Палбоциклиб инструкция по применению побочные действия

См. раздел «Меры предосторожности».

Резюме профиля безопасности

Опыт применения препарата в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемая в одних клинических исследованиях, не может напрямую сравниваться с частотой нежелательных реакций в других клинических исследованиях, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Исследование 1: Палбоциклиб в комбинации с летрозолом

Пациенты с эстроген-рецептор(ЕR)-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы для первичной эндокринной терапии

Сравнение безопасности препарата палбоциклиба (в дозе 125 мг в сутки) в комбинации с летрозолом (в дозе 2,5 мг в сутки) по сравнению с плацебо в комбинации с летрозолом проводилось в исследовании 1 (PALOMA-2). Приведенные ниже данные отражают применение препарата палбоциклиба у 444 из 666 пациентов с ER-позитивным и HER2-негативным распространенным раком молочной железы, которые в исследовании 1 получили, по крайней мере, 1 дозу препарата палбоциклиба в комбинации с летрозолом. Медиана продолжительности терапии препаратом палбоциклиба в комбинации с летрозолом составила 13,8 месяца.

Снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось 36% пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом. Снижение дозы летрозола в исследовании 1 не допускалось.

Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась 43 из 444 (9,7%) пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом, и 13 из 222 (5,9%) пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Нежелательные реакции, потребовавшие полной отмены терапии у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом, включали нейтропению (1,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (0,7%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10%) любой степени выраженности, наблюдавшимися в группе пациентов, принимавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом в порядке снижения частоты возникновения, были нейтропения, инфекции, лейкопения, повышенная утомляемость, тошнота, алопеция, диарея, анемия, сыпь, астения, тромбоцитопения, рвота, снижение аппетита, сухость кожи, пирексия и дисгевзия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степени тяжести ≥3 (≥5%), отмечавшимися на фоне терапии препаратом палбоциклиба в комбинации с летрозолом, в порядке снижения частоты были нейтропения, лейкопения, инфекции и анемия.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов (≥10%), получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом в исследовании 1, приведены в таблице 4.

Табличное резюме нежелательных реакций

Таблица 4. Нежелательные реакции (>10%) в исследовании 1

	Палбоциклиб плюс летрозол (N=444)	Плацебо плюс летрозол (N=222)
Нежелательная реакция	Все степени тяжести, %	Степень тяжести 3%	Степень тяжести 4%	Все степени тяжести %	Степень тяжести 3%	Степень тяжести 4%
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекцииа	60б	6	1	42	3	0
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	80	56	10	6	1	1
Лейкопения	39	24	1	2	0	0
Анемия	24	5	<1	9	2	0
Тромбоцитопения	16	1	<1	1	0	0
Нарушения обмена веществ и питания
Пониженный аппетит	15	1	0	9	0	0
Нарушения со стороны нервной системы
Дисгевзия	10	0	0	5	0	0
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Стоматитв	30	1	0	14	0	0
Тошнота	35	<1	0	26	2	0
Диарея	26	1	0	19	1	0
Рвота	16	1	0	17	1	0
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция	33г	N/A	N/A	16д	N/A	N/A
Сыпье	18	1	0	12	1	0
Сухость кожи	12	0	0	6	0	0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость	37	2	0	28	1	0
Астения	17	2	0	12	0	0
Пирексия	12	0	0	9	0	0

Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0
ОТКНЯ — общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
N — количество пациентов;
Н/П — не применимо;
^а Термин «инфекции» включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который входит в системно-органный класс «Инфекционные и паразитарные заболевания».
^б К наиболее частым инфекциям (≥1%) относились: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, оральный герпес, синусит, ринит, бронхит, грипп, пневмония, гастроэнтерит, конъюнктивит, опоясывающий герпес, фарингит, целлюлит, цистит, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция зуба, гингивит, инфекция кожи, вирусный гастроэнтерит, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей и фолликулит.
^в Термин «стоматит» включает: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль во рту, дискомфорт во рту, боль в ротоглотке и стоматит.
^г Явления степени тяжести 1-30%; явления степени тяжести 2-3%.
^д Явления степени тяжести 1-15%; явления степени тяжести 2-1%.
^е Термин «сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, гнойная сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, акнеформный дерматит и токсическая кожная сыпь.

Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10,0 % у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом в исследовании 1, были повышение уровня аланинаминотрансферазы (9,9%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (9,7%), носовое кровотечение (9,2%), слезоотделение (5,6%), сухость глаз (4,1%), нечеткое зрение (3,6%) и фебрильная нейтропения (2,5%).

Таблица 5. Отклонения результатов лабораторных исследований от нормы у пациентов в исследовании 1

	Палбоциклиб в комбинации с летрозолом (N=444)	Плацебо плюс летрозол (N=222)
Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов	Все степени тяжести %	Степень тяжести 3%	Степень тяжести 4%	Все степени тяжести %	Степень тяжести 3%	Степень тяжести 4%
Снижение количества лейкоцитов	97	35	1	25	1	0
Снижение количества нейтрофилов	95	56	12	20	1	1
Анемия	78	6	0	42	2	0
Снижение количества тромбоцитов	63	1	1	14	0	0
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	52	3	0	34	1	0
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	43	2	<1	30	0	0

N — количество пациентов

Исследование 2: Палбоциклиб плюс с фулвестрант

Пациенты с HR-положительным, НБR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после ранее проведенной адъювантной или последующих линий эндокринной терапии

В исследовании 2 (PALOMA-3) оценивалась безопасность препарата палбоциклиба (125 мг/сутки) плюс фулвестрант (500 мг) по сравнению с плацебо плюс фулвестрант. Описанные ниже данные отражают экспозицию препаратом палбоциклиба у 345 из 517 пациентов с HR-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые получали как минимум 1 дозу препарата палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2. Медиана продолжительности применения препарата палбоциклиба в комбинации с летрозолом составляла 10,8 месяца, тогда как медиана продолжительности применения плацебо в комбинации с фулвестрантом составляла 4,8 месяца.

Снижение дозы по причине нежелательной реакции любой степени тяжести наблюдалось у 36% пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант. В исследовании 2 было запрещено уменьшать дозу фулвестранта

Полное прекращение применения препарата, связанное с развитием нежелательных реакций, наблюдалось у 19 из 345 (6%) пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант, и у 6 из 172 (3%) пациентов, которые принимали плацебо плюс фулвестрант. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению применения препарата пациентами, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант, включали повышенную утомляемость (0,6%), инфекции (0,6%) и тромбоцитопению (0,6%). Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥10%) любой степени тяжести, которые были зарегистрированы у пациентов в группе применения препарата палбоциклиба плюс фулвестрант, в порядке снижения частоты включали нейропению, лейкопению, инфекции, повышенную утомляемость, тошноту, анемию, стоматит, диарею, тромбоцитопению, рвоту, алопецию, сыпь, снижение аппетита и пирексию.

У пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом, наиболее распространенными нежелательными реакциями степени тяжести ≥3 (≥5%) в порядке снижения частоты были — нейтропения и лейкопения.

В таблице 6 приведены нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2.

Таблица 6. Нежелательные реакции (>10%) в исследовании 2

Нежелательная реакция	Палбоциклиб плюс фулвестрант (N=345)	Плацебо плюс фулвестрант (N=172)
Все степени, %	3-я степень, %	4-я степень, %	Все степени, %	3-я степень, %	4-я степень,%
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекцииа	47б	3	1	31	3	0
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	83	55	11	4	1	0
Лейкопения	53	30	1	5	1	1
Анемия	30	4	0	13	2	0
Тромбоцитопения	23	2	1	0	0	0
Метаболические и алиментарные нарушения
Пониженный аппетит	16	1	0	8	1	0
Расстройство желудочно-кишечного тракта
Тошнота	34	0	0	28	1	0
Стоматитв	28	1	0	13	0	0
Диарея	24	0	0	19	1	0
Рвота	19	1	0	15	1	0
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция	18г	н/п	/п	6д	Н/П	Н/П
Сыпье	17	1	0	6	0	0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная	41	2	0	29	1	0
Пирексия	13	<1	0	5	0	0

Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0
ОТКНЯ — общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
N — количество пациентов;
Н/П — не применимо.
^аТермин «инфекции» включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который входит в системно-органный класс «Инфекционные и паразитарные заболевания»,
^бНаиболее распространенные инфекции (≥1%) включают назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыводящих путей, бронхит, ринит, грипп, конъюнктивит, синусит, пневмонию, цистит, герпес ротовой полости, инфекцию дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекция зуба, фарингит, инфекция глаз, опоясывающий герпес и паронихия.
^вСтоматит включает язвенный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодинию, изъязвление ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит.
^гЯвления 1-й степени — 17%; явления 2-й степени — 1%.
^дЯвления 1 -й степени — 6%.
^еСыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсическую кожную сыпь.

Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10,0% у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2, были астения (7,5%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (7,5%), дисгевзия (6,7%), носовое кровотечение (6,7%), повышенное слезоотделение (6,4%), сухость кожи (6,1%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (5,8%), нечеткое зрение (5,8%), сухость глаз (3,8%) и фебрильная нейтропения (0,9%).

Таблица 7. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований в исследовании 2

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований	Палбоциклиб плюс фулвестрант (N=345)	Плацебо плюс фулвестрант (N=172)
Все степени, %	3-я степень, %	4-я степень, %	Все степени, %	3-я степень, %	4-я степень, %
Снижение количества лейкоцитов	99	45	1	26	0	1
Снижение количества нейтрофилов	96	56	11	14	0	1
Анемия	78	3	0	40	2	0
Снижение количества тромбоцитов	62	2	1	10	0	0
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	43	4	0	48	4	0
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	36	2	0	34	0	0

N — количество пациентов.

Постмаркетинговые исследования

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата палбоциклиба. В связи с тем, что информация об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.

Нарушения со стороны дыхательной системы:
интерстициальные заболевания легких/неинфекционныи пневмонит.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства по адресу: Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», www.rceth.by.

Итулси (​Ибранса) — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003878

Торговое название:

Итулси (Ибранса)

Международное (непатентованное) название (МНН):

палбоциклиб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Дозировка 125 мг: корпус капсулы — желатин 55,71 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,39 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 1,11 мг; крышечка капсулы — желатин 37,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,26 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,74 мг.

Состав чернил: шеллак 51,990%, титана диоксид 30000%, изопропанол 14,000 %, аммиака раствор 28 % 2,000%, пропиленгликоль 1,000%, бутанол С 1,000%, симетикон 0,010%.

Описание

Дозировка 75 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 2 с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 75» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета с надписью белого цвета «РВС 100» и крышечкой светло-краснокоричневого цвета с надписью белого цвета «Рfizer». Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 125 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0 с крышечкой и корпусом светло-красно-коричневого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 125» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа:

ингибитор протеинкиназы.

Код АТХ:

L01ХЕ33

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из Gl-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ER-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов E2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ER-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом по сравнению с терапией летрозолом была оценена в международном мультицентровом двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании у женщин с положительным гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестратном по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 го типа (HER2-), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.

Всасывание
Значение максимальной концентрации (С_mах) палбоциклиба в целом достигается через 6-12 часов (С_mах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и С_mах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5-4,2).

Влияние приема пищи
При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUC_inf и С_mах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Среднее значение свободной фракции (f_u) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалось при нарушении функции печени. Значимые изменения среднего значения f_u палбоциклиба в плазме крови человека in vivo при нарушении функции почек отсутствовали. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л (25 %).

Метаболизм
Исследования m vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [¹⁴С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.

Элиминация
У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [¹⁴С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно.

Возраст, пол и масса тела
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Применение у детей
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Применение у пожилых пациентов
Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени
Данные исследования фармакокинетики у пациентов с различной степенью нарушения функции печени показывают, что экспозиция свободного палбоциклиба (свободная AUC_inf) снижалась на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и увеличивалась на 34 % и на 77 % у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией печени. Пиковая экспозиция свободного палбоциклиба (свободная С_mах) увеличивалась на 7 %, 38 % и 72 % при нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией печени. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых у 40 пациентов имелось легкое нарушение функции печени по классификации Национального института онкологии (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) > ВГН или общий билирубин > 1,0-1,5 х ВГН при любом уровне ACT), нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на фармакокинетику палбоциклиба.

