Препарат Ранолазин-НАН содержит в одной таблетке
Действующее вещество: ранолазин — 500,0 мг;
вспомогательные вещества: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) тип А, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, натрия гидроксид, целлюлоза микрокристаллическая;
состав оболочки: Opadry II 85F23426 Orange (поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172), краситель желтый «Солнечный закат» (Е110), железа оксид черный (Е172).
Прочие средства для лечения заболеваний сердца.
КодАТХ:
С01ЕВ18
Препарат Ранолазин-НАН предназначен для симптоматического лечения взрослых пациентов со стабильной стенокардией для дополнительной терапии при недостаточном терапевтическом эффекте базисной терапии или непереносимости антиангинальных лекарственных средств первой линий (таких как бета-адреноблокаторы и/или антагонисты кальция).
• если у Вас имеется гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• если у Вас тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• если у Вас печеночная недостаточность средней или тяжелой степени;
• если у Вас одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон)
• если у Вас одновременное применение с антиаритмическими средствами класса 1а (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона;
• если Вы беременны и кормите грудью;
• если Ваш возраст не достиг 18 лет (безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены).
Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина у пациентов, у которых может ожидаться повышение его экспозиции (при наличии следующих состояний):
• Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол);
• Одновременное применение с ингибиторами P-gp (например, циклоспорин, верапамил);
• Печеночная недостаточность легкой степени;
• Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30- 80 мл/мин);
• Пожилой возраст;
• Низкая масса тела (≤ 60 кг);
• Хроническая сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (классы NYHAIII-IV).
У пациентов, у которых сочетаются несколько из перечисленных факторов, можно ожидать дополнительного повышения концентрации ранолазина в плазме крови. Возможно возникновение дозозависимых побочных эффектов. При использовании препарата Ранолазин-НАН у пациентов с сочетанием нескольких перечисленных факторов должен проводиться частый контроль побочных эффектов, при необходимости следует снизить дозу или прекратить лечение.
Риск повышения концентрации ранолазина в плазме крови, ведущий к увеличению частоты возникновения побочных эффектов в указанных подгруппах, является более высоким у пациентов с недостаточной активностью фермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом), по сравнению с пациентами с нормальной метаболической активностью CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Вышеприведенные меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболической активности CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом CYP2D6 нет необходимости в соблюдении специальных мер предосторожности. У пациентов, с установленным (например, путем генотипирования) или ранее известным интенсивным статусом метаболизма CYP2D6, препарат Ранолазин-НАН можно применять с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
Удлинение интервала QT
Ранолазин блокирует быстрый калиевый ток и удлиняет QT интервал в зависимости от дозы. Анализ данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации вещества в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл концентрации ранолазина в плазме крови, что приблизительно равно удлинению этого интервала от 2 до 7 мс для концентраций активного вещества в плазме крови, что соответствует дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов, с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.
Лекарственные взаимодействия
Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности. Ранолазин-НАН не следует использовать у пациентов, принимающих индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).
Почечная недостаточность
Почечная функция снижается с возрастом, поэтому важно регулярно проверять её во время лечения ранолазином.
При наличии у Вас одного из перечисленных выше заболеваний или состояний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Влияние других лекарственных средств на ранолазин
Ингибиторы CYP3A4 или P—gp: Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3,0 — 3,9 раз во время лечения ранолазином. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано. Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.
Дилтиазем (в дозе 180-360 мг один раз в сутки), ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает дозозависимое повышение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раза. Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется осторожный подбор дозы ранолазина. Может потребоваться понижение дозы ранолазина.
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (в дозе 120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется осторожный подбор дозы ранолазина. Может потребоваться понижение дозы ранолазина.
Индукторы CYP3A4: Рифампицин (в дозе 600 мг один раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина приблизительно на 95%. Не следует начинать лечение ранолазином во время приема индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).
