Международное руководство по терапии

Рекомендации международных руководств по лечению классами кардио препаратов

Статьи

Артериальная гипертензия

1. Thakkar RB, Oparil S. What do international guidelines say about therapy? Journal of Hypertension 2001,19(3), s23-s31.
2. Guidelines Subcommittee: 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of hypertension. J Hypertens 1999,17:151-183.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Московское городское научное общество терапевтов

3. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром, синдром Баркагана-Мачабели, коагулопатия потребления, тромбогеморрагический синдром — последние два понятия, исторически зафиксированные, но устаревшие термины) — неспецифический общебиологический ответ на воспаление, воздействие патогенов (бактерий, вирусов), повреждение и гибель клеток, травму, иммунный процесс, в виде распространенного образования тромбов в микроциркуляторном русле, и, в меньшей степени, в венах, артериях, полостях сердца, с возможным развитием:

• тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, тромбоэмболия легочных артерий, тромбоз вен малого таза, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
• тромбоэмболических осложнений – венозного тромбоэмболизма и артериальных тромбозов (например, коронарный тромбоз с инфарктом миокарда, пристеночные тромбы в полостях сердца, ишемический инсульт, тромбоза артерий брызжейки и др.);
• изменения проницаемости сосудистой стенки для жидкости, белков, клеток крови;
• нарушения барьерной функции и целостности слизистых оболочек (желудка, кишечника и др.), способствующей бактериальной контаминации и кровотечениям;
• нарушения функции органов и тканей (формирование моно- или полиорганной недостаточности);
• внутрисосудистых инфекционных процессов (локальные инфекции, сепсис);
• централизации кровотока и гемодинамического шока;
• кровоизлияний в органы и ткани, кровоточивости по смешанному типу (гематомно-петехиальному) в классификации З.С.Баркагана (1980, 1988), вплоть до тяжелого геморрагического синдрома.

COVID-19 (Ковид-19) – острое инфекционно-опосредованное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2, протекающее в различных вариантах (от бессимптомного носительства вируса до терминальных состояний), характеризующееся развитием клинической картины не только острой респираторной инфекции, но и специфическими тромбогеморрагическими реакциями иммунной природы (ДВС-синдром подострого течения с преимущественно внутренним механизмом активации) с поражением легких (легочный тромбоваскулит), нервной системы (острый ковидный энцефаломиелит, включая структуры головного мозга, проводящих путей, тканевых компартментов, острая энцефалопатия, артериальные и венозные инфаркты мозга, кровоизлияния в мозг, периферическая невропатия, в том числе обонятельного нерва), в некоторых случаях — желудочно-кишечного тракта, печени, почек, эндокринных органов, органов репродуктивной системы, кожи, интоксикацией, и полиорганной недостаточностью.

Постковидный синдром – клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда – психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов.

Синдром Миллера — Фишера – острая воспалительная (аутоиммунная) демиелинизирующая полирадикулоневропатия, с развитием офтальмоплегии, мозжечковой атаксии и арефлексии при отсутствии или незначительно выраженной слабости скелетной мускулатуры (последнее – главное клиническое отличие от синдрома Гийена-Барре).

Синдром Гийена-Барре – острая воспалительная (аутоиммунная) быстропрогрессирующая демиелинизирующая полирадикулоневропатия с развитием вялых парезов и плегий, восходящими нарушениями чувствительности, вегетативными расстройствами

Тромбоваскулит, васкулит, иммунотромбоз, эндотелиопатия, аутоиммунный процесс – в данном документе фактически синонимы для определения различных сторон патогенеза происходящих при COVID-19 инфекции процессов; возможно, что данные процессы наблюдаются и при иных инфекциях

Кавасакиподобный синдром (мультисистемный воспалительный синдром) – иммуноопосредованное состояние, некротизирующий системный васкулит с поражением преимущественно средних и мелких артерий с развитием аневризм сосудов различного калибра (не исключено развитие аневризм в венозной системе), разрывами сосудистой стенки, развивающееся после перенесенной инфекции в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев после острой фазы инфекции, характеризующееся внезапной высокой лихорадкой, полиорганным поражением (почки, миокард, центральная нервная система, респираторная система, пищеварительный тракт, кожные васкулиты, миалгии, артралгии), тяжелым ДВС-синдромом с тромбозами и, нередко, с развитием феномена потребления факторов свертывающей системы крови и фибринолиза; описано преимущественно у детей, но, вероятно, встречается и у взрослых.

Поствакцинальный ковидоподобный синдром – состояние, напоминающее по симптомам картину острого ковида или постковидного синдрома, развитие которого связано по времени с прививкой от COVID-19, выполненной в интервале до 2-3 недель.

5. ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Вскоре после начала пристального научного наблюдения за развитием заболевания COVID-19 стало понятно, что помимо различий в степени тяжести среди пациентов с острыми формами заражения SARS-CoV-2 возможны бессимптомные носители заболевания, а также и другие исходы, проявляющиеся в отдаленном периоде времени. Часть из них связана с периодом интенсивной терапии и ИВЛ, развитием острой почечной или полиорганной недостаточности и т.д., часть – с бесконтрольным и необоснованным применением лекарств, в частности – антибиотиков. Но большое число симптомов не имеет связи с течением заболевания в остром периоде и объемом оказанной помощи.

С самого начала вспышки новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 внимание исследователей было приковано к симптомам поражения дыхательной системы. Это во многом объяснялось предыдущим опытом, связанным со вспышкой гриппа АH1N1 в 2009-2010 годах, где легочные проблемы являлись главным фактором риска и причиной смерти [1]. Одновременно в литературе обсуждались и другие органы-мишени для вируса: легкие, почки, сердце, печень, поджелудочная железа и др. Уже в первых сообщениях появились данные о поражении центральной нервной системы даже на ранней стадии болезни [2,3,4]. Неврологические проявления, связанные с COVID-19 описывались как менингоэнцефалит [5,6]), острая некротическая энцефалопатия [7], демиелинизация [4], «классические» цереброваскулярные заболевания, в первую очередь — инсульты [8], синдром Гийена-Барре и его варианты, например, синдром Миллера-Фишера[9, 10]. Основными механизмами обсуждаются прямое повреждение вирусной инфекцией нервной системы, вирус-индуцированные гипервоспалительные игиперкоагуляционные состояния и постинфекционные иммунные процессы [11]), в меньшей степени – результаты гипоксических изменений мозговой ткани (далеко не все больные имели низкие индексы сатурации крови).

В июне-июле 2020 г. стало ясно, что некоторые люди – в том числе с легкими симптомами COVID-19 в остром периоде болезни — могут страдать от различных изнурительных симптомов в течение многих месяцев после первоначального заражения[12]. Почти у 70% людей через 3-6 месяцев после появления первых симптомов инфекции SARS-CoV-2 наблюдается поражение одного или нескольких органов.

В работе J.F. Ludvigsson было показано, что посковидные симптомы могут быть как у взрослых, так и у детей [13], хотя их продолжали объяснять «факторами риска» — ожирением, артериальной гипертонией, сахарным диабетом.

По публикациям отчетливо видно, что не смотря на указание о наличии «общих» симптомов – например, одышки и головной боли, миалгий – авторы расценивали клинические проявления при постковидном синдроме преимущественно как результат поражения и нарушения функций отдельных органов и систем в остром периоде болезни. Так, A. Dennis, M. Wamil, S. Kapuretal [12]) с апреля по сентябрь 2020 г. наблюдали 201 человек (средний возраст 44 года (стандартное отклонение 11,0), 70% – женщины, 87% – белые, 31% – медицинские работники) после заражения SARS-CoV-2 (в среднем 140 (105–160) дней после появления первых симптомов инфекции). Они описали наиболее частые симптомы, связав их с органами и системами: усталость (98%), мышечные боли (88%), одышка (87%) и головные боли (83%), часто – кардиореспираторные (92%) и желудочно-кишечные (73%) симптомы. По данным авторов, выявлялись признаки поражения сердца (32%), легких (33%), почек (12%), печени (10%), поджелудочной железы (17%) и селезенки (6%). Наблюдались единичные (66%) и полиорганные (25%) нарушения, которые были связаны с предшествующей госпитализацией в остром периоде COVID-19 (p<0,05).

Однако совершенно очевидно, что постковидный синдром носит системный характер: симптомы, связанные с какой-либо системой органов, практически всегда сосуществуют с симптомами нарушения функции другой (а чаще – нескольких) органной системы (например, проблемы сердца и кишечные проблемы, нарушения зрения). Цитируемые авторы указывали, что у 42% пациентов было 10 или более симптомов.

Не только команда МГНОТ отметила сразу, что постковидное состояние проявляется стойкой утомляемостью и слабостью, миалгиями, вегетативной дисрегуляцией в виде синдрома постуральной ортостатической тахикардии и аномальной терморегуляции, кишечными расстройствами и кожными проявлениями¹.

