Ооо миранда медиа руководство

Рефралон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002510

Торговое наименование препарата

Рефралон®

Международное непатентованное наименование

4-Нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорид

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

активное вещество — 4-Нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4- ил)этил]бензамида гидрохлорид 1 мг;

вспомогательные вещества — лимонной кислоты моногидрат 0,33 мг, натрия цитрата дигидрат 6,49 мг, полисорбат-80 (твин-80) 2 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачная, слегка окрашенная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антиаритмическое средство

Код АТХ

C01BD

Фармакодинамика:

Основным механизмом действия препарата Рефралон® является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса.

Рефралон® не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле.

Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы.

Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.

Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз.

Длительность интервала QT (QTc) — основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6-7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от дозы и индивидуальной реакции пациента.

В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма.

Он не вызывает аллергических реакций, не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Фармакокинетика:

Препарат Рефралон® при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен.

При внутривенном введении препарат выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.

Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NО₂-гpyппы до NH₂ с последующим ацетилированием.

Показания:

Купирование фибрилляции и трепетания предсердий, в том числе для медикаментозной кардиоверсии персистирующей (длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.

Противопоказания:

— Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на поверхностной ЭКГ более 440 мс;

— брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС < 50 уд. в мин или паузы > 3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;

— синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции искусственным водителем ритма (кардиостимулятором);

— атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);

— гипокалиемия, гипомагниемия;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

— острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);

— декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);

— бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:

— При нарушении функции печени;

— при нарушении функции почек;

— у пациентов пожилого возраста.

Беременность и лактация:

В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон® не рекомендуется при беременности.

Сведения о выделении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы:

Только для внутривенного введения.

Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений.

До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Перед применением препарат Рефралон® необходимо развести в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трёх последовательных этапов:

• введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2-3 мин;
• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);
• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:

• восстановления синусового ритма;
• урежения ЧСС < 50 уд./мин;
• увеличения длительности интервала QT > 500 мс;
• развития проаритмических эффектов.

Побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин, увеличение длительности интервала QT > 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы.

Во время введения препарата возможно появление «чувства жара».

Пациента следует предупредить о необходимости сообщить врачу о каких-либо необычных ощущениях во время введения препарата.

Передозировка:

Симптомы

Возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT > 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5%.

Лечение

При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости — проведение электрической кардиоверсии.

При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина.

Специфического антидота не существует.

Взаимодействие:

— Противопоказано сочетание препарата Рефралон® с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:

• антиаритмические средства: 1А класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), III класса (дофетилид, амиодарон, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат), соталол;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил, винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин для внутривенного введения, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин; фторхинолоны (например, моксифлоксацин).

— Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), дигоксина.

Особые указания:

Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервала QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов.

Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Сведения о влиянии препарата на способность управлять автотранспортными средствами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг/мл.

Упаковка:

В ампулах по 2 мл.

По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки.

1 контурная ячейковая упаковка с 3 ампулами или 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок с 5 ампулами с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России), 121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А, стр. 24, стр. 25, стр. 48, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России активно используется новый отечественный антиаритмический препарат III класса Рефралон.

Этот препарат применяется для восстановления синусового ритма у больных с мерцательной аритмией (фибрилляцией и трепетанием предсердий). Фибрилляция предсердий является наиболее часто встречающейся устойчивой формой нарушений ритма сердца, которой в нашей стране страдает около 2,5 млн человек, и это количество продолжает увеличиваться. Мерцательная аритмия оказывает неблагоприятное влияние на прогноз здоровья и жизни больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и, при этом, в подавляющем большинстве случаев сопровождается выраженными клиническими проявлениями, существенно снижающими качество жизни пациентов, что требует купирования аритмии.

Доступные в настоящее время антиаритмические препараты позволяют восстановить синусовый ритм лишь у больных с недавно возникшей аритмией. При сохранении приступа более 2-х суток эффективность их существенно снижается, а при персистирующей (т.е., длящейся более недели) форме фибрилляции предсердий практически равна нулю. Вот почему только электрическая кардиоверсия до недавнего времени была единственным способом восстановления синусового ритма у больных затяжной аритмией.

