Нейропротекторная терапия при глаукоме национальное руководство

Опыт нейропротекторной терапии первичной открытоугольной глаукомы на основе применения различных форм Мексидола

Статьи

Опубликовано в журнале:

« Вестник офтальмологии » № 6, 2015

Е.С. Леонова^1,2, С.В. Поляков^1,2, М.А. Позднякова², Е.П. Ярыгина³, С.О. Семисынов^2
1НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Горький ОАО «РЖД», Междорожный центр офтальмологии, пр-т Ленина, 18, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603140;
²ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», пл. Минина и Пожарского, 10/1, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603950;
³ГБУЗ НО «Городская больница №35», Городской глаукомный центр, ул. Ошарская, 15, Нижний Новгород, Российская Федерация, 603005

---

Цель — разработать алгоритм нейропротекторного лечения при диспансерном наблюдении работников железнодорожного транспорта с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) на основе оценки эффективности поэтапного применения внутривенной и таблетированной форм препарата «Мексидол».
Материал и методы. В исследование включали пациентов — работников разных профессий Компании «Российские железные дороги» с ПОУГ I-III стадии с компенсированным уровнем внутриглазного давления (ВГД). Мексидол назначали по 250 мг внутривенно капельно в течение 5 дней в режиме дневного стационара, затем амбулаторно по 125 мг 3 раза в день перорально в течение 3 мес. При первом, втором и третьем визитах пациентам проводилось комплексное офтальмологическое обследование с применением высокотехнологичных методик контроля.
Результаты. Анализировали данные 58 пациентов (96 глаз). Достоверное улучшение показателей периметрии, оптической когерентной томографии получено только на третьем визите, по окончании курса лечения таблетированной формой Мексидола. У пациентов с I-II стадией заболевания отмечался наибольший эффект от проведенной нейропротекторной терапии.
Заключение. Результаты, полученные в ходе исследования, позволяют рекомендовать назначение пациентам с ПОУГ как сочетанной терапии Мексидолом — инъекционной и таблетированной форм, так и длительного (3 мес) изолированного применения таблетированной формы препарата. Нейропротекторная терапия Мексидолом наиболее эффективна на ранних стадиях заболевания.

Ключевые слова: глаукома, нейропротекторная терапия, Мексидол, диспансерное наблюдение.

---

An experience with neuroprotective therapy of primary open-angle glaucoma based on the use of different dosage forms of Mexidol
E.S. Leonova^1,2, S.V. Polyakov^1,2, М.А. Pozdnyakova², E.P. Yarygina³, Б.О. Semisynov^2
1Railway Clinical Hospital on the Station Gor’kiy, JSC Russian Railways, Inter Railway Center of Ophthalmology, 18 Lenina prospect, Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603140;
²Nizhny Novgorod State Medical Academy, 10/1 Minina i Pozharskogo Sq., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950;
³Nizhny Novgorod City Hospital No. 35, City Center of Glaucoma, 15 Osharskaya St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603005

Aim — to develop an algorithm to guide neuroprotective therapy in railway workers undergoing long-term follow-up for primary open-angle glaucoma (POAG) judging from the efficacy of sequential administration of intravenous dosage form of Mexidol and oral tablets.
Material and methods. All sorts of JSC Russian Railways employees with stage I-III POAG and well-controlled intraocular pressure were enrolled. Mexidol was first to be administered intravenously by a dropper in a day hospital (250 mg daily for 5 days) and then taken orally at home (125 mg t.i.d. for 3 months). A comprehensive ophthalmic examination with high-technology control was performed in all patients at their first, second, and third follow-up visits.
Results. Data from 58 patients (96 eyes) were analyzed. Statistically significant improvements in perimetry and optical coherence tomography results were only obtained at a third visit, i.e. at the end of the course of Mexidol tablets. The treatment effect was most pronounced in stage I-II patients.
Conclusion. The results suggest that combination therapy with intravenous and oral Mexidol received sequentially as well as long-term (3-month) administration of Mexidol tablets can both be recommended in POAG patients. It has been also found that neuroprotective therapy with Mexidol performs best for early stages of the disease.

Keywords: glaucoma, neuroprotective therapy, Mexidol, long-term follow-up.

---

В связи с неуклонной тенденцией роста числа вновь выявленных пациентов с глаукомой, общей распространенностью заболевания в России и, как следствие, снижением трудоспособности, увеличением инвалидности вследствие глаукомы [1], перед практической офтальмологией стоит задача разработки оптимальных методов и схем лечения заболевания, в том числе консервативной стабилизирующей терапии при компенсированном уровне внутриглазного давления (ВГД) у экономически активного населения.

Особая значимость проблемы для железнодорожников обусловлена имеющимися профессиональными ограничениями для работников с глаукомой.

Немаловажным аспектом лечения наряду с клинической эффективностью является его экономическая и организационная доступность, что облегчает врачу выбор лечебной тактики с учетом необходимости обеспечения комплаентности пациента.

Этиопатогенез глаукомы сложен и, несмотря на многочисленные исследования, до конца не изучен. Есть основания считать, что он имеет мультифакторный характер [2]. Однако некоторые механизмы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), благодаря многочисленным исследованиям, выявлены и достаточно изучены, что позволяет воздействовать на глаукомный процесс патогенетически обоснованно и добиваться хороших результатов в лечении.

В глаукомном процессе выделяют три основных звена — механическое (повышение уровня ВГД), дисциркуляторное (нарушение кровообращения) и метаболическое. Они определяют выбор направления лечения глаукомы [3].

Развитие глаукомной оптической нейропатии обусловлено влиянием различных факторов, приводящих к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки (сдавление аксонов зрительного нерва в отверстиях решетчатой пластинки, смещенной кзади вследствие повышенного ВГД; нарушение кровоснабжения головки зрительного нерва; избыток свободных радикалов вследствие ишемии и усиление перекисного окисления липидов). При ишемии в нервной ткани происходят торможение белкового синтеза и активация анаэробного гликолиза, далее нарушается работа К-Na-помпы и возникает деполяризация мембран клеток. В ответ на это происходит выброс глутамата, который активизирует нейроны через NMDA-рецепторы, приводя к поступлению в клетку избыточного количества ионов кальция. Чрезмерно высокая концентрация Ca²⁺ в клетках запускает активацию сложных каскадов нуклеаз, протеаз и липаз [4]. Они непосредственно воздействуют на внутриклеточные белки и липиды, в результате чего образуются активные свободные радикалы, а также чрезмерное количество оксида азота (NO), который может способствовать развитию глаукомной оптической нейропатии. Образуются различные активные формы кислорода, которые оказывают цитотоксическое действие на сетчатку, зрительный нерв, приводят к деструктивным изменениям в дренажной системе [5]. Таким образом, сосудистые и механические факторы реализуют свои эффекты посредством метаболических процессов. Выбор оптимальных вариантов нейропротекторной терапии был и остается актуальной задачей практического здравоохранения.