Так, по данным BDavido, S.SeangR.Tubiana, & deTruchis [14], после короткого периода выздоровления, у больных появлялась клиника, похожая на рецидив болезни со стойкими симптомами: миалгия, сильная утомляемость, ощущение жара, одышка, стеснение в груди, тахикардия, головные боли, беспокойство. Преимущественно это были молодые женщины (соотношение полов 4:1) около 40 лет. Авторы отмечают про «биологические аномалии» (отсутствие лимфоцитопении или повышение С-реактивного белка (СРБ) – свидетелей вирусного воспаления) и, в редких случаях, отсутствие следов инфекции на компьютерной томографии грудной клетки, что, по-видимому, считалось авторами важным доказательством инфекции COVID-19.

Постковидный синдром, скорее всего, не является уникальным явлением и совпадает по своим клиническим проявлениям с миалгичесим энцефаломиелитом (синдром хронической усталости) [15], постинфекционными состояниями после вспышки чикунгуньи [16], лихорадки Эбола [17]. Скорее всего и другие известные постинфекционные осложнения могут иметь общую природу, например хронический боррелиоз (болезнь Лайма), в частности – нейроборрелиоз, который проявляется частыми головными болями, астеническим синдромом с эмоциональной лабильностью, гневливостью, злобностью, агрессивностью, головокружениями и шаткостью походки, забывчивостью, замедленностью темпа мышления, снижением внимания, расстройствами памяти, невозможностью выполнять повседневные обязанности, возникновением зависимости от близких, оскуднением словесного запаса, потерей интереса к традиционным увлечениям, сужением круга общения [18]. В пост-Лайм-синдроме выделяют 6 групп симптомов: «Когнитивные и усталость», «Глазные нарушения и равновесие», «Признаки инфекции», «Проблемы, связанные с настроением», «Скелетно-мышечная боль» и «Неврологический» [19]. Похоже выглядят и последствия инфекции, вызванной вирусом Эпштейна Барр, причем, как и при других инфекциях, течение болезни имеет волнообразный характер Миалгический энцефаломиелит (синдром хронической усталости) часто вызывается инфекцией и активацией иммунной системы, развивается спустя определенный и довольно большой временной промежуток после инфекции, что не позволяло долгое время уверенно описывать причинно-следственную связь [20] и проявляется как дисрегулируемая патология автономной нервной системы и нарушение иммунных процессов [21]. Авторы связывают клинику миалгического энцефаломиелита с поражением стволовых структур головного мозга. Существуют и клинические рекомендациипо пост-Лайм-синдрому [22].

Следует отметить, что такие болезни, как пост-Лайм-синдром, синдром хронической усталости не всегда воспринимаются врачами однозначно и многие врачи считают, что таких болезней нет или они плод болезненного воображения больных и недобросовестных врачей (в литературе это феномен получил наименование «пост-Лаймовые войны»). Ситуация усугубляется отсутствием точных диагностических критериев этих заболеваний (состояний). Вместе с тем, напомним о существовании не только первичного сифилиса, но и вторичного и третичного: боррелии являются спирохетами и во многом похожи на бледную трепонему. Иначе говоря, постинфекционные состояния хорошо известны медицине на протяжении столетий и никогда ранее не вызывали столь большого числа споров. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 25 февраля 2021 г. признала существование постковидных проблем и опубликовала заявление профессора Mартина Макки одлительном течении COVID-19².

6. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиология постковидного синдрома пока изучена недостаточно. Одной из причин является отсутствие точного определения постковидного синдрома и критериев его диагностики, так же как четких критериев диагностики острого COVID-19. Очевидно, что проявления этого синдрома встречаются очень часто. Так в английском исследовании [23], опубликованном в марте 2021 г. сообщается о том, что из 47 780 человек, выписанных из стационаров с диагнозом COVID-19 на протяжении 140 дней наблюдения почти треть лиц (14 060 человек), были повторно госпитализированы и более 10% (5 875 человек) умерли, что в 4 и 8 раз чаще, чем в тщательно подобранной контрольной группе. Частота респираторных заболеваний (770 на 1000 человеко-лет, P<0,001), диабета (127 на 1000 человеко-лет, P <0,001) и сердечно-сосудистых заболеваний (126 на 1000 человеко-лет P <0,001) также была значительно выше у пациентов с COVID-19. Уровень заболеваемости были выше для лиц в возрасте до 70 лет, чем для лиц в возрасте старше 70 лет именно по показателю респираторных инфекций. Авторы делают вывод, что у лиц, выписанных из больницы с COVID-19, наблюдалась повышенная частота полиорганной дисфункции по сравнению с ожидаемым риском в общей популяции, что требует комплексных подходов, а не изучения патологии конкретных органов или заболеваний.

Следует отметить, что в данной статье не изучалась клиническая картина постковидного синдрома, не принимались во внимание многоорганные постковидные проявления у не госпитализированных лиц, не фиксировались такие симптомы, как утомляемость, нарушение вкуса и запаха и беспокойство, о которых сообщается при постковидном синдроме [24]. Из 1775 ветеранов в США, госпитализированных с COVID-19, в течение 60 дней после выписки 20% были повторно госпитализированы, а 9% умерли.

Небольшой размер выборки, возрастные ограничения препятствует экстраполяции результатов на широкие группы населения. Много работ посвящено патологии легких, миокарда, почек, печени, желудочно-кишечного тракта после перенесенной инфекции, но все они сделаны на малых выборках и их трудно трактовать с точки зрения эпидемиологии.

В марте 2021 г. нами в закрытой группе Facebook «Нетипичный коронавирус»³ в которой состоит примерно 40 000 участников (проявления болезни см. раздел 8.1 Образ болезни) проведен опрос с использованием автоматизированного опросника (n=231).

Длительность постковидного синдрома у опрашиваемых составила 1-2 месяца после перенесенной острой инфекции — 28 человек (12%), 3-4 месяца – 79 человек (34%), 5-6 месяцев – 91 человек (39,4%), 9-10 месяцев – 21 человек (9%) и 11-12 месяцев – 12 человек (5,1%). Важным ограничением является тот факт, что большая часть респондентов переболела острым COVID-19 в сентябре-декабре 2020 года и, следовательно, можно будет ожидать постепенного роста числа больных с постковидным синдромом с одновременным сдвигом всех временных показателей продолжительности проявлений болезни.

По данным официального сайта Великобритании примерно 1,1 миллиона человек сообщили о симптомах, сохраняющиеся более 4 недель после первого эпизода с подозрением на инфекцию COVID-19, которые ничем другим не объясняются (опрос проводился в феврале 2021 г на протяжении 4 недель). Симптомы постковида отрицательно сказывались на повседневной активности 674 000 человек, при этом 196 000 из этих людей сообщили, что их повседневная активность сильно ограничена. В этой группе 697 000 впервые заболели COVID-19 не менее чем за 12 недель до опроса, а 70 000 — минимум за год до этого. Причем 13,7% продолжали испытывать симптомы в течение как минимум 12 недель⁴.

Таким образом очевидно, что проблемы со здоровьем на протяжении многих месяцев испытывает значительное число людей, перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

Электронная посмертная микроскопия ткани почек с вирусными включениями в перитубулярном пространстве и вирусные частицы в эндотелиальных клетках петель капилляров клубочков. (рис. 7.4, панели A и B). Агрегаты вирусных частиц (стрелка) с плотной круглой поверхностью и прозрачным центром. Звездочкой на панели B обозначено перитубулярное пространство, соответствующее капилляру, содержащему вирусные частицы. На вставке на панели B показана базальная мембрана клубочка с эндотелиальными клетками и вирусной частицей (стрелка; диаметр около 150 нм).

Образец прижизненной резекции тонкой кишки пациента (рис. 7.4, панель C), окрашенный гематоксилином и эозином. Стрелки указывают на инфильтраты мононуклеарных клеток в интиме вдоль просвета многих сосудов. На вставке панели C показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 в образцах тонкой кишки из серийных срезов ткани, описанных на панели D. Характер окрашивания соответствовал апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, что указывает на то, что апоптоз индуцируется в значительной части этих клеток.

Посмертный образец легкого, окрашенный гематоксилином и эозином (рис. 7.4, панель D), показал утолщенные легочные перегородки, включая большой артериальный сосуд с мононуклеарной и нейтрофильной инфильтрацией (стрелка на верхней вставке). На нижней вставке показано иммуногистохимическое окрашивание каспазы 3 на том же образце легкого; эти паттерны окрашивания соответствовали апоптозу эндотелиальных клеток и мононуклеарных клеток, наблюдаемых в срезах, окрашенных гематоксилином-эозином. COVID-19 у другой пациентки. Посмертная гистология выявила лимфоцитарный эндотелиит легких, сердца, почек и печени, а также некроз клеток печени. Гистология тонкой кишки показала эндотелиит (эндотелиалит) подслизистых сосудов Гистология резекции тонкой кишки показала выраженный эндотелиит подслизистых сосудов и наличие апоптозных телец (рис. 7.4, панель C). Повреждение эндотелия вирусом или иммуноопосредованная инфекция может привести к широко распространенной эндотелиальной дисфункции, связанной с апоптозом (рис. 7.4, панель D).