По результатам исследования, проведённого в отделе Клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, эффективность препарата в восстановлении синусового ритма при персистирующей фибрилляции предсердий достигает 90% и не уступает электрической кардиоверсии. Преимущества Рефралона заключаются в том, что, в отличие от электрической кардиоверсии восстановление нормального ритма сердца с использованием этого препарата не требует наркоза и отсутствует риск электрической травмы сердца (при проведении электроимпульсной терапии распространённость осложнений, обусловленных анестезиологическим пособием и электрической травмой сердца, может достигать 10%).

Новый антиаритмический препарат выпускает Экспериментальное производство медико-биологических препаратов ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Рефралон включен в Государственный реестр лекарственных средств, в Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий и может быть использован для восстановления синусового ритма у госпитализированных в стационар пациентов.

ААП — антиаритмические препараты

АД — артериальное давление

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ЖТ — желудочковая тахикардия

КВ — кардиоверсия

ЛЖ — левый желудочек

МКВ — медикаментозная КВ

ПД — потенциал действия

РП — рефрактерный период

СР — синусовый ритм

ТП — трепетание предсердий

ФВ — фракция выброса

ФП — фибрилляция предсердий

ХМ — холтеровское мониторирование

ЧЖС — частота желудочковых сокращений

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКВ — электрическая КВ

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭФИ — электрофизиологические исследования

TdP — torsades de pointes

Фибрилляция предсердий (ФП) — самое частое нарушение ритма сердца, диагностируемое у 2% людей в популяции [1, 2]. ФП в сочетании с другими факторами риска определяет повышенный риск развития и прогрессирования сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта и смерти [3, 4].

Одним из элементов поддержания синусового ритма (СР) у больных с ФП с помощью лекарственных средств является медикаментозная кардиоверсия (МКВ) — восстановление СР с помощью антиаритмических препаратов (ААП). В последней редакции Европейских рекомендаций по лечению ФП для МКВ пароксизмальной, или так называемой недавно возникшей, ФП рекомендованы антиаритмические препараты (ААП) IC класса — флекаинид и пропафенон и препараты III класса — ибутилид и вернакалант [5].

Вернакалант — новейший ААП III класса, удлиняющий потенциал действия (ПД) и увеличивающий рефрактерные периоды (РП) преимущественно в предсердиях. Вернакалант не удлиняет интервал Q—T и не вызывает полиморфную желудочковую тахикардию (ЖТ) типа torsades de pointes (TdP). Наибольшая эффективность вернакаланта (47—52%) отмечена при восстановлении СР у лиц с продолжительностью ФП менее 7 сут. При длительности ФП от 8 до 45 сут СР восстановился лишь у 9% больных, а при трепетании предсердий (ТП) эффективность вернакаланта не отличалась от эффективности плацебо [6—9]. Следует подчеркнуть, что эффективность перечисленных ААП при персистирующей (более 7 сут) форме ФП невысока, что не позволяет их рассматривать в качестве альтернативы электрической кардиоверсии (ЭКВ) для больных данной категории.

Первым отечественным ААП III класса был нибентан, который блокирует калиевые токи задержанного выпрямления Ik+, удлиняет реполяризацию, продолжительность ПД и РП в предсердиях и желудочках [10].

Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным ААП III класса, рекомендованным для МКВ при персистирующих формах ФП и ТП.

В клиническом исследовании при ФП и ТП продолжительностью от 8 сут до 36 мес (6,7±6,8 мес) нибентан в дозе до 0,125 мг/кг восстанавливал СР у 68% больных с ФП и у 100% — при Т.П. При этом аритмогенный побочный эффект препарата в виде полиморфной ЖТ отмечен в 3% случаев [11, 12].