К одному из наиболее изученных метаболических препаратов относится Мексидол [6-8]. Противоишемическое действие Мексидола реализуется за счет сочетания антиоксидантного, антигипоксантного и мембраностабилизирующего эффектов [9, 10]. При этом если инъекционная форма Мексидола рекомендована к применению при глаукоме, что отражено в инструкции к препарату, то относительно таблетированной формы таких рекомендаций нет. Между тем применение именно таблетированных форм эффективных препаратов обеспечивает наибольшую доступность курсового лечения для работающих лиц, в том числе с ПОУГ.

В настоящее время не существует единого рационального подхода к проведению нейропротекторной терапии работников железнодорожного транспорта с ПОУГ при их диспансерном наблюдении. Мы не обнаружили литературных источников, в которых бы говорилось о проведении аналогичных исследований в данной профессиональной группе.

Эти положения и определили цель исследования — оценить эффективность применения таблетированной формы Мексидола при диспансерном ведении работников железнодорожного транспорта с компенсированной ПОУГ и разработать алгоритм нейропротекторной терапии на основе поэтапного применения разных форм препарата.

Материал и методы

В исследовании участвовали 58 пациентов (96 глаз) — работников железнодорожного транспорта с ПОУГ I-III стадии с компенсированным уровнем ВГД. Мексидол вводили всем пациентам внутривенно капельно по 250 мг на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 5 дней, затем следовал курс перорального приема препарата по 125 мг 3 раза в день в течение 3 мес. Протокол исследования предусматривал контрольные осмотры: при поступлении пациента в дневной стационар, при выписке из стационара и через 3 мес амбулаторного лечения. Во время осмотров пациентов проводили их полное комплексное обследование, включавшее определение остроты зрения, тонометрию по методу Маклакова с грузом 10 г, офтальмоскопию, периметрию на аппарате HUMPHREY MODEL 745i (Германия) с оценкой суммарной световой чувствительности и показателя MD по стандартной пороговой программе 30-2, оптическую когерентную томографию (ОКТ) на аппарате OPTOVUERT100 (США) с исследованием средней толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) перипапиллярной области (по программе RNFL).

Значимость различия показателей остроты зрения, ВГД, полей зрения в 4 квадрантах, данных ОКТ в динамике оценивали с помощью дисперсионного анализа [11].

Результаты и обсуждение

Диагноз ПОУГ начальной и развитой стадий выявлен на подавляющем большинстве глаз, что косвенно подтверждает эффективность обязательной диспансеризации работающих: I стадия заболевания установлена на 40 (41,7%) глазах, II — на 48 (50%), III стадия — на 8 (8,3%) глазах (рис. 1).
Достоверного улучшения изучаемых показателей между 1-м и 2-м визитом не зафиксировано.

Рис. 1. Распределение (в %) больных с ПОУГ по стадиям глаукомного процесса.

В ходе сравнительного анализа данных полученных во время 1-го и 3-го визитов была выявлена тенденция к улучшению показателей остроты дневного центрального зрения. Так, при 1-м визите она составила 0,66±0,04, при 3-м — 0,68±0,04. По результатам периметрии установлено достоверное увеличение суммы показателей световой чувствительности (в дБ) во всех полях (p<0,001). При 1-м визите сумма составила 1505,43±76,66 дБ (1778,06 — I стадия, 1383,25 — II стадия, 1016,69 — III стадия), во время 3-го визита — 1628,41±74,19 дБ (1877,85 — I стадия, 1545,46 — II стадия, 1092,12 — III стадия) (рис. 2). Данные показателя MD (с1В) распределились следующим образом: при 1-м визите 2,25±1,4 — I стадия, 7,54±1,2 — II стадия, 16,30±1,5 — III стадия, во время 3-го визита 2,00±1,2 — I стадия, 6,75±1,5 — II стадия, 15,90±1,3 — III стадия. При анализе значений периметрии в зависимости от стадии ПОУГ отмечено их повышение у пациентов с I и II стадией заболевания (1580,66±65,7 при 1-м визите и 1711,66±68,3 — при 3-м). У пациентов с III стадией глаукомы достоверного увеличения периметрических показателей не наблюдалось, однако выявлена тенденция к стабилизации.

Рис. 2. Распределение показателей световой чувствительности сетчатки (в дБ) в зависимости от стадии глаукомы и визита.

При проведении ОКТ оценивали среднюю толщину СНВС перипапиллярной области. По результатам анализа данных наблюдалось повышение показателей. При 1-м визите сумма толщины СНВС составляла 82,50±17,93 (96,75 — I стадия, 74,62 — II стадия, 71,35 — III стадия), при 3-м визите — 84,69±18,29 (99,22 — I стадия, 76,22 — II стадия, 75,70 — III стадия) (р<0,001). Увеличение данного показателя было достоверным по каждой изучаемой стадии глаукомного процесса (р<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Распределение показателей средней толщины СНВС (в мкм) в зависимости от стадии глаукомы и визита.

Анализируя результаты исследования, мы установили, что использование препарата «Мексидол» с включением его таблетированной формы (в течение 3 мес) в лечении больных с ПОУГ — работников железнодорожного транспорта:

• стабилизирует (с тенденцией к улучшению) центральное дневное зрение;
• достоверно улучшает световую чувствительность сетчатки;
• достоверно улучшает показатели толщины СНВС.

Заключение

Длительное применение Мексидола эффективно с целью нейропротекции у пациентов с I-II стадией ПОУГ и позволяет предполагать стабилизацию процесса у пациентов с III стадией заболевания. Именно добавление к лечению таблетированной формы препарата, акцент на длительность амбулаторного курса обеспечили указанный эффект.

