Рофлумиласт инструкция по применению цена отзывы аналоги

Рофлумиласт

МНН: Рофлумиласт

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Roflumilast

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022751

Информация о регистрации в РК:
06.02.2017 — 06.02.2022

Информация о реестрах и регистрах

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Рофлумиласт

Международное непатентованное название

Рофлумиласт

Лекарственная форма

Таблетки
0.5 мг

Состав

Одна
таблетка содержит

активное
вещество —
рофлумиласта 0.500 мг,

вспомогательные
вещества:
маннитол (Pearlitol
SD 100), маннитол
(Pearlitol
25C), целлюлоза микрокристаллическая (Vivapur 102), 2-пропанол,
метиленхлорид, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200), магния
стеарат

Описание

Таблетки
белого или почти белого
цвета, круглой
формы, с
плоскими скошенными краями, с
гравировкой ‘H‘
на одной стороне
и ‘I‘
на другой стороне

Фармакотерапевтическая группа

Препараты
для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие
препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для
системного использования. Рофлумиласт.

Код
АТХ R03DX07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рофлумиласт
активно метаболизируется в организме человека с образованием
основного фармакологически активного метаболита — N–оксида
рофлумиласта. Так как и
рофлумиласт и N–оксид
рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы-4
(PDE4)
(in
vivo),
фармакокинетические свойства описаны, исходя из оценки общего
ингибирующего эффекта на PDE4
(т.е. суммарном действии рофлумиласта и N
–оксида рофлумиласта).

Всасывание

Абсолютная
биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм
составляет примерно 80%. Максимальная концентрация (Cmax)
рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после
приема (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная
концентрация N-оксида
рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи
не влияет на общую ингибирующую активность PDE4,
но задерживает время достижения максимальной концентрации ( tmax)
рофлумиласта на один час и снижает Cmax
примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax
и tmax
N-оксида
рофлумиласта.

Распределение

Связывание
с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида
рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем
распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта,
составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам,
рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую
ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани
сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена
вероятнее всего, интенсивным распадом исходного вещества с
образованием N-оксида
рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с
радиоактивной меткой показывают низкую степень проникновения через
гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической
кумуляции или задержки рофлумиласта и его метаболитов в органах и
жировой ткани.

Биотрансформация

Рофлумиласт
активно метаболизируется посредством реакций, которые проходят в два
этапа: фазы I
(цитохром Р450) и фазы II
(конъюгирование). Метаболит N-оксид
рофлумиласта
является основным
метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под
фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)
для N-оксида
рофлумиласта в
среднем в 10 раз больше, чем AUC
для рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид
рофлумиласта считается основным веществом, оказывающим ингибирующее
действие на PDE4
in
vivo.

Исследования
in
vitro
и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что
метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного
метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2
и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований,
проведенных in
vitro
на микросомах
печени человека, установлено, что рофлумиласт и его активный
метаболит N-оксид
в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2,
2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6,
2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с
веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов Р450
крайне мала. Кроме того, исследования in
vitro
показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2,
2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2В6
под действием рофлумиласта.

Выведение

Плазменный
клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта
составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период
полувыведения рофлумиласта и N-оксида
рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно.
Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида
достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для
N-оксида
после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального
приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности
было обнаружено в кале и 70% в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика
рофлумиласта и его метаболита N-оксида
является дозо-пропорциональной в диапазоне доз от 250 мкг до 1000
мкг.

Особые
группы пациентов

У
пожилых пациентов, женщин и лиц некавказских национальностей общая
ингибирующая активность PDE4
увеличивалась. Общая ингибирующая активность PDE4
несколько снижалась у
курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как
клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких
коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная
недостаточность

Общая
ингибирующая активность PDE4
снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозы не
требуется.

Печеночная
недостаточность

Фармакокинетика
рофлумиласта, принимаемого один раз в день, была исследована с
участием 16 пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной
недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Общая
ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида
на фермент PDE4
была выше на 20% у пациентов, относящихся к классу А по Чайлд-Пью,
и на 90% — у пациентов
класса В по Чайлд-Пью.

Фармакодинамика

Рофлумиласт
представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4),
нестероидное противовоспалительное средство, направленное на
устранение воспалительных процессов, связанных с хронической
обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в
ингибировании фосфодиэстеразы-4, основного циклического
аденозинмонофосфата (цАМФ) –метаболизирующего фермента,
содержащегося в клетках, участвующих в восполительных процессах, и
являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумистата, главным
образом, направлено на PDE4А,
PDE4В
и PDE4С
с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Афинность к типу
PDE4С
в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же
применимы к N—
оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумистата.

Ингибирование
PDE4
ведет к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению связанных
с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей
и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток
дыхательных путей, а также фибробластов. Стимуляция человеческих
нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in
vitro)
показала, что рофлумиласт и N–оксид
рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как
лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α,
интерферон γ и гранзим В.

У
пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает содержание нейтрофилов в
мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в
дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

В
клинических исследованиях было установлено, что при назначении
данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение
частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

Показания к применению

—
поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный объем
форсированного выдоха за минуту (ОФВ1) должен составлять менее 50% от
рассчитанного должного показателя), ассоциированной с хроническим
бронхитом, у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе в
дополнение к бронходилатационной терапии

Способ применения и дозы

Взрослым.
Внутрь. Рекомендуемая доза – 500 мкг (1 таблетка) один раз в
день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно
и то же время независимо от приема пищи.

Рофлумиласт
применяется длительно.

Для
достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в
течении нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о
длительности приема рофлумиласта до одного года.

Пожилые
пациенты (65 лет и старше)

Не
требуется коррекция дозы.

Почечная
недостаточность

Пациентам
с заболеваниям почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная
недостаточность

Клинические
данные о применении рофлумиласта у пациентов с нарушением функции
печени класса А по Чайлд-Пью недостаточны, чтобы давать рекомендации
по коррекции дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью
при лечении таких пациентов.

Пациенты
со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С
по Чайлд- Пью) не должны применять рофлумиласт.

Дети

Отсутствуют
соответствующие данные по применению рофлумиласта у детей и
подростков до 18 лет с ХОБЛ.

Побочные действия

Наиболее
частые жалобы – это диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%),
тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%).
Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий и
умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом,
возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев
исчезают по мере продолжения лечения.

Неблагоприятные
побочные реакции классифицируются в зависимости частоты
встречаемости: наиболее частые (≥1/10); частые (≥1/100 до
<1/10); не частые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000
до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000), неизвестные (невозможно
оценить на основе имеющихся данных).

Часто

—
снижение веса, снижение аппетита

—
диарея, тошнота, боли в животе

—
головная боль

—
бессонница

Нечасто

—
гиперчувствительность к компонентам препарата*

—
сыпь

—
тревожность

—
тремор, головокружение, вертиго,

—
недомогание,
астения, утомляемость

—
пальпитация (сильное сердцебиение)

—
гастрит, рвота, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, диспепсия

—
мышечные cпазмы
и мышечная слабость, миалгия, боли в спине

Редко

—
ангионевротический отек

—
гинекомастия

—
депрессия,
нервозность, панические атаки,
суицидальные мысли и поведение**

—
дисгевзия (снижение вкусовых ощущений)

—
инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)

—
гематохезия (кровянистый стул), запор

—
повышение активности печеночных ферментов:
гамма–глутамил-трансферазы,
аспартатаминотрансферазы

—
повышение активности креатинфосфокиназы в крови

—
крапивница

*
При
возникновении тяжелых аллергических реакций прекратите прием
препарата и незамедлительно обратитесь к своему врачу.

