Значительный риск связан с процессами стерильного производства?
•  Наблюдалась несоответствие регистрационному досье?
•  Есть наблюдалось существенное отклонение от сертификата соответствия требованиям GMP?

На третьем этапе проводится оценка факторов, уменьшающих или увеличивающих риски. К факторам, повышающей риск и меняют классификацию несущественных нарушений на существенные нарушения и существенных нарушений на критические нарушения, относятся:
•   повторное нарушение;
•  группа или комбинация нарушений;
•  риск, связанный с продуктом. То есть, если изготавливаются биологические продукты, сильнодействующие лекарственные средства, то это будет считаться факторами повышения риска;
•  неспособность руководства производителя определить и принять разумные меры для снижения рисков для пациентов в случае нахождения на рынке препаратов, которые могут им навредить. То есть, если во время инспектирования инспектор обнаруживает нарушение, которое влияет на качество лекарств, которые уже находятся на рынке, и видит, что предприятие никак не реагирует на это. Тогда такого нарушения может быть повышена классы риска к критическому. В связи с этим докладчик посоветовал предприятиям в случае выявления нарушений сразу же реагировать и устранять их.

К факторам, снижающим риск и меняют классификацию существенных нарушений на несущественные нарушения и критических нарушений на существенные нарушения относятся:
• минимизация риска ущерба для пациента;
• действия, предпринятые производителем, например, план предупредительных и корректирующих действий для снижения риска;
• наличие вторичной системы, которая может минимизировать риски, связанные с нарушениями. Например, наличие квалифицированной системы упаковки, что обеспечивает 100% контроль каждого упакованного продукта, может выступить фактором, который снижает риск. Ведь нарушения в данном направлении чаще всего связаны с печатными материалами, хранящимися неупорядоченно, что может привести к перепутывания.

После оценки факторов, уменьшающих или увеличивающих риски начальная квалификация замечаний, которая была определена на втором этапе может быть изменена.

Презентация:
•   Классификация замечаний согласно руководства PIC/S PI 040-1
•   Риск-ориентированная методология планирования инспекций согласно руководства PIC/S PI 037-1