Включение в комплексное консервативное лечение больных глаукомой таблетированной формы Мексидола позволяет максимально реализовать мембранопротекторное, ноотропное, антигипоксическое и антиоксидантное действие препарата, препятствующее прогрессированию патологического процесса. Мексидол в таблетированной форме хорошо переносится пациентами и практически не вызывает нежелательных реакций при приеме.

В организационный алгоритм диспансерного наблюдения работников железнодорожного транспорта с первичной открытоугольной глаукомой целесообразно включать в качестве стандартного длительный амбулаторный прием препарата «Мексидол» с целью достижения значимого нейропротекторного эффекта.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Введение

Глаукома является одним из наиболее распространенных хронических глазных заболеваний, которое может привести к необратимым изменениям органа зрения, вплоть до полной слепоты, и сопровождается триадой признаков: периодическое или постоянное повышение уровня внутриглазного давления (ВГД), атрофия зрительного нерва и характерное изменение поля зрения [1]. Высокое ВГД — основной фактор риска потери зрения при открытоугольной и закрытоугольной глаукоме, и только на этот фактор можно повлиять с доказанным эффективным снижением прогрессирования заболевания [2]. Несмотря на то, что начиная с XIX в. и по настоящее время продолжается поиск препарата, эффективно снижающего ВГД, на сегодняшний день не найдено вещество, полностью соответствующее всем необходимым требованиям [3]. Именно поэтому применение фиксированных комбинаций и разработка новых лекарственных форм продолжают оставаться перспективными направлениями.

История поиска и разработки препаратов
для лечения глаукомы

В лечении глаукомы большое значение долгое время имели и сегодня не теряют актуальность лекарственные препараты, воздействующие на вегетативную нервную систему, ее холинергическую и адренергическую составляющие.

Одним из первых представителей гипотензивных препаратов был миотик холиномиметического действия пилокарпин, алкалоид южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного, представляющий собой соединение метилмидазола и этилфуранкетона. Впервые выделен в 1875 г. В настоящее время используют 1% или 2% раствор солянокислого пилокарпина (целесообразность применения более концентрированного раствора остается спорной) для лечения острого приступа закрытоугольной глаукомы (ЗУГ). Водные растворы имеют кратковременное гипотензивное действие, а пролонгированные формы в виде 1% мази обладают раздражающим действием на конъюнктиву, нарушая циркуляцию слезы в конъюнктивальной полости и изменяя состав прекорнеальной пленки слезы, они менее гигиеничны по сравнению с каплями. По этой причине для пролонгированного действия глазных капель используют 0,5–1% раствор метилцеллюлозы, 2% раствор карбоксиметилцеллюлозы и 5–10% растворы поливинилового спирта, которые хорошо адсорбируются и обладают меньшим раздражающим действием [4]. Длительная инстилляция пилокарпина приводит к изменениям со стороны органа зрения (необратимый миоз, задние синехии, повышение проницаемости капилляров, изменение состава внутриглазной жидкости (ВГЖ), нарушение темновой адаптации), а системное действие оказывает влияние на М₂-холинорецепторы сердца и М₃-холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез, что ограничивает его широкое и длительное применение в лечении глаукомы.

Следующим препаратом, используемым для лечения глаукомы, стал представитель адренергического ряда эпинефрин (адреналина гидрохлорид). Этот препарат в виде капель применялся в достаточно высоких концентрациях (0,5–2% раствор) из-за низкой способности молекулы действующего вещества проникать через роговицу в переднюю камеру глаза. Однократная инстилляция 1–2% раствора адреналина вызывает у большинства больных с открытоугольной глаукомой длительное (1–2 дня) снижение ВГД в среднем на 5–8 мм рт. ст., что по силе и продолжительности гипотензивного действия превосходит большинство миотиков. Также адреналин обладает накопительным действием. Механизм действия препарата заключается в улучшении оттока водянистой влаги и снижении скорости ее образования. Побочные действия вследствие инстилляции адреналина имели как местный (раздражение глаза, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, отложение черного пигмента при длительном использовании по краю век, на конъюнктиве и роговице, также возможно развитие отека роговицы и желтого пятна, макулопатий), так и системный (головная боль, тахикардия, экстрасистолия, повышение артериального давления, цереброваскулярные расстройства) характер, что ограничило и в последующем исключило его применение для лечения глаукомы.

В 1954 г. в офтальмологическую практику лечения глаукомы вошло использование ингибиторов карбоангидразы, снижающих секрецию ВГЖ. Препарат назначался внутрь, т. к. местное его применение оказалось неэффективным. Снижение ВГД наблюдается через 40–60 мин после применения препарата. Диуретическое действие ацетазол­-
амида, ведущее к нарушению кислотно-щелочного баланса в организме и приводящее к таким побочным действиям, как появление парестезий в конечностях, преходящей мио­пии, потеря аппетита, тошнота, слабость, уретральные колики, ограничило применение препарата в качестве постоянной терапии, даже на фоне приема препаратов с содержанием калия. В настоящее время применяются препараты местного действия, блокирующие карбоангидразу-2: бринзоламид 1% и дорзоламид 2%, которые лучше переносятся пациентами, однако могут приводить к сухости глаз, гиперемии сосудов конъюнктивы и склеры, кератопатии и диплопии. По имеющимся данным, при применении бринзоламида 1% помимо снижения ВГД также отмечается нейропротективное действие и улучшение кровоснабжения головки зрительного нерва [5].

С 1978 г. в офтальмологической практике лечения глаукомы начал применяться β-адреноблокатор неселективного действия тимолол в концентрации 0,25% и 0,5%. При однократной инстилляции наблюдается снижение ВГД на 6–13 мм рт. ст. и, как правило, хорошая переносимость больными, что на долгое время дало основание считать β-блокаторы препаратами выбора в лечении глаукомы. Однако тимолол противопоказан при бронхиальной астме, а местное использование β-блокаторов необходимо ограничивать при выраженной брадикардии и нарушениях сердечной проводимости. Также, по данным литературы, местное применение тимолола может ухудшать гемодинамику в ДЗН из-за блокады β₂-адренорецепторов, поэтому данный препарат не может рассматриваться как «идеальный» для лечения глаукомы [4].