Новым ААП III класса стал ниферидил — структурное производное нибентана. Основным ионным механизмом действия ниферидила является подавление калиевого тока задержанного выпрямления — IK+. Препарат также подавляет кальциевый входящий ток большой проводимости L-типа — IСaL, что незначительно снижает частоту синусового ритма. Ниферидил, как и его предшественник нибентан, проявляет антихолинергическую активность, что имеет особое значение при ФП, связанной с активацией парасимпатических влияний на сердце [13, 14].

В экспериментальном исследовании ниферидил увеличивал РП как в предсердиях, так и желудочках, при этом влияние на рефрактерность предсердий оказалось существенно больше. На модели ваготонической ФП ниферидил купировал ФП в 100% случаев, а предотвращал — в 80% [15].

При внутрисердечных электрофизиологических исследованиях (ЭФИ) у человека ниферидил в дозе 20 мкг/кг вызывал умеренную синусовую брадикардию, удлинял интервалы Q—T и Q—Tc в среднем на 20%. Препарат не влиял на эндокардиальные показатели предсердной и предсердно-желудочковой проводимости, интервал P—Q и длительность комплекса QRS. Ниферидил увеличивал РП в предсердиях и правом желудочке, системе Гиса—Пуркинье. Следует подчеркнуть, что степень увеличения рефрактерности в обоих предсердиях была в 2 раза больше, чем в правом желудочке. В целом препарат хорошо переносился. Проаритмический эффект в виде неустойчивой полиморфной ЖТ зарегистрирован в 1 (3,3%) случае [16].

Настоящее исследование спланировано с целью оценки эффективности и безопасности ниферидила в качестве средства для медикаментозного восстановления СР при персистирующей ФП и ТП.

В исследование включали больных без ограничения по возрасту и полу (за исключением женщин детородного возраста) с продолжительностью ФП и ТП более 7 сут. Критериями исключения служили сердечная недостаточность, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤40%, пороки сердца, требующие хирургической коррекции, проаритмическое действие АПП в анамнезе, ЖТ или фибрилляция желудочков, обморочные состояния, синдром удлиненного интервала Q—T (Q—Tc >450 мс для мужчин и >470 для женщин, синусовая брадикардия (<50 уд/мин) в анамнезе, нарушения проводимости любой степени и уровня, брадисистолическая форма ФП (<60 уд/мин в дневное время), дисфункция щитовидной железы с измененным гормональным статусом, гипокалиемия <3,5 ммоль/л, гипомагниемия <0,45 ммоль/л, клинически значимое (более чем в 2 раза) повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и уровень креатинина в плазме крови, бронхиальная астма. Всем больным перед проведением МКВ отменяли любые ААП, в том числе β-блокаторы, а также дигоксин.

Кардиоверсию (КВ) проводили под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и последующим 12-канальным холтеровским мониторированием (ХМ) в течение 24 ч. Интервал Q—Tc на фоне ФП расценивали как средний Q—T после самого короткого и максимально продолжительного интервала R—R (за 10 с), деленный на квадратный корень из предшествующего интервала R—R. Оценку интервала Q—T проводили по методу Lepeshkin и Surawicz, коррекцию интервала Q—T осуществляли по формуле Bazzett [17].

Протокол МКВ. Для исключения тромбоэмболических осложнений всем больным проводили чреспищеводную эхокардиографию и антитромботическую профилактику в соответствии с международными рекомендациями.

Ниферидил (0,1% раствор) вводили в течение 3 мин в 3 последовательных дозах 10 мкг на 1 кг массы тела с интервалом 15 мин. Вторую и третью дозы ниферидила применяли только при неэффективности предыдущих. Таким образом, суммарная доза препарата у разных больных составляла 10, 20 или 30 мкг на 1 кг массы тела. Введение прекращали в случае восстановления СР или возникновения побочных эффектов. Критерием антиаритмического эффекта служило восстановление СР в течение 24 ч от начала введения первого болюса.

Критериями побочного действия являлись следующие: 1) снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин; 2) удлинение интервала Q—T >500 мс; 3) проаритмическое действие препарата; 4) иные эффекты препарата, требующие неотложного вмешательства.