Participating Authorities PS/INF 21/2002 (Rev. 28) Documents for Inspectorates Inspectorates Annual Report 2022 AR 2022 Documents for the public Annual reports PIC/S GMP Guide (PE 009-17) Introduction PE 009-17 (Intro) Documents for Industry PIC/S GMP Guide PIC/S GMP Guide (PE 009-17) Part I PE 009-17 (Part I) Documents for Industry PIC/S GMP Guide PIC/S GMP Guide (PE 009-17) Part II PE 009-17 (Part II) Documents for Industry PIC/S GMP Guide PIC/S GMP Guide (PE 009-17) Annexes PE 009-17 (Annexes) Documents for Industry PIC/S GMP Guide PIC/S Aide Memoire Inspection of GDP for Medicinal Products in the Supply Chain PI 044-1 Documents for Inspectors Guidance documents QA on PIC/S GDP Guide (PE 011-1) PS INF 22 2017 Documents for Inspectors Q&A Documents Concept Paper on the Revision of Annex 11 of the Guidelines on Good Manufacturing Practice for Medicinal Products | Computerised Systems Concept Paper on the Revision of EU-PIC/S GMP Annex 11 Documents for Industry PIC/S GMP Guide PIC/S Brochure 2022 Brochure Documents for the public Information documents 2023-2027 PIC/S Strategic Plan PS W 15 2022 Documents for the public Information documents PIC/S Work Plan for 2022 PS W 13 2022 Documents for the public Information documents PIC/S Guidelines for the Pre-Accession Procedure PS W 12 2019 (Rev. 1) Documents for Inspectorates Inspectorates PIC/S Guidelines for Accession PS W 14 2011 (Rev. 3) Documents for Inspectorates Inspectorates Questionnaire for Assessment PS W 01 2011 (Rev. 1) Documents for Inspectorates Inspectorates PIC/S Audit Checklist PS W 01 2005 (Rev. 3) Documents for Inspectorates Inspectorates Annual Report 2021 AR 2021 Documents for the public Annual reports Concept Paper on the Revision of Annex 5 of the Guidelines on Good Manufacturing Practice for Medicinal Products | Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products Concept Paper on the Revision of EU-PIC/S GMP Annex 5 Documents for Industry PIC/S GMP Guide Concept Paper on the Revision of Annex 4 of the Guidelines on Good Manufacturing Practice | Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunologicals Concept Paper on the Revision of EU-PIC/S GMP Annex 4 Documents for Industry PIC/S GMP Guide Annual Report 2020 AR 2020 Documents for the public Annual reports PIC/S Guidance COVID-19 Risk Assessment for Routine On-Site Inspections PI 055-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Recommendation How to Evaluate and Demonstrate the Effectiveness of the Pharmaceutical Quality System with regard to Risk-Based Change Management PI 054-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments PI 041-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Aide Memoire to Inspections of Blood Establishments and Plasma Warehouses PI 008-4 Documents for Inspectors Aide-Memoires PIC/S Good Practice Guidelines for Blood Establishments and Hospital Blood Banks PE 005-4 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Work Plan for 2021 PS W 01 2021 Documents for the public Information documents Aide Memoire on Assessment of Quality Risk Management (QRM) Implementation PI 038-2 Documents for Inspectors Aide-Memoires Aide-Memoire on Packaging PI 028-2 Documents for Inspectors Aide-Memoires Aide Memoire on Inspection of Biotech PI 024-3 Documents for Inspectors Aide-Memoires Aide-Memoire Inspection of Utilities PI 009-4 Documents for Inspectors Aide-Memoires PIC/S Audit Checklist — Interpretation Guide PS W 31 2019 Documents for Inspectorates Inspectorates Annual Report 2019 AR 2019 Documents for the public Annual reports Questions and Answers (Q&A) on the Implementation of Risk-Based Prevention of Cross-Contamination in Production and ‘Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits (HBEL) for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities’ PI 053-1 Documents for Inspectors Guidance documents Aide Memoire on the Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management PI 052-1 Documents for Inspectors Guidance documents Revised PIC/S Scheme PICS 1/95 (Rev 6) Documents for Inspectorates Inspectorates PIC/S Work Plan for 2020 PS W 37 2020 Documents for the public Information documents Press Release December 2019 PR December 2019 Documents for the public Press releases PIA Brochure 2019 Brochure Documents for the public Information documents Annual Report 2018 AR 2018 Documents for the public Annual reports Press Release May 2019 PR May 2019 Documents for the public Press releases Guidance on Classification of GMP Deficiencies PI 040-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Work Plan for 2019 PS W 18 2018 Documents for the public Information documents Press Release October 2018 PR October 2018 Documents for the public Press releases Aide-Memoire on Cross-Contamination in Shared Facilities PI 043-1 Documents for Inspectors Aide-Memoires PIC/S Guidelines on GDP of Active Substances for Human Use PI 047-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Guideline on Exposure Limits PI 046-1 Documents for Inspectors Guidance documents PIC/S Guidelines on Excipient GMP Risk Assessment PI 045-1 Documents for Inspectors Guidance documents Annual Report 2017 AR 2017 Documents for the public Annual reports Public Summary Version of PIC/S Road Map 2018-2020 PS W 10 2018 Documents for the public Information documents Guidance on GMP Inspection Reliance PI 048-1 Documents for Inspectorates Inspectorates Press Release May 2018 PR May 2018 Documents for the public Press releases Press Release October 2017 PR October 2017 Documents for the public Press releases Annual Report 2016 AR 2016 Documents for the public Annual reports Procedure for Handling Rapid Alerts and Recalls Arising from Quality Defects PI 010-5 Documents for Inspectorates Inspectorates Press Release March 2017 PR March 2017 Documents for the public Press releases Press Release July 2016 PR Jul 2016 Documents for the public Press releases Annual Report 2015 AR 2015 Documents for the public Annual reports Annual Report 2014 AR 2014 Documents