Руководство fda это

The table below lists all official FDA Guidance Documents and other regulatory guidance. You can search for documents using key words, and you can narrow or filter your results by product, date issued, FDA organizational unit, type of document, subject, draft or final status, and comment period.

This feature is provided to give a convenient way to search for all FDA guidance documents from a single location.

If you cannot find the document you’re looking for here, you can browse separate collections of guidance documents by topic.

Go to Guidance Document Search

About FDA Guidance Documents

Guidance documents represent FDA’s current thinking on a topic. They do not create or confer any rights for or on any person and do not operate to bind FDA or the public.  You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

If you believe an FDA employee is not following FDA’s Good Guidance Practice regulations (21 CFR 10.115), you should contact the employee’s supervisor in the issuing office or Center.  If the issue is not resolved, contact the next highest supervisor or the Center’s Ombudsman.  If the issue is still not resolved, contact the FDA’s Office of the Ombudsman at:

FDA Office of the Ombudsman
10903 New Hampshire Avenue
WO Bldg. 1, room 4208
Silver Spring, MD 20993
Phone : 301-796-8530
Email:  Ombuds@oc.fda.gov

Some Web links (URLs) embedded within guidance documents may have changed since the document was published. If you find a link that does not work, please try searching for the document using the document title. For more assistance, go to Contact FDA.

Commenting on Guidance Documents

Some FDA guidance documents on this list are indicated as open for comment. Although you can comment on any guidance at any time (see 21 CFR 10.115(g)(5)), to ensure that the Agency considers your comment on a draft guidance that is open for comments before it begins work on the final version of the guidance, submit either electronic or written comments by the closing date. Comments are submitted electronically through regulations.gov. For more information, see:

• How to Use Regulations.gov
• Find and Comment on FDA Dockets

Go to Class II Special Controls Documents

Guidance Document Search

Search

Some table information

Filters

Comment Closing Date on Draft*

Summary	Document	Issue Date	FDA Organization	regulated product taxonomy hidden	Topic old hidden	Topic	Guidance Status	Open for Comment	Comment Closing Date on Draft	Docket Number	Guidance Type hidden	center taxonomy hidden	regulated product parent taxonomy hidden

Статья опубликована в журнале «Стандарты и Качество», 08/2021

Об услугах AJA в области регистрации FDA и обеспечения соответствия пищевой продукции законодательству США см. здесь.

Требования FDA к пищевой продукции и БАД на рынке США

Аэлита Сергеевна ЗЕМЛЯКОВА — специалист по сертификации ООО «Эй Джей Эй Регистрарс Си Ай Эс»

Павел Анатольевич НИКАНОРОВ — кандидат экономических наук, генеральный директор ООО «Эй Джей Эй Регистрарс Си Ай Эс»

Ключевые слова: регистрация пищевой продукции, регистрация БАД, регистрация FDA, US Agent, Food Safety Plan, текущая надлежащая производственная практика, экспорт

Key words: registration of food products, registration of food supplements, FDA registration, US Agent, Food Safety Plan, Current Good Manufacturing Practice, export

Читайте и узнаете:

• Какие требования к поставляемым пищевым продуктам и БАД в США?

• Какие есть особенности в регистрации производителя пищевой продукции и БАД в США?

• Нужен ли ХААСП план или GMP для поставок в США пищевой продукции и БАД?

• Регулируются ли заявления на упаковке пищевого продукта или БАД?

Одним из способов развития предприятия может стать расширение рынков сбыта, в том числе и выход на зарубежные рынки. С учетом курса российского рубля к доллару США размещение производства в России и продажа конечного продукта в валюте в зарубежные страны может стать конкурентоспособной стратегии для бизнеса подобного рода. Однако, для поставок любого продукта на зарубежный рынок нужно соблюдать требования к производителю, продукции и её реализации на конкретном рынке. Одним из крупнейших экспортеров пищевой продукции в мире является США. Несмотря на внешнеполитические разногласия между Россией и США, рынок последней остается привлекательным.

В настоящей статье рассматриваются основные требования к соответствию и регистрации пищевой продукции и БАД в США.

Особенности экспорта пищевой продукции и БАД в США

В США регулированием пищевой продукции и БАД занимаются несколько агентств (в зависимости от категории продукции). В первую очередь это Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) и Министерство сельского хозяйства США (United States Department of Agriculture, USDA). Под компетенцию USDA попадает следующая продукция: сырая птица (курица, индейка, утка, гусь, цесарка, сквоб), сырая бескилевая птица (эму, страус, нанду), сырое и обработанное мясо (говядина, телятина, козлятина, ягнятина, баранина, свинина), обработанная птица (курица, индейка, утка, гусь, цесарка, сквоб, эму, страус, нанду) и яичная продукция (курица, индейка, утка, гусь, цесарка), рыба (силуобразная) [1, 2, 3].

Для поставки пищевой продукции и БАД в США производитель должен выполнить, в общем виде, несколько условий:

• Зарегистрировать производственную площадку в базе FDA;
• Обеспечить соответствие состава и этикетке продукта согласно требованиям законодательства США;
• Иметь действующий Food Safety Plan (FSP);
• Подготовить и подать в FDA уведомление (prior notice) о том, что партия продукции идет в США.
• Для некоторой продукции (например, большинства консервов) требуется дополнительная регистрация в базе FDA, предоставление каких-либо других документов (например, результатов испытаний) не потребуется. Однако, это не значит, что требования к качеству продукции не должны быть соблюдены. На таможне инспектор вправе проверить продукт (в том числе отправить его в лабораторию для проверки состава) из партии. По этой причине состав продукта должен совпадать с составом на этикетке, этикетка должна быть оформлена в соответствие с применимым законодательством, продукция не должна быть фальсифицированной, регистрации производителя, импортера (если он есть) должны быть действительны и т.д.

Регистрация производственной площадки в базе FDA

На январь 2021 года в FDA зарегистрировано более 180 000 площадок, из них более 100 000 – зарубежные.

Количество предприятий из других стран бывшего СССР значительно ниже чем из России (Казахстан – Беларусь-43, Армения -123, Киргизстан – 10, Узбекистан-24, Азербайджан – 11, Грузия-148 и др.).

Сама процедура регистрации в FDA предусматривает заполнении анкеты со стороны заказчика с указанием информации о компании, производстве, производимой продукции и многого другого и подтверждения введенной информации со стороны U.S. агента (представителя заказчика на территории США для коммуникации конкретно с FDA). Суть регистрации не только в передаче основной информации о производственной площадке, но также и в декларировании обязательств заказчика по соблюдению требований законодательства США при производстве продукции.

В законодательстве США  указано, что регистрируется именно производственная площадка, на которой происходит непосредственное производство, обработка, упаковка (в смысле прямого помещения пищевой продукции / БАД в контейнер), хранение пищевой продукции / БАД. Поэтому, если заказчик имеет контрактное производство, то с точки зрения закона ему не нужна регистрация, регистрация нужна его контрактному производителю (на адрес площадки производства).

Однако, само FDA заинтересовано в прослеживании всей цепочки поставок, поэтому заказчик может зарегистрировать свою производственную площадку (или офис) как дистрибьютор продукции. При этом необходимо понимать, что регистрация производства влечет за собой определенные обязательства, например, FDA имеет право проводить аудит зарегистрированного производства, а зарегистрированное лицо обязано не препятствовать проведению проверки.

Отдельный интерес представляют организации, занимающиеся рыболовством, обработкой, последующей продажей в США рыбной продукции. В такой ситуации необходимо точно понимать где происходят процессы, связанные с продукцией. Рыболовные суда являются исключением (не подлежат регистрации в FDA), если обработка продукции, происходящая на них (например, приемка, сортировка, разделка (потрошение, обезглавливание, если нужно, мойка), замораживание, транспортировка), направлена только на обеспечение свежести продукта для его хранения на самом судне [5]. То есть, на судне продукция не упаковывается и не является конечным продуктом, а по прибытии в порт продукция отправится на обработку, например, на фабрику. Однако, если с рыболовного судна заказчик имеет уже готовую продукцию (упакованную, маркированную), которая далее будет уже транспортироваться / передаваться потребителю, то данное рыболовное судно необходимо регистрировать в FDA как производственную площадку.

Помимо регистрации производственной площадки может потребоваться регистрация заказчика как производителя консервированных продуктов (Food Canning Establishment, FCE) и подача информации о производственных процессах (если продукция является подкисленным продуктом (Acidified Foods, AF) или малокислотным продуктом (Low-acid Canned Foods, LACF)) [6]. Смысл такой регистрации и предоставлении информации – подтвердить, что в процессах приготовления видов продукции LACF и AF присутствуют меры по предупреждению появления ботулотоксина. Ботулотоксин является возбудителем ботулизма, одного из опасных для человека заболеваний. Поэтому FDA требует от производителей продукции LACF и AF предоставлять данные по процессам приготовления, например, условия применения горячей обработки (температуры, времени воздействия, способа воздействия и т.д.) и контроля за уровнем pH, количеством соли, сахара, консервантов для каждого типа и размера упаковки продукта.

Для заказчиков, производящих БАД, важно, чтобы продукция не классифицировалась FDA как лекарственное средство. Для продукции, однозначно классифицируемой FDA как БАД, потребуется регистрация производственной площадки (с учетом условий организации бизнеса – собственного / контрактного производства). В США назначение и тип продукта определяется в том числе с учетом заявлений о действии / составе и т.д. продукта на его этикетке. Поэтому при наличии заявлений о лекарственном действии БАД может быть расценен как лекарство и его производитель будет подлежать обязательной регистрации в FDA уже в качестве производителя лекарственного средства. Медицинским препаратам во всем мире уделяется пристальное внимание, и США здесь не является исключением. Регистрация в качестве производителя лекарственных средств труднее, чем в качестве производителя пищевой продукции.

Результатом регистрации в FDA в качестве производителя пищевой продукции является 11-значный номер регистрации, а также логин-пароль от кабинета на сайте FDA, где заказчик может вносить изменения в свои регистрационные данные, подготавливать и отправлять prior notice перед осуществлением поставок. FDA не выдаёт никакие сертификаты, однако, многие U.S. агенты подготавливают сертификаты о регистрации от своего имени с указанием регистрационного номера компании в базе FDA. Дополнительно, при регистрации в качестве FCE и описании производственных процессов, заказчик получит отдельный 5-значный номер регистрации в качестве FCE и Submission Identifier (SID) номер отдельно для каждого процесса производства одного вида продукции LACF / AF. SID номер нужно будет использовать при подготовке инвойса / prior notice при поставках продукции в США, он относится только к конкретному продукту конкретного заказчика.

Таким образом, при наличии понимания собственных процессов производства, особенностей их организации, регистрация производственной площадки пищевой продукции и БАД в FDA – быстрая и простая процедура.

Текущая надлежащая производственная практика и Food Safety Plan (FSP)

Предприятия, которые поставляют пищевую продукцию в США, должны соблюдать требования текущей надлежащей производственной практики (Current Good Manufacturing Practice, CGMP) [7]. При подаче заявления о регистрации в FDA производитель в том числе подписывает декларацию о соблюдении всех применимых к нему требований законодательства США. Разделу CGMP посвящена подчасть В части 117 подглавы В главы I раздела 21 свода федеральных нормативных актов США. В CGMP входят требования к персоналу, территории производства, санитарным операциям, санитарно-техническим средствам и средствам контроля, оборудованию и посуде, процессам и средствам управления, хранению и распространению, хранению и распространению побочных продуктов питания человека для использования их в качестве корма для животных, уровням действий при дефектах. Основная цель данных требований – обеспечение безопасности пищевого продукта, предотвращение его загрязнения, порчи и перекрестного загрязнения пищевых продуктов аллергенами. Для производителей БАД и продукции типа LACF / AF применяются также дополнительные требования CGMP [8, 9, 10].  Требования CGMP к отдельным видам продуктов намного строже, например, специализированные CGMP содержат требования и по наличию документированных процедур, и по ведению записей.