Нарушение функции почек
Данные исследования фармакокинетики у пациентов с различными степенями нарушения функции почек показывают, что общая экспозиция палбоциклиба (AUC_inf) увеличивалась на 39 %, 42 % и 31% при нарушении функции почек легкой (60 мл/мин ≤КК < 90 мл/мин), умеренной (30 мл/мин <КК < 60 мл/мин) и тяжелой степени (КК< 30 мл/мин) соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Пиковая экспозиция палбоциклиба (С_mах) увеличивалась на 17 %, 12 %, и 15 % при нарушении функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно, по отношению к пациентам с нормальной функцией почек. Кроме того, на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных 183 пациентов с распространенным онкологическим заболеванием, среди которых у 73 пациентов имелось легкое нарушение функции почек и у 29 пациентов было умеренное нарушение функции почек, нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на фармакокинетику палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов, которым требовался гемодиализ, не исследовали.

Электрофизиология сердца
Влияние палбоциклиба на коррегированную величину интервала QT было оценено используя согласованные во времени электрокардиограммы оценивающие изменения исходных данных и соответствующих фармакокинетических данных у 77 пациентов с раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал интервал QT на любые клинически значимые величины в рекомендованной дозе в 125 мг в сутки (схема 3/1).

Показания к применению

Препарат Ибранса в сочетании с гормонотерапией показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-):

— в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве 1 -й линии терапии
— в сочетании с фулвестрантом у женщин, получавших предшествующую терапию

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона -рилизинг гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
— необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);
— беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);
— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также ингибиторами протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.
Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии палбоциклибом. Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, принимающие этот препарат, должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 90 дней после ее завершения.

Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы

Препарат Ибранса следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день.

Капсулы следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом.

Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней).

В сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг, один раз в сутки ежедневно на протяжении 28-дневного цикла. У женщин в пре- или перименопаузе назначение палбоциклиба в комбинации с летрозолом всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ (см. раздел «Особые указания»).

В сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц. Перед началом и во время лечения палбоциклибом в сочетании с фулвестрантом, женщинам в пре- или перименопаузе необходимо назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой.

Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.

Модификации дозы
Модификация дозы препарата Ибранса рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.

Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3 (также разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Таблица 1.

Рекомендуемые модификации дозы препарата Ибранса в случае нежелательных явлений

Уровень дозирования	Доза
Рекомендуемая доза	125 мг/сутки
Первое снижение дозы	100 мг/сутки
Второе снижение дозы	75 мг/сутки*

* Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата.

Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.

Таблица 2.

Модификация дозы препарата Ибранса при развитии гематологической токсичности³

Степень тяжести по СТСАЕ	Модификации дозы
1 -я или 2-я степень	Коррекции дозы препарата не требуется.
3-я степень3	1 -ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести ≤ 2 и повторить общий анализ крови в течение 1 недели. При снижении степени тяжести до ≤ 2, начать следующий цикл в прежней дозе. 15-ый день первых двух циклов: Если на 15 день степень тяжести — 3, продолжайте прием Ибранса в текущей дозе до завершения цикла и повторите общий анализ крови на 22 день. Если на 22 день степень тяжести — 4, См. раздел «4-я степень» ниже Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или повторные повышения степени тяжести нейтропении до 3 в первый день последующих циклов терапии.
3-я степень АЧН® (500 — < 1000 мм3) + лихорадка ≥ 38,5 °C и/или инфекция	В любое время: Необходимо отменить препарат Ибранса до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы.
4-я степень”	В любое время: Необходимо отменить препарат Ибранса до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы.

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень -АЧН < НГН — 1500/мм³; 2 степень — АЧН — 1000 — < 1500 мм³; 3 степень — 500 — < 1000 мм³; 4 степень — < 500 мм³).
АЧН — абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ — Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events — СТСАЕ); НГН — нижняя граница нормы.
^а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не относится к клиническим проявлениям, например, оппортунистических инфекций).
⁶ АЧН: 1 степень — АЧН < НГН — 1500/мм³, 2 степень — АЧН — 1000 -< 1500 мм³;
3 степень — 500 — < 1000 мм³; 4 степень — < 500 мм³

Таблица 3.

Модификация дозы препарата Ибранса при развитии негематологической токсичности

Степень тяжести по СТСАЕ	Модификации дозы
1 -я или 2-я степень	Коррекции дозы препарата не требуется.
Негематологические токсические явления ≥ 3-й степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение)	Прекратить прием препарата до улучшения состояния до: ≤ 1-й степени; ≤ 2-й степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы.

Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.
СТСАЕ ^_ Общие терминологические критерии для нежелательных явлений

Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Ибранса следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A).

Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.