**
При проведении клинических исследований и в постмаркетинговый период
получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и
поведения (в том числе завершенное самоубийство). Пациентов следует
проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех
проявлениях суицидального мышления.

Другие
особые группы пациентов

Во
время клинического исследования наиболее чаще нарушения сна (в
основном бессонница) в результате приема рофлумистата наблюдались у
пожилых пациентов старше 75 лет (3,9%) по сравнению с пациентами,
принимавшими плацебо (2,3%). Также эта неблагоприятная побочная
реакция чаще наблюдалась у пациентов младше 75 лет, принимавших
рофлумистат (3,1%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо
(2,0%).

В
том же клиническом исследовании нарушения сна (бессонница) наиболее
чаще встречались у пациентов с массой тела менее 60 кг на фоне приема
рофлумистата (6,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,7%).
Частота этой побочной реакции была равна 2,5% у пациентов с массой
тела более 60 кг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо
(2,2%).

Сопутствующее
лечение антагонистами мускариновых рецепторов пролонгированного
действия (LAMA)

Во
время клинического исследования более высокая частота снижения веса и
аппетита, головной боли, депрессии наблюдалась у пациентов,
получавших сопутствующую терапию рофлумистатом и антагонистами
мускариновых рецепторов пролонгированного действия (LAMA)
в сочетании с ингаляционными кортикостероидами (ICS)
и В2 –агонистами пролонгированного действия (LABA)
по сравнению с пациентами, принимавших рофлумистат в сочетании ICS
и LABA.
Различия в частоте побочных реакций в группах применения рофлумистата
и плацебо были следующие: снижение веса 7,2% и 4,2% соответственно,
снижение аппетита 3,7% и 2,0% соответственно, головная боль 2,4% и
1,1% соответственно, депрессия 1,4% и 0,3% соответственно.

Репортирование
о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение
о предполагаемых побочных реакциях лекарственного средства после его
регистрации имеет важное значение, так как позволяет мониторировать
профиль безопасности и оценивать баланс польза/риск от применения
лекарственного препарата. Поэтому медицинским работникам и пациентам
следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в
по
схеме Yellow Card на
электронную почту: pdlc@dari.kz.

Противопоказания

—
гиперчувствительность к рофлумиласту или любому другому компоненту
препарата

—
среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (В и С по
классификации Чайлд-Пью)

• беременность
  и период лактации

—
детский и подростковый возраст до 18 лет

• совместное
  применение с мощными индукторами цитохрома Р450 (рифампицином,
  фенобарбиталом,
  карбамазепином, фенитоином)

• совместное
  применение с теофиллином (вследствие отсутствия клинических данных о
  взаимодействии)

• вследствие
  отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные
  заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная
  волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и
  другие), серьезные острые инфекционные заболевания (например,
  туберкулез, острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной
  карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная
  недостаточность функционального класса 3-4 (NYHA–Нью-Йоркская
  кардиологическая ассоциация)

• вследствие
  отсутствия достаточного опыта применения: лечение
  иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат, азатиоприн,
  инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную
  поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами

• депрессия,
  ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения

С
осторожностью

• психические
  расстройства в анамнезе

• лечение
  ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2/3А4
  эноксацином или ингибиторами CYP1A2/2С19/3A4
  флувоксамином и циметидином

• легкая
  форма печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Основным
этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление
рофлумиласта в N-оксид
рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4
и CYP1A2.
И рофлумиласт, и N-оксид
рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью PDE4,
поэтому после приема рофлумиласта, общая ингибирующая активность PDE4
представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и
N–оксида
рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами
цитохрома CYP
3A4,
эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей
активности PDE4
на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N–оксида
рофлумиласта). Исследования взаимодействия с CYP1A2/3А4
ингибитором — эноксацином и CYP1A2/2С19/3A4
ингибиторами циметидином и флувоксамином показали увеличение общей
ингибирующей активности PDE4
на 59%, 25% и 47% соответственно. Тестируемая доза рофлумиласта была
50 мг. Комбинированное применение препарата Рофлумиласт с этими
активными веществами может привести к усилению действия и стойкой
непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о
лечении препаратом Рофлумиласт.

Прием
индуктора цитохрома P450
рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности PDE4
примерно на 60%, поэтому применение мощных индукторов цитохрома P450
(например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к
снижению терапевтической эффективности рофлумиласта. Таким образом,
рофлумиласт не рекомендуется назначать пациентам, получающим мощные
индукторы цитохрома Р450.

Одновременный
прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей
активности PDE4.

При
исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами,
содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность
PDE4
увеличилась на 17%. Не
требуется коррекция дозы у пациентов, получающих эти активные
вещества.

Не
наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами:
сальбутамолом, формотеролом, будесонидом и пероральными препаратами:
монтелукастом, дигоксином, варфарином, сильденафилом и мидазоламом.

Одновременный
прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и
магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или
фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида
рофлумиласта.

Особые указания

Все
пациенты должны быть проинформированы о возможных рисках при приеме
рофлумиласта и мерах предосторожности для безопасного применения
препарата, а также следует выдать ​​карточку пациента
перед началом лечения.

Скоропомощные
препараты

Рофлумиласт
не относится к скоропомощным препаратам для купирования острого
бронхоспазма.

Снижение
веса

В
ходе клинических исследований, проведенных в течение одного года,
чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших
рофлумиласт, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После
прекращения приема рофлумиласта, большинство пациентов восстановили
свою массу тела в течение 3-х месяцев.

У
пациентов с недостаточной массой тела
следует контролировать вес при каждом визите к врачу.
Пациентам следует советовать регулярно контролировать свою массу
тела.
В случае
необъяснимой и клинически значимой потери веса (не связанная с
диетами или упражнениями),
необходимо прекратить прием рофлумиласта и отслеживать динамику
набора веса пациентом.

Особые
клинические условия

Вследствие
отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом
Рофлумиласт или необходимо прекратить применение Рофлумиласта у
пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как
ВИЧ-инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка,
прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми
инфекционными заболевания-ми, злокачественными опухолями (кроме
базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение
иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб,
этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за
исключением кратковременного приема системных кортикостероидов).
Ограничен опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных
заболеваний, таких как туберкулез, вирусные гепатиты, герпетическая
инфекция и опоясывающий лишай. Безопасность и эффективность
рофлумиласта не изучены у пациентов с тяжелой застойной сердечной
недостаточностью (функционального класса 3 и 4 по классификации
NYHA), поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Психические
расстройства

Применение
препарата Рофлумиласт ассоциировано с повышенным риском таких
психических расстройств, таких как бессонница, тревожность,
нервозность и депрессия.

Редкие
случаи суицидального мышления и поведения, в том числе завершенный
суицид,
наблюдались
у пациентов с или без депрессии в анамнезе, как правило, в течение
первых недель лечения.
Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических
симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или
если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными
средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений,
следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с
началом или продолжением лечения препаратом Рофлумиласт. Пациентов и
их опекунов следует проинструктировать о необходимости уведомлять
врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении,
настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.
Рофлумиласт не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в
анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального
мышления и поведения. Если пациент страдает от новых или обострения
бывших ранее психических симптомов, или выявлены суицидальные мысли
или попытки самоубийства, рекомендуется прекратить лечение
рофлумиластом.