Критериями проаритмического действия были: 1) устойчивая или неустойчивая ЖТ (в том числе TdP); 2) 4-кратное увеличение одиночных и 10-кратное — парных желудочковых экстрасистол (в соответствии с определением V. Velebit и соавт. [18]).

С целью ретроспективного анализа ЭКГ, в том числе почасовой динамики электрической активности предсердий, ширины и морфологии комплексов QRS, интервалов Q—T/Q—Tc и R—R, проводили ХМ ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали за 1 ч до введения препарата и продолжали в течение 24 ч от начала введения. Введение препарата и последующее наблюдение в течение 24 ч осуществляли в палате интенсивного наблюдения. Каждое введение препарата сопровождалось регистрацией артериального давления (АД) непосредственно до и после инфузии. Активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и уровень креатинина в плазме крови определяли до введения ниферидила и через 12 ч после него.

Статистический анализ. Показатели, характеризующиеся распределением Гаусса, описывали средними со стандартным отклонением (M±SD); переменные, характеризующиеся негауссовским распределением, — медианой с нижним и верхним квартилем (Q1; Q3). Динамику изучаемых параметров оценивали с помощью парного критерия t и критерия U Манна—Уитни. Непараметрические показатели сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при p<0,05. ANOVA использовали для оценки различий между средними в различных по численности группах.

В исследование включили 134 пациента — 111 с ФП и 23 с ТП, средний возраст которых составил 57,8±11,1 года (90 мужчин). Медиана продолжительности текущего эпизода ФП/ТП составила 3 (1,5; 6) мес. Общая клиническая характеристика больных, их основная и сопутствующая патология представлены в табл. 1, 2.

Первым болюсом СР восстановлен у 67 из 134 больных, в том числе у 53 с ФП и у 14 с ТП. У 4 пациентов дальнейшее введение препарата прекращено в связи с удлинением интервала Q—T более 500 мс. У одного из этих пациентов синусовый ритм восстановился к 22-му часу наблюдения. Восстановление ритма у пациентов происходило в среднем на 9±4-й минуте от начала введения препарата.

Среди оставшихся 64 пациентов 2-й болюс препарата оказался эффективен у 24, в том числе у 16 с ФП и 8 с ТП, что составило еще 18% пациентов от общего числа включенных в исследование. Восстановление ритма происходило в среднем на 24±4-й минуте от начала введения первого болюса.

Третий болюс вводили 40 больным с сохраняющейся аритмией. В результате СР восстановлен у 26 (19,4% от общего числа пациентов), в том числе у 25 с ФП и 1 с Т.П. Восстановление ритма наблюдалось в сроки от 37 мин до 24 ч от начала введения препарата. Медиана времени до купирования аритмии в этой группе составила 71 мин.

Таким образом, СР восстановился у всех 23 (100%) пациентов с ТП (рис. 1). При этом у 14 (61%) пациентов эффективной оказалась доза 10 мкг/кг, второй болюс (суммарная доза 20 мкг/кг) обеспечил восстановление ритма еще у 8 пациентов (суммарная эффективность 95,6%). Примечательно, что только в 1 случае для купирования ТП потребовалась максимальная доза 30 мкг/кг (см. рис. 1).

Восстановление СР, достигнутое у всех 23 пациентов с ТП, в большинстве случаев произошло в течение первого получаса, а медиана времени до купирования аритмии составила 18 мин. Ниферидил был эффективен у 94 (85%) из 111 пациентов с персистирующей ФП: у 53 (50%) эффективной оказалась доза 10 мкг/кг (1 болюс), у 16 (14,4%) СР восстановился после 2-го болюса и у 25 (22,5%) потребовалось использование 3 болюсов. Таким образом, эффективность ниферидила у пациентов с ФП составила: при применении в дозе 10 мкг/кг 50%, в дозе до 20 мкг/кг 62%, в дозе до 30 мкг/кг 84,6% (см. рис. 1).