В России для производителей пищевой продукции и БАД наличие системы ХАССП является обязательным, а в США – нет. Обязательным для производителя в России, импортирующего продукцию в США, будет Food Safety Plan (FSP), требования к которому установлены в подчасти С части 117 подглавы В главы I раздела 21 свода федеральных нормативных актов США [7]. Производитель должен подготовить и внедрить документированный FSP. FSP в своей структуре содержит анализ опасностей, превентивный контроль, программа цепочки поставок, план отзыва продукции, процедуры по мониторингу реализации превентивных мер контроля, процедуры корректирующих действий и процедуры верификации. При наличии каких-то инцидентов с продукцией FDA может потребовать у производителя FSP, а также план корректирующих действий из плана ХАССП.

Законодательство США и требования FDA в области этикетирования пищевой продукции

Цель анализа состава продукта перед поставкой – определение отсутствия запретов на использования определенных ингредиентов. Продукты из некоторых российских регионов (например, Алтайского края и т.д.) могут содержать части / экстракты нетипичных для США растений. В США растение может быть неизвестно, признано ядовитым, запрещено к использованию. Ингредиенты стандартной пищевой продукции (выпечки, напитков, шоколада и т.д.) обычно анализируются с учетом базы GRAS Notices (Generally Recognized As Safe). По результатам анализа могут понадобится изменение процентного соотношения ингредиентов в продукте или удаление запрещенного ингредиента. Производитель должен быть готов к устранению несоответствий в составе продукта для последующей его реализации на новом рынке.

В случае наличия неизвестного ранее ингредиента в составе БАД производитель может предоставить FDA информацию, на основе которой был сделан вывод о безопасности нового ингредиента. Это обязательно не менее чем за 75 дней до того, как диетический ингредиент будет введен в оборот или доставлен для введения в оборот в торговлю между штатами. В числе подаваемых документов должны быть условия применения БАД с новым ингредиентом, история использования или доказательства безопасности, подтверждающие, что новый ингредиент при использовании в условиях применения, рекомендованных или предложенных на этикетке БАД, окажется ожидаемо безопасным, и т.д.

Требования к этикеткам пищевой продукции и БАД в США значительно отличаются от требований к этикеткам в России. Отличительной особенностью товаров США является наличие элемента Nutrition Facts (Supplement Facts для БАД). Данный элемент – один из основных на этикетке, к нему прописаны конкретные требования. Например, точно указаны требования к размеру данного элемента, читабельности шрифта, размерам шрифта и интервалам между элементами таблицы, и т.д. [11].

Заявления на этикетке пищевой продукции и БАД имеют большое значение и могут как выделять продукт среди остальных пищевых продуктов, так и вывести его из категории «чистого» пищевого продукта (относится к БАД с заявлениями о лечебных свойствах). Для пищевой продукции есть заявления о содержании питательных веществ и заявления о полезности для здоровья (к ним также относятся заявления о структуре / функциях и связанные с ними заявления о БАД) [12, 13].

Заявление о содержании питательных веществ – это любое прямо заявление об уровне (или диапазоне) питательных веществ в пищевом продукте. Данные заявления помогают выделить продукт среди его аналогов. Они должны соответствовать составу продукта. Даже простые по формулировкам заявления нужно проверять на применимость к конкретному продукту и учитывать все законодательные требования к ним.

Заявление о полезности для здоровья – это любое заявление, сделанное на этикетке, которое прямо или косвенно, включая ссылки на «третьи стороны» письменным или символическим, изобразительным способом характеризует связь продукта или вещества из его состава с заболеванием или состоянием, связанным со здоровьем [12]. Таким образом, заявление о полезности для здоровья ограничивается только заявлениями о возможности снижения риска заболевания, и ни в коем случае не должно утверждать, что продукт может быть использован для постановки диагноза, лечения, смягчения течения заболевания или ухода при заболевании.

Заявления о структуре / функциях и связанные с ними заявления о БАД – это заявления, которые могут описывать роль питательного вещества или биологически активного вещества в воздействии на нормальную структуру или функцию человеческого тела [13]. В случае БАД FDA необходимо уведомить о применяемых для конкретного продукта заявлениях не позднее, чем через 30 дней после первого поступления БАД на рынок США.

Заключение.

В данной статье приведены общие сведения о процедурах подтверждения обязательной оценки соответствия в отношении пищевой продукции и биологически активных добавок в США. На этапе выхода на рынок осуществляется формальная проверка наличия регистрации в FDA, соответствия упаковки продукта, однако, в случае обнаружения какого-либо невыполнения законодательных требований (например, несоблюдение текущей надлежащей производственной практики и т.д.) последствия для производителя могут быть неблагоприятными и ведущими к значительным финансовым и временным затратам. Каждый продукт индивидуален и для обеспечения надлежащей подготовки продукции к экспорту в США можно обращаться к специалистам.

все новости

Главная \ Статьи \ Валидация процессов. Новый подход FDA.

Валидация процессов. Новый подход FDA.

Попов А.Ю. ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Введение

         18 ноября 2008 г. произошло важное событие для всех, кто производит фармацевтическую продукцию. В США был опубликован проект нового руководства FDA по валидации процессов при производстве лекарственных средств (Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices) (1). Предыдущий аналогичный документ FDA был опубликован в мае 1987 г., т.е. более 30 лет тому назад. В новом руководстве нашли отражение современные тенденции, относящиеся к обеспечению качества лекарственных средств, и сформулированные в инициативе FDA, опубликованной в 2002 г., и получившей название: «Фармацевтические правила cGMP в 21 веке. Подход, основанный на анализе рисков.»  (“Pharmaceutical cGMPs for the 21^st Century: Risk-Based Approach”) (2). В этой инициатива  впервые был провозглашен новый системный подход к обеспечению качества лекарственных средств, основанный на анализе и управлении рисками (Risk Based Approach), а также на применении системы мониторинга технологического процесса с использованием новейших аналитических средств (Process Analytical Technology –PAT), и на создании всеобъемлющей системы качества (Quality System) производства лекарственных средств. Этот подход нашел отражение в серии новых руководств FDA, вышедших в свет в 2004 и 2006 годах. (3, 4, 5).

      Проведение валидации процессов и квалификации оборудования с использованием анализа рисков рассматривалось в предыдущих публикациях журнала «Чистые помещения и технологические среды» (6, 7, 8). Настоящая статья призвана познакомить российских специалистов с содержанием нового документа FDA и с новыми тенденциями в области обеспечения качества фармацевтической продукции.

Область применения руководства FDA

   Новое руководство FDA по валидации процессов применимо к производству следующих категорий лекарственных препаратов:

— лекарственные средства, предназначенные для людей;

— ветеринарные препараты;

— биологические и биотехнологические продукты;

— активные фармацевтические ингредиенты и фармацевтические субстанции;

— лекарственные средства, произведенные в комбинации с медицинскими изделиями.

   Хотелось бы обратить внимание читателей на то, что новое руководство для промышленности (Guidance or Industry), как и все другие руководства, издаваемые FDA, носит не обязательный, а рекомендательный характер. Оно выражает современные представления и подходы к валидации процессов, которых придерживается FDA. Обязательными являются так называемые правила cGMP (current Good manufacturing Practice), которые имеют силу закона и публикуются в виде Code Federal Register (CFR).

Философия нового руководства FDA по валидации процессов.

    Американские cGMP, которые носят обязательный характер и имеют силу закона, требуют, чтобы валидированное (validating) фармацевтическое производство  осуществляло выпуск лекарственных средства с высоким уровнем обеспечения качества (21 CFR 211.100(a) и 211.110 (а)). При этом указывается, что валидация процессов относится к деятельности по обеспечению качества фармацевтической продукции. Главной задачей обеспечения качества является то, чтобы лекарственные средства были изготовлены годными для применения в соответствии с их назначением (intended use). Под годностью понимается безопасность и эффективность лекарственных препаратов при приеме пациентом.  

        Обеспечение качества, согласно cGMP, базируется на выполнении следующих основополагающих принципов:

— Качество, безопасность и эффективность заложены или «встроены» (built into) в лекарственный препарат на стадии его разработки;

— Качество препарата не может быть гарантировано только за счет проверки качества полупродуктов и готовой продукции;

— Каждый шаг производственного процесса лекарственных средств постоянно находится под контролем (управлением) для обеспечения того, чтобы готовая продукция полностью соответствовала всем показателям качества, указанным в спецификации на нее.

     Базируясь на этих трех принципах, новое руководство FDA дает следующее определение валидации процессов:

Валидацией процесса называется сбор и анализ данных, которые начинаются на стадии разработки процесса и продолжаются на стадии промышленного производства для того, чтобы получить научно-обоснованное доказательство,  что процесс способен стабильно производить качественную продукцию.

    Валидация процесса включает в себя определенную последовательность действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла фармацевтического продукта и процесса его производства. При этом понятие «жизненный цикл» (product lifecycle) продукта понимается так, как оно определено в Руководстве ICH Q8A Pharmaceutical Development  (9).

Новое руководство FDA выделяет на три основных стадии валидации процесса:

Стадия 1. – Разработка процесса. Процесс промышленного (коммерческого) производства оценивается (валидируется) на этой стадии, основываясь на знании процесса, полученном при его разработке и масштабировании.

Стадия 2. – Квалификация процесса. На этой стадии производственный процесс проверяется на способность  устойчиво производить качественную продукцию при промышленном (коммерческом) производстве.

Стадия 3. – Продолжающаяся верификация процесса: Она включает в себя регулярные проверки, выполняемые в процессе текущего производства, для подтверждения того, что процесс находится под контролем (т.е. обеспечивается гарантированное производство продукции надлежащего качества).

     При этом подчеркивается, что перед тем, как любая партия лекарственного препарата будет отгружена потребителю, производителю следует получить высокую степень гарантии того, что производственный процесс будет устойчиво давать продукцию, соответствующую всем показателям качества. Этой гарантии следует добиваться на основании объективной информации, получаемой на стадиях лабораторной, пилотной и/или промышленной отработки процесса. С помощью этой информации следует продемонстрировать, что процесс промышленного (коммерческого) производства способен устойчиво (стабильно) производить готовую продукцию надлежащего качества в реальных условиях промышленного производства, включая такие условия как «наихудший случай» (“worst case”), при которых имеет место высокий риск нарушения требований производственного процесса.

     Успешная валидация процесса зависит от наличия информации и знаний о природе процесса. Эти знания являются залогом того, что производственный процесс будет управляться надлежащим образом. Каждому производителю следует добиваться высокой степени понимания процесса для надлежащего обеспечения выпуска качественной продукции.

    Каждый процесс выполняется в условиях наличия внешних и внутренних вариаций (переменных значений технологических параметров). Эти вариации должны быть в определенных пределах, чтобы гарантировать стабильный выпуск продукции надлежащего качества. Т.е. валидированный производственный процесс должен, не зависимо от этих вариаций, обеспечить выпуск качественных лекарственных средств. Для этого производителю следует:

— понимать причины и источники вариаций;

— выявлять наличие и степень вариаций;

— понимать влияние вариаций на процесс и, соответственно, на показатели качества продукта;

— управлять этими вариациями в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт.

    Эти знания получаются на стадии разработки процесса, уточняются и дополняются на стадиях масштабирования процесса и внедрения его в промышленное производство.