Ингибиторы CYP2D6: Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6; поэтому ингибиторы этого изофермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильный ингибитор CYP2D6 пароксетин, в дозе 20 мг один раз в сутки, повышает средние концентрации ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза (при приеме ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекции дозы не требуется. При уровне доз 500 мг 2 раза в сутки совместное применение сильного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные средства
Ранолазин является ингибитором P-gp (от средней до сильной выраженности действия) и слабым ингибитором CYP3A4, и может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может увеличиваться тканевое распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.
Может потребоваться коррекция дозы субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку ранолазин может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может увеличиться экспозиция метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин:
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга концентрации дигоксина в начале и при окончании терапии ранолазином.
Симвастатин:
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты в плазме в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки.
Аторвастатин:
Прием ранолазина в дозе по 1000 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и 1,3 раза, соответственно. При этом Сmах и AUC метаболитов аторвастатина изменяется менее, чем на 35%. При приеме препарата Ранолазин-НАН может потребоваться надлежащий клинический мониторинг и ограничение дозы аторвастатина.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы при приеме ранолазина.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус: На фоне применения ранолазина у пациентов было отмечено увеличение плазменной концентрации такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4. При одновременном применении такролимуса и ранолазина
рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию его дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4. с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Препараты, транспортируемые переносчиком органических катионов-2 (ОСТ2): Плазменная экспозиция метформина (в дозе 1000 мг 2 раза в сутки) возрастала в 1,4 и 1,8 раз у пациентов с сахарным диабетом при одновременном приеме ранолазина в дозах 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, соответственно. Возможно влияние ранолазина на экспозицию других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин.
Существует теоретический риск того, что при одновременном лечении ранолазином и другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повысится риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Ваш лечащий врач должен быть информирован обо всех лекарствах, которые Вы принимаете. Перед началом приема какого-либо лекарственного средства во время лечения препаратом Ранолазин-НАН проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Прием препарата с едой, питьем и алкоголем.
Прием препарата Ранолазин-НАН не зависит от приема пищи. Препарат запивается достаточным количеством воды. Прием грейпфрутового сока при терапии ранолазином не рекомендуется, поскольку может привести к появлению или усилению побочных эффектов. Поскольку алкоголь оказывает ингибирующее действие на систему цитохрома Р450, ферменты которой ответственны за метаболизм препарата, то существует риск появления или усиления побочных реакций при одновременном употреблении препарата с алкоголем.
Беременность
Данные о применении ранолазина. у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные на животных, не предоставляют достаточной информации для оценки влияния препарата на беременность и развитие эмбриона и плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Ранолазин-НАН не должен применяться во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли ранолазин с материнским молоком. В соответствии с фармакодинамическими/токсикологическими данными, полученными в исследовании на крысах, показано, что ранолазин экскретируется в молоко. Ранолазин-НАН не следует принимать женщинам во время грудного вскармливания.
Фертильность
В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятного влияния на фертильность. Влияние ранолазина на фертильность человека неизвестно.
Исследования по изучению влияния препарата на вождение автомобиля и управление механизмами не проводились. Ранолазин-НАН может вызвать головокружение, нечеткость зрения, диплопию, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации, что может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.
Дозировка
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь е лечащим врачом.
Ранолазин принимается внутрь вне зависимости от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не размельчая, не разламывая и не разжевывая), запивая достаточным количеством воды.
Рекомендованная доза препарата Ранолазин-НАН составляет 500 мг 2 раза в сутки. При необходимости через 2-4 недели доза может быть повышена до максимально рекомендованной — 1000 мг 2 раза в сутки.
При появлении побочных эффектов может потребоваться снижение дозы препарата. Рекомендуется осторожное увеличение дозы препарата у пациентов пожилого возраста, пациентов с низкой массой тела (менее 60 кг), пациентов с заболеваниями почек, печени или сердца.
Пропуск очередного приема препарата Ранолазин-НАН
Если Вы забыли вовремя принять Ранолазин-НАН, то примите его как можно скорее, за исключением тех случаев, когда до очередного приема препарата осталось менее 6 часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы. Совместное лечение ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина
Для пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется осторожный подбор дозы препарата. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Почечная недостаточность
Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы препарата. Ранолазин-НАН противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени рекомендуется осторожный подбор дозы препарата. Ранолазин-НАН противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.