После эффективной КВ СР сохранялся у всех пациентов в течение последующих 24 ч наблюдения. По истечении этого срока всем больным назначали поддерживающие дозы ААП I или III классов. Среди пациентов, включенных в исследование, у 4 ЭКВ ранее оказалась неэффективной. У 2 из них СР восстановлен ниферидилом в дозе 30 мкг/кг и еще у 1 — в дозе 10 мкг/кг.

Динамика ЭКГ и фармакодинамических показателей. Введение ниферидила во всех случаях сопровождалось трансформацией нерегулярных высокочастотных осцилляций ФП в регулярные низкочастотные волны ТП. В 90% случаев это была электрокардиографическая картина атипичного трепетания, у остальных 10% — типичное Т.П. На рис. 2, а зарегистрирована ФП с интервалом между волнами ff = 120—140 мс. Через 10 мин после введения препарата наблюдается трансформация ФП в типичное ТП с частотой 220 в минуту, интервалом FF=280 мс и проведением на желудочки 3:1 (рис. 2, б).

Среди 66 пациентов, у которых СР восстановился после введения 1-го болюса, средняя продолжительность интервала Q—T после восстановления СР составила 459±48 мс, Q—Tc — 460±42 мс и не превышала значения 500 мс в течение всего периода наблюдения (рис. 3). Продолжительность интервала Q—T возвращалась к норме к 3-му часу, а продолжительность интервала Q—Tc — к 21-му часу наблюдения. При этом абсолютные значения Q—T на фоне СР превышали 500 мс у 6 (9%) человек.

Среди 23 пациентов с СР после введения 2 болюсов средний интервал Q—T после восстановления ритма был 474±44 мс, а интервала Q—Tc — 464±45 мс. Максимальная длительность интервала Q—T, как и после введения 1-го болюса, регистрировалась в течение первых 30 мин. Абсолютные значения интервала Q—T более 500 мс зафиксированы у 5 (22%) человек. Средняя длительность интервала Q—T в течение суток не превышала 500 мс, максимально достигая 482 мс в течение первых 30 мин после введения препарата (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tс после 2 болюсов кратковременно (между 4-м и 5-м часами) превысила 500 мс (см. рис. 3, б). Длительность интервала Q—T возвращалась к норме к исходу 23-го часа наблюдения, а интервала Q—Tc немного превышала норму до конца мониторирования.

У 26 пациентов после 3 болюсов ниферидила средняя длительность интервалов Q—T и Q—Tc составила 466±53 и 484±42 мс соответственно. Затем динамика обоих интервалов была в целом аналогична таковой у пациентов с эффектом от 2 болюсов препарата. Продолжительность интервала Q—T уменьшалась до нормы к 22-му часу наблюдения (см. рис. 3, а). Средняя длительность интервала Q—Tc не достигала нормы до конца наблюдения (см. рис. 3, б). Увеличение интервала Q—T более 500 мс отмечено у 3 (11,5%) пациентов этой группы.

Следует заметить, что различия в абсолютных значениях интервалов Q—T, зарегистрированных сразу после восстановления СР, с использованием 1, 2 или 3 болюсов, не достигали статистической значимости.

Средние значения частоты СР после успешной КВ не зависели от дозы ниферидила (р=1,0) (рис. 4). Незначительное снижение ЧСС (между 13-м и 19-м часом) наблюдалось в ночное время. Непосредственно после восстановления СР у 9 пациентов наблюдалась остановка синусного узла длительностью менее 3 с, у 6 отмечена синусовая брадикардия до 50 в минуту.

У пациентов с неэффективной КВ средняя частота желудочковых сокращений (ЧЖС) на фоне ФП до введения ниферидила составила 86,4±16,5 уд/мин. В течение 60 мин после введения препарата достоверной динамики этого показателя не отмечено (рис. 5).