    Главная задача на стадии разработки процесса и его внедрения в производство – получить поле допустимых значений всех технологических параметров и отработать меры контроля по удержанию процесса в этом поле.

   После отработки и внедрения производственного процесса, производитель должен поддерживать процесс в поле допустимых значений технологических параметров на протяжении всего времени использования процесса.  

    Итак, валидация процесса является частью системы обеспечения качества готовой продукции. Ее цель дать уверенность всем заинтересованным сторонам (производителю, контролирующим органам и потребителю) в том, что производственный процесс надлежащим образом управляется (находится под контролем) и гарантирует выпуск продукции надлежащего качества, несмотря на возможные риски, которые связаны с  сырьем и материалами, производственной средой, оборудованием и персоналом.

    Современные требования GMP предполагают, что, создавая систему обеспечения качества, производителю следует документально  подтвердить, что все риски, способные оказать негативное влияние на качество продукции, выявлены, проанализированы и разработана система предупредительных и корректирующих действий, позволяющая удерживать эти риски под контролем. В этом, собственно, и состоит «основанный на рисках подход» (risk based approach) к обеспечению качества лекарственных средств.

     Валидации процесса должна собрать объективные доказательства для такого документального подтверждения. Следовательно, валидация процесса должна проводиться с учетом выявленных рисков, включая проведение валидационных испытаний в ситуации, относящейся к «наихудшему случаю» (worst case). При этом под «наихудшим случаем» понимается  возможная ситуация, возникающая в производстве лекарственных средств, при которой технологические параметры, условия производства, функционирование оборудования и действия персонала образуют комбинацию эффектов, наихудшую для производства продукции надлежащего качества.

          Кратко философию нового руководства можно сформулировать следующим образом.

1. Валидация процесса начинается уже на стадии его разработки. Полностью процесс валидируется при внедрении его в коммерческое производство. Затем периодически проверяется его валидированность, т.е. способность устойчиво производить продукцию надлежащего качества.
2. С самого начала разработки процесса необходимо проводить анализ рисков, способных помешать выпуску продукции надлежащего качества. Систему управления процессом (контроль процесса) следует создавать с учетом выявленных рисков. При этом валидация процесса также проводится с учетом выявленных рисков, в том числе и для ситуаций относящихся к «наихудшему случаю».   

Практические рекомендации нового руководства FDA

       Новое руководство содержит целый ряд практических рекомендаций. Они касаются последовательных стадий валидации процесса, выполняемых на протяжении всего жизненного цикла фармацевтической продукции.

Согласно современному подходу к обеспечению качества лекарственных препаратов, каждый фармацевтический продукт проходит четыре последовательных стадии жизненного цикла (10):

1. Разработка продукта и процесса его производства (Product and Process Design);
2. Внедрение продукта и процесса в коммерческое производство (Technology Transfer);
3. Коммерческое производство продукта (Manufacturing);
4. Снятие продукта с производства (Product Descontinuation).

Стадия 1. Разработка фармацевтического продукта и процесса его производства

       На первой стадии жизненного цикла производится сбор данных о процессе и достигается его глубокое понимание (Process Knowledge and Understanding). Определяется совокупность оптимальных значений технологических параметров, с помощью которых гарантируется получение продукта заданного качества. С помощью анализа рисков  выявляются критические этапы производственного процесса и критические технологические параметры.

      Также определяется стратегия управления производственным процессом (Process Control), которая позволит эффективно и надежно поддерживать технологические параметры в заданной области значений.     

     Новое руководство рекомендует на этой стадии использовать такие инструменты, как анализ рисков (например, с помощью системы НАССР), в также планирование эксперимента (Design of Experiments –DOE). С их помощью можно существенно сократить объем и продолжительность исследований, как в лабораторном, так и в полупромышленном (пилотном) масштабе. Более того, они позволяют эффективно выявить изменчивость и взаимозависимость технологических параметров, а также выработать эффективные меры контроля критических этапов процесса.

  От разработчиков требуется предоставить многократно проверенные (статистически достоверные) доказательства того, что, несмотря на любые допустимые изменения сырья, материалов, технологических сред (вода, пар, сжатый воздух), качества производственной среды, технологических параметров, персонала и др., процесс будет гарантированно обеспечивать продукцию надлежащего качества. Для этого разработчику сначала требуется определить:

а) научно и экспериментально обоснованные  количественные и качественные требования (диапазоны допустимых значений) ко всем элементам производственного процесса, соблюдение которых позволит гарантировать выпуск продукции надлежащего качества;

б) перечень контрольных мер (мер по управлению процессом), с помощью которых обеспечивается удержание всех элементов производственного процесса внутри их диапазонов допустимых значений, и, тем самым, гарантируется выпуск продукции надлежащего качества;

   Именно эти две составляющих технологической разработки образуют, так называемое, технологическое пространство процесса (Design Space).

Технологическое пространство процесса содержит, с одной стороны, требования ко всем элементам технологического процесса, т.е. к сырью и материалам, помещениям, оборудованию и технологическим средам, производственной среде, всем этапам технологического процесса, персоналу и др., а с другой – меры управления процессом, направленные на гарантированное обеспечение надлежащего качества продукции.

    Самым тщательным образом следует отрабатывать именно контрольные функции. Для этого необходимо проводить испытания в искусственно создаваемых ситуациях (наихудший случай- Worst Case), которые соответствуют наихудшим (граничным) значениям допустимых диапазонов технологических параметров. Эффективность мер контроля (управления) технологическим процессом следует  многократно проверять для получения надежного результата.

     Чтобы свести к минимуму число повторных испытаний, уже на ранних стадиях в исследованиях и разработках рекомендуется применять планирование экспериментов (Design of Experiments – DOE). DOE  позволяет получить статистически достоверную информацию о взаимной зависимости различных технологических параметров и значительно сократить объем и продолжительность работ. DOE также дает возможность кротчайшим путем выявить область оптимальных значений технологических параметров.

    Рекомендуется применять и различные инструменты анализа рисков, в частности, систему НАССР (Hazard Analysis and Critical Control Points). Достоинство этой системы состоит в том, что она представляет собой научный и системный подход к управлению производством, гарантированно обеспечивающий выпуск продукции надлежащего качества. Она сокращает объем работ за счет того, что работает с главным и игнорирует множество второстепенного. Ее применение обеспечивает новое видение и понимание технологического процесса.  Система НАССР позволяет надежно и эффективно найти все критические этапы производственного процесса, выявить опасные факторы, способные помешать выпуску продукции надлежащего качества, определить критические (допустимые) пределы технологических параметров, создать систему мониторинга и разработать комплекс предупредительных и корректирующих действий (Corrective and Preventive Actions-CAPA), с помощью которых обеспечивается управление процессом (11, 12, 13, 14).

  Весь процесс технологических исследований и разработок рекомендуется строго документировать  в соответствии с надлежащей практикой документирования (Good Documentation Practice)(9).    

                                      Стадия 2. Внедрение процесса в производство

     Вторая стадия жизненного цикла процесса является своеобразным мостиком между стадией разработок и стадией производства. Она решает две главные задачи:

   — масштабирование процесса;

   — проведение валидации процесса, которая в новом руководстве названа квалификацией (Process Qualification) и, сопутствующее ей, уточнение технологического пространства, устанавливаемого для коммерческого производства.

     Цель квалификации процесса состоит в том, чтобы показать, что процесс способен обеспечить устойчивое коммерческое производство, т.е. готов гарантировать качество продукта, несмотря на любую изменчивость характеристик сырья и материалов, а также технологических показателей процесса. Эта работа проводится в границах, очерченных технологическим пространством, для подтверждения того, что это пространство определено правильно. Если это не подтверждается, то границы технологического пространства уточняются, и квалификация процесса повторяется.

   Чтобы избежать потерь времени и средств на повторную квалификацию процесса, технологическое пространство процесса должно быть очень тщательно определено, а его границы многократно проверены, еще на стадии разработки процесса.

     Работы по квалификации проекта состоят из двух составляющих:

— квалификация помещений, технологического оборудования и технологических сред;

— квалификация эксплуатации (PQ).

В новом руководстве подчеркивается, что выполнение этих работ должно обязательно предшествовать началу промышленного производства и реализации лекарственных средств. 

    Здания и сооружения. Надлежащее исполнение производственных зданий и сооружений подпадает под требования, содержащиеся в американских cGMP (21CFR part 211, subpart C “Buildings and Facilities”). Работы, проводимые по проверке зданий и сооружения на соответствие требованиям cGMP, должны в целом продемонстрировать, что здания и сооружения выполнены надлежащим образом и соответствуют предназначенному использованию.

   Оборудование.  Квалификация оборудования и систем получения технологических сред включает в себя следующую деятельность:

— проверка того, что конструкционные материалы технологического оборудования и систем получения технологических сред, а также их принципы работы и эксплуатационные характеристики, соответствуют требованиям, предъявляемым к ним производством фармацевтической продукции (в общем виде — требованиями GMP, а, в частности, конкретного технологического процесса);

— проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование надлежащим образом изготовлены, смонтированы, соединены, а средства измерений откалиброваны;

— проверка того, что системы технологических сред и технологическое оборудование функционируют в соответствие с требованиями технологического процесса во всем поле допустимых значений технологических параметров. Эти системы и оборудование следует испытывать под нагрузкой, соответствующей условиям реального производства.       Необходимо проверять проведение всех операций, выполняемых на оборудовании (например, запуск в работу, остановка), которые характерны для производственного процесса. Следует продемонстрировать, что поддержание технологических параметров в заданных пределах обеспечивается настолько длительное время, насколько это требуется в реальных производственных условиях.

     Работы по квалификации технологического оборудования и систем для  получения технологических сред могут проводиться по индивидуальному плану или по плану, являющемуся частью общего плана реализации проекта. Следует заботиться о том, чтобы  план  содержал требования к выполнению этих работ, а также включал в себя деятельность по управлению рисками для определения приоритетов и распределения усилий как при выполнении, так и при документировании действий по квалификации.

В этот план следует включать следующее:

1) перечень работ или проводимых испытаний;

2) критерии приемлемости для оценки полученных результатов;

3) график проведения квалификационных работ во времени;

4) распределение ответственности за выполнение работ и утверждение их результатов;

5) описание процедур документирования и утверждения результатов квалификации.

В него также следует включать требования предприятия к работам, выполняемым по оценке изменений (управление изменениями).

   Все работы по квалификации следует документировать и суммировать в отчете, содержащем заключения, сделанные на основании критериев приемлемости, зафиксированных в плане работ. Отдел контроля качества предприятия должен проверять и утверждать как план, так и отчет по квалификации (21CFR 211.22).

    Квалификация эксплуатации (Performance Qualification – PQ).

    PQ- является вторым элементом стадии квалификации технологического процесса и проводится на стадии его внедрения в промышленное (коммерческое) производство. PQ выполняется в реальных производственных помещениях, на реальном технологическом оборудовании и с реальными системами технологических сред (каждые из которых предварительно квалифицированы), с персоналом, обученным вести производственный процесс, с использованием реальных  процедур управления производственным процессом, а также с использованием реального сырья и материалов, для того, чтобы произвести коммерческие партии готовой продукции. Успешное выполнение PQ должно подтвердить правильность определения технологического пространства процесса (Design Space) и продемонстрировать, что промышленный производственный процесс проводится так, как ожидалось.

    Успешное выполнение PQ, показывает, что достигнут важный пункт в жизненном цикле продукции.  Т.к. именно успешное выполнение PQ является обязательным условием для начала промышленного производства и коммерческой реализации продукта. Принятие решения о начале коммерческой реализации продукции следует делать на основе данных, полученных при производстве промышленных партий. Данные, полученные на стадиях лабораторных и пилотных исследований, могут дать дополнительное обоснование для принятия такого решения. При принятии решений учитывается общий уровень знаний о процессе, имеющийся на предприятии, а также предыдущий опыт производства аналогичной продукции.