Стойкая
непереносимость

Несмотря
на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в
животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и
в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае
стойкой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении
препаратом Рофлумиласт.

К
развитию стойкой непереносимости с более высокой склонностью
подвержены особые группы пациентов, в частности, чернокожие некурящие
женщины или пациенты, получающие одновременно лечение ингибиторами
CYP1A2/2С19/3А4
флувоксамином и циметидином,
или ингибитором
CYP1A2/3A4
эноксацином.

Пациенты
с массой тела менее 60 кг

Пациенты
с исходной массой тела менее 60 кг, получающие лечение рофлумиластом,
подвержены более высокому риску развития нарушения сна (бессонница) в
связи с более высокой общей PDE4 — ингибирующей активностью,
обнаруженной у этих больных (см раздел «Побочные действия»).

Теофиллин

Отсутствуют
клинические данные, подтверждающие возможность одновременного
применения с теофиллином для поддерживающей терапии. Поэтому
сочетанная терапия рофлумиластом и теофиллином не рекомендуется.

Женщины
детородного возраста

Женщинам
детородного возраста следует использовать эффективный метод
контрацепции во время лечения рофлумиластом. Рофлумиласт не
рекомендуется применять женщинам детородного возраста, которые не
пользуются противозачаточными средствами.

Беременность,
период лактации и фертильность

Данные
по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены. По
данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через
плацентарный барьер.

Исследования
на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Рофлумиласт не рекомендуется принимать беременным женщинам.

Имеющиеся
фармакокинетические данные, полученные на животных, показали
выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить
риск поступления рофлумиласта в организм ребенка. Поэтому препарат не
рекомендуется применять во время лактации.

При
исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не
оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х
месяцев лечения и в период последующих 3-х месяцев после прекращения
терапии.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Рофлумиласт
не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством
или потенциально
опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы

В
ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной
пероральной дозы 2,5 мг и однократной дозы 5,0 мг (в 10 раз больше
рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная
боль, желудочно–кишечные расстройства, учащенное сердцебиение,
головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная
гипотензия.

Лечение

В
случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую
симптоматическую терапию. Так как рофлумиласт в значительной степени
связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным
методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт
перитонеальному диализу.

Форма выпуска и упаковка

По
30 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По
1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить
в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25
С.

Хранить
в недоступном
для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

HETERO
LABS LIMITED

Unit-III,
22-110, I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad – 500 050, Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

HETERO
LABS
LIMITED,
Индия

Наименование
и адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей
претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от
потребителей:

050043,
г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727, ИП Канумуру И.Г., тел. 311-80-22

Наименование,
адрес и контактные данные организации на территории Республики
Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за
безопасностью лекарственного средства:

ИП
Канумуру И.Г., 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727,Тел. 311-80-22,
e—mail:
irina.volovnikova@gmail.com.

Рофлумиласт_инструкция_рус.doc	0.14 кб
Рофлумиласт_инструкция_каз.doc	0.17 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

D-образные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне; на изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Поддерживающая терапия при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: в блистерах из ПВХ/ПВДХ/фольга алюминиевая по 10 шт.; в пачке картонной 1, 3 или 9 блистеров.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав

В 1 таблетке рофлумиласта 0,5 мг. Лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, повидон, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки в пленочной оболочке 0,5 мг.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Нестероидное противовоспалительное средство — ингибитор фосфодиэстеразы-4. Устраняет воспалительные процессы при хронической обструктивной болезни легких. Механизм действия обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы-4 — фермента, участвующего в воспалительных процессах при ХОБЛ. Действие препарата направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D.

Селективность действия применимы и к основному активному метаболиту рофлумиласта N–оксиду. Ингибирование этого фермента влечет повышение внутриклеточного цАМФ. Поддержание высокого уровня цАМФ в нейтрофилах и макрофагах обеспечивает противовоспалительное действие, уменьшает дисфункцию гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток и легочных сосудов. Также отмечается уменьшение отека слизистой бронхиального дерева. Рофлумиласт тормозит высвобождение лейкотриена В4, фактора некроза опухолей и активных форм кислорода.

Фармакокинетика

Биодоступность составляет 80% и через 1 час в крови определяется максимальная концентрация активного вещества, а метаболита N-оксида — через 8 часов. Прием пищи на один час задерживает сроки достижения Сmax. Связывание с белками около 99%. Рофлумиласт хорошо распределяется по тканям. Незначительном количестве проникает через ГЭБ. В жировой ткани и органах не кумулирует. Метаболизируется в два этапа с образованием N-оксидного метаболита (под действием цитохромов CYP1A2 и ЗА4), более активного и важного в отношении ингибирования ФДЭ 4.

При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта 17 часов, а N-оксида — 30 часов. Стабильная концентрация достигается через 4 — 6 дней. Около 20% выводится с калом и 70% мочой.

У пожилых лиц и женщин ингибирующая активность препарата увеличивается и несколько снижается у курильщиков. Однако эти изменения не имеют клинического значения. При тяжелой почечной недостаточности ингибирующая активность снижается на 9% и коррекции дозы не требуется.

Показания к применению

В составе комплексной терапии применяется у взрослых для поддерживающей терапии ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями.

Противопоказания

• повышенная чувствительность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• беременность и кормление грудью;
• депрессия и суицидальные настроения;
• туберкулез, ВИЧ-инфекция;
• онкологические заболевания;
• дефицит лактазы.

С осторожностью назначается при наличии психических расстройств в анамнезе, печеночной недостаточности, одновременном лечении флувоксамином, циметидином и эноксацином.

Побочные действия

Побочные реакций имеют умеренный характер и чаще возникают в первые недели лечения.

Часто встречаемые побочные реакции:

• снижение аппетита;
• бессонница;
• снижение веса;
• головная боль.

Редко встречаемые побочные реакции:

• гиперчувствительность;
• диарея, боли в животе, тошнота;
• гинекомастия;
• тревожность;
• нервозность, депрессия;
• тремор, головокружение;
• тахикардия;
• инфекции дыхательных путей;
• гастрит, ГЭРБ, диспепсия;
• повышение уровня аспартатаминотрансферазы и креатинфосфокиназы;
• сыпь;
• крапивница;
• спазмы мускулатуры, миалгия и мышечная слабость;
• недомогание, утомляемость.

Даксас, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 0,5 мг в день, в одно и то же время, запивая водой. Прием их не зависит от времени приема пищи.

Для наилучшего эффекта требуется длительное лечение — от нескольких недель до одного года. У лиц старше 65 лет коррекция дозы не проводится. При сопутствующих заболеваниях почек коррекция также не проводится.

Препарат не предназначен для лечения бронхоспазма. Не следует начинать лечение у пациентов, постоянно получающих лечение глюкокортикостероидами внутрь. Не рекомендуется одновременное лечение теофиллином.

Передозировка

Передозировка проявляется головной болью, головокружением, диареей, болями в животе, тахикардией, выраженной потливостью и снижением артериального давления.

Проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен, поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками крови.

Взаимодействие

Комбинированное применение с ингибиторами цитохрома CYP31A2 и CYP ЗА4 (эритромицин, флувоксамин, эноксацин, кетоконазол и циметидин) может усилить действие данного препарата и вызвать непереносимость. Индукторы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, карбамазепин) снижают терапевтический эффект рофлумиласта.