В 1996 г. на фармацевтическом рынке появляются аналоги простагландинов, первым представителем которых стал латанопрост 0,005%, разработанный специально для лечения глаукомы и являющийся на сегодняшний день препаратом первого выбора в качестве стартовой терапии глаукомы. Самое эффективное снижение ВГД на 25–30%, по сравнению с другими препаратами, за счет активации увеосклерального пути оттока при однократной инстилляции препарата, улучшение перфузионного кровотока [6], а также нейропротективное действие [7] выделяют его среди остальных гипотензивных препаратов, т. к. его использование является патогенетически оправданным. Из нежелательных эффектов при применении простагландинов отмечались гиперемия конъюнктивы, кратковременное чувство жжения, увеличение пигментации радужки и длины ресниц, а также повышение риска развития увеита.

На смену эпинефрину в XXI в. пришли селективные α₂-агонисты, в частности бримонидин 0,2%, снижающий секрецию ВГЖ и улучшающий увеосклеральный путь оттока с последующим снижением ВГД на 18–25%. Однако вскоре выяснилось, что селективные α2-агонисты менее эффективны по сравнению с аналогами простагландинов. Их побочное действие схоже с таковым эпинефрина, но встречается гораздо реже.

Медикаментозное лечение глаукомы
в наши дни

На сегодняшний день алгоритмы ведения больных с глаукомой реализуются в соответствии с тремя основополагающими принципами: снижение уровня ВГД до «давления цели»; поддержание и улучшение глазного кровотока; нейроретинопротекция [1].

Рассмотрение первого из этих принципов — уровня ВГД привлекает к себе внимание многих исследователей, в связи с чем его можно считать наиболее обоснованным и подробно изученным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы, а также глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [8]. Исследования, проводимые в условиях повседневной практики, показывают, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных абсолютно неодинаковы. Существенный вклад в достижение необходимого уровня ВГД, поддерживание толерантного ВГД вносит и комплаентность пациентов, на что, в свою очередь, влияет их осведомленность о сути заболевания глаукома. В настоящее время достижение «давления цели» и стабилизация на уровне толерантного давления являются единственным способом профилактики глаукомы у пациентов с офтальмогипертензией и замедления прогрессирования ГОН у больных с уже диагностированной глаукомой [9]. Не существует универсального целевого ВГД для всех пациентов, однако для каждой стадии развития глаукомы принято выделять свои оптимальные значения ВГД: при начальной стадии необходимо снижение на 20%, при развитой — снижение на 30%, а при далекозашедшей — на 35–40% [10]. Согласно зарубежным и отечественным исследованиям известно, что ВГД у больных глаукомой повышается преимущественно в ночное время и в предутренние часы [11].

Современные алгоритмы ведения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в первую очередь предполагают использование местной гипотензивной терапии, однако при ее назначении необходимо учитывать множество различных факторов, которые влияют на приверженность проводимой терапии и, как следствие, повышают ее эффективность. В связи с этим оптимальный гипотензивный препарат должен отвечать следующим критериям: эффективное и продолжительное снижение уровня ВГД (достижение индивидуально переносимых цифр ВГД) при минимальном использовании препарата, простой режим дозирования, минимум нежелательных явлений, экономическая доступность.

Ряд проведенных исследований [1, 12–14] выявил, что на первом месте по эффективности среди местных гипотензивных препаратов стоят аналоги PGF2α (латанопрост 0,005%, травопрост 0,003% и 0,004%, тафлупрост 0,0015%) и простамиды (биматопрост 0,01% и 0,03%), следом за ними по эффективности располагаются неселективные β-блокаторы (тимолол 0,25% и 0,5%) и селективные β₁-блокаторы (бетаксолол 0,5%), замыкают этот список α₂-селективные адреномиметики (бримонидин 0,2%) и ингибиторы карбоангидразы (бринзоламид 1%, дорзоламид 2%) (табл. 1).

С учетом представленных данных, а также ряда факторов, которым должны соответствовать гипотензивные препараты, преимуществом среди остальных пользуются аналоги простагландинов. В связи с этим на сегодняшний день они являются препаратами первого выбора не только в монотерапии, но и в составе комбинированной терапии у пациентов с ПОУГ [15]. При отсутствии достижения индивидуального целевого офтальмотонуса возможно добавление других гипотензивных препаратов.

Однако помимо гипотензивного эффекта ряд препаратов, таких как аналоги простагландинов и ингибиторы карбоангидразы, обладают другими полезными свойствами. Так, исследования самого распространенного из аналогов простагландинов — латанопроста выявили его способность к снижению накопления лактата в сетчатке как продукта метаболизма при повреждении или стрессе. В эксперименте было обнаружено, что простагландины могут влиять на активность циклооксигеназы (ЦОГ-2) и синтазы оксида азота (NO), препятствуя нейротоксическим процессам, вызванным ишемией. Синтетическое производное простагландина — латанопрост был испытан в различных моделях нейронального повреждения, вызванного в одном случае гипоксией, а в другом — гипертензией, для изучения его влияния на эти процессы. В результате проведенных в 2001 г. экспериментов in vivo и in vitro было показано, что латанопрост защищает ткани как при ишемическом стрессе, так и при стрессе, вызванном гипертензией, что проявляется снижением содержания лактата. Из этого следует, что данный эффект является не следствием гипотензивных свойств, а именно его нейропротекторным воздействием [16].

В другом исследовании [17] изучалось влияние каспазы-3, -8, -9 на ключевые события процессов апоптоза. Предположительно каспаза-3 усиливает сигналы инициации каспаз-8 и -9 для завершения процессов апоптоза. Латанопрост повышает выживаемость нервных клеток при воздействии глутамата in vitro, снижает количество клеток с явлениями кариопикноза (одного из этапов некробиоза или апоптоза, предшествующего кариорексису и кариолизису) и инициации каспазы-3 (запуск процессов апоптоза).