     Новое руководство настойчиво рекомендует предприятиям использовать статистические методы для получения статистически достоверной информации. Именно применение статистических методов позволяет определить необходимое и достаточное число партий продукции, которое должно быть наработано при проведении PQ для получения статистически достоверной информации, подтверждающей валидированность процесса.

   Во многих случаях PQ предполагает использование большего объема отбора проб и проведения большего числа  тестов, чем в обычном производстве. Уровни мониторинга процесса и проводимых испытаний должны быть такими, чтобы подтвердить однообразие качества продукта во всей партии. Предполагается, что таким более высоким уровнем тестирования следует сопровождать всю стадию квалификации процесса.

    Обращается внимание на то, что если в процессе производства используются материалы с ограниченным сроком действия (например, фильтры или хроматографические сорбенты), то повторное их использование без потери качества продукта, может быть подтверждено соответствующими лабораторными исследованиями. Однако, при выполнении PQ в коммерческом производстве, следует подтвердить установленные сроки годности таких материалов.

Протокол квалификация эксплуатации (Protocol PQ).

Для этой стадии валидации процесса необходимо наличие письменного документа (протокола), который определяет требования к условиям производства, мерам контроля, отбору проб и тестированию, а также ожидаемым результатам. Рекомендуется, чтобы этот документ содержал следующее:

— описание условий производства, включая технологические параметры, их предельные значения и требования к сырью и материалам.

— перечень данных, которые собираются при испытаниях, когда и как они оцениваются;

— перечень тестов, которые выполняются в процессе производства и критерии приемлемости для каждого значительного этапа производства;

— план отбора проб, включая точки отбора проб, число проб, частоту отбора проб для каждой операции. При этом необходимо, чтобы число проб было достаточным, чтобы получить статистически достоверную информацию о качестве продукции как внутри одной партии, так и сравнительную между партиями;  

— критерий для принятия обоснованного заключения о том, что процесс обеспечивает производство продукции надлежащего качества (этот критерий должен включать описание статистических методов, используемых для оценки всех собранных данных, а также порядок учета и обработки данных о выявленных отклонениях);

— данные о проекте производственных помещений, о квалификации технологического оборудования и систем технологических сред, об обучении персонала и о проверке сырья и материалов;

— статус валидации аналитических методов, используемых при измерениях, выполняемых в процессе производства, контроле качества полупродуктов и готовой продукции;

— проверку и утверждение соответствующими службами предприятия и отделом контроля качества.

 Выполнение работ по протоколу квалификации эксплуатации и составление отчета.

    Работы по протоколу PQ не начинаются до проверки и утверждения протокола PQ соответствующими отделами и отделом контроля качества. Отклонения от протокола PQ, должны быть обоснованы, рассмотрены и утверждены всеми указанными отделами.

   Производственный процесс должен выполняться в соответствии с условиями регламента. Партии продукции при PQ следует нарабатывать в нормальных условиях и с тем же производственным персоналом, который будет работать на всех участках производства при коммерческом выпуске продукта. Нормальные производственные условия, должны включать в себя технологические среды (такие как, например,  сжатый воздух и вода фармацевтического качества), материалы, персонал, качество производственной среды и производственные процедуры.

     После выполнения работ по протоколу PQ следует своевременно составить отчет о выполненных работах. В него необходимо включать:

— обсуждение и рассмотрение всех аспектов протокола;

— итоговый обзор и анализ собранных данных, как это предписывается протоколом;

— оценка любых неожиданных наблюдений и полученных дополнительных данных, которые не были указаны в протоколе;

— обзор и обсуждение всех несоответствий производственного процесса (таких как отклонения и расхождение результатов испытаний) или любой другой информации, способной поставить под сомнение валидированность процесса;

— детальное описание любых корректирующих действий или изменений, которые необходимо было предпринять в существующих технологических операциях и мерах контроля;

— ясное заключение о том, что полученные данные показывают, что процесс отвечает условиям, определенным в протоколе и,  что процесс находится в соответствующем состоянии контроля. Это заключение необходимо делать, на основании документированных доказательств для того, чтобы получить разрешение на процесс  и на реализацию партий продукции, выпущенной при PQ. Если это не достигнуто, то в отчете следует указать, что необходимо сделать, чтобы достичь такое состояние при повторном PQ.

— включать данные о проверке и утверждении отчета всеми обозначенными отделами и отделом контроля качества.

Стадия 3. Текущая верификация процесса

   Цель третьей стадии валидации процесса – получать постоянное подтверждение того, что процесс остается в состоянии контроля (состоянии валидированности) в течение коммерческого производства. Для достижения этой цели следует разработать систему мер для выявления отклонений от процесса. Соответствие требованиям GMP предполагает сбор и анализ информации, которая позволит выявить тенденции, относящиеся к ведению процесса. Этот анализ необходим для своевременного определения того, какие действия следует предпринять, чтобы остановить выход процесса из состояния контроля.

   Должна быть разработана система действий по сбору и анализу данных о процессе и продукте. Следует собирать данные о тенденциях, касающихся процесса, а также касающихся качества исходного сырья, полупродуктов и готовой продукции. Эти данные следует статистически обрабатывать для выявления статистически достоверных изменений. Необходимо разработать программу сбора данных о процессе и методику их статистической обработки. Эта методика призвана предохранить от избыточных действий и в тоже время не дать упустить вредные тенденции. Полученная с ее помощью информация должна либо подтверждать стабильность производственного процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости предпринять корректирующие действия, направленные на устранение вредных тенденций.

  Такая система действий по сбору и анализу информации о процессе и продукте, призванная либо подтвердить стабильность процесса, либо дать своевременный сигнал о необходимости корректирующих действий в случае появления вредных тенденций и представляет собой текущую верификацию процесса. Эта стадия верификации призвана дать доказательство поддержания  процесса в валидированном состоянии в течение всего периода коммерческого производства продукта.

  Ремонт и техническое обслуживание помещений, оборудования, калибровка средств измерений, обучение персонала и другие необходимые действия призваны помочь обеспечить стабильность процесса и надлежащее качество готовой продукции.    

 Заключение

  Опубликованное недавно новое руководство FDA по валидации процессов выявило важные тенденции в современном подходе к обеспечению качества фармацевтической продукции:

 — валидируемость процесса

  — качество продукта и условия обеспечения этого качества в процессе производства, должны быть заложены в продукт на стадии его разработки и на стадии разработки технологического процесса его производства;

— систему обеспечения качества продукции следует создавать с учетом рисков, способных помешать выпуску качественной продукции;

— валидацию процесса, как часть системы обеспечения качества, также следует проводить с учетом анализа рисков, в частности, в условиях «наихудшего случая»;

    В целом, новое руководство является последовательным шагом, сделанным FDA в направлении практической реализации нового подхода к cGMP, основанного на анализе рисков.

Литература

1. FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices”, November, 2008, Rockville, MD, USA.
2. FDA’s “Pharmaceutical cGMPs for the 21^st Century: Risk-Based Approach” Concept Paper, August, 2002, Rockville, MD, USA. 
3. FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”, September, 2004, Rockville, MD, USA.
4. FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry. PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development Manufacturing and Quality Assurance”, Pharmaceutical cGMPs, September, 2004, Rockville, MD, USA.
5. FDA’s “Current Good Manufacturing Practices (cGMP), Guidance for Industry, Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations”, September, 2006, Rockville, MD, USA.
6.  Попов А.Ю. Валидация критических процессов и зон, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2005, с. 22-26.
7.  Попов А.Ю. Валидация и квалификация технологического оборудования, «Чистые помещения и технологические среды», № 2, 2006, с. 38-41.
8. Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды»,  № 3 , 2003, с. 34-37.
9. ICH Guidance for Industry, Q8A Pharmaceutical Development, May, 2006.
10. ICH Draft Guidance for Industry, Q10 Quality Systems, May, 2007.
11. Amer Gamal, Corrective Action Preventive Action (CAPA): A Risk Mitigating Quality System, Pharmaceutical Engineering, Volume 28, Number 3, May/June 2008, p.66-72.
12. ICH Guidance for Industry, Q9A Quality Risk Management, June, 2006.
13. Попов А.Ю., Мешковский А.П. Система анализа риска (HACCP) как первый шаг в переходе к работе по правилам надлежащей производственной практики (GMP), Фарматека, № 4, 2002, стр.62-64.
14. Попов А.Ю. Система анализа рисков, Чистые помещения и технологические среды, № 1, 2004, с. 30-32.

If андроиды мечтают об электрических овцах, мечтают ли заинтересованные лица из фармацевтической отрасли о стандарте GS1 Electronic Product Code Information Services (EPCIS)? Учитывая недавнее руководство FDA DSCSA и реакцию отрасли, ответ вполне может быть «да».

5 июля FDA опубликовало два проекта руководящих документов по Закону о безопасности цепочки поставок лекарственных средств (DSCSA). Один касается использования электронных стандартов для отслеживания фармацевтических продуктов в цепочке поставок США, а другой касается авторизованных торговых партнеров (АТП):

• • • Стандарты DSCSA для интероперабельного обмена информацией для отслеживания некоторых готовых рецептурных лекарственных средств для людей Руководство для промышленности
    • Определение торговых партнеров в соответствии с Законом о безопасности цепочки поставок лекарств

Давайте подробнее рассмотрим руководство FDA DSCSA и состояние фармацевтической отрасли, пока мы ведем обратный отсчет до 27 ноября 2023 года. Именно тогда производители, оптовики, дистрибьюторы и дистрибьюторы должны будут обмениваться сериализованной информацией о продукте и подтверждать свой статус ATP.

Краткая история руководства FDA DSCSA

FDA выпустило руководство и программные документы DSCSA с 2014 года, большинство из которых доступны на веб-сайте Агентства.Закон о безопасности цепочки поставок лекарственных средств и политика» страница. В этом году, в дополнение к июльскому проекту руководства, Агентство опубликовало следующее:

• • • Национальные стандарты лицензирования оптовых дистрибьюторов лекарственных средств и сторонних поставщиков логистических услуг (проект руководства, 2 февраля)
    • Некоторые требования к маркетингу отпускаемых по рецепту лекарств (предлагаемое правило, 2 февраля)
    • Отмена некоторых требований, связанных с Законом о маркетинге отпускаемых по рецепту лекарств; Вывод (предлагаемое правило, 2 февраля)
    • Отслеживание лекарственных средств: действие раздела 585 Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, вопросы и ответы (последнее руководство, 2 февраля)
    • Системы проверки в соответствии с Законом о безопасности цепочки поставок некоторых рецептурных препаратов (предлагаемое правило, 10 марта)

Что говорится в июльском руководстве FDA DSCSA?

FDA заявило, что июльские документы обновили руководство от Ноябрь 2014 и Август 2017 который так и не был завершен.

Электронные стандарты прослеживаемости/EPCIS

Новое руководство FDA DSCSA для стандартов электронной прослеживаемости подтверждает, что отслеживание продуктов на бумажных носителях «больше не будет разрешено, и потребуется проверка продукта на уровне упаковки, если не применяется отказ, исключение или освобождение». Кроме того, рекомендуется, чтобы заинтересованные стороны использовали EPCIS для обмена информацией.