Более чем в 90% наблюдений действие ниферидила сопровождалось феноменом частотно-зависимого аберрантного расширения комплекса QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической ФП, или в предсердных экстрасистолах после восстановления СР (рис. 6). Природа данных аберраций показана при регистрации потенциалов пучка Гиса при внутрисердечных ЭФИ. Она связана с попаданием преждевременного импульса в фазу относительного РП системы Гиса—Пуркинье, значительно возросшего под действием ниферидила. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата и не является предвестником их развития.

Введение ниферидила ни в одной из использованных доз достоверно не влияло на уровень АД.

Эффективность КВ в зависимости от длительности ФП. Продолжительность текущих эпизодов ФП варьировала от 7 дней до 24 мес при средней длительности аритмии в 4,3±3,9 мес (см. табл. 1). Эффективность К.В. в группах больных с различной длительностью текущего эпизода ФП представлена на рис. 7. При длительности ФП от 7 до 45 сут эффективность ниферидила оказалась максимальной — 94%, а средняя эффективная доза препарата составила 17±7,8 мкг/кг. В группе больных с продолжительностью ФП от 7 сут до 3 мес эффект достигнут у 91,8%, а средняя доза препарата соответствовала 17±8,4 мкг/кг. Ниферидил был эффективен у 77% больных с ФП от 3 до 6 мес при средней дозе 20±9,7 мкг/кг и у 88% при ФП от 6 до 12 мес при средней дозе 19±9,9 мкг/кг. Наконец, в группе с максимальной длительностью ФП (более 1 года) эффективность составила 72% при средней эффективной дозе 19±10,4 мкг/кг.

Побочные эффекты ниферидила. Устойчивых эпизодов ЖТ типа TdP не зарегистрировано. У 1 (0,7%) пациента при введении дозы 10 мкг/кг отмечались удлинение интервала Q—T до 750 мс (на фоне ФП) и появление пробежек полиморфной ЖТ максимальной продолжительностью до 9 комплексов, и наблюдавшихся в течение 15 мин. Восстановление С.Р. у этого пациента произошло через 22 ч, а интервал Q—T/Q—Tc к этому времени составил 424/468 мс.

Еще у 3 пациентов после введения 1-го болюса произошло удлинение интервала Q—T более 500 мс без аритмогенных проявлений, в связи с чем дальнейшее введение препарата не проводилось. Антиаритмический эффект у этих больных не достигнут.

У 5 (3,7%) пациентов после введения препарата регистрировались редкие неустойчивые пробежки мономорфной ЖТ. У 3 (2,2%) пациентов отмечено возрастание общего числа одиночных желудочковых экстрасистол при ХМ ЭКГ по сравнению с контрольным ХМ ЭКГ, зарегистрированным до введения ниферидила.

Паузы в работе синусного узла более 3 с при купировании аритмии зарегистрированы у 9 пациентов, а синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин после восстановления ритма регистрировались у 6 больных. Паузы и синусовая брадикардия могут быть объяснены так называемым постконверсионным угнетением автоматической функции синусного узла. Данный феномен нередко наблюдается и без использования ААП — при ЭКВ и спонтанном восстановлении СР.

У 17 (12,6%) пациентов после введения ниферидила отмечалось более чем 2-кратное повышение уровня трансаминаз. Все эти пациенты в качестве антитромботического лечения получали инъекции эноксопарина (клексан). После его отмены у всех больных уровни трансаминаз пришли в норму. Среди остальных пациентов, получавших дабигатран или варфарин, отклонений в уровне печеночных ферментов не отмечено.

В 50% случаев впервые развившаяся ФП заканчивается спонтанным восстановлением СР в течение 24—48 ч [19]. Однако данных о частоте спонтанного восстановления ритма при персистирующей ФП нет. Можно предположить, что вероятность такого события при средней длительности ФП 3 (0,4—24) мес (в данном исследовании) крайне маловероятна. Это допущение легло в основу планирования настоящего исследования как не рандомизированного, без группы плацебо-контроля.

Ниферидил проявил крайне высокую эффективность в восстановлении СР: до 84,6% при персистирующей ФП и до 100% при ТП, что оказалось выше эффективности нибентана (68% при ФП) при его использовании у больных той же категории [11].