В эксперименте, оценивающем изменения клеток Мюллера в ответ на воздействие гипотензивных препаратов [18], исследование проводилось на экспериментальной модели повышенного ВГД у крыс. Животные были разделены на 5 групп: контрольная, экспериментальная, в которой не проводилось лечение, и 3 экспериментальные, в каждой из которых использовались гипотензивные препараты различных фармакологических групп (тимолол, латанопрост и бримонидин). Для оценки проводили иммунохимический анализ гистологических срезов сетчатки с антителами к глиально-фибриллярному кислому белку (GFAP), процент измененной области измеряли с целью оценки степени реактивного глиоза, образующегося через сложную программу активации, с участием астроцитов и клеток Мюллера, и представляющего собой защитную систему сетчатки. Реактивный глиоз может иметь как нейропротективное, так и нейродегенеративное воздействие, в последнем случае может ухудшать состояние сетчатки. В экспериментальных группах отмечалась гипертрофия клеток Мюллера и значительное увеличение GFAP (4,39±0,32%) по сравнению с таковыми у пациентов контрольной группы (2,05±0,14%). Глиоз был обнаружен во всех трех группах, использующих гипотензивные препараты с различным увеличением интенсивности GFAP. Наиболее интенсивная и стойкая реактивность глии после 3 мес. лечения (13,89±0,63%) была выявлена в группе, где применялся тимолол. Лечение бримонидином, однако, привело к снижению реактивности глии (8,37±0,4%). В свою очередь, в группе, получавшей латанопрост, была отмечена наименьшая реактивность глии (4,8±0,36%). С учетом того, что все 3 препарата являются эффективными гипотензивными средствами, их нейропротекторный эффект связывают с другими факторами, такими как глиоз, который в течение длительного периода может также отрицательно воздействовать на нейроны. Таким образом, исследователями был сделан вывод, что гипотензивные средства, такие как бримонидин или латанопрост, могут оказывать большее нейропротективное действие по отношению к ганглиозным клеткам сетчатки за счет ослабления реактивности глии.

Другой эксперимент был поставлен группой турецких исследователей [19], изучавших активность ксантиноксидазы, которая вносит существенный вклад в формирование активных перекисных соединений кислорода, оказывающих повреждающее действие на сетчатку. Было установлено, что простагландины — латанопрост, биматопрост и травопрост — значимо снижали активность ксантиноксидазы в эксперименте по сравнению с контрольной группой: в группах, где применялись простагландины, было меньше апоптотических клеток во всех слоях сетчатки.

В эксперименте с культурой ганглионарных клеток сет­чатки крысы (RGC-5 cells) [20] латанопрост стимулировал рост и дифференцировку и достоверно увеличивал их жизнеспособность в сравнении с таковыми в контрольной группе. Под воздействием латанопроста увеличивалась длина отростков дифференцированных нейронов, воздействие схоже с эффектом цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). CNTF — фактор дифференцировки развития нейронов и глиальных клеток, образующийся в клетках-мишенях.

Было сделано предположение, что при внутриклеточном нахождении фактор CNTF является молекулой, тесно связанной с повреждением ЦНС, обеспечивая поврежденным нейронам трофическую поддержку или выживание после повреждения.

В ходе еще одного исследования [21] была проверена гипотеза о том, что регуляция хориоидального кровотока человека в условиях изменения перфузионного давления глаза может быть изменена путем медикаментозного снижения ВГД. Полученные данные свидетельствуют о том, что латанопрост улучшает регуляцию хориоидального кровотока как при увеличении, так и при уменьшении перфузионного давления глаза. Учитывая тот факт, что латанопрост не имеет влияния на кровоток, авторы исследования пришли к выводу, что улучшение регуляции хориоидального кровотока происходило в результате гипотензивного действия латанопроста.

Эксперимент по изучению стимуляции лимфатического оттока [22] аналога простагландина PGF2α (латанопроста) показал, что он увеличивает отток лимфы от глаза почти в 4 раза. Основываясь на результатах эксперимента, исследователи утверждают, что выявленная возможность простагландинов влиять на лимфодренажные функции может активно использоваться при терапии глаукомы для снижения ВГД.

В ходе исследований группой отечественных уче-
ных [15] проводилась оценка сравнительной эффективности и безопасности применения препаратов Ксалатан и Пролатан (один из зарегистрированных аналогов латанопроста) по степени гипотензивного эффекта, динамике функциональных исследований и выраженности нежелательных явлений. Среди достоверно изменившихся функциональных показателей (p<0,05) к концу эксперимента следует отметить повышение остроты зрения в группе, получавшей Пролатан, в то же время выявленная положительная динамика стандартного отклонения (MD, дБ) и паттерна стандартного отклонения (PSD, дБ) была обнаружена в обеих группах. Однако следует учитывать, что данные периметрические индексы являются достаточно тензиочувствительными показателями, реагируя на снижение ВГД приблизительно на 30% достоверной положительной динамикой вследствие непрямой нейропротекции. Среди показателей оптической когерентной томографии у больных, получавших Пролатан, достоверно улучшились объем головки зрительного нерва и средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), в то время как в группе, получавшей
Ксалатан, улучшались показатели только средней толщины слоя нервных волокон сетчатки.

Метаанализ [23] эффективности и переносимости
4 аналогов простагландина (биматопрост 0,03%, латанопрост 0,005%, тафлупрост 0,0015% и травопрост 0,004%) в качестве монотерапии первого выбора при снижении ВГД у взрослых с ПОУГ или глазной гипертензией выявил, что биматопрост достигает наибольшей эффективности в снижении ВГД, в то время как латанопрост имеет наиболее благоприятную переносимость.

Ряд исследований другой группы препаратов и ее главного представителя — бринзоламида выявил его эффективность контроля ВГД в ночное время, также отмечается улучшение микроциркуляции и определенное нейропротективное действие. При применении бринзоламида наблюдается увеличение скорости линейного кровотока в сосудах головки зрительного нерва на 11%, повышение парциального давления кислорода более чем на 8%, снижение парциального давления углекислого газа более чем на 6% [24].

Говоря о нейропротекторных свойствах, нельзя не упомянуть исследования, посвященные изучению влияния бримонидина на состояние структур глаза. Одно из составляющих механизма действия бримонидина — увеличение синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что в свою очередь увеличивает трабекулярный отток. Сужение сосудов цилиарного тела, а также стимуляция постсинаптических α₂-адренорецепторов, происходящие под действием бримонидина, приводят к снижению синтеза ВГЖ, а расслабление волокон цилиарного тела стимулирует увеличение увеального оттока. Бримонидин, обладая повышенной тропностью к меланину, аккумулируется в радужке, цилиарном теле и хориоретинальном комплексе в фармакологически значимых концентрациях [25]. Происходящая при этом активация α₂-адренорецепторов биполярных клеток и ГКС ведет к стимуляции выработки основного фактора роста фиб­робластов, регуляторов апоптоза — белков Bcl-2 и Bcl-xL и активации сигнальных путей PI3K/AKT и ERK, задействованных в регуляции пролиферации, роста и выживания клеток. Вызываемая бримонидином блокада кальциевых и активация калиевых каналов приводит к уменьшению активного выброса глутамата и, соответственно, функциональной модуляции NMDA-рецепторов. Суммируя вышеперечисленные механизмы нейропротекторного действия бримонидина, можно вывести его основные свойства. Бримонидин, будучи селективным агонистом α₂-адренергических рецепторов, улучшает метаболизм в сетчатке и способствует росту нейронов в культуре клеток сетчатки; предотвращает гибель ГКС и улучшает их выживаемость, активируя α₂-рецепторы, что снижает уровень глутамата и блокирует NMDA-рецепторы [26–28]. В исследовании нормотензивной глаукомы (LoGTS) в течение 4 лет при оценке нейропротекторного эффекта бримонидина в сравнении с тимололом было определено, что бримонидин препятствует сужению полей зрения в большей степени, чем тимолол [29].