Одновременный прием теофиллина и конрацептивов приводит к усилению действия. Не отмечается взаимодействия с будесонидом, сальбутамолом, формотеролом, дигоксином, монтелукастом, варфарином, мидазоламом. Прием с антацидными препаратами не меняет фармакокинетические свойства препарата.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Температура до 30°С.

Срок годности

3 года.

Аналоги Даксаса

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Инсановин, Эреспал, Эпистат, Эриспирус.

Отзывы о Даксасе

Препарат относительно недавно появился в аптечной сети с 2011 года. Это представитель нового класса, который эффективно контролирует воспалительный процесс при ХОЗЛ, одной из задач терапии которого является уменьшение обострений. Дополнение к базисной терапии этого препарата позволило не только значительно уменьшить количество обострений, но и достичь улучшения функции легких. Эти позитивные эффекты достигались уже на 4–8 неделе лечения.

Основными преимуществами препарата являются: подавление специфического воспаления, усиление эффекта бронходилататоров и наличие хорошего профиля безопасности.

Все эти моменты отражаются в отзывах пациентов, которые отмечают, что тяжелые обострения отмечались намного реже, если они и были, то отличались более легким течением. Все больные принимали препарат дополнительно к бронходилатационной терапии — он не заменял лечение ингаляционными препаратами, а значительно помогал. Имеет отсроченный эффект, но в целом улучшает качество жизни.

• «… Помогает не сразу, надо принимать длительно. Заметила улучшение в первую же зиму, которая прошла без обострений бронхита».
• «… Первые 3 недели было расстройство стула после приема Даксаса, врач выписывал противодиарейные средства».
• «… Принимаю целый год. Могу сказать, что он не дает быстрого улучшения, но лично у меня уменьшил частоту обострений — раньше было 3-4 за год, а сейчас — один раз и то потому что переболела гриппом, заразившись от мужа».
• «… Для меня побочный эффект (снижение веса) оказался благоприятным, поскольку имею лишний вес и так тяжело было ходить и дышать».

Цена Даксаса, где купить

Купить Даксас можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток составляет 2280-2558 руб.

Клиническая фармакология рофлумиласта

Статьи

В.В.Архипов
ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней: 109249, Москва, ул. Яузская, 11, корп. 5

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, фосфодиэстераза, обострения, рофлумиласт.

Clinical Pharmacology Of Roflumilast

V.V.Arkhipov

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, phosphodiesterase, exacerbation, roflumilast

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) — семейство ферментов, участвующих в регуляции сигнальных путей, связанных с рецепторами на поверхности клеточной мембраны (β-адренорецепторы, М-холинорецепторы и т. д.). Целый ряд процессов, например стимуляция β-адренорецепторов, блокада М-холинорецепторов или взаимодействие глюкогона с рецепторами на поверхности клеток, приводит к синтезу и накоплению в клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь цАМФ и цГМФ служат вторичными посредниками, активируя или замедляя некоторые биологические процессы в клетках. Так, цАМФ участвует в регуляции тонуса гладких мышц, уменьшает синтез медиаторов воспаления, регулирует процессы дифференциации и апоптоза клеток, активирует глюкогенез и влияет на активность ионных каналов.

После стимуляции соответствующего рецептора количество цАМФ и цГМФ внутри клетки превышает количество действующего на клетку медиатора примерно в 100 раз. Это обеспечивает «эффект домино»: даже небольшое количество гормона или лекарственного вещества, взаимодействуя с единичными рецепторами на поверхности клетки вызывают мощный биологический ответ. Благодаря цАМФ ингаляция незначительного количества формотерола (6 X 10^-6 г) способна купировать выраженный бронхоспазм, а адреналин значимо повышает число сердечных сокращений в дозе < 10^-7 г / кг веса больного.

Однако, эффекты цАМФ могут принести вред отдельным клеткам и организму в целом, если они не будут ограничены по времени и интенсивности. ФДЭ катализируют расщепление цАМФ и цГМФ, предохраняя клетки от избыточного воздействия гормонов и медиаторов [1]. С другой стороны, при целом ряде заболеваний усиление внешних стимулов может иметь важное терапевтическое значение. Например, ингибирование ФДЭ в мышечном слое бронхов увеличивает продукцию цАМФ в ответ на воздействие катехоламинов или бронхолитиков. Таким образом, снижение активности ФДЭ обеспечивает бронходилатацию для пациентов с бронхиальной астмой (БА) или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

С точки зрения химического строения и функциональных особенностей принято выделять 11 типов ФДЭ [1]. ФДЭ 4, 7 и 8-го типов катализируют расщепление цАМФ до АМФ. ФДЭ 5, 6 и 9-го типов отвечают за расщепление цГМФ. ФДЭ 1—3-го и 10—11-го типов взаимодействуют как с цАМФ, так и с цГМФ. Распределение отдельных типов ФДЭ в органах и тканях существенно отличаются. При этом в одних и тех же клетках всегда присутствуют ФДЭ различных типов.

Препараты, способные ингибировать активность ФДЭ, могут отличаться селективностью к определенному типу фермента (выделяют селективные ингибиторы ФДЭЗ, ФДЭ4 и ФДЭ5) или ингибировать любой тип ФДЭ (теофиллин). Фармакологические свойства селективных ингибиторов ФДЭ существенно различаются в зависимости от типа ФДЭ, с которым способен взаимодействовать препарат [2].

Например, селективный ингибитор ФДЭЗ милринон обладает выраженным инотропным действием и применяется для лечения острой сердечной недостаточности. Ингибиторы ФДЭ4 оказывают положительное влияние на процессы воспаления в дыхательных путях, но не обладают прямым бронхолитическим эффектом. Теофиллин по-разному взаимодействует практически с любыми типами ФДЭ, оказывая влияние на тонус бронхов, сердечный ритм, скорость почечного кровотока и на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Силденафил (селективный ингибитор ФДЭ5) используется для лечения эректильной дисфункции и легочной гипертензии.

Блокада ФДЭ как таковая обычно мало влияет на функцию клетки, но если на клетку воздействуют специфические стимулы (гормоны или лекарственные средства), блокаторы ФДЭ способны существенно усилить их эффект. Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении [3].

Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4 [4]. Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регуляции процессов воспаления [5]. ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7]. В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭЗ и некоторые другие типы ФДЭ.

Ингибиторы ФДЭ4
К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт. Но, несмотря на принадлежность к одной фармакологической группе, эти препараты существенно различаются по своим свойствам. Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4А и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4В [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт.

Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная активность рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ 4 [11]

Препарат	IC50*, нмоль
ФДЭ4В	ФДЭ4D
Рофлумиласт	0,41	0,81
Циломиласт	240	61

Примечание: * — концентрация препарата, при которой активность ФДЭ ингибируется на 50 %.

Таким образом, рофлумиласт обладает более высоким фармакологическим потенциалом для воздействия на процессы воспаления и является более безопасным, по сравнению с циломиластом. Следует подчеркнуть, что селективные ингибиторы ФДЭ4 не оказывают прямого бронхолитического действия.

Рофлумиласт в сравнении с теофиллином
Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ всех типов. Но при этом активность теофиллина в отношении ФДЭ4 существенно ниже, чем у рофлумиласта. Теофиллин блокирует активность ФДЭ4 на 50 % в концентрации > 10 000 нмоль, в то время как рофлумиласт достигает аналогичного эффекта при концентрации < 1 нмоль [12]. Таким образом, теофиллин обладает существенно более скромной противовоспалительной активностью, по сравнению с рофлумиластом. Например, чтобы снизить продукцию фактора некроза опухоли-α (TNF-a) в дыхательных путях на одинаковую величину, потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта [12]. (TNF-a — многофункциональный провоспалительный цитокин, который синтезируется моноцитами и макрофагами и отвечает за ряд системных проявлений ХОБЛ.)