Стоит подробно процитировать руководство, поскольку Агентство четко заявляет о своей позиции в отношении EPCIS, в том числе о том, что оно «поможет обеспечить» соответствие DSCSA:

FDA рекомендует торговым партнерам использовать стандарт информационных служб электронного кода продукта (EPCIS) для предоставления и хранения данных, связанных с информацией о транзакциях и отчетами о транзакциях. EPCIS — это глобальный стандарт GS1, который позволяет торговым партнерам собирать и обмениваться информацией о продуктах по мере их прохождения по цепочке поставок. Использование EPCIS может поддерживать и обеспечивать электронные и интероперабельные интерфейсы, используемые торговыми партнерами, чтобы помочь обеспечить соответствие требованиям DSCSA и совместимо с целым рядом различных технологических подходов. FDA считает, что EPCIS является подходящим всемирно признанным стандартом, и FDA понимает, что среди заинтересованных сторон существует значительное согласие в отношении того, что EPCIS является подходящим стандартом для принятия повышенных требований безопасности при распределении лекарств.

Период комментариев для этого руководства заканчивается 6 сентября.

Определение торговых партнеров

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) заявило, что оно выпустило это руководство, «чтобы помочь промышленности, а также правительствам штатов и местным органам власти понять, как классифицировать организации в цепочке поставок лекарств в соответствии с DSCSA». Он также делает следующее:

• • • Объясняет, как определить, когда определенные законодательные требования будут применяться к организациям, которые считаются торговыми партнерами.
    • Обсуждается деятельность дистрибьюторов под частными торговыми марками, сборщиков отходов, обработчиков возвратов и поставщиков услуг обратной логистики.
    • Обсуждается распространение лекарств для неотложной медицинской помощи, использования в офисе, в исследовательских целях, отличных от человека, и в исследовательских целях на людях в рамках исследуемого нового лекарственного препарата.

Период комментариев для этого руководства также заканчивается 6 сентября. Что касается лицензирования торговых партнеров, FDA поставило напоминание на его Страница DSCSA что оптовики и сторонние поставщики логистических услуг (3PL) обязаны «ежегодно сообщать FDA о лицензии и другую информацию в соответствии с разделами 503 (e) (2) и 584 Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике». Введение на этой странице ссылается на проект руководства от 5 июля.

Реакция отрасли на руководство FDA DSCSA

Общество специалистов по вопросам регулирования (RAPS) ранее в этом месяце опубликовало отличная статья о реакции промышленности. Вот некоторые из основных выводов:

• • • Торговым партнерам необходимо уже сейчас начать тестирование и пилотирование обмена данными, чтобы выявить и устранить любые сбои.
    • Производители, в частности, должны сосредоточиться на точности данных, чтобы гарантировать, что законные продукты не будут отклонены.
    • FDA должно уточнить, будут ли разрешены веб-порталы для обмена данными. Веб-порталы являются хорошим решением для небольших компаний (например, дистрибьюторов), у которых может не быть средств для создания с нуля соответствующих требованиям систем отслеживания.
    • FDA должно завершить работу над предложенным правилом о стандартах лицензирования для 3PL.

Итоги

Июльское руководство FDA DSCSA стало еще одной важной вехой на протяжении 10 лет действия закона. Мы напишем об этом подробнее на следующей неделе, когда сядем за Херб Вонг, старший вице-президент rfxcel по продуктам и стратегии.

Если вы не знакомы с Хербом, то он гуру DSCSA, который активно участвует в информационно-разъяснительной работе, образовании и инициативах, направленных на то, чтобы помочь отрасли подготовиться к ноябрю 2023 года. Например, он был неотъемлемой частью формирования Центр передового опыта EPCIS и возглавил наш одобренный FDA пилотный проект расширить тестирование службы Verification Router Service (VRS). Он также был недавно проверенное имя , проходя через Инициатива открытого доступа (OCI), которая сосредоточена на соблюдении требований ATP, за его «дух сотрудничества и преданность делу улучшения цепочки поставок фармацевтической продукции в США».

Так что вернитесь на следующей неделе, чтобы узнать о нашем разговоре с Хербом. А пока, если у вас есть вопросы или вы чувствуете, что не успеваете выполнить требования к ноябрю 2023 года, свяжитесь с нами уже сегодня для создания решения, точно отвечающего вашим потребностям. Также посетите наш Библиотека соответствия DSCSA чтобы получить доступ к нашей обширной коллекции статей, вебинаров, технических документов и новостей.

Свяжитесь с нашими дружелюбными экспертами, чтобы помочь ответить на ваши вопросы

«USFDA» redirects here. Not to be confused with USDA.

Food and Drug Administration

Agency overview
Formed	June 30, 1906; 117 years ago[1]
Preceding agencies	Food, Drug, and Insecticide Administration (July 1927 – July 1930) Bureau of Chemistry, USDA (July 1901 – July 1927) Division of Chemistry, USDA (established 1862)
Jurisdiction	Federal government of the United States
Headquarters	White Oak Campus 10903 New Hampshire Avenue Silver Spring, Maryland 20993 39°02′07″N 76°58′59″W / 39.03533200°N 76.98311340°W
Employees	18,000 (2022)[2]
Annual budget	US$6.5 billion (2022)[2]
Agency executives	Robert Califf, Commissioner Janet Woodcock, Principal Deputy Commissioner
Parent agency	Department of Health and Human Services
Child agencies	Center for Biologics Evaluation and Research Center for Devices and Radiological Health Center for Drug Evaluation and Research Center for Food Safety and Applied Nutrition Center for Tobacco Products Center for Veterinary Medicine National Center for Toxicological Research Office of Criminal Investigations Office of Regulatory Affairs
Website	fda.gov

The United States Food and Drug Administration (FDA or US FDA) is a federal agency of the Department of Health and Human Services. The FDA is responsible for protecting and promoting public health through the control and supervision of food safety, tobacco products, caffeine products, dietary supplements, prescription and over-the-counter pharmaceutical drugs (medications), vaccines, biopharmaceuticals, blood transfusions, medical devices, electromagnetic radiation emitting devices (ERED), cosmetics, animal foods & feed^[3] and veterinary products.

The FDA’s primary focus is enforcement of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C), but the agency also enforces other laws, notably Section 361 of the Public Health Service Act, as well as associated regulations. Much of this regulatory-enforcement work is not directly related to food or drugs, but involves such things as regulating lasers, cellular phones, and condoms, as well as control of disease in contexts varying from household pets to human sperm donated for use in assisted reproduction.

The FDA is led by the Commissioner of Food and Drugs, appointed by the President with the advice and consent of the Senate. The Commissioner reports to the Secretary of Health and Human Services. Robert Califf is the current commissioner, as of 17 February 2022.^[4]

The FDA has its headquarters in unincorporated White Oak, Maryland.^[5] The agency also has 223 field offices and 13 laboratories located throughout the 50 states, the United States Virgin Islands, and Puerto Rico.^[6] In 2008, the FDA began to post employees to foreign countries, including China, India, Costa Rica, Chile, Belgium, and the United Kingdom.^[7]

Organizational structure[edit]

Location[edit]

Headquarters[edit]

FDA headquarters facilities are currently located in Montgomery County and Prince George’s County, Maryland.^[9]

White Oak Federal Research Center[edit]

Since 1990, the FDA has had employees and facilities on 130 acres (53 hectares) of the White Oak Federal Research Center in the White Oak area of Silver Spring, Maryland.^[5][10] In 2001, the General Services Administration (GSA) began new construction on the campus to consolidate the FDA’s 25 existing operations in the Washington metropolitan area, its headquarters in Rockville, and several fragmented office buildings. The first building, the Life Sciences Laboratory, was dedicated and opened with 104 employees in December 2003. As of December 2018, the FDA campus has a population of 10,987 employees housed in approximately 3,800,000 square feet (350,000 square metres) of space, divided into ten office and four laboratory buildings. The campus houses the Office of the Commissioner (OC), the Office of Regulatory Affairs (ORA),  the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), the Center for Devices and Radiological Health (CDRH), the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) and offices for the Center for Veterinary Medicine (CVM).^[5]

With the passing of the FDA Reauthorization Act of 2017, the FDA projects a 64% increase in employees to 18,000 over the next 15 years, and wants to add approximately 1,600,000 square feet (150,000 square metres) of office and special use space to their existing facilities. The National Capital Planning Commission approved a new master plan for this expansion in December 2018,^[11] and construction is expected to be completed by 2035, dependent on GSA appropriations.^[12]

Field locations[edit]

Office of Regulatory Affairs[edit]

The Office of Regulatory Affairs is considered the agency’s «eyes and ears,» conducting the vast majority of the FDA’s work in the field. Its employees, known as Consumer Safety Officers, or more commonly known simply as investigators, inspect production and warehousing facilities, investigate complaints, illnesses, or outbreaks, and review documentation in the case of medical devices, drugs, biological products, and other items where it may be difficult to conduct a physical examination or take a physical sample of the product. The Office of Regulatory Affairs is divided into five regions, which are further divided into 20 districts. Districts are based roughly on the geographic divisions of the Federal court system. Each district comprises a main district office and a number of Resident Posts, which are FDA remote offices that serve a particular geographic area. ORA also includes the Agency’s network of regulatory laboratories, which analyze any physical samples taken. Though samples are usually food-related, some laboratories are equipped to analyze drugs, cosmetics, and radiation-emitting devices.

Office of Criminal Investigations[edit]

The Office of Criminal Investigations was established in 1991 to investigate criminal cases. To do so, OCI employs approximately 200 Special Agents nationwide who, unlike ORA Investigators, are armed, have badges, and do not focus on technical aspects of the regulated industries. Rather, OCI agents pursue and develop cases when individuals and companies commit criminal actions, such as fraudulent claims or knowingly and willfully shipping known adulterated goods in interstate commerce. In many cases, OCI pursues cases involving violations of Title 18 of the United States Code (e.g., conspiracy, false statements, wire fraud, mail fraud), in addition to prohibited acts as defined in Chapter III of the FD&C Act. OCI Special Agents often come from other criminal investigations backgrounds, and frequently work closely with the Federal Bureau of Investigation, Assistant Attorney General, and even Interpol. OCI receives cases from a variety of sources—including ORA, local agencies, and the FBI, and works with ORA Investigators to help develop the technical and science-based aspects of a case.^[13]

Other locations[edit]

The FDA has a number of field offices across the United States, in addition to international locations in China, India, Europe, the Middle East, and Latin America.^[14]

Scope and funding[edit]

As of 2021, the FDA had responsibility for overseeing $2.7 trillion in food, medical, and tobacco products.^[15] Some 54% of its budget derives from the federal government, and 46% is covered by industry user fees for FDA services.^[15] For example, pharmaceutical firms pay fees to expedite drug reviews.^[15]

According to Forbes, pharmaceutical firms provide 75% of the FDA’s drug review budget^[16]

Regulatory programs[edit]

Emergency approvals (EUA)[edit]

Emergency Use Authorization (EUA) is a mechanism that was created to facilitate the availability and use of medical countermeasures, including vaccines and personal protective equipment, during public health emergencies such as the Zika virus epidemic, the Ebola virus epidemic and the COVID-19 pandemic.^[17]

Regulations[edit]

The programs for safety regulation vary widely by the type of product, its potential risks, and the regulatory powers granted to the agency. For example, the FDA regulates almost every facet of prescription drugs, including testing, manufacturing, labeling, advertising, marketing, efficacy, and safety—yet FDA regulation of cosmetics focuses primarily on labeling and safety. The FDA regulates most products with a set of published standards enforced by a modest number of facility inspections. Inspection observations are documented on Form 483.^[18]

In June 2018, the FDA released a statement regarding new guidelines to help food and drug manufacturers «implement protections against potential attacks on the U.S. food supply».^[19] One of the guidelines includes the Intentional Adulteration (IA) rule, which requires strategies and procedures by the food industry to reduce the risk of compromise in facilities and processes that are significantly vulnerable.^[20][21]

The FDA also uses tactics of regulatory shaming,^[22] mainly through online publication of non-compliance, warning letters, and «shaming lists.» Regulation by shaming harnesses firms’ sensitivity to reputational damage. For example, in 2018, the agency published an online «black list», in which it named dozens of branded drug companies that are supposedly using unlawful or unethical means to attempt to impede competition from generic drug companies.^[23]

The FDA frequently works with other federal agencies, including the Department of Agriculture, the Drug Enforcement Administration, Customs and Border Protection, and the Consumer Product Safety Commission. They also often work with local and state government agencies in performing regulatory inspections and enforcement actions.^[24]

Food and dietary supplements[edit]

The regulation of food and dietary supplements by the Food and Drug Administration is governed by various statutes enacted by the United States Congress and interpreted by the FDA. Pursuant to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and accompanying legislation, the FDA has authority to oversee the quality of substances sold as food in the United States, and to monitor claims made in the labeling of both the composition and the health benefits of foods.