В дополнение к описанным выше исследованиям, направленным на сравнение действия гипотензивных препаратов, изучался также рН препаратов, содержащих латанопрост и биматопрост, значения были определены близкие к физиологичным — 7,3. Физиологичный рН — это не только переносимость препарата, но и благоприятная среда для правильной работы иммуноглобулинов (Ig) на поверхности слизистых оболочек. Секреторный IgA (sIgA) — главный элемент неспецифической защиты поверхности глаза, основной его функцией является связывание бактерий и вирусов на поверхности слизистых оболочек, препятствующее прикреплению их к поверхности эпителия или попаданию во внутреннюю среду организма (иммунное исключение), создающее отрицательно заряженную гидрофильную оболочку. При нормальном рН слезы активность sIgA высокая, отрицательный заряд на поверхности патогенов формируется быстро, и они не прикрепляются к поверхности глаза, смываясь слезной жидкостью. Смещение рН в кислую сторону приводит к нарастанию на поверхности глаза количества ионов Н⁺ в геометрической прогрессии, они мешают образованию гидрофильной оболочки вокруг патогенов, нарушению работы sIgA и снижению уровня защиты, что приводит к прикреплению микроорганизмов/вирусов/грибов к поверхности эпителия и увеличивает риск развития инфекции [30]. Поднимая тему оптимальных характеристик препаратов, необходимо отметить появление высококачественных дженериков, которые не только не уступают, но иногда по ряду параметров превосходят оригинальные средства. Мы в своей практике, в частности, активно используем продукцию компании «Сентисс» — Пролатан, Биматан, Бринекс-М.

Анализ исследований эффективности различных групп антиглаукомных препаратов и их комбинаций дает возможность вывести оптимальный алгоритм назначения гипотензивной терапии. Препаратами первого выбора должны быть представители группы аналогов PGF2α (например, латанопрост 0,005%,) с учетом их возможности существенного понижения уровня ВГД от исходного, а также нейропротекторных свойств, а в случае необходимости усиления режима рекомендуется использование биматопроста 0,03%. Следующим этапом целесообразно дополнить терапию двукратным назначением ингибиторов карбоангидразы, при этом отдается предпочтение бринзоламиду 1%. В случае если эти меры не позволяют достичь целевого давления, необходимо применять фиксированные комбинации (ФК). При использовании ФК следует учитывать, что тимолол имеет ряд системных побочных явлений, которые нежелательны для пациентов старшей возрастной группы, поэтому при наличии эффективных препаратов других групп следует избегать его назначения. Также следует учитывать, что оптимальным считается назначение комбинаций, применяющихся 1 р./сут. Максимально эффективным сочетанием гипотензивных препаратов, представленных на отечественном фармакологическом рынке, которые позволяют обойтись минимальным количеством инстилляций, является утреннее применение ФК биматопроста с тимололом и двухкратное — бринзоламида. В свою очередь, α₂-агонисты рекомендуется рассматривать как препараты второго выбора при непереносимости ингибиторов карбоангидразы или для кратковременного применения в качестве дополнительной терапии в пред- или послеоперационном периоде при антиглаукомных операциях.

Следует помнить о том, что для сохранения высокой комплаентности пациентов оптимально назначение гипотензивной терапии с количеством инстилляций не более 3–4 р./сут. При выборе и назначении гипотензивного режима важно отдавать предпочтение бесконсервантным формам препаратов с целью минимизации токсического воздействия бензалкония хлорида на глазную поверхность.

Перспективы ближайшего будущего

Клетки трабекулярной сети и шлеммова канала содержат высокоорганизованную актин-миозиновую систему, которую следует рассматривать как разновидность гладкомышечной ткани. Сокращение трабекулы ведет к повышению ВГД, и наоборот, ее расслабление увеличивает отток ВГЖ. Активация актин-миозинового скелета происходит за счет активации эндотелин-Rho-киназы, ведущей к сужению отверстий трабекулярной сети и последующему повышению ВГД [31, 32]. Еще одним фактором, влияющим на уровень ВГД, являются транспортеры норэпинефрина, norepinefrine transporters (NET), участвующие в образовании и поддержании баланса водянистой влаги. Угнетение активности NET ведет к снижению продукции ВГЖ [32]. Общеизвестно влияние уровня эписклерального венозного давления, являющегося важной составляющей конечного значения ВГД [33].

Весьма важным и перспективным направлением является широкое внедрение в практику различных ингибиторов Rho-киназы, оказывающих расслабляющее действие на трабекулярную сеть, за счет чего улучшает­ся отток ВГЖ, опосредованно ингибирующих синтез ВГЖ вследствие блокирования NET и понижающих эпискле­ральное венозное давление, что позволяет эффективно снижать ВГД при различном уровне офтальмогипертен­зии. С 2014 г. официально зарегистрирован и имеется в продаже в Японии ингибитор Rho-киназы Ripasudil 0,4%. По имеющимся данным, он обладает всеми вышеуказан­ными свойствами, за счет чего лучше снижает ВГД при сравнении с другими группами препаратов [34]. Также доказано его нейропротективное действие за счет улуч­шения кровотока в области головки диска зрительного нерва вследствие расслабления гладкомышечных кле­ток сосудов и повышения устойчивости к апоптозу ГКС [35]. Такими же свойствами обладает еще один ингиби­тор Rho-киназы нетарсудил 0,02%, зарегистрированный и одобренный FDA (US Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пище­вых продуктов и медикаментов США) в 2017 г. Оба вышеуказанных препарата могут применяться в комбина­ции с другими группами гипотензивных препаратов, что открывает перспективы для разработки новых фиксиро­ванных комбинаций, в частности, для устойчивых к лече­нию форм глаукомы. В настоящее время глазной раствор с фиксированной комбинацией, содержащий нетарсудил 0,02% и латанопрост 0,005% (RoclatanTM), проходит III фазу клинических испытаний в ЕС и США [36]. 