Рофлумиласт отличается от теофиллина высокой селективностью: этот препарат в ~ 10 000 раз более активно связывается с ФДЭ4, чем с ФДЭ других типов [13], как показано в табл. 2. В силу этого обстоятельства рофлумиласт существенно более безопасен, по сравнению с теофиллином. Следует добавить, что теофиллин не только ингибирует ФДЭ, но и выступает в качестве антагониста аденозина, что дополнительно увеличивает спектр потенциальных нежелательных эффектов.

Таблица 2

Сравнительная характеристика теофиллина и рофлумиласта

Характеристика	Теофиллин	Рофлумиласт
Механизм действия	Неселективный ингибитор ФДЭ, антогонист А,- и А2-рецепторов аденозина, стимулятор HDAC-2	Селективный ингибитор ФДЭ4 (подтипы A-D)
Взаимодействие с пищей	Белковая пища увеличивает клиренс теофиллина на 30 %	Нет
Нежелательные лекарственные взаимодействия	Со множеством препаратов, включая циметидин, фенитоин, эритромицин, ципрофлоксацин, рифампицин, флуконазол, блокаторы кальциевых каналов и т. д.	Нет
Влияние курения на фармакокинетику препарата	Курение увеличивает клиренс теофиллина на 40-60 % и снижает эффективность лечения	Курение не влияет на эффективность
Терапевтический мониторинг концентрации препарата в крови	Необходим при подборе дозы	Не требуется
Нежелательные эффекты	Кардиоваскулярные (нарушение ритма, тахикардия, снижение давления), неврологические (тремор, судороги), нежелательные явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея)	Снижение массы тела, побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, боли в животе, диарея)
Синдром отмены	Через 32 ч после отмены [22]	Нет

Рофлумиласт быстро и полностью всасывается (биодоступность при назначении внутрь — 80 %) и достигает пиковой концентрации в крови здоровых добровольцев уже через 1 ч после приема [ 14]. В печени рофлумиласт под воздействием системы цитохромов Р450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до рофлумиласта N-оксида (рис. 1), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта [14].

Рис. 1. Метаболизм рофлумиласта

Рофлумиласт N-оксид в высокой концентрации сохраняется в плазме на протяжении 1 сут. (рис. 2). Поэтому на его долю приходится ~ 90 % от общей ингибирующей активности препарата. За метаболизм рофлумиласт N-оксида отвечает CYP3A4.

Рис. 2. Уровень рофлумиласта и его активного метаболита в плазме после однократного приема

Теоретически на скорость метаболизма рофлумиласта в печени может влиять целый ряд факторов: возраст больного, курение, прием препаратов, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2. Однако, поскольку по своей активности рофлумиласт и его активный метаболит почти не различаются, изменения скорости метаболизма не имеют существенного клинического значения [15]. В исследованиях лекарственных взаимодействий не было выявлено необходимости коррекции дозы рофлумиласта при одновременном назначении анатцидов [16], эритромицина [17], кетоконазола [18] и дигоксина [15]. Тем не менее на кинетику рофлумиласта могут существенно влиять 2 препарата:

рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность рофлумиласта на 58 % [19];

антидепрессант флувоксамин (Феварин), блокируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69 % [20].

В отличие от рофлумиласта, теофиллин обладает узким терапевтическим индексом (от 10 до 15 (20) мкг / мл) и не имеет активных метаболитов. Поэтому некоторые факторы (возраст, сердечная недостаточность, прием ингибиторов микросомальных ферментов печени) способны повышать концентрацию теофиллина в крови до токсического уровня (табл. 2). Подбор поддерживающей дозы теофиллина представляет сложную задачу и требует мониторинга концентрации препарата в крови [21].

Значение селективной блокады ФДЭ4 для контроля над воспалением дыхательных путей у больных хронической обструктивной болезнью легких
Исследования селективных ингибиторов ФДЭ4 in vitro (табл. 3) показывают, что эти препараты способны положительно влиять на важные звенья в патогенезе ХОБЛ [23, 13]:

Уменьшается количество нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии) — это важнейшее противовоспалительное действие рофлумиласта было подтверждено в 7 исследованиях на лабораторных моделях воспаления дыхательных путей [13].

Снижаются активность нейтрофилов и продукция факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильной эластазы, активных форм кислорода), и ремоделирование соединительнотканного матрикса бронхов (матриксная металлопротеиназа-9).

Снижается активность макрофагов и Т-лимфоцитов, которые инициируют воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ.

Уменьшается выраженность системных проявлений воспаления (подавляется синтез TNF-a и ряда хемокинов).

Таблица 3

Эффекты ингибиторов ФДЭ4 in vitro [28—31]

Клетки	Эффект ингибиторов ФДЭ4
Нейтрофилы	Угнетение продукции IL-8 (служит хемокином для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов); угнетение продукции лейкотриена В4 и активных форм кислорода; уменьшение экспрессии поверхностного антигена CD11Ь (этот антиген необходим для связи с молекулами адгезии); подавление синтеза нейтрофильной эластазы (фермент, играющий ключевую роль в повреждении бронхиальной стенки у больных ХОБЛ [32]) и матриксной металлопротеиназы-9 (фермент, принимающий участие в ремоделировании внеклеточного матрикса); подавление хемотаксиса нейтрофилов
Макрофаги / моноциты	Уменьшение синтеза TNF-α, лейкотриенов С4 и В4; увеличение продукции IL-10 (противовоспалительный цитокин)
Т-лимфоциты	Подавление синтеза IL-2, IL-4, IL-5 и подавление пролиферации
Клетки эпителия	Угнетение продукции IL-6 and TNF-a; увеличение продукции простагландина Е2
Дендритные клетки	Угнетение продукции TNF-a
Эндотелиальные клетки	Уменьшение экспрессии молекул адгезии

Примечание: IL — интерлейкин.

У части больных ХОБЛ, наряду с нейтрофилами, в дыхательных путях обнаруживается большое количество эозинофилов [24, 25]. Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4 [26].

Данные, полученные in vitro, подтверждаются результатами клинических исследований у больных ХОБЛ. Например, было показано, что назначение рофлумиласта в течение 4 нед. привело к снижению абсолютного числа нейтрофилов в мокроте на 35,5 % (р = 0,002), а число эозинофилов при этом уменьшилось на 50 % (р < 0,001). Также у больных, принимавших рофлумиласт, достоверно снизился уровень эозинофильного катионного протеина, интерлейкина-8 (IL-8) и нейтрофильной эластазы в мокроте, а о влиянии препарата на системное воспаление свидетельствовало достоверное (по сравнению с плацебо) снижение уровня TNF-a в крови больных [27].

Было бы интересно сопоставить влияние на нейтрофильное воспаление у рофлумиласта и глюкокортикостероидов (ГКС). На экспериментальных моделях воспаления дыхательных путей, которое было вызвано табачным дымом, превентивное назначение метилпреднизолона не снижало числа нейтрофилов, а назначение рофлумиласта уменьшало количество этих клеток в слизистой оболочке трахеи на 35—84 % в зависимости от назначенной дозы [33].