Сосудистый эндотелий является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, который необходим для регуляции сосудистого тонуса и поддержания сосудистого гомеостаза. Эндотелиальная дисфункция является основной детерминантой дисфункции микрососудов, сдвигая сосудистое равновесие в сторону большей вазоконстрикции с последующим нарушением функции органа. ишемия, воспаление с отеком тканей и прокоагулянтное состояние.

Результаты работы показывают наличие вирусных элементов в эндотелиальных клетках и скопление воспалительных клеток с гибелью эндотелиальных и воспалительных клеток, что свидетельствуют о влиянии инфекции SARS-CoV-2 на развитие эндотелиита в нескольких органах как прямое следствие вирусного поражения и воспалительной реакции хозяина. Кроме того, индукция апоптоза и пироптоза может играть важную роль в повреждении эндотелиальных клеток у пациентов с COVID-19. COVID-19-эндотелиит объясяеть системное нарушение микроциркуляторной функции в различных сосудистых руслах и их клинические последствия у пациентов с COVID-19. Эта гипотеза дает обоснование для лечения, направленного на стабилизацию эндотелия.

Интересно замечание авторов, что в одном случае были обнаружены гистологические доказательства инфаркта миокарда, но не были обнаружены признаки лимфоцитарного миокардита, что еще раз подчеркивает значение и роль сосудистых изменений, в частности – распространенного тромбоза на фоне эндотелиопатии.

Важным и интересным исследованием является работа Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R. Schiavon etal. [29], в которой показано, что спайк-белок коронавируса SARS-CoV-2 обладает самостоятельным повреждающим воздействием на эндотелий: в эксперименте обнаружено, что лишенный генетического материала «вирус» обладал антиэндотелиальной активностью.

Изменения кожи отличались чрезвычайным полиморфизмом от геморрагического синдрома до различных высыпаний, гистологически выявлялась микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита (атлас О.В. Зайратьянца [25]).

Таким образом, одним из основных морфологическим элементом повреждения является в острой фазе заболевания COVID-19 генерализованный тромбоваскулит, который на первых порах может быть обусловлен прямым повреждающим действием вируса на эндотелиальные клетки. Данных за повреждение вирусом собственно нервных тканей в настоящее время не обнаружено, за исключением поражения обонятельных луковиц в острую фазу заболевания. Можно предположить, что в развитии повреждения мозговых тканей играют роль аутоиммунные (иммунокомплексные) процессы, вызывающие нарушения в клетках глии. Данных по морфологии нервной ткани при постковидном синдроме нет, но логично экстраполировать результаты исследований в острой фазе болезни на ее последующее течение в части дальнейшего прогрессирования тромбоваскулита с поражением различных отделов нервной системы.

Ранее в рекомендациях МГНОТ [1] отмечалось, что авторы атласа О.В.Зайратьянца писали о том, что морфологически при этой инфекции определяется микроангиопатия в виде деструктивно-продуктивного тромбоваскулита и гиперкоагуляционного синдрома. Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как триггер для активации каскада свертывания крови. Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко, по данным авторов, встречалось при других коронавирусных инфекциях или гриппе типа А. При аутопсии умерших от COVID-19 основные патологические изменения выявляют в легких, но нередко отмечают одновременное поражение других органов, которые по своей тяжести могут превалировать над легочной патологией. Выявляется, также, сепсис и септический (инфекционно-токсический) шок при присоединении бактериальной инфекции. Следует подчеркнуть, что шок, клинически сходный с септическим, наблюдался и без бактериальной коинфекции. Авторы атласа расценивали ДВС-синдром как морфологическую картину распространенного геморрагического синдрома с фибриновыми тромбами в микроциркуляции (231 случай – 11,5%), выделяя тромботические изменения в отдельную группу: ТЭЛА и тромбоз легочных артерий (крупных ветвей и ствола) в 79 случаев (4%), тромбозы коронарных артерий сердца, головного мозга и др. – без нестабильных атеросклеротических бляшек у 18 (0,9%); тромбозы правых отделов сердца у 12 (0,6%), тромбозы артерий мозга 11 (0,6%), тромбоз кишечных артерий 5 (0,25%), прочие тромбозы артерий 26 (13%).

Представляется, что несколько «зауженное» авторами определение ДВС-синдрома не совсем точно отражает имеющуюся картину заболевания, так как морфологическое исследование доступно лишь для умерших больных. Клинически наблюдается стереотипность реакции системы гемостаза на инфекцию, которая может иметь разнообразные проявления, различные варианты течения, но в основе которой лежит микротромбообразование. Обращает на себя внимание, что при изучении конкретных препаратов, представленных в атласе, видно почти повсеместное сочетание тромбозов (фибриновые тромбы, смешанные тромбы, сладж эритроцитов в сосудах различных органов (в терминологии авторов)) и геморрагий в виде образования кровоизлияний в тканях и диапидеза эритроцитов.

Рекомендация: следует провести морфологические исследования нервной ткани у погибших с наличием у них постковидного синдрома.

8. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Единого понимания клинической картины постковидного синдрома нет. Американский регулятор CDC предлагает выделять (A) стойкие симптомы и состояния, которые начинаются во время острого заболевания COVID-19; B) впервые возникшие поздние осложнения после бессимптомного заболевания или периода острого облегчения симптомов или ремиссии; (C) эволюция симптомов и состояний, которые включают некоторые стойкие симптомы (например, одышку) с добавлением новых симптомов или состояний с течением времени (например, когнитивные трудности). Некоторые проявления могут иметь сходство с другими поствирусными синдромами, такими как миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости, дизавтономия (например, синдром постуральной ортостатической тахикардии) или синдром активации тучных клеток⁵.

На сайте Национальной службы системы здравоохранения Великобритании (англ. The National Health Service, NHS) представлен следующий перечень симптомов болезни⁶:

• крайняя усталость (утомляемость);
• сбивчивое дыхание;
• боль в груди или стеснение в груди;
• проблемы с памятью и концентрацией («мозговой туман»);
• проблемы со сном (бессонница);
• тахикардия;
• головокружение;
• ощущения покалывания в коже;
• боль в суставах;
• депрессия и тревога;
• шум в ушах, боли в ушах;
• плохое самочувствие, диарея, боли в животе, потеря аппетита;
• высокая температура, кашель, головные боли, боль в горле, изменение обоняния или вкуса;
• высыпания на коже.

Более подробно симптомы постковидного синдрома разбираются в разделе 8.1 «Образ болезни». Следует отметить, что в литературе либо описываются симптомы без всякой попытки их классифицировать, либо – в привязке к отдельным органам и системам.

Проведен систематический обзор 28 исследований, 16 из них были когортными, 10 — поперечными и 2 — крупные серии случаев. В анализ были включены 9 442 взрослых с COVID-19. Отмечен широкий спектр системных, сердечно-легочных, желудочно-кишечных, неврологических и психосоциальных симптомов, из которых наиболее распространенными были одышка, утомляемость, нарушение обоняния и вкуса, а также беспокойство. Стойкие симптомы были описаны как среди ранее госпитализированных, так и не госпитализированных групп населения. Качество доказательств было низким, с высоким риском систематической ошибки и неоднородности распространенности. Включенные исследования продемонстрировали ограниченную внешнюю валидность, отсутствие контрольных субъектов и противоречивые методы сбора данных. На амбулаторном этапе было проведено мало исследований, ни одного исследования, ориентированного исключительно на детей, и ни одного исследования не проводилось в странах с низким и средним уровнем дохода [30]. К психологическим симптомам отнесены тревога (в 25% работ), депрессия, нарушения сна, и посттравматическое стрессовое расстройство. Часто сообщалось о скелетно-мышечных симптомах, миалгиях. Обсуждались симптомы со стороны верхних дыхательных путей, (боль в горле, заложенность носа), симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (наиболее часто – тошнота). Менее часто встречались головокружение, недержание мочи, кожное высыпания и выпадение волос. В 3 исследованиях сообщалось о нарушении памяти и в 2 — о нарушении концентрации внимания. Мучительные симптомы снижали качество жизни и приводили к повышенной зависимости в повседневной жизни.