The FDA subdivides substances that it regulates as food into various categories—including foods, food additives, added substances (human-made substances that are not intentionally introduced into food, but nevertheless end up in it), and dietary supplements. Dietary supplements or dietary ingredients include vitamins, minerals, herbs, amino acids, and enzymes.^[25] Specific standards the FDA exercises differ from one category to the next. Furthermore, legislation had granted the FDA a variety of means to address violations of standards for a given substance category.

Under the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), the FDA is responsible for ensuring that manufacturers and distributors of dietary supplements and dietary ingredients meet the current requirements. These manufacturers and distributors are not allowed to advertise their products in an adulterated way, and they are responsible for evaluating the safety and labeling of their product.^[26]

The FDA has a «Dietary Supplement Ingredient Advisory List» that includes ingredients that sometimes appear on dietary supplements but need further evaluation further.^[27] An ingredient is added to this list when it is excluded from use in a dietary supplement, does not appear to be an approved food additive or recognized as safe, and/or is subjected to the requirement for pre-market notification without having a satisfied requirement.^[28]

«FDA-Approved» vs. «FDA-Accepted in Food Processing»[edit]

The FDA does not approve applied coatings used in the food processing industry.^[29] There is no review process to approve the composition of nonstick coatings; nor does the FDA inspect or test these materials. Through their governing of processes, however, the FDA does have a set of regulations that cover the formulation, manufacturing, and use of nonstick coatings. Hence, materials like Polytetrafluoroethylene (Teflon) are not, and cannot be, considered as FDA Approved, rather, they are «FDA Compliant» or «FDA Acceptable».

Medical countermeasures (MCMs)[edit]

Medical countermeasures (MCMs) are products such as biologics and pharmaceutical drugs that can protect from or treat the health effects of a chemical, biological, radiological, or nuclear (CBRN) attack. MCMs can also be used for prevention and diagnosis of symptoms associated with CBRN attacks or threats.^[30] The FDA runs a program called the «FDA Medical Countermeasures Initiative» (MCMi), with programs funded by the federal government. It helps support «partner» agencies and organisations prepare for public health emergencies that could require MCMs.^[30][31]

Medications[edit]

The Center for Drug Evaluation and Research uses different requirements for the three main drug product types: new drugs, generic drugs, and over-the-counter drugs. A drug is considered «new» if it is made by a different manufacturer, uses different excipients or inactive ingredients, is used for a different purpose, or undergoes any substantial change. The most rigorous requirements apply to new molecular entities: drugs that are not based on existing medications.^[32]

New medications[edit]

New drugs receive extensive scrutiny before FDA approval in a process called a new drug application (NDA).^[33] Under the Trump administration, the agency has worked to make the drug-approval process go faster.^[34]: 10 Critics, however, argue that FDA standards are not sufficiently rigorous to prevent unsafe or ineffective drugs from getting approval.^[35] New drugs are available only by prescription by default. A change to over-the-counter (OTC) status is a separate process, and the drug must be approved through an NDA first. A drug that is approved is said to be «safe and effective when used as directed».

Very rare, limited exceptions to this multi-step process involving animal testing and controlled clinical trials can be granted out of compassionate use protocols. This was the case during the 2015 Ebola epidemic with the use, by prescription and authorization, of ZMapp and other experimental treatments, and for new drugs that can be used to treat debilitating and/or very rare conditions for which no existing remedies or drugs are satisfactory, or where there has not been an advance in a long period of time. The studies are progressively longer, gradually adding more individuals as they progress from stage I to stage III, normally over a period of years, and normally involve drug companies, the government and its laboratories, and often medical schools and hospitals and clinics. However, any exceptions to the aforementioned process are subject to strict review and scrutiny and conditions, and are only given if a substantial amount of research and at least some preliminary human testing has shown that they are believed to be somewhat safe and possibly effective. (See FDA Special Protocol Assessment about Phase III trials.)

Advertising and promotion[edit]

The FDA’s Office of Prescription Drug Promotion reviews and regulates prescription drug advertising and promotion through surveillance activities and issuance of enforcement letters to pharmaceutical manufacturers. Advertising and promotion for over-the-counter drugs is regulated by the Federal Trade Commission. The FDA also empowers third-party enforcer-firms to engage in some regulatory oversight, e.g. the FDA expects pharmaceutical companies to make sure that third-party suppliers and labs abide by the agency’s health and safety guidelines.^[36]: 4

The drug advertising regulation^[37] contains two broad requirements: (1) a company may advertise or promote a drug only for the specific indication or medical use for which it was approved by FDA. Also, an advertisement must contain a «fair balance» between the benefits and the risks (side effects) of a drug.

The term off-label refers to the practice of prescribing a drug for a different purpose than what the FDA approved.^[38]

Post-market safety surveillance[edit]

After NDA approval, the sponsor must then review and report to the FDA every single patient adverse drug experience it learns of. They must report unexpected serious and fatal adverse drug events within 15 days, and other events on a quarterly basis.^[39] The FDA also receives directly adverse drug event reports through its MedWatch program.^[40] These reports are called «spontaneous reports» because reporting by consumers and health professionals is voluntary.

While this remains the primary tool of post-market safety surveillance, FDA requirements for post-marketing risk management are increasing. As a condition of approval, a sponsor may be required to conduct additional clinical trials, called Phase IV trials. In some cases, the FDA requires risk management plans called Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) for some drugs that require actions to be taken to ensure that the drug is used safely.^[41][42] For example, thalidomide can cause birth defects, but has uses that outweigh the risks if men and women taking the drugs do not conceive a child; a REMS program for thalidomide mandates an auditable process to ensure that people taking the drug take action to avoid pregnancy; many opioid drugs have REMS programs to avoid addiction and diversion of drugs.^[41] The drug isotretinoin has a REMS program called iPLEDGE.^[43]

Generic drugs[edit]

Generic drugs are chemical and therapeutic equivalents of name-brand drugs, normally whose patents have expired.^[44] Approved generic drugs should have the same dosage, safety, effectiveness, strength, stability, and quality, as well as route of administration. In general, they are less expensive than their name brand counterparts, are manufactured and marketed by rival companies and, in the 1990s, accounted for about a third of all prescriptions written in the United States.^[44] For a pharmaceutical company to gain approval to produce a generic drug, the FDA requires scientific evidence that the generic drug is interchangeable with or therapeutically equivalent to the originally approved drug.^[45] This is called an Abbreviated New Drug Application (ANDA).^[46] As of 2012, 80% of all FDA approved drugs are available in generic form.^{[citation needed]}

Generic drug scandal[edit]

In 1989, a major scandal erupted involving the procedures used by the FDA to approve generic drugs for sale to the public.^[44] Charges of corruption in generic drug approval first emerged in 1988 during the course of an extensive congressional investigation into the FDA. The oversight subcommittee of the United States House Energy and Commerce Committee resulted from a complaint brought against the FDA by Mylan Laboratories Inc. of Pittsburgh. When its application to manufacture generics were subjected to repeated delays by the FDA, Mylan, convinced that it was being discriminated against, soon began its own private investigation of the agency in 1987. Mylan eventually filed suit against two former FDA employees and four drug-manufacturing companies, charging that corruption within the federal agency resulted in racketeering and in violations of antitrust law. «The order in which new generic drugs were approved was set by the FDA employees even before drug manufacturers submitted applications» and, according to Mylan, this illegal procedure was followed to give preferential treatment to certain companies. During the summer of 1989, three FDA officials (Charles Y. Chang, David J. Brancato, Walter Kletch) pleaded guilty to criminal charges of accepting bribes from generic drugs makers, and two companies (Par Pharmaceutical and its subsidiary Quad Pharmaceuticals)^[47] pleaded guilty to giving bribes.

Furthermore, it was discovered that several manufacturers had falsified data submitted in seeking FDA authorization to market certain generic drugs. Vitarine Pharmaceuticals of New York, which sought approval of a generic version of the drug Dyazide, a medication for high blood pressure, submitted Dyazide, rather than its generic version, for the FDA tests. In April 1989, the FDA investigated 11 manufacturers for irregularities; and later brought that number up to 13. Dozens of drugs were eventually suspended or recalled by manufacturers. In the early 1990s, the U.S. Securities and Exchange Commission filed securities fraud charges against the Bolar Pharmaceutical Company, a major generic manufacturer based in Long Island, New York.^[44]

Over-the-counter drugs[edit]

Over-the-counter (OTC) are drugs like aspirin that do not require a doctor’s prescription.^[48] The FDA has a list of approximately 800 such approved ingredients that are combined in various ways to create more than 100,000 OTC drug products. Many OTC drug ingredients had been previously approved prescription drugs now deemed safe enough for use without a medical practitioner’s supervision like ibuprofen.^[49]

Ebola treatment[edit]

In 2014, the FDA added an Ebola treatment being developed by Canadian pharmaceutical company Tekmira to the Fast Track program, but halted the phase 1 trials in July pending the receipt of more information about how the drug works. This was widely viewed as increasingly important in the face of a major outbreak of the disease in West Africa that began in late March 2014 and ended in June 2016.^[50]

Coronavirus (COVID-19) testing[edit]

During the coronavirus pandemic, FDA granted emergency use authorization for personal protective equipment (PPE), in vitro diagnostic equipment, ventilators and other medical devices.^[51][52][53]

On March 18, 2020, FDA inspectors postponed most foreign facility inspections and all domestic routine surveillance facility inspections.^[54] In contrast, the USDA’s Food Safety and Inspection Service (FSIS) continued inspections of meatpacking plants, which resulted in 145 FSIS field employees who tested positive for COVID-19, and three who died.^[55]

Vaccines, blood and tissue products, and biotechnology[edit]

The Center for Biologics Evaluation and Research is the branch of the FDA responsible for ensuring the safety and efficacy of biological therapeutic agents.^[56] These include blood and blood products, vaccines, allergenics, cell and tissue-based products, and gene therapy products. New biologics are required to go through a premarket approval process called a Biologics License Application (BLA), similar to that for drugs.

The original authority for government regulation of biological products was established by the 1902 Biologics Control Act, with additional authority established by the 1944 Public Health Service Act. Along with these Acts, the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act applies to all biologic products, as well. Originally, the entity responsible for regulation of biological products resided under the National Institutes of Health; this authority was transferred to the FDA in 1972.