Нарушение функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Ибранса у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляет 75 мг один раз в сутки по графику 3/1 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (КК >15 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Доступных данных по применению препарата у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, недостаточно для предоставления каких-либо рекомендаций по дозированию препарата у данной группы пациентов (разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Побочное действие

В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.

Таблица 4.

Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях

АЛТ — аланинаминотрансфераза
ACT — аспартатаминотрансфераза

Обобщенные термины:

^з. Термин «инфекции» включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов «Инфекции и инвазии».
^и. Термин «нейтропения» включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов.
^к. Термин «лейкопения» включает следующие ПТ: лейкопения, снижение концентрации лейкоцитов крови.
^л. Термин «анемия» включает следующие ПТ: анемия, снижение гемоглобина, снижение гематокрита.
^м. Термин «тромбоцитопения» включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение концентрации тромбоцитов.
^н. Термин «стоматит» включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглоточной области, боль в ротоглоточной области, стоматит.
^о. Термин «сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревой дерматит.

Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у пациентов, получавших палбоциклиб в клинических исследованиях, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, алопеция и диарея.

В клинических исследованиях Paloma-1, Paloma-2 и Paloma-З снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось 34,4% пациентов, получавших препарат ИБРАНСА в любой комбинации.

Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась у 4,1% пациентов, получавших палбоциклиб в любой комбинации в клинических исследованиях Paloma-1, Paloma-2 и Paloma-3.

Самыми частыми (>_1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, были инфекции (4,6 %) и фебрильная нейтропения (1,3%).

Самыми частыми (>_1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (4,1 %) и нейтропения (1,2%).

Передозировка

Антидот палбоциклиба неизвестен.
Медицинская помощь при передозировке препаратом Ибранса должна включать общую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СУРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULТ2А1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СУРЗА.

Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Ингибиторы изофермента СУРЗА
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUС_inf и С_max палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СУРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.

Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
Индукторы изофермента СУРЗА
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СУРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUC_inf и С_max палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодеиствия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СУРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUC_inf и С_maх палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.

Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СУРЗА. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.

Одновременный прием умеренных индукторов СУРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СУРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал С_max палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUC_inf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.

Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИНН, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.

Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUС_inf и С_mxa палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ИПП.

Влияние препарата Ибранса на другие лекарственные препараты
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СУРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUC_inf и С_max мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.

Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.

In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.

Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.

Исследования белков-переносчиков in vitro
Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ -Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1ВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

Особые указания

Женщины в пре- или перименопаузе
При назначении препарата Ибранса в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в пре- или перименопаузе обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ.

Висцеральный криз
Эффективность и безопасность палбоциклиба у пациентов с висцеральным кризом не изучалась.

Нейтропения
В клинических исследованиях препарата Ибранса наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.

У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Paloma-1, Paloma-2) или фулвестрантом (Paloma-З) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1 % и 10,6 % соответственно.

Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях.

Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.

Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Инфекции
Поскольку препарат Ибранса обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом или фулвестрант (54,7%) по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (36,9%). У 4,5% и 0,7% пациентов, получающих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (2,5 % и 0% соответственно).

Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.

Нарушение функции печени
Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек
Препарат Ибранса следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременная терапия ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут привести к повышению токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента CYP3A, дозу препарата Ибранса следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу препарата Ибранса (по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

При одновременном назначении индукторов изофермента CYP3A может ослабевать воздействие палбоциклиба и, следовательно, может возникать риск недостаточной эффективности. Из этого следует, что необходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении палбоциклиба и умеренных индукторов изофермента CYP3A коррекция дозы не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препартами»).

Легочная эмболия
В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.

Репродуктивная функция
Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Ибранса следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Женщины, способные к деторождению, которые получают этот препарат или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по влиянию препарата Ибранса на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Ибранса испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 75 мг, 100 мг и 125 мг.
По 21 капсуле в ПЭВП флаконе с полипропиленовой крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми. Горлышко флакона запечатано защитным диском из фольги.
По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.
3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер Инновации»:
123112 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Generic name: palbociclib
Brand name: Ibrance
Dosage form: tablet, capsule
Drug class: CDK 4/6 inhibitors

What is palbociclib?

Palbociclib is an oral medicine that is used to treat specific types of breast cancer in adults. Your doctor will prescribe it for you if it has a proven benefit for your type of cancer. 