Сравнительные клинические исследования рофлумиласта и ГКС не проводились. Но, опираясь на косвенные данные, можно заключить, что рофлумиласт за 4 нед. более заметно снижает число нейтрофилов в мокроте, чем комбинированная терапией сальметеролом / флутиказоном в течение 13 нед. [34]. Другой пример — исследование у больных ХОБЛ, получавших высокие дозы бекламетазона дипропионата (1 500 мкг / сут.). За 2 мес. такого лечения число нейтрофилов в мокроте у больных снизилось на 27 % [35]. Между тем при назначении рофлумиласта за 4 нед. удалось добиться снижения количества нейтрофилов на 35,5 % [27].

У большинства больных ХОБЛ ингаляционные ГКС (иГКС) существенно менее эффективны, чем у больных БА [36]. Эффективность ГКС при ХОБЛ зарегистрирована главным образом у пациентов с высокой эозинофилией мокроты [25, 37]. Причинами недостаточной эффективности ГКС при ХОБЛ считают преобладание нейтрофильного воспаления и снижение активности гистон деацетилазы-2 (HDAC) под воздействием курения [38]. Однако эти особенности заболевания не снижают эффективности рофлумиласта, которая при ХОБЛ существенно выше, чем при БА [39].

Бронхолитическое действие рофлумиласта
В отличие от теофиллина, рофлумиласт не является бронхолитиком, т. е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта [40] и циломиласта [41] объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ₁) у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов.

Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ4 ОФВ₁ у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2—4 нед. лечения. Это обстоятельство свидетельствует о том, что ингибиторы ФДЭ4 влияют на бронхиальную проходимость опосредовано, благодаря своему противовоспалительному действию.

В исследовании, длившемся 6 мес., 1411 больных с умеренным и тяжелым течением ХОБЛ были поделены на группы, которым назначались рофлумиласт в суточных дозах 250 мкг и 500 мкг или плацебо [43]. К концу исследования у пациентов, получавших рофлумиласт в дозе 250 мг, ОФВ₁ был на 74 мл больше, чем в группе плацебо. А при приеме рофлумиласта по 500 мкг средняя разница с группой плацебо по величине ОФВ₁ составила 97 мл (р < 0,0001). Таким образом, влияние рофлумиласта на показатели спирометрии представляется достаточно выраженным и имеет дозозависимый характер.

В более продолжительных исследованиях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, ОВФ1 к концу наблюдения оказывался на 36—58 мл выше, чем в группе плацебо (табл. 4). В целом влияние этого препарата на ОФВ₁ в исследованиях продолжительностью 1 год вполне сопоставимо с аналогичным эффектом иГКС или β2-агонистов длительного действия [42].

Таблица 4

Дополнительный (по сравнению с плацебо) прирост ОФВ₁ у больных ХОБЛ, пронимавших рофлумиласт

Исследование	n	ОФВ1, % долж	Продолжительность	Суточная доза рофлумиласта, мкг	ΔОФВ1 после ингаляции бронхолитика, мл, рофлумиласт vs плацебо
М2-107 [43]	1 411	30-80	24 нед.	250	74 (р< 0,0001)
500	97 (р< 0,0001)
М2-111 [44]	1 176	≤50	52 нед.	500	36 (р< 0,0001)
М2-112 [45]	1 513	≤50	1 год	500	39 (р = 0,001)
М2-124 [46]	1 523	≤50	1 год	500	54 (р = 0,0003)
М2-125 [46]	1 568	≤50	1 год	500	58 (р <0,0001)

Бронхолитический эффект длительно действующих β2-адреностимуляторов и антагонистов М-холинорецепторов реализуется за счет накопления в клетках цАМФ. Таким образом, теоретически ингибиторы ФДЭ4 способны усиливать действие этих препаратов, выступая в качестве синергистов. Клинические исследования полностью подтвердили это положение. В исследовании М2-127 больным, получавшим салметерол, дополнительно назначался рофлумиласт или плацебо [47]. Добавление рофлумиласта к терапии сальметеролом обеспечивало больным дополнительный прирост ОФВ₁ на 49 мл, по сравнению с плацебо (р < 0,0001). В аналогичном по дизайну исследовании М2-128 [47] рофлумиласт добавлялся к терапии тиотропиумом, благодаря чему спустя 24 нед. показатель ОФВ₁ в группе комбинированной терапии был на 80 мл выше, чем при монотерапии М-холинолитиком (р < 0,0001).

Обобщенный анализ исследований М2-124 и М2-125 (оба исследования продолжительностью в 12 мес.) показал, что преимущества комбинации рофлумиласта с β₂-агонистами длительного действия сохраняются и в течение более продолжительного срока. В этих работах у больных, получавших рофлумиласт в комбинации с сальметеролом или формотеролом, спустя год лечения ОФВ₁ оказался на 46 мл выше, чем у пациентов, которые принимали только β₂-агонисты длительного действия. Аналогичные преимущества (прирост ОФВ₁ на 52 мл к концу года) отмечались у больных, получавших рофлумиласт в сочетании с М-холинолитиками короткого действия [46].

Важно отметить, что дополнительный прирост ОФВ₁ у больных, которым к терапии бронхолитиками был добавлен рофлумиласт, сопоставим или даже превышает степень прироста ОФВ₁ при добавлении иГКС к терапии сальметеролом [42] или тиотропиумом [48].

Таким образом, назначение рофлумиласта сопровождается стойким увеличением ОФВ₁ у больных ХОБЛ. Повышение ОФВ₁ сохраняется по крайней мере на протяжении 1 года, более длительных исследований пока не проводилось. При этом степень улучшения бронхиальной проходимости сопоставима с иГКС. Комбинация рофлумиласта с ингаляционными бронхолитиками разных групп позволяет добиться дополнительной (по сравнению с действием бронхолитика) бронходилатации.

Снижение риска обострений ХОБЛ
Ни один из предложенных для терапии ХОБЛ препаратов, назначенный по отдельности или в комбинации, не способен полностью защитить больных ХОБЛ от обострений заболевания. В клинических исследованиях последних лет влияние более эффективной терапии (в т. ч. комбинированной) на риск обострений проявляется уменьшением числа тяжелых обострений лишь на 20—25 % [42, 49, 50].

Снижение риска обострений в исследованиях рофлумиласта оценивалось по сравнению с плацебо. Но при этом большинство больных как в группе рофлумиласта, так и в группе плацебо одновременно получали современные препараты, способные эффективно снижать количество обострений. Например, в исследовании М2-112 [45] > 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2 пациентов в исследованиях М2-124 и М2-125 применяли β₂-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований М2-127 и М2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47]. Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений.

Одновременный прием препаратов для терапии ХОБЛ существенно влияет на оценку рофлумиласта как препарата для профилактики обострений ХОБЛ. Например, в исследования М2-127 и М2-128 были включены больные с одинаковым средним уровнем ОФВ₁ которые не отличались по возрасту, продолжительности заболевания и другим клиническим характеристикам [47]. В исследовании М2-127 назначение рофлумиласта в сочетании с сальметеролом позволяло достоверно снизить частоту умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ на 36,8 % (рис. 3). Но в другом исследовании (М2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол [51].

Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях М2-127 и М2-128 (ретроспективный анализ [52])

Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании М2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р = 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований М2-124 и М2-125 [54] показал, что у больных с ≥ 2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями — только на 16,6 % (рис. 4). В исследованиях М2-124 и М2-125 больные, получавшие рофлумиласт в сочетании с β₂-агонистами длительного действия, имели на 20,7 % меньше умеренных и тяжелых обострений (р = 0,011), чем пациенты, получавшие только β₂-агонисты. Примерно в той же степени проявлялась способность рофлумиласта предотвращать обострения ХОБЛ у больных, которые до включения в исследование получали иГКС. У таких пациентов умеренные и тяжелые обострения встречались на 19,3 % реже по сравнению с группой плацебо (р = 0,0038). Приведенные данные свидетельствуют об очень высоком терапевтическом потенциале препарата.

Рис. 4. Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ [54]

Помимо больных с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями заболевания, рофлумиласт продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с эмфиземой, выраженным кашлем и повышенной продукцией мокроты [53].

Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ
Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений [55]. При подобном подходе все больные ХОБЛ разделяются на 4 группы (рис. 5):

группа А: симптомы заболевания выражены мало, низкий риск обострений ХОБЛ;

группа В: выраженные симптомы заболевания, низкий риск обострений ХОБЛ;

группа С: симптомы заболевания выражены мало, высокий риск обострений ХОБЛ;

группа D: выраженные симптомы заболевания, высокий риск обострений ХОБЛ.

Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011

Примечание: mMRC — Modified Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale [56]; CAT — COPD Assessment Test [57].

Согласно рекомендациям GOLD 2011 г. рофлумиласт показан больным, относящимся к группе D, которые характеризуются высоким риском обострения и выраженными симптомами. У таких пациентов рофлумиласт назначается в качестве препарата 2-го ряда, т. е. с учетом доступности препарата или при недостаточной эффективности других лекарственных средств. (Препаратами выбора для данной категории больных являются иГКС в сочетании с β₂-агонистами длительного действия или М-холинолитики длительного действия.) При этом рекомендуется применять рофлумиласт в сочетании с комбинированными препаратами (иГКС / /β_2-агонист длительного действия) или с М-холинолитиком длительного действия.

Кроме того, поскольку рофлумиласт назначается внутрь, он может применяться в терапии больных группы С в тех случаях, когда пациенты испытывают затруднения в использовании ингаляторов.

Нежелательные лекарственные реакции рофлумиласта
В целом рофлумиласт хорошо переносится больными. Наиболее распространенными НЯ в ходе клинических исследований были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и снижение массы тела. С другой стороны, по сравнению с плацебо, больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии при назначении рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков, рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечнососудистую систему. Среди пациентов, которые получали рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо.

В табл. 5 представлены наиболее частые НЯ, возникавшие у 5 766 пациентов, получавших рофлумиласт в ходе различных плацебоконтролируемых исследований. Как видно из представленных данных, по общему количеству нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и летальных исходов рофлумиласт практически не отличается от плацебо.

Таблица 5

Наиболее частые НЯ при терапии рофлумиластом [58]

Рофлумиласт 500 мкг / сут, (n = 5 766)	Плацебо (n = 5 491)
Любые нежелательные явления, n (%)
Больные с НЯ	3873 (67,2)	3 447 (62,8)
Больные с СНЯ	781 (13,5)	782 (14,2)
Умершие	84 (1,5)	86 (1,6)
Выбывшие из исследования из-за НЯ	824 (14,3)	503 (9,2)
Нежелательные явления со стороны органов и систем, %
Инфекции	25,9	27,5
Риниты и фарингиты	6,3	6,3
Инфекции нижних дыхательных путей	3,8	4,3
Бронхиты	3,1	3,5
Грипп	2,5	2,4
Пневмония	1,8	2,0
НЯ, связанные с органами дыхания	25,6	29,3
Обострение ХОБЛ	19,8	23,1
Одышка	1,5	2,2
НЯ со стороны ЖКТ	22	10,7
Диарея	10,1	2,6
Тошнота	5,2	1,4
НЯ, связанные с нервной системой	10,7	5,5
Головная боль	4,6	2,0
Головокружения	2,4	1,2
НЯ, связанные с опорнодвигательным аппаратом	10,2	8,1
Боли в спине	3,1	2,1
Общие нарушения	6,4	5,8
Иносомния	2,6	0,9
Заболевания сердца	5,7	5,9
Болезни сосудов	3,4	4,2
Гипертензия	1,6	2,5
НЯ, связанные с метаболизмом и питанием	5,4	3,4
Снижение аппетита	2,2	0,4
Снижение массы тела	6,8	1,8
НЯ, связанные с кожей и подкожной клетчаткой	3,6	2,8
Новообразования	2,0	1,7

Тем не менее больные, которым назначался рофлумиласт, несколько чаще прерывали лечение из-за НЯ, чем пациенты, получавшие плацебо. Среди причин отказа от лечения следует назвать диарею (у 10,1 % больных) и снижение массы тела (у 6,8 %). НЯ со стороны ЖКТ специфичны для всех ингибиторов ФДЭ4 и связаны с блокадой ФДЭ4D в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс [10]. При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39].

Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин [59]. Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].

Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика — ≤ 3 % от исходной массы тела — и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58]. Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного.

Заключение
Рофлумиласт (Даксас) представляется перспективным препаратом для терапии больных с тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений. Он лишен недостатков, присущих ингаляционным формам доставки, хорошо сочетается со всеми традиционными препаратами для терапии ХОБЛ и выступает в качестве их синергиста. По механизму действия рофлумиласт относится к средствам, подавляющим воспаление в дыхательных путях. При этом действие препарата сфокусировано на подавлении активности нейтрофилов, что выгодно отличает рофлумиласт от иГКС и длительно действующих бронхолитиков.

Доказательная база, основанная на крупных международных исследованиях, позволила включить рофлумиласт в международные стандарты терапии ХОБЛ, в качестве средства, снижающего риск обострений ХОБЛ и улучшающего функциональные показатели больных. Рофлумиласт особенно эффективен у наиболее тяжелых больных и при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. По своей эффективности рофлумиласт сопоставим с иГКС, имеются данные о положительном влиянии препарата на системные проявления ХОБЛ (снижение уровня TNF-a в крови больных).