Medical and radiation-emitting devices[edit]

The Center for Devices and Radiological Health (CDRH) is the branch of the FDA responsible for the premarket approval of all medical devices, as well as overseeing the manufacturing, performance and safety of these devices.^[57] The definition of a medical device is given in the FD&C Act, and it includes products from the simple toothbrush to complex devices such as implantable neurostimulators. CDRH also oversees the safety performance of non-medical devices that emit certain types of electromagnetic radiation. Examples of CDRH-regulated devices include cellular phones, airport baggage screening equipment, television receivers, microwave ovens, tanning booths, and laser products.

CDRH regulatory powers include the authority to require certain technical reports from the manufacturers or importers of regulated products, to require that radiation-emitting products meet mandatory safety performance standards, to declare regulated products defective, and to order the recall of defective or noncompliant products. CDRH also conducts limited amounts of direct product testing.

«FDA-Cleared» vs «FDA-Approved»[edit]

Clearance requests are required for medical devices that prove they are «substantially equivalent» to the predicate devices already on the market. Approved requests are for items that are new or substantially different and need to demonstrate «safety and efficacy», for example they may be inspected for safety in case of new toxic hazards. Both aspects need to be proved or provided by the submitter to ensure proper procedures are followed.^[58]

Cosmetics[edit]

Cosmetics are regulated by the Center for Food Safety and Applied Nutrition, the same branch of the FDA that regulates food. Cosmetic products are not, in general, subject to premarket approval by the FDA unless they make «structure or function claims» that make them into drugs (see Cosmeceutical). However, all color additives must be specifically FDA approved before manufacturers can include them in cosmetic products sold in the U.S. The FDA regulates cosmetics labeling, and cosmetics that have not been safety tested must bear a warning to that effect.^[59]

According to the industry advocacy group, the American Council on Science and Health, though the cosmetic industry is primarily responsible for its own product safety, the FDA can intervene when necessary to protect the public. In general, though, cosmetics do not require pre-market approval or testing. The ACSH says that companies must place a warning note on their products if they have not been tested, and that experts in cosmetic ingredient review also play a role in monitoring safety through influence on ingredients, but they lack legal authority. According to the ACSH, it has reviewed about 1,200 ingredients and has suggested that several hundred be restricted—but there is no standard or systemic method for reviewing chemicals for safety, or a clear definition of what ‘safety’ even means so that all chemicals get tested on the same basis.^[60]

Veterinary products[edit]

The Center for Veterinary Medicine (CVM) is a center of the FDA that regulates food additives and drugs that are given to animals.^[61] CVM regulates animal drugs, animal food including pet animal, and animal medical devices. The FDA’s requirements to prevent the spread of bovine spongiform encephalopathy are also administered by CVM through inspections of feed manufacturers.^[62] CVM does not regulate vaccines for animals; these are handled by the United States Department of Agriculture.^[63]

Tobacco products[edit]

The FDA regulates tobacco products with authority established by the 2009 Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act.^[64] This Act requires color warnings on cigarette packages and printed advertising, and text warnings from the U.S. Surgeon General.^[65]

The nine new graphic warning labels were announced by the FDA in June 2011 and were scheduled to be required to appear on packaging by September 2012. The implementation date is uncertain, due to ongoing proceedings in the case of R.J. Reynolds Tobacco Co. v. U.S. Food and Drug Administration.^[66] R.J. Reynolds, Lorillard, Commonwealth Brands, Liggett Group and Santa Fe Natural Tobacco Company have filed suit in Washington, D.C. federal court claiming that the graphic labels are an unconstitutional way of forcing tobacco companies to engage in anti-smoking advocacy on the government’s behalf.^[67]

A First Amendment lawyer, Floyd Abrams, is representing the tobacco companies in the case, contending requiring graphic warning labels on a lawful product cannot withstand constitutional scrutiny.^[68] The Association of National Advertisers and the American Advertising Federation have also filed a brief in the suit, arguing that the labels infringe on commercial free speech and could lead to further government intrusion if left unchallenged.^[69] In November 2011, Federal judge Richard Leon of the U.S. District Court for the District of Columbia temporarily halted the new labels, likely delaying the requirement that tobacco companies display the labels. The U.S. Supreme Court ultimately could decide the matter.^[70]

In July 2017, the FDA announced a plan that would reduce the current levels of nicotine permitted in tobacco cigarettes.^[71]

Regulation of living organisms[edit]

With acceptance of premarket notification 510(k) k033391 in January 2004,^[72] the FDA granted Ronald Sherman permission to produce and market medical maggots for use in humans or other animals as a prescription medical device.^[73] Medical maggots represent the first living organism allowed by the Food and Drug Administration for production and marketing as a prescription medical device.^[74]

In June 2004, the FDA cleared Hirudo medicinalis (medicinal leeches) as the second living organism legal to use as a medical device.^[75]

The FDA also requires that milk be pasteurized to remove bacteria.^[76]

International Cooperation[edit]

In February 2011, President Barack Obama and Canadian Prime Minister Stephen Harper issued a «Declaration on a Shared Vision for Perimeter Security and Economic Competitiveness»^[77][78] and announced the creation of the Canada-United States Regulatory Cooperation Council (RCC) «to increase regulatory transparency and coordination between the two countries.»^[79]

Under the RCC mandate, the FDA and Health Canada undertook a «first of its kind» initiative by selecting «as its first area of alignment common cold indications for certain over-the-counter antihistamine ingredients (GC 2013-01-10).»^[80]

A more recent example of the FDA’s international work is their 2018 cooperation with regulatory and law-enforcement agencies worldwide through Interpol as part of Operation Pangea XI.^[81][82] The FDA targeted 465 websites that illegally sold potentially dangerous, unapproved versions of opioid, oncology, and antiviral prescription drugs to U.S. consumers. The agency focused on transaction laundering schemes in order to uncover the complex online drug network.^[83]

Science and research programs[edit]

The FDA carries out research and development activities to develop technology and standards that support its regulatory role, with the objective of resolving scientific and technical challenges before they become impediments. The FDA’s research efforts include the areas of biologics, medical devices, drugs, women’s health, toxicology, food safety and applied nutrition, and veterinary medicine.^[84]

Data management[edit]

The FDA has collected a large amount of data through the decades. The OpenFDA project was created to enable easy access of the data for the public and was officially launched in June 2014.^[85][86]

History[edit]

Up until the 20th century, there were few federal laws regulating the contents and sale of domestically produced food and pharmaceuticals, with one exception being the short-lived Vaccine Act of 1813.^[87] The history of the FDA can be traced to the latter part of the 19th century and the Division of Chemistry of the U.S. Department of Agriculture,^[88] which itself derived from the Copyright and Patent Clause. Under Harvey Washington Wiley, appointed chief chemist in 1883, the Division began conducting research into the adulteration and misbranding of food and drugs on the American market.^[88] Wiley’s advocacy came at a time when the public had become aroused to hazards in the marketplace by muckraking journalists like Upton Sinclair, and became part of a general trend for increased federal regulations in matters pertinent to public safety during the Progressive Era.^[89] The Biologics Control Act of 1902 was put in place after a diphtheria antitoxin derived from tetanus-contaminated serum caused the deaths of thirteen children in St. Louis, Missouri. The serum was originally collected from a horse named Jim who had contracted tetanus.^[90]

In June 1906, President Theodore Roosevelt signed into law the Pure Food and Drug Act of 1906, also known as the «Wiley Act» after its chief advocate.^[89][88] The Act prohibited, under penalty of seizure of goods, the interstate transport of food that had been «adulterated».^[88] The Act applied similar penalties to the interstate marketing of «adulterated» drugs, in which the «standard of strength, quality, or purity» of the active ingredient was not either stated clearly on the label or listed in the United States Pharmacopeia or the National Formulary.^[91][88]

The responsibility for examining food and drugs for such «adulteration» or «misbranding» was given to Wiley’s USDA Bureau of Chemistry.^[89] Wiley used these new regulatory powers to pursue an aggressive campaign against the manufacturers of foods with chemical additives, but the Chemistry Bureau’s authority was soon checked by judicial decisions, which narrowly defined the bureau’s powers and set high standards for proof of fraudulent intent.^[89] In 1927, the Bureau of Chemistry’s regulatory powers were reorganized under a new USDA body, the Food, Drug, and Insecticide Administration.^[92] This name was shortened to the Food and Drug Administration (FDA) three years later.^[93]

By the 1930s, muckraking journalists, consumer protection organizations, and federal regulators began mounting a campaign for stronger regulatory authority by publicizing a list of injurious products that had been ruled permissible under the 1906 law, including radioactive beverages, mascara that could cause blindness, and worthless «cures» for diabetes and tuberculosis.^[88] The resulting proposed law did not get through the Congress of the United States for five years, but was rapidly enacted into law following the public outcry over the 1937 Elixir Sulfanilamide tragedy, in which over 100 people died after using a drug formulated with a toxic, untested solvent.^[94]

President Franklin Delano Roosevelt signed the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act into law on June 24, 1938. The new law significantly increased federal regulatory authority over drugs by mandating a pre-market review of the safety of all new drugs, as well as banning false therapeutic claims in drug labeling without requiring that the FDA prove fraudulent intent.^[88]

Soon after passage of the 1938 Act, the FDA began to designate certain drugs as safe for use only under the supervision of a medical professional, and the category of «prescription-only» drugs was securely codified into law by the Durham-Humphrey Amendment in 1951. These developments confirmed extensive powers for the FDA to enforce post-marketing recalls of ineffective drugs.^[89]

Outside of the US, the drug thalidomide was marketed for the relief of general nausea and morning sickness, but caused birth defects and even the death of thousands of babies when taken during pregnancy.^[95] American mothers were largely unaffected as Frances Oldham Kelsey of the FDA refused to authorize the medication for market. In 1962, the Kefauver-Harris Amendment to the FD&C Act was passed, which represented a «revolution» in FDA regulatory authority.^[96] The most important change was the requirement that all new drug applications demonstrate «substantial evidence» of the drug’s efficacy for a marketed indication, in addition to the existing requirement for pre-marketing demonstration of safety. This marked the start of the FDA approval process in its modern form.

These reforms had the effect of increasing the time, and the difficulty, required to bring a drug to market.^[97] One of the most important statutes in establishing the modern American pharmaceutical market was the 1984 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, more commonly known as the «Hatch-Waxman Act» after its chief sponsors. The act extended the patent exclusivity terms of new drugs, and tied those extensions, in part, to the length of the FDA approval process for each individual drug. For generic manufacturers, the Act created a new approval mechanism, the Abbreviated New Drug Application (ANDA), in which the generic drug manufacturer need only demonstrate that their generic formulation has the same active ingredient, route of administration, dosage form, strength, and pharmacokinetic properties («bioequivalence») as the corresponding brand-name drug. This Act has been credited with, in essence, creating the modern generic drug industry.^[98]

Concerns about the length of the drug approval process were brought to the fore early in the AIDS epidemic. In the mid- and late 1980s, ACT-UP and other HIV activist organizations accused the FDA of unnecessarily delaying the approval of medications to fight HIV and opportunistic infections.^[99] Partly in response to these criticisms, the FDA issued new rules to expedite approval of drugs for life-threatening diseases, and expanded pre-approval access to drugs for patients with limited treatment options.^[100] All of the initial drugs approved for the treatment of HIV/AIDS were approved through these accelerated approval mechanisms.^[101] Frank Young, then commissioner of the FDA, was behind the Action Plan Phase II, established in August 1987 for quicker approval of AIDS medication.^[102]

In two instances, state governments have sought to legalize drugs that the FDA has not approved. Under the theory that federal law, passed pursuant to Constitutional authority, overrules conflicting state laws, federal authorities still claim the authority to seize, arrest, and prosecute for possession and sales of these substances,^{[citation needed]} even in states where they are legal under state law. The first wave was the legalization by 27 states of laetrile in the late 1970s. This drug was used as a treatment for cancer, but scientific studies both before and after this legislative trend found it ineffective.^[103][104] The second wave concerned medical marijuana in the 1990s and 2000s. Though Virginia passed legislation allowing doctors to recommend cannabis for glaucoma or the side effects of chemotherapy, a more widespread trend began in California with the Compassionate Use Act of 1996.