В одной из ранних работ по затяжному течению COVID-19 сообщалось об анализе 32 краткосрочных и долгосрочных симптомов, о которых сообщают сами пациенты, в общей когорте взрослого населения, состоящей из 357 случаев COVID-19 с положительным ПЦР, 5497 SARS-CoV-2-отрицательных контролей и 19 095 человек, не прошедших тестирование. Большинство случаев COVID-19 ПЦР+ были легкими, и только 9 из них были госпитализированы. Результаты показали, что в 36,1% случаев COVID-19 ПЦР+ симптомы продолжались более 30 дней, а у 14,8% — сохраняется хотя бы один симптом и через 90 дней. Для случаев COVID-19 ПЦР+, которые изначально были более тяжелыми эти цифры 44,9% через 30 дней и 20,8% через 90 дней соответственно. Но даже для очень легких и изначально бессимптомных случаев у 21,3% осложнения сохраняются в течение 30 дней или дольше. Напротив, только 8,4% участников из общей непроверенной тестами популяции демонстрируют новые симптомы, длящиеся более 30 дней, из-за какого-либо заболевания в течение того же периода исследования. Долгосрочные симптомы, наиболее характерные для людей с COVID-19 у которых имелись аносмия, агевзия, трудности с концентрацией внимания, одышка, потерю памяти, спутанность сознания, боль в груди и боль при глубоком вдохе (отметим, что все эти признаки укладываются в картину поражения мозговых структур – см. раздел 4.3.2 Патогенетическая базовая гипотеза постковидного синдрома). ополнительно у людей с одышкой вероятность развития долгосрочных симптомов была значительно выше [31]. В работе Z. Al-Aly, Y. Xie, B. Bowe [32] на основе национальны баз данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США, систематизированы последствия 6-месячных инцидентов в течение 30-дней после острого эпизода COVID-19, включая диагнозы, прием лекарств и лабораторные отклонения: демонстрируют более высокий риск смерти и использования ресурсов здравоохранения. Наш многомерный подход выявляет эпизодические последствия в дыхательной системе и некоторых других, включая нервную систему и нейрокогнитивные расстройства, расстройства психического здоровья, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства, недомогание, усталость, скелетно-мышечную боль и анемию. Демонстрируется увеличение случаев использования некоторых лекарственных средств, включая обезболивающие (опиоиды и неопиоиды), антидепрессанты, анксиолитики, гипотензивные средства и пероральные гипогликемические средства, а также доказательства лабораторных отклонений во многих системах органов. Анализ показывает градиент риска, который увеличивается по мере тяжести острой инфекции COVID-19 (не госпитализирован, госпитализирован, госпитализирован в реанимацию). Результаты показывают, что помимо острого заболевания, выжившие с COVID-19 испытывают значительное бремя потери здоровья, включая легочные и внелегочные системы органов.

В работе подробно описываются синдромы, встречающиеся у перенесших острый эпизод инфекции приведена их частота. Обращает на себя внимание, что частота развития сердечной недостаточности составляет 3,94 на 1000, тогда как артериальная гипертония имелась у 15,18, а нарушения ритма сердца 8,43 на 1000 человек. Различные симптомы нарушения легочной системы составили 28,51 на 1000 человек, при этом обострение ХОБЛ наблюдалось всего у 4,44, бронхиальная астма – у 2,82, дыхательная недостаточность – у 3,37. Частыми были признаки нарушения функционирования ЦНС – у 14,32 на 1000 человек, сон был нарушен у 14,53 на 1000 человек. Это исследование, при всей его объемности и информативности, не является строго популяционным, так как оценивало нарушения только у ограниченной группы людей – ветеранов – и только у лиц с зарегистрированной острой инфекцией, что, естественно создавало увеличенную «прослойку» тяжело болевших. Кроме того, исследование касалось промежутка времени в 30 дней после острой инфекции, что ограничивает экстраполяцию этих данных на постковидный синдром в целом.

Факторы, способствующие обострению постковидного синдрома известны из эмпирических наблюдений авторов настоящих рекомендаций. К ним следует отнести инсоляцию, чрезмерную физическую активность, перегревание (баня), переохлаждение, интеркуррентные инфекции, в меньшей степени – стрессы и другие психические перегрузки. Такой набор триггерных механизмов свидетельствует о возможностях активации неспецифических иммунных механизмов в патогенезе обсуждаемого заболевания. Именно такой механизм представляется гипотетическим объяснением иммуноглобулинового виража с появлением IgM у больных, давно перенесших острый эпизод инфекции COVID-19.

8.1 Образ болезни

Клинические проявления и лабораторные характеристики постковидного синдрома варьируют в широких пределах. Патогномоничных симптомов – признаков, позволяющих однозначно поставить диагноз – у этой болезни нет. ПЦР даже в остром периоде болезни имеет допущения как по частоте положительных тестов (не все позитивные тесты являются основание для диагноза), так и по негативным тестам – лишь у части больных с инфекцией COVID-19, возможно у 30-40%, имеется позитивные результаты ПЦР. Более специфичны Ig, однако частота выявления повышенных их значений различна в различные периоды болезни: от 30% в первые недели болезни до 90% к 3-4 неделе с последующим быстрым снижением частоты выявляемости повышенных значений⁷. Однако изучение большого числа случаев, сопоставление повторяющихся симптомов позволяет сформировать картину признаков заболевания – образ болезни. Для этого можно и нужно использовать формализованные системы автоматического учета жалоб и анамнеза пациентов. МГНОТ разработало 2 опросника на основе платформы MeDiCase для получения данных о симптомах заболевания как в остром периоде болезни, так и на стадии постковидного синдрома: опросы в общей сложности с мая-июня 2020 г. прошло более 20 тысяч человек. Учитывая неразрывную связь острого COVID-19 и постковидного синдрома, приводим результаты формирования образа болезни для обоих стадий процесса.

Образ болезни острого COVID-19: на первом этапе на основе литературных данных и знаний врачей были выделены вопросы для диагностики (симптомы), которые были внесены в систему. Опрос респондентов проводился в открытом доступе в сети интернет, участником опроса мог стать любой желающий⁸.На момент анализа результатов опроса (август 2020 г.), системой воспользовались 4 900 человек. Из общей совокупности для анализа было отобрано 2 695 сессий, в которых были полностью заполнены все необходимые поля и отмечено, что респонденты правильно отвечали на вопросы. Система выдавала более 1 диагностической гипотезы у человека.

Симптомы заболевания выявлены у 1 268 человек (47,05%), соответственно у них система заподозрила COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Возможное заражение (иначе говоря – был контакт с заболевшим, но не было достаточного числа симптомов, чтобы диагностировать болезнь – «малосимптомное течение») было определено у 1 323 человек (49,09%). У 72,2% респондентов были контакты с больными. Позитивные результаты лабораторных исследований на COVID-19 (ПЦР) и исследования Ig были получены у 411 человек (15,25%).

Были сформированы 3 группы: 1 (n=1870) – установлена диагностическая гипотеза заболевания или возможного заражения («малосимптомное течение»), 2 (n=120) – имеется лабораторно подтвержденный диагноз COVID-19 (ПЦР или антитела) и 3 (n=291) – респонденты с отрицательными результатами лабораторных тестов. Подробный анализ представлен в работе А.П. Воробьева, П.А. Воробьева с соавт. (2020) [33].

По результатам опроса слабость встречалась в группе 2 в 90,79% случаев, а в группа 3 — в 76,76% случаев, головная боль в группе 2 у 60,53% и у 64,47% в группе 3. Лихорадка была у 64,47% в группе 2 и у 47,03% в группе 3, при этом длительную лихорадку отметили 73,48% респондентов в группе 2 и 55,18% в группе 3. Чувствительность лихорадки к парацетамолу была довольно близка в группе 2 — 63,27% лихорадящих и в группе 3 — 66,66%. «Першение в горле» отмечено у 60,53% респондентов 2-й группы и у 48,65% — 3-й. Кашель отмечен у 44,74% в группе 2 и 35,14% в группе 3, из них более чем у 2/3 респондентов он был сухим, и надсадным — у 70,59% респондентов в группе 2 и 24,62% в группе 3. Ощущение сдавления в грудной клетке было у 65,79% и 48,11% соответственно в группах 2 и 3. Одышку отметили 48,68% в группе 2 и 35,68% — в группе 3, миалгии 64,47% больных из группы 2 и 49,19% — из группы 3. Депрессивное состояние было у 55,26% и 45,95%, наличие суицидальных мыслей — у 42,11% и 30,27% в группах 2 и 3 соответственно. Аносмия с агевзией была у 50% в группе 2 и у 21,62% в группе 3, насморк — у 36,84% и 29,73% соответственно. Необычно яркие сновидения были у в группе 2 у 42,11% и у 20% в группе 3. Боли в животе и диарея встречались у 56,58% в группе 2 и 30,27% в группе 3. Таким образом в группе 2, больные из которой имели безусловную (лабораторно подтвержденную) инфекцию COVID-19, существенно чаще встречались такие симптомы, как слабость, длительная лихорадка, сухой и надсадный кашель, ощущение сдавленности грудной клетки, аносмия и авгезия, яркие сновидения, боли в животе и диарея.

В работе отмечено, что чувствительность методики выявления инфекции COVID19 с применением системы MeDiCase равна 89,5%: система выявляла COVID-19 у 89,5% лиц, имевших позитивный лабораторный ответ на возбудителя.