Препарат в целом хорошо переносится, а НЯ со стороны ЖКТ компенсируются положительным влиянием на систему дыхания и отсутствием кардиоваскулярных рисков.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jeon Y., Нео Y., Kim С. et al. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell. Mol. Life Sci. 2005; 62 (11): 1198-1220.
2. Boswell-Smith V., Spina D., Page C.P. Phosphodiesterase inhibitors. Br. J. Pharmacol. 2006; 147: S252—S257.
3. Uckert S., Kuthe A., Stief C.G., Jonas U. Phosphodiesterase isoenzymes as pharmacological targets in the treatment of male erectile dysfunction. Wld J. Urol. 2001; 19: 14—22.
4. Mclvor R.A. Future options for disease intervention: important advances in phosphodiesterase 4 inhibitors. Eur. Respir. Rev. 2007; 16 (105): 105-112.
5. Wang P., Wu P., Ohleth KM. et al Phosphodiesterase 4B2 is the predominant phosphodiesterase species and undergoes differential regulation of gene expression in human monocytes and neutrophils. Mol. Pharmacol. 1999; 56: 170—174.
6. Erdogan S., Houslay M.D. Challenge of human Jurkat T-cells with the adenylate cyclase activator forskolin elicits major changes in cAMP phosphodiesterase (PDE) expression by up-regulating PDE3 and inducing PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well as down-regulating a novel PDE4A splice variant. Biochem. J. 2003; 321 (Pt 1): 165-175.
7. Mehats C., Jin S.L., Wahlstrom J. et al. PDE4D plays a critical role in the control of airway smooth muscle contraction. FASEB J. 2003; 17: 1831-1841.
8. Giembycz M.A. Cilomilast: a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Exp. Opin. Invest. Drugs 2001; 10: 1361-1379.
9. Jin S.L., Conti M. Induction of the cyclic nucleotide phosphodiesterase PDE4B is essential for LPS-activated TNF-alpha responses. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2002; 99: 7628-7633.
10. Robichaud A., Stamatiou P.B., Jin S.L. et al. Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens alpha(2)-adrenoceptor- mediated anaesthesia, a behavioural correlate of emesis. J. Clin. Invest. 2002; 110: 1045—1052.
11. Wang D., Cui X. Evaluation of PDE4 inhibition for COPD. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2006; 1 (4): 373—379.
12. LeadDiscovery. 2006. Phosphodiesterase 4 (PDE4) & phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors [online]. Accessed 16 lune 2006.
13. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G. et. al The preclinical pharmacology of roflumilast — a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulm. Pharmacol. Ther. 2010; 23: 235-256.
14. Bethke T.D., Bohmer G.M., Hermann R. et al Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 26—36.
15. Lahu G., Hunnemeyer A., Diletti E. et al Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast N-Oxide by total phosphodiesterase 4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamicadverse event model. Clin. Pharmacokinet. 2010; 49: 589—606.
16. Nassr N., Lahu G, Hunnemeyer A. et al Magnesium hydroxide / aluminium hydroxide-containing antacid does not affect the pharmacokinetics of the targeted phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 660—666.
17. Lahu G., Hunnemeyer A., Herzog R. et al Effect of repeated dose of erythromycin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 47: 236-245.
18. Lahu G., Hunnemeyer A., von Richter O. et al. Effect of single and repeated doses of ketoconazole on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. J. Clin. Pharmacol. 2008; 48: 1339—1349.
19. Nassr N., Huennemeyer A., Herzog R. et al Effects of rifampicin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2009; 68: 580-587.
20. von Richter O., Lahu G., Hunnemeyer A. et al Effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide. Clin. Pharmacokinet. 2007; 46: 613—622.
21. Ram F.S. Use of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: examining the evidence. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006; 12 (2): 132-139.
22. Bennett J.A., Thompson Coon I., Pavord P. et al The airway effects of stopping regular oral theophylline in patients with asthma. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998; 45: 402—404.
23. Boswell-Smith V., Cazzola М., Page C.P Are phosphodiesterase 4 inhibitors just more theophylline? J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (6):1237—1243.
24. Profita М., Sala A., Bonanno A. et al Chronic obstructive pulmonary disease and neutrophil infiltration: role of cigarette smoke and cyclooxygenase products. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2010; 298 (2): L261-L269.
25. Brightling C.E., Monteiro W, Ward R. et al Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2000; 356: 1480—1485.
26. Tenor H., Hatzehnann A., Church M.K. et al Effects of theophylline and rolipram on leukotriene C4 (LTC4) synthesis and chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br. J. Pharmacol. 1996; 118: 1727—1235.
27. Grootendorst D.С., Gauw S.A., Verhoosel R.M. et al Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62 (12): 1081-1087.
28. Jones N.A., Boswell-Smith V, Lever R., Page C.P. The eff ect of selective phosphodiesterase isoenzyme inhibition on neutrophil function in vitro. Pulm. Pharmacol. Ther. 2005; 18: 93-101.
29. Hidi R., Timmermans S., Liu E. et al Phosphodiesterase and cyclic adenosine monophosphate-dependent inhibition of T-lymphocyte chemotaxis. Eur. Respir. J. 2000; 15: 342—349.
30. Au B.T., Teixeira M.M., Collins P.D., Williams T.J. Effect of PDE4 inhibitors on zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils: synergism with prostanoids and salbutamol. Br. J. Pharmacol. 1998; 123: 1260—1266.
31. Cortijo J., Villagrasa V., Navarrete C. et ah Effects of SCA40 on human isolated bronchus and human polymorphonuclear leukocytes: comparison with rolipram, SKF94120 and levcromakalim. Br. J. Pharmacol. 1996; 119: 99—106.
32. Nadel J.A. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. Chest 2000; 117 (5, Suppl. 2): S386-S389.
33. Fitzgerald M.F., Spicer D., McAulay A.E. et al. Roflumilast butnot methylprednisolone inhibited cigarette smoke-induced pulmonary inflammation in guinea pigs. Eur. Respir. J. Suppl. 2006; 663s: P3850.
34. Barnes N.C., Qiu Y.S., Pavord L.D. et al. Antiinflammatory effects of salmeterol / fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173 (7): 736-743.
35. Confalonieri М., Mainardi E., Della Porta R. et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 583-585.
36. Keatings V, Jatakanon A., Worsdell Y. et al. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 548.
37. Leigh R., Pizzjchini M.M., Morris M.M. et al. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur. Respir. J. 2006; 27 (5): 964—971.
38. Barnes P.J., Adcock L.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet 2009; 373: 1905—1917.
39. Lipworth B.J. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2005; 365: 167-175.
40. Boszormenyi-Nagy G., Pieters W.R., Steffen H. et al. The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD [abstract]. Proc. Am. Thor. Soc. 2005; 2: A544.
41. Grootendorst D.C., Gauw S.A., Baan R. et al. Does a single dose of the phosphodieasterase 4 inhibitor, cilomilast (15 mg), induce bronchodilatation in patients with chronic obstructive pulmonary disease? Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16: 115-120.
42. Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361 (9356): 449-456.
43. Rabe K.F., Bateman E.D., O’Donnell D. et al. Roflumilast — an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 563-571.
44. Nycomed data on file.
45. Calverley P.M., Sanchez-Toril F., McIvor A. et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 154-161.
46. Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685—694.
47. Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo-Alonso J.L. et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374 (9691): 695-703.
48. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticas-one-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med. 2007; 146 (8): 545—555.
49. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P. W. et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2002; 19: 217—224.
50. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W. et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 2000; 320 (7245): 1297-1303.
51. Vogelmeier С., Hederer В., Glaab F. et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (12): 1093-1103.
52. Chapman K.R., Rabe K.F. Efficacy and safety of roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) concomitantly treated with tiotropium or salmeterol. Prim. Care Respir. J. 2010; 19: A12.
53. Rennard S.I., Calverley P.M., Goehring U.M. et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast— the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir. Res. 2011; 12: 18.
54. Bateman E.D., Rabe K.F., Calverley P.M. et al. Roflumilast with long-acting/β₂-agonists for COPD: influence of exacerbation history. Eur. Respir. J. 2011; 38 (3): 553—560.
55. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2011).
56. Mahler D., Wells C. Evaluation of clinical methods for rating dyspnea. Chest 1988; 93: 580—586.
57. Jones P. W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34 (3): 648-654.
58. Calverley P.M.A., Fabbri L.M., Rabe K.F., Mosberg H. Roflumilast in the treatment of COPD: a pooled safety analysis. In: Presented at the European Respiratory Society annual congress, Barcelona, Spain 18—22 Sept., 2010: Barcelona; 2010. Poster 4732.
59. Boswell-Smith V, Spina D. PDE4 inhibitors as potential therapeutic agents in the treatment of COPD-focus on roflumilast. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2007; 2: 121-129.
60. Rabe K.F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br. J. Pharmacol. 2011; 163 (1): 53—67.
61. Wouters E.F.M., Feichmann P., Brose M. et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor, on body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: A4473.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)