Пациенты пожилого возраста
Подбор дозы препарата для пожилых пациентов должен проводиться с осторожностью. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться увеличение концентрации ранолазина в плазме крови из-за возрастного снижения функции почек. У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Масса тела ‘
Повышенная частота возникновения побочных эффектов характерна для пациентов с низкой массой тела (≤60 кг). Подбор дозы препарата для пациентов, относящихся к этой группе, должно проводиться с осторожностью.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН): Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III—IV) должен проводиться с осторожностью.
Дети
Эффективность и безопасность применения ранолазина у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Не рекомендуется применение препарата Ранолазин-НАН у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Если Вы приняли препарата Ранолазин-НАН больше, чем следовало.
При приеме большей, чем прописано врачом, дозы лекарства следует немедленно обратиться к специалистам для оказания своевременной медицинской помощи!
Симптомы: в исследовании переносимости перорально принимаемой высокой дозы у пациентов со стенокардией частота возникновения головокружений, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. Кроме этих побочных эффектов в исследовании влияния передозировки при внутривенном введении на здоровых добровольцах были отмечены диплопия (двоение изображения в глазах), заторможенность и обмороки.
Лечение: в случае передозировки пациент должен тщательно наблюдаться, рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.
Около 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, поэтому полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.
При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о намеренной передозировке ранолазина при моноприеме или в комбинации с другими лекарственными средствами с летальным исходом.
Подобно всем лекарственным препаратам Ранолазин-НАН может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих ранолазин, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением ранолазина. Побочные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но < 1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, дегидратация; редко — гипонатриемия. Были зарегистрированы случаи гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимающих противодиабетические средства.
Нарушения психики: нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации;
редко — дезориентация.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное
головокружение, парестезия; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия (извращение обоняния, обонятельные иллюзии или галлюцинации).
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — головокружение, шум в ушах; редко — снижение слуха.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — прилив крови к лицу, артериальная гипотензия; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запоры, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области
желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, мышечная слабость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко — эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; нечасто — усталость, периферические отеки.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, снижение массы тела; редко — повышенный уровень ферментов печени.
Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела: в целом, побочные эффекты возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью; однако типы явлений в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. Из наиболее часто отмечаемых явлений, следующие реакции встречались при приеме ранолазина (с указанием плацебо-скорректированных частот) чаще у пожилых (≥ 75 лет), чем у более молодых пациентов (<75 лет): запор (8% и 5%), тошнота (6% и 3%), артериальная гипотензия (5% и 1%) и рвота (4% и 1%).
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30-80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина >80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% и 4%), тошнота (7% и 5%) и рвота (4%-и 2%).
Как правило, тип и частота побочных эффектов, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (≤60 кг) были сходными с аналогичными эффектами, наблюдаемых у пациентов с более высокой массой тела (>60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих частых побочных эффектов были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%), артериальная гипотензия (4% и 2%).
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: у здоровых людей и пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке. Это явление не было связано с нефротоксичностью. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.
Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: http://www.rceth.bу) или производителю Государственному предприятию «АКАДЕМФАРМ», на сайте которого http://academpharm.bу представлена электронная форма обращения.
Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Храните препарат в недоступном и невидном для детей месте.
Не используйте препарат по истечении срока годности 2 года, указанного на картонной пачке и контурной ячейковой упаковке. Датой истечения срока годности является первый день указанного месяца.
Не применяйте препарат, если Вы заметили повреждение упаковки.
Препарат Ранолазин-НАН не требует специальных условий хранения.
Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые оболочкой светло-коричневого цвета.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из светонепроницаемой двухслойной пленки (ПВХ/ПВДХ) и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. 2 или 4 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
По рецепту.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ»
220141, г. Минск, ул. академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 3, Республика Беларусь, тел./факс 8(017) 268-63-64
production@academpharm.bv
http://academpharm.by
Рэнезин — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-004986
Торговое наименование:
Рэнезин
Международное непатентованное наименование:
ранолазин
Лекарственная форма:
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: ранолазин 1000 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 90 мг, повидон (К 30) 45 мг, лактозы моногидрат (Фарматоза DCL-15) 50 мг, гипромеллоза (Метоцел К4М) 300 мг, магния стеарат 15 мг;
состав пленочной оболочки: инстакоат желтый (IC-U-6727) 40 мг (гипромеллоза 65,0%, триацетин 8,0%, тальк 2,0%, титана диоксид (Е171) 24,46%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,54%).
Описание
Светло-желтые продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «ML» на одной стороне и без гравировки на другой. Вид таблеток на поперечном изломе: ядро – белого цвета, оболочка – светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
антиангинальное средство
Код АТХ:
СО1ЕВ18
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A AKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов.
При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов.
Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг дважды в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок.
Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза-эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.
Воздействие на гемодинамику: У пациентов, получавших ранолазин в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 ударов в минуту) и снижение систолического АД (<3 мм рт.ст.).
В клинических исследованиях установлена эффективность и безопасность ранолазина для лечения пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в комбинированной терапии, при недостаточной эффективности применения других антиангинальных препаратов (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов). По данным клинических исследований ранолазин не влияет на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту возникновения аритмии, сопровождающихся симптомами, у пациентов со стабильной стенокардией.
Фармакокинетика
Всасывание: После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови (Сmax), как правило, достигается через 2-6 часов. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в равновесном состоянии.
У здоровых добровольцев Сmax в равновесном состоянии составляет приблизительно 1770 нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 в среднем составляет 13 700 нг х ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (VSS) составляет около 180 л.
Метаболизм: Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму преимущественно в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.
Аналогичная разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25%.
Выделение: В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 часов.
Особые группы пациентов
Хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA)
При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3-1,8 раз.
Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
Печеночная недостаточность
Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1,8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
Пожилой возраст
Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось.
У пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.
Масса тела
У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.
Показания к применению
Стабильная стенокардия.
Препарат Рэнезин предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточности эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел Состав);
- дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
- печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
- одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
- одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
- беременность;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью
- печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- пациенты с низкой массой тела (≤60 кг);
- хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
- синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
- сниженная активности изофермента CYP2D6 («медленные метаболизаторы»);
- одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
- одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
- одновременное применение с ингибиторами P-gp (Р-гликопротеин) (верапамил, циклоспорин).
У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось.
Данные о проникновении ранолазина в грудное молоко отсутствуют.
В связи с этим применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.
Прием пищи не влияет на биодоступность ранолазина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для обеспечения указанного ниже режима дозирования при необходимости применения ранолазина в разовой дозе 500 мг следует назначать препараты других производителей в лекарственной форме «таблетки 500 мг». Рекомендованная начальная доза ранолазина для взрослых пациентов составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза ранолазина, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза ранолазина составляет 2000 мг.
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
Для пациентов с ХСН (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 65 лет, а также пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (Р-гликопротеин), рекомендуется титрация дозы препарата.
Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих ранолазин, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2-х недель применения.
Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто: тромбоцитоз или лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ и питания:
Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Очень редко: гипонатриемия.
Со стороны психики:
Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.
Со стороны нервной системы:
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, паросмия, нарушение координации движений, нарушение походки.
Со стороны органа зрения:
Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто: вертиго, шум в ушах.
Редко: снижение слуха.
Со стороны сердца:
Нечасто: удлинение корригированного интервала QTc.
Со стороны сосудов:
Нечасто: «приливы» (прилив крови к лицу), выраженное снижение АД.
Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения.
Редко: ощущение сдавления в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: запор, тошнота, рвота.
Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.
Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Со стороны половых органов:
Редко: эректильная дисфункция.
Общие расстройства:
Часто: астения.
Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, снижение массы тела.
Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.
Лечение: симптоматическое под тщательным наблюдением врача.
В течение 30 минут после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, применение активированного угля).
Гемодиализ малоэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4.
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.