Среди перспективных направлений в разработке лекарственных препаратов необходимо отметить но­вые молекулы для лечения декомпенсированной глау­комы: Trabodenoson — агонист рецепторов аденозина (увеличивает активность протеаз трабекулярной сети, за счет чего повышается легкость оттока ВГЖ) [37, 38], Vyzulta —
аналог простагландина с функцией донатора оксида
азота [39], Bamosiran — малый интерферирую­щий РНК-
ингибитор, подавляющий генную экспрессию β₂-адренергических рецепторов [40]. Все вышеуказан­ные молекулы проходят разные фазы клинических исследований. 

Помимо разработки новых лекарственных форм про­должается поиск путей доставки лекарственных препа­ратов с целью поддержания необходимой концентрации препарата в глазу и улучшения приверженности пациента лечению. Одним из таких приспособлений является им­плантат с эффектом длительного непрерывного высвобожде­ния биматопроста. Данный имплантат вводится в переднюю камеру и функционирует в течение 4–6 мес. Эффек­тивность идентична эффек­тивности ежедневной инстилляции биматопро­ста. В настоящее время проходит II фазу клинических испытаний [41].

В разработке находится канальцевый обтуратор с высвобождающимся на глазную поверхность лекарственным препаратом, Ocular Therapeutix [42]. Использование обтуратора на данный момент FDA не одобрено.

Заключение

С учетом необходимости в ряде случаев инстилля­ции нескольких лекарственных препаратов (2 и более) разработка устойчивых комбинаций, а также безопасных и эффективных методов доставки лекарственных форм является актуальной и будет таковой в последующем. Инстилля­ции по 1 капле 2 р./сут одного лекарственного препарата вместо 6 капель в день нескольких препаратов позволят повысить приверженность пациентов лечению и добиться в связи с этим более устойчивого снижения ВГД. Одним из вариантов является создание комбинации латанопроста 0,005%, дорзоламида 2% и бримонидина 0,2%. Также немаловажно создание бесконсервантных форм препаратов.

Таким образом, применение патогенетически оправданной терапии с использованием современных препаратов позволит добиться сохранения зрительных функций у значительно большего количества пациентов при сохранении приемлемого качества жизни.

Сведения об авторах:

^1,2Егоров Алексей Евгеньевич — д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии им. А.П. Нестерова лечебного факультета, заведующий офтальмологическим отделением, ORCID iD 0000-0003-2637-1830;

^2,3Глазко Надежда Геннадьевна — врач-офтальмолог, аспирант кафедры офтальмологии им. А.П. Нестерова лечебного факультета, ORCID iD 0000-0002-1175-3695;

^1,2Мовсисян Анна Борисовна — врач-офтальмолог, аспирант кафедры офтальмологии им. А.П. Нестерова лечебного факультета, ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

¹ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ». 109472, Россия, г. Москва, Волгоградский пр-т, д. 168.

²ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

³ГБУЗ ГКБ № 15 ДЗМ. 111539, Россия, г. Москва, ул. Вешняковская, д. 23.

Контактная информация: Егоров Алексей Евгеньевич, e-mail: alexeye@inbox.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.04.2019.

About the authors:

^1,2Alexey E. Egorov — MD, PhD, Professor, Professor of A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0003-2637-1830;

^2,3Nadezhda G. Glazko — MD, postgraduate student of A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-1175-3695;

^1,2Anna B. Movsisyan — MD, postgraduate student of A.P. Nesterov Department of Ophthalmology, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0001-8233-0385.

¹Hospital for Disabled Veterans No. 2. 168, Volgogradskiy av., Moscow, 109472, Russian Federation.

²N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation.

³City Clinical Hospital No. 15. 23, Veshnyakovskaya str., Moscow, 111539, Russian Federation.

Contact information: Alexey E. Egorov, e-mail: alexeye@inbox.ru. Financial Disclosure: no authors has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.04.2019.

Нейропротекторы в лечении глаукомы — обзор препаратов

Нейропротекторы при лечении глаукомы стадии использовать не так давно. При этом препараты защищают сетчатку и зрительный нерв. Этот тип терапии направлен на коррекцию метаболических нарушений, улучшении микроциркуляции, питания тканей, нормализацию реологических свойств крови, налаживание основного и латерального кровообращения.

Следует отметить, что эта методика эффективна только при снижении уровня внутриглазного давления путем медикаметнозной терапии, лазерного и хирургического лечения.

Классификация

Существует четыре степени изменения нервных волокон при глаукоме:

• Безвозвратно погибшие;
• Острая фаза дегенерации;
• Дистрофические изменения;
• Сохранная структура.

Нейропротекторы делят на две группы:

1. Прямые непосредственно защищают нейроны и волокна сетчатки и зрительного нерва, соответственно.
2. Непрямые нейропротекторы повышают устойчивость организма к снижению реперфузионого давления.

Подбор конкретной противоглаукомной терапии требует от врача системного обследования пациента. Он проводится на основании гемодинамических нарушений, метаболических сдвигов. Контролировать эффективность лечения нужно каждые полгода. Ниже представлены основные группы нейропротекторов.

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты этой группы повышают устойчивость клеток к ишемическому воздействию, а также расширяют сосуды. Чаще всего используют бетаксолол. Это лекарство снижает сосудистое сопротивление и повышает устойчивость нейронов. За счет хорошей проницаемости, активное вещество быстро проникает в структуры глаза и уже в первый час после инстилляции действует на рецепторы.

Чтобы снизить уровень давления внутри глаза бетаксолол закапывают дважды в сутки, но иногда кратность увеличивают до 3-4 раз.

Противопоказано назначение этого лекарства пациентам с нарушением работы и ритма сердца, дистрофией роговицы, а также при гиперчуствительности. Пациенты с сахарным диабетом, тиреотоксикозом, мышечной слабостью, синдромом Рейно должны соблюдать осторожность. То же касается и беременных женщин. Перед плановой общей анестезией желательно отменить препарат.