Образ болезни постковидного синдрома. Для выявления симптомов у больных были сформулированы вопросы по имеющимся симптомам для автоматизированного древовидного опросника. Формулировки вопросов традиционно для системы MeDiCase [9] построены таким образом, что ответы на них могли быть только «да» или «нет». Дополнительно в систему были внесены вопросы для выявления депрессивных состояний (на это жаловались многие больные) и решающие правила по выявлению некоторых острых состояний (например – причины кардиалгий или головокружений) из предыдущих версий программы MeDiCase, уже прошедшие валидацию ранее. Некоторые вопросы имели шкалу для оценки путем выбора из предложенного меню (например, при наличии слабости, задавался вопрос о ее выраженности – очень сильная, средней степени и незначительная).

По результатам анализа литературных данных и опроса больных экспертным путем были созданы решающие правила для оценки факта заболевания, ориентировочной степени тяжести и вероятности. Экспертами выступали члены МГНОТ, имеющие опыт работы с данной патологией и другими респираторными инфекциями – 2 профессора, доктора медицинских наук, 2 кандидата медицинских наук.

Опросник рассылался членам групп «Нетипичный коронавирус» в Facebook адресно, по имеющимся у администраторов группы почтовым адресам в октябре-ноябре 2020 г. В анализ было включено ответы 1400 респондентов.

У 51,4% опрошенных был ранее лабораторно подтвержден COVID-19 (ПЦР или наличие антител), 24,6% имели отрицательный результат лабораторного анализа, еще 24% не сдавали лабораторных анализов для подтверждения инфекции.

Самым частым симптомом была слабость — у 80% респондентов, при этом 58,6% — не могли выполнять обычную для себя физическую нагрузку.

Периодическое повышение температуры тела было у 50,8%, 47,1% имели познабливания или ознобы, у 44,9% отмечались ночные поты или потливость днем.
У 50,8% была бессоница, сонливость, нарушение смены дня и ночи, 18,4% отмечают появление необычных и ярких снов, одновременно у 45,2% имелись признаки депрессии, у 43,6% отмечают головные боли.

У 47,1% респондентов было чувство заложенности в груди и нехватки воздуха, у 43% имелись боли в области сердца не стенокардитического характера, у 41,5% были приступы тахикардии, у 30,4% имело место повышение АД, а у 14,9% — понижение АД.
Чуть больше трети (35,1%) жаловались на выпадение волос, 32,9% — на наличие мурашек, жжение кожи, у 19,6% были высыпания на коже, у 18,2% узлы на венах, болезненность вен.
У 28,1% было нарушение зрения, 13,6% — нарушение слуха, 17,9% — нарушения походки.
У 25,4% — респондентов была диарея.

Другие симптомы встречались реже: панические атаки, судороги, полиневропатия, ощущение вибрации в голове и в груди (некоторые образно называли это ощущением трансформатора), сложности с концентрированием внимания, рассеянность, забывчивость, появление «тумана в голове», гинекомастия, нарушения менструального цикла, либидо и других половых функций, головокружение, шум и звон в ушах, синячковость, кровотечения носовые, эмоциональная лабильность, патофагия и патоосмия (отсутсвтуют или преследуют запахи, отвращение к мясу, шоколаду, алкоголю), зубная боль, проблемы с зубами (кистозные изменения в костях челюсти)), аллергические реакции, отеки, лимфостаз, лимфоаденопатия.

С учетом результатов предварительного опроса и результатов ведения больных с постковидным синдромом на базе MeDiCase сформирован новый, уточненный опросник. Участникам группы было предложено пройти через него для дополнительной валидации опросника. По анализу IP-адресов установлено, что в повторном опросе не принимали участия лица, участвавшие в опросе на первом этапе. Всего в повторном опросе в феврале-марте 2021 г. приняли участие 327 респондентов, 194 анкеты были статистически обработаны. Выбраковка была связана с отрицательным ответом на вопрос «Вы отвечали правдиво?» Общая характеристика респондентов: мужчин 21,1%, женщин 78,9%; в возрасте до 18 лет 3,6%, 18–55 лет – 82%, более 55 лет – 14,4%. Давность заболевания составила 1–3 мес у 44,3%, 3–5 мес – у 29,4%, более 5 мес у 26,3% респондентов. Острый COVID-19 подтвержден врачом в 62,9% случаев. Сдавали анализы на COVID-19 82% респондентов, из них диагноз подтвержден иммунологически у 87,4%.

Распределение признаков и симптомов по частоте:

• Слабость утомляемость — 84,5%
• Боли в мышцах, костях и суставах — 63,9%
• Невозможность выполнения обычных нагрузок — 60,3%
• Бессоница, сонливость днем — 77,3%
• из них:

– плохо засыпает 71,3%;
– поверхностный сон 70%;
– часто просыпается 78%;
– имеется сонливость днем 72%;
– просыпается невыспавишийся, разбитым 80%

• Заложенность в груди, проблемы с дыханием 36,6%
• Познабливания 51,5%
• Головные боли появились 43,8%
• из них:

– постоянные 24,7%;
– приступообразные 71,8%

• Нарушение регуляции АД 55,2%
• из них:

– повышение АД 76,6%;
– понижение АД 37,4%

• Нарушение зрения 40,7%
• из них:

– нарушение фокусировки 84,8%;
– снижение остроты зрения 83,5%;
– мелькание перед глазами 44,3%

• Жидкий стул 22,7%
• Высыпания на коже 25,3%
• из них:

– подобные высыпания бывали ранее у 28,6%

• Стали сниться необычные яркие сны 37,6%
• Узлы на венах, болезненность вен, изменный венозный рисунок 22,7%
• из них:

– венозная сеточка на ногах 75%;
– болезненность, жжение по ходу вен 50%;
– узлы или выбухания на венах (аневризмы) 50%

• Нарушение походки 24,2%
• Шум в ушах, нарушение слуха 40,7%
• Боль в области сердца 43,3%
• из них:

– боль за грудиной в середине груди 69%
– из них:
–– нестерпимая боль 10,3%;
–– пронзает спереди назад 25,9%;
–– сопровождается холодным потом, слабостью, перебоями, одышкой 62,1%;
–– были подобные боли 29,3%;
–– боли возникли ночью 19%;
–– боль кратковременная, несколько минут 72,4%;
–– боль слева от грудины 8,3%
–– из них:
––– боль усиливается при надавливании на болезненное место 14,3%;
––– боли появляются при движении или поворотах 42,9%;
––– боль разлитая 22,6%
––– из них:
–––– боли постоянные -10,5%;
–––– сопровождается слабостью, перебоями, потливостью 21,1%;
–––– проходят после приема валидола, корвалола 15,8%

• Болит кожа 22,4%
• Потливость ночью или днем 46,9%
• Выпадение волос 41,2%
• Жжение, стягивание кожи 35,1%
• Нарушение потенции, либидо 7,2%
• Похудение 40,7%
• из них:

– до 5 кг 58,2%;
– 5-10 кг 34,2%;
– более, чем на 10 кг 7,6%

• Головокружения 52,6%
• из них:

– внезапное головокружение 67,6%;
– появилась нарушения походки 58,8%

• Нарушение аппетита 28,4%
• Учащенное мочеиспускание 24,2%
• Увеличение и болезненность лимфоузлов 18,6%
• из них:

– лимфоузлы в подчелюстной области на шее 77,8;
– в подмышечной области 30,6%;
– в паховой области 19,4%

• Сердцебиния, нарушения ритма 63,4%
• из них:

– подргаивают руки 42,3%

• Употребление большого количесвта кофе или чая 13%
• Ощущение неровного ритма сердца 62,6%
• из них:

– прием мочегонных препаратов 7,3%;
– ставили диагноз заболевания щитовидной железы 23,6%;
– приступообразный характер 73,2%

• Депрессия легкая 68,6%
• Тревога 68,6%
• Ощущение своей вины перед другими 50,5%
• Размышление о прошлых ошибках 51,5%
• Суицидальные мысли 35,5%
• Мурашки на коже 37,1%
• Нарушение регуляции температуры тела 47,9%
• из них:

– повышение 55,9%;
– понижение 47,3%

• Нарушение менструального цикла 27,7% (от женщин)

Интересны наблюдения преходящей краткосрочной (на несколько часов) рецидивирующей крапивницы. Ее появление часто заставляет отменять проводимое лечение, так как первой мыслью врача является: это аллергическая реакция на медикаменты. Однако исчезновение крапивницы на фоне продолжающейся терапии заставляет отказаться от мысли о связи кожного проявления и лекарств.

9. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ БАЗОВАЯ ГИПОТЕЗА

Патогенез инфекции COVID-19 и последующих за заражением SARS-CoV-2 событий связан, по образному представлению Е.Л.Насонова, со своеобразным вирус-индуцированным нарушением регуляции (асинхронизацией) врожденного и приобретенного иммунитета, системы свертывания крови и поражением эндотелия сосудов, приводящая к гиперпродукции широко спектра провоспалительных, антивоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, патогенных антител к SARS-CoV-2 (анти-SARS-CoV-2), органонеспецифических и органоспецифических аутоантител, реагирующих с компонентами ядра, цитоплазмы, мембранными белками самых разных клеток, цитокинами, эндотелием, факторами активации свертывающей системы и др. [41, 42, 43].

Кульминацией дизрегуляции иммунной системы приотрой форме COVID-19 и тяжелой тромбовоспалительной патологии, является так называемый синдромцитокинового шторма, который правильнее называть «COVID-19-ассоциированный гипервоспалительныйсиндром» (COVID-19 associated hyperinflammatory syndrome) [44, 45].

Аутоагрессию связывают с появлением самых разных антител. Вирусные инфекции ассоциировались с возникновением ряда аутоиммунных заболеваний и с рецидивами существующих аутоиммунных заболеваний [46].

Остается неясным, является ли инфекция основным провоцирующим событием, неизбежным следствием генетической предрасположенности или же инфекция лишь триггер у генетически восприимчивого человека.
Инфекция COVID-19 связана с аутоиммунными заболеваниями, включая, например, синдром Гийена-Барре различные цитопении [47].

При Кавасаки подобном синдроме (мультисистемный воспалительный синдром), развавающийся нередко впостковидное время у детей, были серопозитивными по антиэндотелиальным антителам [48, 49, 50].

Антитела к фосфолипидам обнаружены примерно у 50% госпитализированных пациентов и статистически связаны с увеличением частоты инфаркта мозга. Однако клиническая значимость этого спорна, поскольку образование антифосфолипидных антител при остром заболевании является частым и неспецифическим процессом [51, 52, 53].

Антитела против антивирусных цитокинов 1 типа, интерферона (IFN) -ω и / или IFN-α былиобнаружены более чем у 10% пациентов с поражением легких, вызванным COVID-19 [54].

Путем скрининга библиотеки экспрессии дрожжей E.Y. Wang etal. идентифицировали аутоантитела против цитокинов (включая IFNs типа 1), антигенов центральной нервной системы и белков внеклеточного матрикса [55].

Некоторые из антител (анти-Yo и N-метил-D-аспартата (NMDA-R), антитела против эпитопов, включая эндотелий сосудов) могут возникать в результате перекрестного распознавания аутоантигенов антителами, специфичными для SARS-CoV-2 [56].

AlexG. Richter провел непрямую иммунофлуоресценцию для обнаружения антител иммуноглобулина (Ig) G к надпочечникам, аутоиммунного энцефалита, антинейтрофильных (ANA), антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA), сердечных, эпидермальных, островковых клеток, ряд антител мозжечка (клетки Пуркинье), гладких мышц, митохондрий, париетальных клеток желудка, скелетных мышц и эндомизиальных антител [57].

Более высокая доля пациентов с острым COVID-19 имела аутоантитела (60 против 41% без COVID-19), но к более узкому диапазону аутоантигенов (7 из 13) с преобладанием эпидермальных (41%) и скелетных антител (17%). Это преобладание наблюдалось у выздоравливающих с COVID-19, с эпидермальными (19%) и скелетными антителами (19%), но дополнительно с появлением антитела к сердечной мышце (28%) и гладкой мускулатуре (31%). Преобладают антитела против эпидермального межклеточного матрикса и скелетных мышц. Эти антитела были стойкими с течением времени и также обнаружены в период выздоровления на протяжении 5 мес с момента появления первых симптомов. Инфекция SARS-CoV-2 сопровождается развитием системных клинических и лабораторных нарушений, которые в основном хорошо известны в ревматологической практике и характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний, других аутоиммунных и аутовоспалительных болезней человека [58, 59, 60, 61].

К ним относятся: лихорадка, депрессивные и тревожные расстройства, синдром фибромиалгии, синдром хронической усталости, артралгии и артриты, миалгии и миопатия, аутоиммунные цитопении (лейкопения, анемия и тромбоцитопения), васкулопатия, поражение различных отделов нервной системы, васкулиты кожи и ее придатков (алопеция, например), экзокринных и эндокринных желез, интерстициальное повреждение легких и др. Аутоиммунный компонент представлен гиперпродукцией патогенных антифосфолипидных и антиядерных аутоантител. Частично перекрещивающиеся клинические, патологические и серологические проявления отражают определенное сходство иммунопатологических механизмов COVID-19 и иммуновоспалительных ревматических заболеваний [62, 63, 64, 65].

При этом у пациентов с постковидным синдромом выявляются аутоантитела, характерные для иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Патогенез активации свертывания, ДВС-синдрома при остром COVID-19 представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами, образующими порочный патологический круг:

• 1-я фаза – цитопатическое повреждающее действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ 2 и CD 147: вирус получает возможность взаимодействия с ними при разрушении аэро-гематического барьера и развивающейся виремии, воспалительная метаморфоза эндотелия приводит к активации системы свертывания крови по внутреннему механизму;
• 2-я фаза – при прогрессировании заболевания развивается гипериммунная реакция («цитокиновый шторм»), оказывающий грубое и повсеместное повреждающее действие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов и выраженной активацией свертывания крови («воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо»). Генерализованная эндотелиопатия сопровождается выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда, стимулирующего активацию как плазменного, так и тромбоцитарного пути свертывания крови. Гиперэргическая иммунная реакция на SARS-CoV-2 у части больных обусловливает бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, ДВС, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, поражением других органов и тканей, с развитием картины септического шока;
• 3-я фаза – развитие диссеминированного системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра, тотального тромбоза, нарушение функции органов и систем (полиорганная недостаточность).

В развитии осложнений имеет значение многократное повышение фактора Виллебранда, что является доказательством тяжелого васкулита, поражения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с образованием множественных тромбозов в мелких капиллярах легких (МАГА со снижением ADAMTS 13) и развитием, в итоге, РДСВ и синдрома полиорганной недостаточности. Соотношение ADAMTS13/VWF:Ag является независимым предиктором тяжести заболевания и смертности. Эти результаты оказывают дополнительную поддержку в проведении исследований по использованию плазмообмена при COVID-19 и включению VWF и ADAMTS13 в диагностическое обследование. В мире продолжают выходить научные работы в пользу выдвинутой учеными из Петербурга гипотезы. Например, вышли работы о том, что фактор Виллебранда значительно повышен у пациентов с тяжелым течением COVID-19, находящихся на ИВЛ или имеющих тромбоэмболические осложнения. Хлорохин, показавший некоторую эффективность в лечении COVID-19, воздействует на процесс аутофагии в клетках. Этот процесс регулирует секрецию различных факторов в экстрацеллюлярное пространство, в том числе секрецию высокомолекулярного фактора Виллебранда [66, 67].

В июле 2020 г. экспертами МГНОТ была предложена патогенетическая концепция развития постковидного синдрома. Впервые о васкулите как основе патогенеза развития осложнений при инфекции COVID-19, было высказано предположение в апреле 2020 г. в Рекомендациях МГНОТ[1]. При обсуждении механизмов развития ДВС-синдрома при данной инфекции было высказано предположение, что происходит «развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра. Появление антифосфолипидных антител может модифицировать развивающийся ДВС-синдром. Не исключается также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций». Васкулиты, как и иные аутоиммунные процессы, являются неотъемлемой составляющей острых вирусных респираторных инфекций. Крайними проявлениями таких васкулитов являются синдромы Гийена-Барре, некротическая энцефалопатия. Они могут развиваться в острый период болезни или быть отсроченными, связанными с осложнениями от вакцинации и представляют из себя типичные осложнения вирусных респираторных инфекций. К тяжелым васкулитам относится и Кавасаки-подобный синдром: некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением стенок средних и мелких артерий, приводящий к их аневризматическим изменениям, тромбозам, кровоизлияним вследствие разрывов аневризм. При этом может наблюдаться гепатоспленомегалия, сыпь, лимфаденопатия, неврологические отклонения. И часто встречаются кожные васкулиты с большим числом разнообразных поражений от отдельных высыпаний до некротизирующих форм, иногда – с фульминантным течением.

Приведенные выше симптомы постковидного синдрома (раздел 8.1 Образ болезни) разнообразны и, на первый взгляд, затрагивают практически все системы органов. Однако не видно среди этих признаков прогрессирования нарушения функций этих систем: нет сердечной недостаточности, не прогрессирует легочная недостаточность, не выявляется почечная или печеночная недостаточность. Вместе с тем, очевидно, что эти симптомы не являются проявлением интоксикации, распада тканей. Более адекватным объяснениям имеющейся симптоматики является воспалительный процесс. Хорошо известны системные хронические воспалительные, асептические заболевания, нередко связанные исходно с инфекцией, являющейся триггером, которые объединены общим термином ревматических болезней. Вместе с тем в картину ни одной известной нозологической формы имеющаяся симптоматика не укладывается. Таким образом, скорее всего, можно говорить об относительно новой постинфекционной патологии. Она, видимо, была известна ранее для многих инфекционных болезней, таких как чикунгуньи, Эбола, боррелиоз и т. д. [15, 20].