Одновременное применение противопоказано:
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3,0-3,9 раз. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью:
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает в зависимости от дозы повышение средних равновесных концентраций ранолазина в плазме крови в 1,5-2,4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы изофермента CYP3A4
Не следует начинать прием ранолазина пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликопротеин)
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих ингибиторы P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6.
Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.
Аторвастатин
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmax и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmax и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться коррекция дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ)
При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Особые указания
Препарат применяется длительно.
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении препарата.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Масса тела (менее 60 кг)
Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Хроническая сердечная недостаточность
Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью.
Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует снизить или отменить лечение.
Удлинение интервала QT
Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6:
Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ пленки и алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, и производитель:
Микро Лабс Лимитед
Юр. адрес: 27, Рейс Корс Роад, Бангалор – 560 001, Индия
Адрес места производства: 92, Сипкот Индастриал Комплекс, Хосур – 635 126 (Т.Н.), Индия
Организация, принимающая претензии потребителей
Представительство компании «Микро Лабс Лимитед»
119571, г. Москва, Ленинский проспект, 148
Купить Рэнезин в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Ранекса® (Ranexa®) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Ранекса®
💊 Состав препарата Ранекса®
✅ Применение препарата Ранекса®
📅 Условия хранения Ранекса®
⏳ Срок годности Ранекса®
Описание лекарственного препарата
Ранекса®
(Ranexa®)
Основано на листке-вкладыше препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014 года.
Дата обновления: 2022.09.28
Лекарственные формы
| Ранекса® |
Таб. с пролонгир. высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-(000550)-(РГ-RU) |
|
|
Таб. с пролонгир. высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-(000550)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ранекса®
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, с тиснением «500» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.
Состав оболочки: опадрай II оранжевый 85F93265 (макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), воск карнаубский (следовые количества)).
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
20 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, двояковыпуклые, овальной формы, с тиснением «1000» на одной стороне.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.
Состав оболочки: опадрай II желтый 33G92144 (триацетин, гипромеллоза 6cP, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (Е172), воск карнаубский).
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.
При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза-эффект»: при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.
При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса®, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса® не отмечено.
Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.
У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.
Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема ранолазина внутрь Сmax ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут Css обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев Cssmax составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение
Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний Vss составляет около 180 л.
Метаболизм
Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.
Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.
Выведение
В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов увеличивалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1.3-1.8 раз. Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствует.
Показания препарата
Ранекса®
- стабильная стенокардия.
Режим дозирования
Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса® для взрослых составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы препарата.
Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.
Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса®, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса®.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запоры, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность.
Со стороны половой системы: редко — эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко — повышение активности печеночных ферментов.
Общие расстройства: часто — астения; нечасто — усталость, периферические отеки.
Противопоказания к применению
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
- печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени;
- одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
- одновременное применение с антиаритмическими средствами класса I A (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; соталолом;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для 1000 мг);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью:
- печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью);
- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин);
- возраст старше 75 лет;
- масса тела менее 60 кг;
- хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA);
- синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
- недостаточность изофермента CYP2D6;
- одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
- одновременное применение с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
- одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).
Применение при беременности и кормлении грудью
В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.
Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени.
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы препарата.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказание: почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин).
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрование дозы препарата.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Применять с осторожностью пациентам старше 75 лет (рекомендуется титрование дозы).
Особые указания
Препарат Ранекса® предназначен для постоянной терапии.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.
У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Хроническая сердечная недостаточность
Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.
Удлинение интервала QT
Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6
Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат Ранекса® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.
Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение противопоказано
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью
Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия
Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы активности изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.
Ингибиторы Р-гликопротеина
Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Препараты, удлиняющие интервал QT
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Условия хранения препарата Ранекса®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Ранекса®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
БЕРЛИН-ХЕМИ/МЕНАРИНИ ФАРМА ГМБХ
(Германия)
|
|
БЕРЛИН-ХЕМИ/А.МЕНАРИНИ ООО 123317 Москва, Пресненская наб. 10 |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Одновременное применение противопоказано
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью
Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия
Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы активности изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.
Ингибиторы Р-гликопротеина
Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстараты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Препараты, удлиняющие интервал QТ
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).