Столь высокая эффективность ниферидила по сравнению с нибентаном (68%) может быть связана с более значительным влиянием ниферидила на РП в предсердиях по сравнению нибентаном [11, 16].

Остается неизвестным, за счет каких ионных механизмов достигается это различие электрофизиологических эффектов двух препаратов. Необходимо подчеркнуть, что большая выраженность влияния ниферидила на рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками может определять его высокую эффективность в отношении предсердных тахиаритмий и, возможно, более низкий риск развития желудочковых проаритмических эффектов [16].

Механизмом антиаритмического действия ниферидила и нибентана при ФП и ТП является удлинение ПД предсердных волокон за счет замедления реполяризации и, как следствие, увеличение предсердного эффективного Р.П. При картировании в экспериментальных исследованиях показано, что увеличение рефрактерности предсердий под действием обоих препаратов приводит к увеличению длины волны re-entry, снижению частоты волн фибрилляции и последующему купированию аритмии [20, 21]. Весьма вероятно, что механизм купирования ФП ниферидилом у человека реализуется подобным образом. Описанный выше феномен трансформации ФП в ТП отражает последствия увеличения рефрактерности в предсердиях, что приводит не только к удлинению волны более чем в 2 раза, но и к ee структурной и электрокардиографической трансформации в ТП (см. рис. 2).

Абсолютная (100%) антиаритмическая эффективность ниферидила при ТП не типична для других препаратов III класса. Механизмом Т.П. является анатомически определенное или анизотропное re-entry c большим частично или полностью возбудимым «окном» [22]. Препараты III класса, увеличивая рефрактерность, резко уменьшают или полностью устраняют возбудимое окно и прерывают re-entry. Считается, что именно размер возбудимого участка и определяет антиаритмическую эффективность препаратов этого класса [23]. На основании этого предположения препараты III класса должны быть наиболее эффективны при тахиаритмиях с коротким возбудимым окном — ФП и ТП II типа. Напротив, трепетание I типа должны эффективнее купировать замедляющие проведение блокаторы натриевых каналов. Вероятно, столь высокая эффективность ниферидила (как и нибентана) при ТП может быть обусловлена столь выраженным увеличением рефрактерности, что оно становится вполне достаточным для устранения аритмий как с коротким, так и длинным возбудимым «окном».

Эффективность ниферидила в качестве средства для МКВ оказалась существенно выше применяемых с этой же целью других препаратов III класса: ибутилида, дофетилида и вернакаланта (рис. 8).

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 200 больных с ФП и ТП продолжительностью от 3 ч до 90 дней ибутилид был эффективен в среднем в 29% при ФП и 38% при ТП (см. рис. 8). Препарат вызывал удлинение интервалов Q—T/Q—Tc, что сопровождалась развитием полиморфной ЖТ в 3,6% случаев [24].

Эффективность МКВ дофетилидом при длительности ФП менее 3 мес не превышала 28% при ФП и 50% при ТП (см. рис. 8). У больных с ФП продолжительностью от 2 ч до 6 мес препарат восстанавливал СР у 22,2% больных с ФП и у 67% с Т.П. Дофетилид дозозависимо удлинял интервал Q—T/Q—Tc и приводил к развитию полиморфной ЖТ в 6—8,3% случаев [25].

Новый антиаритмический препарат III класса вернакалант стал первым препаратом с так называемой предсердно-селективной активностью, допущенным к клиническому применению. Концепция создания подобных препаратов предполагает воздействие преимущественно на предсердные калиевые токи — Ikur и или IkAch. Термин «селективность» в отношении этих препаратов следует понимать с известной долей условности, поскольку возможность блокады одного калиевого тока, без влияния на другие не доказана [26]. Такие «селективные» препараты могут иметь преимущество перед «традиционными» ААП III класса, так как не оказывают влияния на реполяризацию желудочков, не удлиняют интервал Q—Tc и не вызывают ЖТ типа TdР [27, 28].