When the FDA requested Endo Pharmaceuticals on June 8, 2017, to remove oxymorphone hydrochloride from the market, it was the first such request in FDA history.^[105]

21st century reforms[edit]

Critical Path Initiative[edit]

The Critical Path Initiative^[106] is the FDA’s effort to stimulate and facilitate a national effort to modernize the sciences through which FDA-regulated products are developed, evaluated, and manufactured. The Initiative was launched in March 2004, with the release of a report entitled Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products.^[107]

Patients’ rights to access unapproved drugs[edit]

The Compassionate Investigational New Drug program was created after Randall v. U.S. ruled in favor of Robert C. Randall in 1978, creating a program for medical marijuana.^[108]

A 2006 court case, Abigail Alliance v. von Eschenbach, would have forced radical changes in FDA regulation of unapproved drugs. The Abigail Alliance argued that the FDA must license drugs for use by terminally ill patients with «desperate diagnoses,» after they have completed Phase I testing.^[109] The case won an initial appeal in May 2006, but that decision was reversed by a March 2007 rehearing. The US Supreme Court declined to hear the case, and the final decision denied the existence of a right to unapproved medications.

Critics of the FDA’s regulatory power argue that the FDA takes too long to approve drugs that might ease pain and human suffering faster if brought to market sooner. The AIDS crisis created some political efforts to streamline the approval process. However, these limited reforms were targeted for AIDS drugs, not for the broader market. This has led to the call for more robust and enduring reforms that would allow patients, under the care of their doctors, access to drugs that have passed the first round of clinical trials.^[110][111]

Post-marketing drug safety monitoring[edit]

The widely publicized recall of Vioxx, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) now estimated to have contributed to fatal heart attacks in thousands of Americans, played a strong role in driving a new wave of safety reforms at both the FDA rulemaking and statutory levels. The FDA approved Vioxx in 1999, and initially hoped it would be safer than previous NSAIDs due to its reduced risk of intestinal tract bleeding. However, a number of pre and post-marketing studies suggested that Vioxx might increase the risk of myocardial infarction, and results from the APPROVe trial in 2004 conclusively demonstrated this.^[112]

Faced with numerous lawsuits, the manufacturer voluntarily withdrew it from the market. The example of Vioxx has been prominent in an ongoing debate over whether new drugs should be evaluated on the basis of their absolute safety, or their safety relative to existing treatments for a given condition. In the wake of the Vioxx recall, there were widespread calls by major newspapers, medical journals, consumer advocacy organizations, lawmakers, and FDA officials^[113] for reforms in the FDA’s procedures for pre- and post-market drug safety regulation.

In 2006, a Congressional committee was appointed by the Institute of Medicine to review pharmaceutical safety regulation in the U.S. and to issue recommendations for improvements. The committee was composed of 16 experts, including leaders in clinical medicine medical research, economics, biostatistics, law, public policy, public health, and the allied health professions, as well as current and former executives from the pharmaceutical, hospital, and health insurance industries. The authors found major deficiencies in the current FDA system for ensuring the safety of drugs on the American market. Overall, the authors called for an increase in the regulatory powers, funding, and independence of the FDA.^[114][115] Some of the committee’s recommendations were incorporated into drafts of the PDUFA IV amendment, which was signed into law as the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007.^[116]

As of 2011, Risk Minimization Action Plans (RiskMAPS) have been created to ensure risks of a drug never outweigh the benefits of that drug within the post-marketing period. This program requires that manufacturers design and implement periodic assessments of their programs’ effectiveness. The Risk Minimization Action Plans are set in place depending on the overall level of risk a prescription drug is likely to pose to the public.^[117]

Pediatric drug testing[edit]

Prior to the 1990s, only 20% of all drugs prescribed for children in the United States were tested for safety or efficacy in a pediatric population.^[118] This became a major concern of pediatricians as evidence accumulated that the physiological response of children to many drugs differed significantly from those drugs’ effects on adults. Children react differently to the drugs because of many reasons, including size, weight, etc. There were several reasons that few medical trials were done with children. For many drugs, children represented such a small proportion of the potential market, that drug manufacturers did not see such testing as cost-effective.^[119]

Also, the belief that children are ethically restricted in their ability to give informed consent brought increased governmental and institutional hurdles to approval of these clinical trials, and greater concerns about legal liability. Thus, for decades, most medicines prescribed to children in the U.S. were done so in a non-FDA-approved, «off-label» manner, with dosages «extrapolated» from adult data through body weight and body-surface-area calculations.^[119]

In an initial FDA attempt to address this issue they produced the 1994 FDA Final Rule on Pediatric Labeling and Extrapolation, which allowed manufacturers to add pediatric labeling information, but required drugs that had not been tested for pediatric safety and efficacy to bear a disclaimer to that effect. However, this rule failed to motivate many drug companies to conduct additional pediatric drug trials. In 1997, the FDA proposed a rule to require pediatric drug trials from the sponsors of New Drug Applications. However, this new rule was successfully preempted in federal court as exceeding the FDA’s statutory authority.^[119]

While this debate was unfolding, Congress used the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 to pass incentives that gave pharmaceutical manufacturers a six-month patent term extension on new drugs submitted with pediatric trial data. The Best Pharmaceuticals for Children Act of 2007 reauthorized these provisions and allowed the FDA to request NIH-sponsored testing for pediatric drug testing, although these requests are subject to NIH funding constraints. In the Pediatric Research Equity Act of 2003, Congress codified the FDA’s authority to mandate manufacturer-sponsored pediatric drug trials for certain drugs as a «last resort» if incentives and publicly funded mechanisms proved inadequate.^[119]

Priority review voucher (PRV)[edit]

The priority review voucher is a provision of the Food and Drug Administration Amendments Act of 2007, which awards a transferable «priority review voucher» to any company that obtains approval for a treatment for a neglected tropical diseases. The system was first proposed by Duke University faculty David Ridley, Henry Grabowski, and Jeffrey Moe in their 2006 Health Affairs paper: «Developing Drugs for Developing Countries».^[120] President Obama signed into law the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012, which extended the authorization until 2017.^[121]

Rules for generic biologics[edit]

Since the 1990s, many successful new drugs for the treatment of cancer, autoimmune diseases, and other conditions have been protein-based biotechnology drugs, regulated by the Center for Biologics Evaluation and Research. Many of these drugs are extremely expensive; for example, the anti-cancer drug Avastin costs $55,000 for a year of treatment,^[122] while the enzyme replacement therapy drug Cerezyme costs $200,000 per year, and must be taken by Gaucher’s disease patients for life.^[123]

Biotechnology drugs do not have the simple, readily verifiable chemical structures of conventional drugs, and are produced through complex, often proprietary, techniques, such as transgenic mammalian cell cultures. Because of these complexities, the 1984 Hatch-Waxman Act did not include biologics in the Abbreviated New Drug Application (ANDA) process. This precluded the possibility of generic drug competition for biotechnology drugs. In February 2007, identical bills were introduced into the House to create an ANDA process for the approval of generic biologics, but were not passed.^[123]

Mobile medical applications[edit]

In 2013, a guidance was issued to regulate mobile medical applications and protect users from their unintended use. This guidance distinguishes the apps subjected to regulation based on the marketing claims of the apps.^[124] Incorporation of the guidelines during the development phase of these apps has been proposed for expedited market entry and clearance.^[125]

Criticism[edit]

The FDA has regulatory oversight over a large array of products that affect the health and life of American citizens.^[89] As a result, the FDA’s powers and decisions are carefully monitored by several governmental and non-governmental organizations. A $1.8 million 2006 Institute of Medicine report on pharmaceutical regulation in the U.S. found major deficiencies in the current FDA system for ensuring the safety of drugs on the American market. Overall, the authors called for an increase in the regulatory powers, funding, and independence of the FDA.^[126][127]

A 2022 article from Politico raised concerns that food is not a high priority at the FDA. The report explains the FDA has structural and leadership problems in the food division and is often deferential to industry.^[128] This might be attributed to lobbying and influence of big food companies in Washington, D.C.^[129]

During the COVID-19 pandemic, the FDA received criticism for punishing small distilleries that made hand sanitizers to help meet the unexpected demand. After receiving $14,000 fines from the FDA, some producers stated, «I wish we’d never done it. I will not put myself on this same chopping block again.»^[130]

See also[edit]

• Adverse reaction
• Adverse event
• Adverse drug reaction
• Biosecurity
• Biosecurity in the United States
• Drug Efficacy Study Implementation
• Food and Drug Administration Modernization Act of 1997
• FDA Food Safety Modernization Act of 2011
• FDA Fast Track Development Program (for drugs)
• Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 (e.g. drugs)
• Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of 2012 (GAIN/QIDP etc.)
• Inverse benefit law
• Investigational Device Exemption (for use in clinical trials)
• Kefauver Harris Amendment 1962 – required «proof-of-efficacy» for drugs

International:

• Food Administration
• International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
• African Union: African Medicines Agency
• Australia: Therapeutic Goods Administration
• Brazil: National Health Surveillance Agency
• Canada: Marketed Health Products Directorate
• Canada: Health Canada
• Denmark: Danish Medicines Agency
• European Union: European Medicines Agency
• Germany: Federal Institute for Drugs and Medical Devices
• India: Food Safety and Standards Authority of India
• India: Central Drugs Standard Control Organization
• Japan: Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW)
• Japan: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
• Mexico: Federal Commission for the Protection against Sanitary Risk
• Philippines: Food and Drug Administration (FDA)
• Singapore: Health Sciences Authority
• United Kingdom: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
• United States: Food and Drug Administration

Notes[edit]

References[edit]

Further reading[edit]

• Givel, Michael (December 2005). «Philip Morris’ FDA Gambit: Good for Public Health?» Journal of Public Health Policy (26): pp. 450–468
• Henninger, Daniel (2002). «Drug Lag». In David R. Henderson (ed.). Concise Encyclopedia of Economics (1st ed.). Library of Economics and Liberty. OCLC 317650570, 50016270, 163149563
• Hilts, Philip J. (2003). Protecting America’s Health: The FDA, Business, and One Hundred Years of Regulation. New York: Alfred E. Knopf. ISBN 0-375-40466-X
• Kevin Fain, Matthew Daubresse, G. Caleb Alexander (2013). «The Food and Drug Administration Amendments Act and Postmarketing Commitments.» «JAMA» 310(2): 202–204 doi:10.1001/jama.2013.7900.
• Madden, Bartley (2010) Free To Choose Medicine: How Faster Access to New Drugs Would Save Countless Lives and End Needless Suffering Chicago: The Heartland Institute. ISBN 978-1-934791-32-5
• Moore, Thomas J. (1998). Prescription for Disaster: The Hidden Dangers in Your Medicine Cabinet. New York: Simon & Schuster. ISBN 0-684-82998-3
• Obenchain, Janel, and Arlene Spark. Food Policy: Looking Forward from the Past. CRC Press, 2015.
• Shah, Soleil, and Abdul El-Sayed, «Medical Algorithms Need Better Regulation: Many do not require FDA approval, and those that do often do not undergo clinical trials», Scientific American, vol. 326, no. 1 (January 2022), pp. 10–11. «Medical algorithms are less transparent, far more complex, more likely to reflect preexisting human bias, and more apt to evolve (and fail) over time than medical devices in the past.» (p. 11.)

External links[edit]