It is used in combination with other cancer treatments, either aromatase inhibitor or fulvestrant, which one you use will depend on your clinical factors.  

It is a targeted therapy which blocks CDK4 and CDK6, which are enzymes in cells that are important for cell division. Blocking these proteins helps to slow down cells that are dividing, which slows down cancer growth.

What is palbociclib used for?

Palbociclib is used to treat adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer. It should always be used in combination with another medicine either:

• an aromatase inhibitor as initial endocrine-based therapy in postmenopausal women or in men; or
• fulvestrant in patients with disease progression following endocrine therapy.

Important information

Palbociclib may cause serious side effects, including:

Low white blood cell counts (neutropenia). This increases your risk of serious infections. Low white blood cell counts are very common when taking palbociclib and may cause serious infections that can lead to death. Your healthcare provider should check your white blood cell counts before and during treatment.

If you develop low white blood cell counts during treatment, your healthcare provider may stop your treatment, decrease your dose, or may tell you to wait to begin your treatment cycle. Tell your healthcare provider right away if you have signs and symptoms of low white blood cell counts or infections such as fever and chills.

Lung problems (pneumonitis). Palbociclib may cause severe or life-threatening inflammation of the lungs during treatment that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening symptoms, including:

• trouble breathing or shortness of breath
• cough with or without mucus
• chest pain

Other possible side effects are listed further down the page. 

What should I tell my doctor before taking palbociclib?

Before you take palbociclib, tell your healthcare provider if you:

• have fever, chills, or any other signs or symptoms of infection.
• have liver or kidney problems.
• have any other medical conditions.
• are pregnant, or plan to become pregnant. See below for more information on palbociclib and pregnancy, as it can harm your unborn baby.
• are breastfeeding or plan to breastfeed. Do not breastfeed during treatment with palbociclib and for 3 weeks after the last dose.  See below for more information on palbociclib and breastfeeding.

How should I take palbociclib?

• Take palbociclib tablets and capsules exactly as your healthcare provider tells you.
• Try to take it at the same time each day.
• You should take palbociclib capsules with food.
• You can take palbociclib tablets with or without food
• Swallow capsules and tablets whole. 
• Palbociclib tablets should not be chewed, crushed, or split before swallowing. Palbociclib capsules should not be chewed, crushed. You should not open capsules before swallowing.
• Do not take tablets or capsules if they are broken, cracked, or otherwise not whole.
• You should not have grapefruit and grapefruit products during treatment with this medicine. Grapefruit can increase the amount of it in your blood.
• You should not change your dose or stop taking this medicine unless your healthcare provider tells you.
• If you miss a dose of palbociclib or vomit after taking a dose,  you should not take another dose on that day. Take your next dose at your regular time.
• If you take too much of this medicine, call your healthcare provider right away or go to the nearest hospital emergency room.

Dosing information

The usual dose of palbociclib is a 125 mg tablet or capsule swallowed once a day for 21 days in a row. You then have 7 days in a row of not taking Palbociclib tablets or capsules. This makes up a complete cycle of 28 days.

• Take the recommended dose of an aromatase inhibitor when given with Palbociclib. Please refer to the Full Prescribing Information for the aromatase inhibitor being used.
• Take the recommended dose of fulvestrant on Days 1,15, 29, and once monthly  thereafter. Please refer to the Full Prescribing Information of fulvestrant.

• If you are a pre/perimenopausal woman being treated with the combination palbociclib plus fulvestrant therapy you should also be treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists according to current clinical practice standards.
• If you are a man being treated with combination palbociclib plus aromatase inhibitor therapy, consider treatment with an LHRH agonist according to current clinical practice standards. 

Your dosage may be changed by your health professional if you are having side effects, changes in your blood tests, liver problems or if you are taking certain medications that interact with palbociclib.

What are the side effects of palbociclib?

Palbociclib may cause serious side effects. Also see “Important information’ on this page.

Common side effects of palbociclib when used with either letrozole or fulvestrant include:

• Low red blood cell counts and low platelet counts are common with this medicine. Call your healthcare provider right away if you develop any of these symptoms during treatment:
  • dizziness
  • bleeding or bruising more easily
  • shortness of breath
  • weakness
  • nosebleeds
• infections (see ‘Important information’ above on this page)
• tiredness
• diarrhea
• hair thinning or hair loss
• vomiting
• nausea
• sore mouth
• abnormalities in liver blood tests
• rash
• loss of appetite

Palbociclib may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider about family planning options before starting palbociclib if this is a concern for you.

Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all of the possible side effects of this medicine.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

Interactions

Some medications interact with palbociclib, so it is important to tell your doctor about any medicines that you are currently taking, or if you start or stop any medicine while you are having cancer treatment. Also tell your doctor about any over-the-counter medicines, vitamins, minerals or herbal products that you take.

To find out more about interactions with palbociclib click the link below:

Pregnancy and breastfeeding

You should not take palbociclib if you are pregnant or planning a pregnancy, as it can harm your unborn baby.

• Females who are able to become pregnant should use effective birth control during treatment and for at least 3 weeks after the last dose of palbociclib.
• Males with female partners who can become pregnant should use effective birth control during treatment with palbociclib for at least 3 months after the last dose of this medicine.
• Talk to your healthcare provider about birth control methods that may be right for you during this time.
• If you become pregnant or think you are pregnant, tell your healthcare provider right away.
• Palbociclib may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider about family planning options before starting palbociclib if this is a concern for you.

If you are breastfeeding or planning to breastfeed. It is not known if palbociclib passes into your breast milk. Do not breastfeed during treatment with palbociclib and for 3 weeks after the last dose.

Storage

• Store palbociclib at 68 °F to 77 °F (20 °C to 25 °C).

Keep palbociclib and all medicines out of the reach of children.

What are the ingredients in palbociclib?

Active ingredient: palbociclib

Inactive ingredients:

Ibrance Capsule: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, sodium starch glycolate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, and hard gelatin capsule shells.The light orange, light orange/caramel and caramel opaque capsule shells contain: gelatin, red iron oxide, yellow iron oxide, and titanium dioxide.

Ibrance tablet: microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, crospovidone, magnesium stearate, succinic acid, HPMC 2910/hypromellose, titanium dioxide, triacetin, and FD C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake. In addition, the 75 mg and 125 mg tablets contain red iron oxide and the 100 mg tablets contain yellow iron oxide.

Popular FAQ

More FAQ

• How much does Ibrance cost?
• How common is hair loss with Ibrance?
• Is Ibrance a form of chemo?

View more FAQ

Further information

Always consult your healthcare provider to ensure the information displayed on this page applies to your personal circumstances.

Medical Disclaimer

После приема внутрь средняя C_max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T_max). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C_max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC_inf и C_max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно — при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [¹⁴C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные — ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т_1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [¹⁴C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% — с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.

Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием печени показывают, что значение несвязанного AUC_inf палбоциклиба уменьшался на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) и увеличивалось на 34% и 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлда-Пью) степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Значение несвязанного С_max палбоциклиба увеличивалось на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени.

Нарушение функции почек. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием почек показывают, что значение AUC_inf палбоциклиба увеличивалось на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ КК < 90 мл/мин), среднем (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин) и тяжелом (КК < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием почек. Пиковая экспозиция палбоциклиба (С_mах) увеличивалась на 17%, 12% и 15% при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальным функциональным состоянием почек.

Данные доклинической безопасности

Изменения, обнаруженные в органах-мишенях, потенциально релевантные для людей, в исследованиях продолжительностью до 39 недель на крысах и собаках включали эффекты на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов. Нарушения метаболизма глюкозы были связаны с изменениями в поджелудочной железе, что проявлялось вторичными эффектами на глазах, зубах, почках и жировой ткани в исследованиях продолжительностью ≥15 недель у крыс, а изменения костной ткани наблюдались у крыс только после 27 недель дозирования. Эти проявления системной токсичности регистрировали при клинически значимых воздействиях, основанных на данных AUC. Кроме того, влияние на сердечно-сосудистую систему (удлинение интервала QT_c, снижение ЧСС и увеличенный интервал RR и систолического давления) были обнаружено у собак при дозировании в 4 раза превышающем клиническую дозу, определяемом по С_mах. Не была установлена обратимость эффектов на гомеостаз глюкозы, поджелудочную железу, глаза, почки и костную ткань после 12-недельного периода последействия, в то время как зарегистрированное действие на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов, зубы и жировую ткань было частично или полностью обратимым.