Анализ «образа болезни» показывает, что значительное число симптомов связано с той или иной патологией нервной системы. К таким симптомам может быть отнесено 17 из 29 признаков, перечисленных в разделе 8.1 Образ болезни. Однозначно не связаны с нервной регуляцией 4 признака (увеличение лимфоузлов, аневризматические и другие изменения вен, высыпания на коже и выпадение волос – здесь можно обсуждать иные – внемозговые – проявления системного васкулита). Однако оставшиеся 8 признаков (диарея, нарушения мочеиспускания, нарушения половых функций, похудание, кардиалгия, нарушения ритма сердца, миалгии и арталгии) также могут иметь нейрогенную природу. Как раз эти функции и регулируются симпатической, парасимпатической и метасимпатическими отделами нервной системы.
Следует отметить, что повреждения в центральной нервной системе подтверждаются методами нейровизуализации [68].

Данные нейровизуализации дают хорошую возможность изучить связи между COVID-19 и центральной нервной системой. Однако исследований, в которых изучали влияние COVID-19 на мозговые структуры, относительно мало и данные их нередко противоречивы.

У пациентов, перенесших COVID-19, наблюдались более низкие средние значения коэффициента диффузии и аксиального коэффициента диффузии в правом верхнем лобно-затылочном пучке [69].

В исследованиях 18F-FDG-PET у пациентов с COVID-19 наблюдался широко распространенный гипометаболизм в церебральных областях, включая лобную кору, островные и подкорковые области, наблюдаемые и через 6 мес после постановки диагноза COVID-19 [70].

Лобный гипометаболизм был связан с впервые возникшими когнитивными нарушениями [71].

Пациенты с COVID-19, с long COVID демонстрировали гипометаболизм в различных областях мозга, включая лобные и височные доли, ствол и мозжечок. Показатели метаболизма в лобных и височных долях четко разделяли пациентов с long COVID и здоровых людей из контрольной группы и коррелировали с длительностью болевого синдрома, высоким АД и бессонницей [72]. Эти данные подтверждаются и в других исследованиях [73], лобные и височные аномалии выявляются у пациентов как с острым COVID-19, так и после формального выздоровления.

Возникает вопрос: а каков же механизм повреждения нервной системы? Известно, что тропность вируса SARS-CoV-2 к нервной ткани не высока: обсуждается его проникновение в нервные окончания на слизистой носа, чем иногда объясняют аносмию и авгезию, миграцию по «обонятельному тракту» или через блуждающий или тройничный пути [27], однако окончательных и убедительных доказательств этому нет. Белок SARS-CoV-2 при гистохимическом исследовании был обнаружен в эндотелии сосудов головного мозга, но не в нейронах или клетках микроглии [74]. Авторы отмечают, что присутствие SARS-CoV-2 в ЦНС приводит к локальному ответу ЦНС, опосредованному микроглией HLA-DR+ как эффекторами воспалительного ответа, вызванного миелоидом. Авторы корректно пишут, что поскольку им удалось обнаружить РНК SARS-CoV-2 в областях мозга, например мозжечке, который прямо не связан какими-либо «путями» с обонятельной слизистой оболочкой носа, то могут быть другие механизмы проникновения вируса в ЦНС, возможно, в дополнение или в сочетании с аксональным транспортом. Например, нельзя исключить миграцию лейкоцитов, несущих SARS-CoV-2, через гематоэнцефалический барьер (представить это почти невозможно: диапедез эритроцитов – это активный проход клеток непосредственно через клетки эндотелия, лейкоциты (нейтрофилы – микрофаги) таким свойством не обладают) или проникновение вируса в эндотелий сосудов ЦНС. В подтверждение высказанных авторами соображений была обнаружена иммунореактивность к белку SARS-CoV-2 в церебральных эндотелиальных клетках и лептоменингеальных мембранах.

Эндотелиальные клетки являются основным элементом гематоэнцефалического барьера, защищающего собственно нервную ткань в том числе от вирусов. Конечно, возможно представить себе нарушение проницаемости этого барьера при описываемой инфекции, так как не только вирусы, но и фибриноген, эритроциты оказываются в экстравазальном пространстве. Однако, попадания вируса в ткань не приводит к его попаданию в клетку, так как для этого интимного процесса необходимо на клеточной мембране иметь специфические места связывания с вирусом, в данном случае – рецепторы к АПФ-2.

Интересны два рассуждения авторов цитируемой работы, отчасти совпадающие с изложенными в настоящей работе предположениями:
1) обнаружение следов SARS-CoV-2 в стволе мозга, который включает в себя основной центр контроля дыхания и сердечно-сосудистой системы, позволяет предположить, что повреждение нервной ткани может усугубить или вызвать респираторную или сердечную дисфункцию, опосредованную ЦНС;
2) SARS-CoV-2 в эндотелии мозговой ткани может приводить к повреждению сосудов и более широкому распространению вируса в другие области мозга, что будет вызывать более тяжелое течение заболевания или переход его в хроническую форму (сомнительное предположение по уже высказанным ранее мотивам).
Описанные выше гистологические изменения мозговой ткани в виде микроглиальных узелков и фагоцитоза нейронов (нейронофагия) в стволе головного мозга, в коре и лимбических структурах, лимфоцитарная инфильтрация тканей, может объяснить стойкие вегетативные аномалии и беспокойство (панические атаки). В поражении мозговых структур ведущую роль могут играть роль воспалительные реакции, свойственные инфекции COVID-19. Именно воспаление играет ключевую роль в остром периоде болезни в развитии осложнений, запуская внутрисосудистую коагуляцию крови, оказывая непосредственное негативное влияние на многие функции, в том числе – мозговой ткани.

Попадание вируса в эндотелиальные клетки сосудистой сети головного мозга активирует нейтрофилы, макрофаги, внутрисосудистое свертывание крови, приводит к микротромбозам и нарушению сосудистой проницаемости. Фактор некроза опухоли (TNF-α), цитокины могут проходить через гематоэнцефалический барьер из-за повышенной его проницаемости. Цитокины активируют клетки микроглии. Макро- и особенно микро-гипоксическое ишемическое повреждение и инфаркты в мозговой ткани опосредуют патологическую «синаптическую обрезку» микроглией (клеток макрофагальной природы) – уменьшение числа синаптических связей. Микроглия секретирует специфические медиаторы воспаления, в том числе хинолиновую кислоту, которая приводит к повышению уровня глутамата и усилению регуляции рецепторов NMDA, что может вызвать мнестические нарушения, а также вызывать галлюцинации и кошмары, нарушить сон [27].

Среди осложнений при инфекции COVID-19 – острый поперечный миелит (ОПМ) – крайне редкое неврологическое заболевание (1,34–4,6 случая на млн в год). Выполнен клинический обзор 43 случаев пациентов с ОПМ, ассоциированным с COVID-19, и 3 случая серьезных побочных явлений ОПМ после применения вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222, опубликованные с марта 2020 г. по январь 2021 г. (21 страна). Клиника типична: острое начало паралича, с сенсорными поражениями и нарушениями тазовых функций из-за поражений спинного мозга. Среди пациентов 23 мужчины (53%) и 20 женщин (47%) в возрасте от 21 до 73 лет (средний возраст 49 лет), с двумя пиками в 29 и 58 лет, исключая 3 педиатрических случая. Клиническими проявлениями были квадриплегия (58%) и параплегия (42%). По данным МРТ (40 пациентов), выявлялись локальные поражения ≤3 сегментов спинного мозга (12 случаев, 30%) на шейном (5 случаев) и грудном уровнях спинного мозга (7 случаев); в 28 случаях (70%) была продольно-обширное поражение с вовлечением ≥4 сегментов спинного мозга (шейно-грудной в 18 случаях и грудопояснично-крестцовый у 10 пациентов). Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) развился у 8 пациентов, в основном у женщин (67%) в возрасте от 27 до 64 лет. У 3 пациентов также была слепота из-за оптикомиелита, и еще у 2 была острая моторная аксональная нейропатия. В большинстве случаев (68%) латентный период составлял от 10 дней до 6 недель, что может указывать на постинфекционные неврологические осложнения, опосредованные реакцией хозяина на вирус. В 32% случаев короткое время (от 15 ч до 5 дней) свидетельствовало о возможном прямом нейротропном эффекте SARS-CoV-2, хотя и тут исключить опосредованные эффекты не представляется возможным. 3 случая ОПМ среди 11 636 участников испытаний вакцины AZD1222 дает чрезвычайно высокую частоту (0,02%), учитывая, что во всем мире частота случаев ОПМ, связанных с COVID-19, составляет 0,5 случаев на 1 млн (нужно учитывать, что не все случаи описываются), а в целом частота этой патологии максимум 0,00046%. Патогенез остается неизвестным, но авторы предполагают, что антигены SARS-CoV-2 – возможно, также присутствующие в вакцине AZD1222 COVID-19 или ее адъюванте аденовируса шимпанзе, – могут вызывать иммунные механизмы, ведущие к развитию миелита [76].