На фоне терапии контролировать состояние глаз (продукция слезной жидкости, целостность эпителия) нужно хотя бы раз в полгода.

При местном использовании бетаксолола развитие системных побочных эффектов маловероятно.

Препараты, которые содержат бетаксолол в качестве действующего вещества:

• Бетоптик (0,5% раствор);
• Беоптик С (0,25% раствор).

Ферментные антиоксиданты

Супероксиддисмутаза относится к природным антиоксидантным защитникам организма. Он разрушает активные формы кислорода и оказывает противовоспалительное действие. За счет этого тормозится развитие деградации в структурах трабекулярной сети и волокнах зрительного нерва.

Уже через 1-2 часа после закапывания определяется максимальная концентрация препарата в тканях глаза. Он проникает в сосудистую оболочку и сетчатку, накапливаясь в них.

Назначают препарат 5-6 раз в сутки. Иногда пользуются методикой форсированных инстилляций, когда в течение часа препарат закапывают каждые 10 минут. Курс лечения составляет 2 месяца.

Препараты, выпускаемые различными производителями:

• Эрисод. Представляет собой лиофилизированный порошок (400 тысяч и 1,6 миллиона единиц), из которого готовят капли для глаз.
• Рексод (800 тысяч единиц).

Неферментные антиоксиданты

Гистохром может нейтрализовать ионы железа, которые обычно накапливаются в зоне ишемии. Также он перезватывает свободные радикалы, улучшает энергетический обмен и нормализует реологические свойства крови. Максимальная концентрация препарата достигается спустя час после введения. Пути введения лекарства включают субконъюнктивальный т прбульбарный. Продолжительность курса терапии составляет 10 инъекций.

Препарат Гистохром выпускается в виде 0,02% раствора в ампулах.

Янтарная кислота положительным образом влияет на метаболические процессы. При этом снижается ионная проницаемость мембраны, регулируется кальциевый обмен и т.д. соли этой кислоты являются составляющими многих БАДов (митомин, янтавит, энерлит).

Сукцинатсодержащие гетероциклические соединения (например, мексидол) являются более перспективными лекарствами. Этот препарат образует буферную окислительно-восстановительную систему. Он положительно влияет на энергетические процессы в клетках, активизирует синтез нуклеиновых кислот, усиливает гликолиз. Мексидол улучшает кровоток в зоне ишемии и способствует скорейшему заживлению дефектов.

Мексидол нельзя назначать при гиперчувствительности или в случае серьезных заболеваний печени и почек. Среди побочных эффектов чаще проявляются диспепсия, сухость во рту и аллергия.

Вводят мексидол внутримышечно (100 мг) дважды в сутки. Курс терапии составляет 10-14 дней. Препарат выпускается в виде 5% раствора.

Эмоксипин является одним из наиболее старых препаратов для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся ишемией. Это вещество является структурным аналогом витамина В6. Препарат стабилизирует мембрану эритроцитов, играет важную роль при нарушении микроциркуляции. Максимальная концентрация наблюдается через 15-30 минут, при этом происходит накопление вещества в клетках сетчатки.

При лечении эмоксипином требуется контроль коагулограммы крови. Нельзя смешивать лекарство в одном шприце с другими препаратами. Эффективность лечения повышается, если одновременно внутрь принимать альфа-токоферол.

Эмокипин можно вводить путем инстилляции, приокулярных инъекций или в виде глазной пленки. Кратность закапываний обычно составляет 5-6 аз в сутки. Курс лечения достигает 2-4 недель.

Препарат выпускается виде 1% раствора или глазных пленок.

Нейропептиды

Цитомедины представляют собой щелочные полипептиды. Путем кислотной экстракции их очищают от примесей. Эти вещества стимулируют процессы дифференцировки клеток, влиют на гуморальный и клеточный иммунитет, гемостаз, микроциркуляцию.

Цитомедины, которые получают из тканей головного мозга, сетчатки, участвуют в регуляции нервной ткани. Сейчас в офтальмологии применяют кортексин и ретиналамин.

Ретиналамин вводят внутримышечно, парабульбарно (один раз в сутки), кортексин вводят только внутримышечно. Курс терапии продолжается 10 суток.

Чтобы улучшить гемодинамику, можно использовать ангиопротекторы и спазмолитики.

Спазмолитики

В клинической практике используют пуриновые и индольные алколоиды. Они повышают концентрацию цАМФ в стенке сосудов, угнетают агрегацию тромбоцитов.

Обычно назначают Теофиллин (250 мг трижды в сутки) или ксантинола никотинат (150 мг трижды в день).

К индольным алколоидам относят винпоцетин (принимают внутрь по 5 мг трижды в сутки). Для повышения эффективности курс можно начать с внутривенного введения.

Пуриновые алколоиды включают курантил, трентал. Они улучшают реологические свойства крови при ежедневном применении.

Ангиопротекторы

Эти лекарства нормализуют микроциркуляцию, сосудистую проницаемость, устранят отеки тканей, связанных с нарушением проницаемости сосудистой стенки, снижают активность плазматических кининов и стимулируют метаболические процессы. В практике используют доксиум, пармидин, этамзилат.

Корректировать метаболические нарушения помогают витамины и ноотропы.

Ноотропные средства

Чаще всего из этой группы препаратов назначают пирацетам, который улучшает микроцикуляцию, метаболические процессы и повышает утилизацию глюкозы. Противопоказано назначение препарата при выраженной почечной недостаточности, геморрагическом инсульте, гиперчувствительности.

Назначат лекарство внутрь по 30-160 мг/кг/сутки. Курс терапии составляет 6-8 недель.

Также в арсенале врача имеются комбинированные средства, содержащие пирацетам и циннаризин. Назначают лекарство по 1-2 капсулы трижды в сутки. Курс терапии составляет 1-3 месяцев.

Также используют производные гамма-аминомасляной кислоты (пикамелон). Он обладает сосудорасширяющим и ноотропным действием. Другим аналогом ГАМК явояется нооклерин.

Препарат Семакс является аналогом АКТГ. Он улучшает энергетический обмен в нейронах, повышает устойчивость их к гипоксии и повреждению. Его закапывают в нос, откуда он всасывается в системный кровоток через сосуды слизистой оболочки. Продолжительность лечения составляет 5-14 дней. Также препарат используют для эндоназального электрофореза (Семакс вводят с анода).