В 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, не достигших половой зрелости на момент начала исследования, был выявлен измененный метаболизм глюкозы (глюкозурия, гипергликемия, снижение уровня инсулина), связанный с изменениями в поджелудочной железе (вакуолизация островковых клеток), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (вакуолизации канальцев, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), и эти изменения наблюдались чаще у самцов, получавших препарат в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендованной дозе). Некоторые из этих изменений (глюкозурия/гипергликемия, вакуолизация островковых клеток поджелудочной железы и вакуолизация почечных канальцев) наблюдались в 15-недельном токсикологическом исследовании с повторным введением препарата на крысах, но отличались более низкой частотой возникновения и степенью тяжести. Изменение метаболизма глюкозы или связанные изменения в поджелудочной железе, глазах, почках и жировой ткани не наблюдались в 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, достигших половой зрелости на момент начала исследования, и в токсикологическом исследованиях при повторном введении препарата длительностью до 39 недель у собак.

У крыс наблюдалось токсическое действие на зубы, не зависящее от изменения метаболизма глюкозы. Применение палбоциклиба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 27 недель (воздействие приблизительно в 13 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендуемой дозе) приводило к возникновению аномалий в растущих резцах (изменение цвета, дегенерация/некроз амелобластов, инфильтрация мононуклеарными клетками). Другие проявления токсичности, потенциально значимые для пациентов детского возраста, у молодых животных не изучались.

Палбоциклиб оценивали на предмет канцерогенности в 6-месячном исследовании трансгенных мышей и в двухлетнем исследовании крыс. Не было отмечено негативных эффектов, связанных с канцерогенностью у трансгенных мышей при применении в дозах 60 мг/кг/сут (доза препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния [NOEL] была приблизительно в 11 раз выше дозы для человека, используемой в стандартной практике, на основании AUC). Отмечавшиеся эффекты палбоциклиба, связанные с новообразованиями, включали увеличение числа опухолей из микроглиальных клеток центральной нервной системы у самцов при применении препарата в дозе 30 мг/кг/сут; у самок не отмечалось развития каких-либо новобразований при применении препарата в дозах до 200 мг/кг/сут. NOEL для канцерогенного эффекта палбоциклиба составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) у самцов и самок, соответственно.

Палбоциклиб индуцировал микроядра через анэугенетический механизм в клетках яичников китайских хомячков in vitro и в костном мозге самцов крыс при применении в дозах 100 мг/кг/сут и более. Концентрация препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния, была в 7 раз выше концентрации препарата у человека при применении в стандартных клинических дозах, на основании AUC.

На основании неклинических исследований на крысах и собаках считается, что палбоциклиб способен нарушать репродуктивную функцию и плодовитость у мужчин.

С палбоциклибом связывают следующие эффекты на яички, эпидидимис, простату и семенной пузырек: снижение массы органа, атрофия, дегенерация, гипоспермия, появление внутриканатикового клеточного детрита, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции спермы. Эти явления были обнаружены у крыс и/или собак при субтерапевтических экспозициях или в 7 и более раз превосходящих клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно.

Частичная обратимость эффектов, оказываемых на мужские репродуктивные органы, наблюдалась у крыс и собак после 4- и 12-недельного периода отмены препарата, соответственно. Несмотря на зарегистрированные изменения репродуктивных органов самцов, не было обнаружено никакого влияния на спаривание или фертильность у крыс-самцов при дозах воздействия, равных 13-кратной дозе клинического воздействия при пересчете на человека на основе AUC.

Палбоциклиб является обратимым ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6, которые обе участвуют в регуляции клеточного цикла. Поэтому у него может быть риск вредного воздействия на плод, если он используется во время беременности. Палбоциклиб оказался фетотоксичным для беременных животных. У крыс наблюдалась повышенная частота изменения скелета (увеличение частоты появления ребер на седьмом шейном позвонке) при удельной дозе ≥100 мг/кг/сут. Снижение веса тела плода наблюдалось при получении матерью токсической дозы 300 мг/кг/сут для крыс (в 3 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно), а увеличение частоты скелетных изменений, включая появление маленьких фаланг на передней конечности, наблюдалось при получении матерью токсической дозы 20 мг/кг/сут у кроликов (в 4 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно). В репродуктивных исследованиях на животных введение палбоциклиба беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при уровнях экспозиции в материнском организме в ≥4 раз превышавших экспозицию, достигаемую при применении клинических доз препарата у человека (в перерасчете на AUC).