for the public Annual reports Procedure on Notification of Foreign Inspections PI 039-1 Documents for Inspectorates Inspectorates Press Release November 2015 PR Nov 2015 Documents for the public Press releases Press Release May 2015 PR May 2015 Documents for the public Press releases Joint PIC/S-EMA Concept Paper On The Revision Of Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) PS W 01 2015 Documents for Industry PIC/S GMP Guide Press Release November 2014 PR Nov 2014 Documents for the public Press releases Annual Report 2013 AR 2013 Documents for the public Annual reports PIC/S Guide to Good Distribution Practice (GDP) for Medicinal Products PE 011-1 Documents for Inspectors Guidance documents Press Release May 2014 PR May 2014 Documents for the public Press releases Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments PE 010-4 Documents for Inspectors Guidance documents Press Release November 2013 PR Nov 2013 Documents for the public Press releases Annual Report 2012 AR 2012 Documents for the public Annual reports Press Release May 2013 PR May 2013 Documents for the public Press releases QA on Traceability of Medicinal Gases PS INF 06 2012 (Rev 1) Documents for Inspectors Q&A Documents Press Release October 2012 PR Oct 2012 Documents for the public Press releases Annual Report 2011 AR 2011 Documents for the public Annual reports Press Release May 2012 PR May 2012 Documents for the public Press releases PIC/S Recommendation on Risk-Based Inspection Planning PI 037-1 Documents for Inspectors Guidance documents Press Release November 2011 PR Nov 2011 Documents for the public Press releases Annual Report 2010 AR 2010 Documents for the public Annual reports Press Release No 2 June 2011 PR 02 Jun 2011 Documents for the public Press releases Press Release No 1 June 2011 PR 01 Jun 2011 Documents for the public Press releases QA Distribution Activities for APIs — May 2010 PS INF 20 2011 Documents for Inspectors Q&A Documents Validation of Aseptic Processes PI 007-6 Documents for Inspectors Guidance documents Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site Master File (SMF) PE 008-4 Documents for Industry Site Master Files Press Release November 2010 PR Nov 2010 Documents for the public Press releases Annual Report 2009 AR 2009 Documents for the public Annual reports Press Release May 2010 PR May 2010 Documents for the public Press releases Press Release November 2009 PR Nov 2009 Documents for the public Press releases Standard Operating Procedure Team Inspections PI 031-1 Documents for Inspectorates Inspectorates Annual Report 2008 AR 2008 Documents for the public Annual reports Press Release May 2009 PR May 2009 Documents for the public Press releases Aide-Memoire on the Inspection of Active Pharmaceutial Ingredients (APIs) PI 030-1 Documents for Inspectors Aide-Memoires Press Release November 2008 PR Nov 2008 Documents for the public Press releases Annual Report 2007 AR 2007 Documents for the public Annual reports Press Release May 2008 PR May 2008 Documents for the public Press releases Press Release November 2007 PR Nov 2007 Documents for the public Press releases Isolators Used for Aseptic Processing and Sterility Testing PI 014-3 Documents for Inspectors Guidance documents Recommendation on Sterility Testing PI 012-3 Documents for Inspectors Guidance documents Good Practices for Computerised Systems in Regulated GXP Environments PI 011-3 Documents for Inspectors Guidance documents Validation Master Plan Installation and Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation PI 006-3 Documents for Inspectors Guidance documents Guidance on Parametric Release PI 005-3 Documents for Inspectors Guidance documents Aide-Memoire on Medicinal Gases PI 025-2 Documents for Inspectors Aide-Memoires Aide Memoire on Inspection of Quality Control Laboratories PI 023-2 Documents for Inspectors Aide-Memoires Aide Memoire on GMP Particularities for Clinical Trial Products PI 021-2 Documents for Inspectors Aide-Memoires Standard Operating Procedure PIC/S Inspection Report Format PI 013-3 Documents for Inspectorates Inspectorates Site Master File (SMF) for Plasma Warehouses PI 020-3 Documents for Industry Site Master Files Quality System Requirements For Pharmaceutical Inspectorates PI 002-3 Documents for Inspectorates Inspectorates Site Master File (SMF) for Source Plasma Establishments PI 019-3 Documents for Industry Site Master Files Annual Report 2006 AR 2006 Documents for the public Annual reports Press Release May 2007 PR May 2007 Documents for the public Press releases Recommendation on the Qualification and Training of Inspectors in the Field of Human Blood Tissues and Cells PI 026-2 Documents for Inspectors Guidance documents Press Release December 2006 PR Dec 2006 Documents for the public Press releases Annual Report 2005 AR 2005 Documents for the public Annual reports Press Release June 2006 PR Jun 2006 Documents for the public Press releases PIC/S Blueprint PS W 8 2005 Documents for the public Information documents Annual Report 2004 AR 2004 Documents for the public Annual reports Press Release February 2005 PR Feb 2005 Documents for the public Press releases Annual Report 2003 AR 2003 Documents for the public Annual reports Press Release June 2004 PR Jun 2004 Documents for the public Press releases Press Release November 2003 PR Nov 2003 Documents for the public Press releases Annual Report 2002 AR 2002 Documents for the public Annual reports Press Release June 2003 PR Jun 2003 Documents for the public Press releases Annual Report 2001 AR 2001 Documents for the public Annual reports Press Release May 2002 PR May 2002 Documents for the public Press releases Annual Report 2000 AR 2000 Documents for the public Annual reports Non-Technical Aspects of Inspection (PIC/S Seminar 1999 Booklet) PS INF 72 2000 Documents for the public Information documents Annual Report 1999 AR 1999 Documents for the public Annual reports PIC Convention of 1970 PIC Convention Documents for Inspectorates Inspectorates