Вернакалант оказался эффективен при недавно начавшейся Ф.П. Так, при продолжительности ФП не более 72 ч вернакалант оказался эффективен в 70—80% случаев [7, 8]. В исследовании AVRO вернакалант купировал ФП продолжительностью до 48 ч в 51% случаев, продемонстрировав 10-кратное преимущество в эффективности перед амиодароном [29]. Однако при персистирующей ФП продолжительностью от 8 до 45 сут вернакалант восстанавливал ритм лишь в 8—9% случаев (см. рис. 8), а при ТП той же продолжительности у 2,5—7% больных, что сопоставимо с эффективностью плацебо [7].

Ниферидил при длительности ФП ≤3 мес продемонстрировал экстраординарную эффективность в 91,8% (см. рис. 7), а при длительности ФП до 12 мес была ненамного ниже — 90%. При этом относительная эффективная доза ниферидила не зависела от продолжительности текущего эпизода ФП и составляла в среднем 19 мкг/кг.

В экспериментальном исследовании показан еще один потенциально полезный механизм антиаритмического действия ниферидила. Препарат удлинял продолжительность ПД и увеличивал эффективный РП в области устьев легочных вен, электрическая активность которых играет роль триггеров ФП, что может обеспечивать дополнительный вклад в антиаритмический эффект [30].

Риск развития ЖТ типа TdP при использовании препаратов III класса чрезвычайно варьирует: при использовании вернакаланта — 0%, амиодарона — 0,7%, азимилида —1%, дофетилида — до 10%, ибутилида — до 8%, нибентана — 3% [6—8, 12, 24, 25, 31, 32].

Механизм развития полиморфной ЖТ при использовании препаратов III класса связан с удлинением реполяризации ПД в желудочках (преимущественно за счет блокады тока Ikr), усилением трансмуральной дисперсии реполяризации и активации преждевременных деполяризующих входящих токов, известных как ранние постдеполяризации (EADs), индуцирующих TdP. Удлинение интервала Q—T как электрокардиографического маркера замедления процессов реполяризации в желудочках может служить предиктором развития TdP при использовании блокаторов Ikr, таких как соталол, дофетилид, ибутилид, а также нибентан и ниферидил [33, 34].

Механизмы, определяющие повышенный риск развития желудочковых аритмогенных эффектов под действием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, не ясны. Теория недостаточного «резерва реполяризации» предполагает, что сложные и множественные механизмы реполяризации могут изменяться под влиянием субклинических мутаций, полиморфизма ионных каналов, ряда иных патологических воздействий. Эти изменения приводят к снижению «резерва реполяризации», и клинически проявляются в виде удлинения интервала Q—T и развития TdP только при применении препаратов, удлиняющих реполяризацию, прежде всего ААП III класса [34].

С учетом потенциального риска развития проаритмических эффектов и особенностей фармакокинетики ниферидила препарат должен использоваться в условиях специализированных палат интенсивного наблюдения с возможностью постоянного мониторирования ЭКГ в течение не менее 20 ч.

После завершения клинических испытаний ниферидил зарегистрирован под названием «Рефралон» и рекомендован в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФП и ТП.

Ниферидил — новый антиаритмический препарат III класса, блокатор калиевых токов с преобладающим влиянием на предсердную рефрактерность. Ниферидил высокоэффективен в качестве средства для МКВ персистирующей формы ФТ и Т.П. Ниферидил восстанавливал СР при длительности ФП от 8 сут до 24 мес, медиана 3 (1,5; 6) мес в 84,6% случаев. Наиболее высокая эффективность (92%) достигнута при длительности ФП до 3 мес. При Т.П. длительностью от 8 сут до 12 мес СР восстановлен в 100% случаев. Препарат хорошо переносится и имеет низкий риск развития проаритмического побочного действия: неустойчивая полиморфная ЖТ зарегистрирована в 1 (0,7%) случае. МКВ персистирующей формы ФП и ТП ниферидилом может рассматриваться как возможная альтернатива ЭКВ.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.