Острая некротизирующая энцефалопатия – еще одна тяжелая форма иммунного поражения головного мозга при инфекции COVID-19 [77].
Эта патология не имеет прямой связи с инфекцией COVID-19 и встречается при самых разных заболеваниях, в том числе – при гриппе А/H1N1.

Если для острого периода болезни все приведенные рассуждения и находки выглядят достаточно убедительно, то подобной информации для постковидного синдрома нет. Более того, нет и признаков вирусной инфекции. Следовательно, признавая повреждение мозговой ткани, нужно искать иные, неинфекционные причины ее повреждения. Такой причиной, скорее всего, является иммунное хроническое воспаление с вовлечением микрососудов, которое можно назвать иммунотромбозом, тромбоваскулитом, эндотелиопатией. Ключевую роль в развитии процесса играет появление различных антител, образующих иммунные комплексы или оказывающих прямое повреждающее действие на структуры нервной ткани. Среди известных – антифосфолипидные антитела, антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину [78].

Дополнительным фактором, позволяющим говорить об иммунотромбозе являются многочисленные другие состояния – различные васкулиты кожи, видимые (в том числе – аневризматические) повреждения венозных сосудов, появление дистрофических изменений ногтей (поперечная исчерченность, линии Бо) [79], Кавасаки-подобный синдром с повреждением vasa vasorum и др.

10. ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ COVID-19 И ПОСТКОВИДНОГО СИНДРОМА

Единых подходов к клинической классификации инфекции COVID-19 не существует. Разделить острый ковид и постковидный синдром в классификационном ракурсе скорее всего невозможно, так как одно состояние перетекает в другое, образуя непрерывный процесс. Более того, описана возможность повторного появления острой патологии, которая пока не нашла вообще своей трактовки: повторное заражение, в том числе – новыми штаммами, рецидив инфекции. Появление симптомов, напоминающих острый процесс после введения векторных вакцин требует отдельного классифицирования. Поэтому классификационные подходы могут изменяться.

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10)
не является клинической классификацией и служит для целей статистического анализа заболеваний и причин смерти. Прямое использование МКБ-10 в клинической практике не предусмотрено. Нужно отметить, что классификация меняется быстро, поэтому то, что было справедливо еще недавно, может оказаться уже отмененным. В МКБ-10 выделены классы U00-U85 как коды для особых целей. Этот класс содержит следующие блоки:

U00-U49 Предварительное назначение новых заболеваний неопределенной этиологии или использования в чрезвычайных ситуациях

U82-U85 Устойчивость к противомикробным и противоопухолевым препаратам. Эти категории не должны быть использованы для первичного кодирования. Эти коды предназначены для использования в качестве дополнительного или дополнительных кодов, когда желательно определить сопротивление, торпидность и рефракционных свойств условием антибактериальных и противоопухолевых препаратов.

Острый ковид в МКБ-10 представлен следующими разделами, внесенными в апреле 2020 года:

U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован Используйте этот код, когда COVID-19 был подтвержден лабораторными исследованиями, независимо от тяжести клинических признаков или симптомов. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.

Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• Коронавирус как причина болезней, классифицированных в других рубриках (B97.2)
• Тяжелый острый респираторный синдром (ОРВИ) неуточненный (U04.9)

U07.2 COVID-19, вирус не идентифицирован COVID-19 БДУ. Используйте этот код, если COVID-19 диагностирован клинически или эпидемиологически, но лабораторные исследования неубедительны или недоступны. При необходимости указать пневмонию или другие проявления инфекции используйте дополнительный код.
Исключены:

• Коронавирусная инфекция неуточненная (B34.2)
• COVID-19:

– подтверждено лабораторными испытаниями (U07.1)
– специальный скрининг-осмотр (Z11.5)
– подозревался, но исключен отрицательными лабораторными результатами (Z03.8)

В классификации МКБ-10 с сентября 2020 г введены несколько кодов, имеющих отношение к постковидному синдрому:

U08.9 Личный анамнез COVID-19 неуточненный. Этот дополнительный код используется для записи о наличии более раннего эпизода COVID-19, подтвержденного или вероятного, который повлиял на состояние здоровья человека, но человек больше не болеет COVID-19.

U09.9 Состояние после COVID-19. Этот необязательный код позволяет установить связь с COVID-19. Его нельзя использовать в случаях, когда еще присутствует признаки острой инфекции COVID-19.

U10.9 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19 неуточненный Имеющий связь по времени с COVID-19:

• цитокиновый шторм;
• синдром Кавасаки;
• мультисистемный воспалительный синдром у детей (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C);
• детский воспалительный мультисистемный синдром (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome, PIMS).

Исключено: слизисто-кожный лимфонодулярный синдром [Кавасаки] (М30.3).

U12.9 Побочные эффекты при терапевтическом применении вакцины против COVID-19 неуточненные Этот код должен использоваться в качестве кода внешней причины (т.е. в качестве подкатегории в разделе (Y59) «Другие и неуточненные вакцины и биологические вещества»). В дополнение к этому следует использовать код из другой главы классификации, указывающий на характер неблагоприятного воздействия. Правильное введение вакцины COVID-19 при профилактическом терапевтическом применении как причина любого неблагоприятного эффекта.

Следует обратить внимание на классификацию Национального института здоровья и клинического совершенствования (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Великобритании¹¹ :

• острый COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 на срок до 4 недель;
• продолжающийся симптоматический COVID-19: признаки и симптомы COVID-19 с 4 до 12 недель;
• постковидный синдром : признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом.

Симптомы после острого COVID-19 разнообразны и сгруппированы в следующие кластеры:

• респираторные симптомы: одышка, кашель;
• сердечно-сосудистые симптомы: стеснение в груди, грудная боль, сердцебиение;
• генерализованные симптомы: усталость, высокая температура, боль;
• неврологические симптомы: когнитивные нарушения («мозговой туман», потеря концентрации или проблемы с памятью), головная боль, нарушение сна, симптомы периферической невропатии (покалывание булавками, иголками и онемение), головокружение, делирий (у пожилых людей);
• желудочно-кишечные симптомы: боль в животе, тошнота, диарея, анорексия и снижение аппетита (у пожилых людей);
• скелетно-мышечные симптомы: суставная боль, боли в мышцах;
• психологические/психиатрические симптомы: депрессии, тревога;
• симптомы уха, горла и носа: тиннитус, ушная боль, боль в горле, головокружение, потеря вкуса и запаха;
• дерматологические симптомы: кожная сыпь.

Некоторыми группами исследователей предпринимаются попытки представить классификации отдельных проявлений этой инфекции, например – кожных васкулитов.
Согласно американскому регулятору CDC постковидный синдром – обобщающий термин, обозначающий продолжающиеся, повторяющиеся или новые симптомы и клинические состояния, характеризующиеся широким спектром последствий для физического и психического здоровья, которые испытывают некоторые пациенты через четыре или более недель после заражения SARS-CoV-2, в том числе пациенты, у которых изначально была легкая или бессимптомная форма¹².

Группа МГНОТ располагает собственным опытом наблюдения больных с различными формами острого ковида и постковидного синдрома, результатами опросов больных. В связи с этим представляется целесообразным и возможным провести систематизацию в этой вопросе. Ниже представлена классификация МГНОТ, созданная по смешанному фасеточно-иерархическому принципу, где отдельные признаки и кластеры могут быть дополнены друг-другом.
В целом инфекцию COVID-19 можно клинически классифицировать по течению следующим образом:

• бессимптомный процесс: инфекция выявляется по результатам анализов на ПЦР или (чаще – ретроспективно) Ig;
• острый процесс с различными симптомами заболевания продолжительностью от нескольких дней до месяца; важно, что обычно на первой недели болезни имеются неспецифические симптомы респираторной инфекции (относительно небольшое повышение температуры тела, непродуктивный и чаще не выраженный кашель, слабость, головная боль), нередко – легкого течения, иногда относительно не выраженные симптомы могут наблюдаться 1-2 дня, а на второй-третьей неделе возможно усиление проявлений болезни и начинается развитие осложнений, которые становятся самостоятельной проблемой и определяют тяжесть, проявления, длительность и прогноз заболевания; автоматизированный опрос позволяет рано обратить внимание на совокупность жалоб, которые нередко больные активно не предъявляют и уточнить диагностическую гипотезу (необъяснимая интоксикацией выраженность слабости и головной боли, необычно яркие сны, признаки депрессии, суицидальные мысли и др.); наблюдается вариант короткого течения заболевания в остром периоде в виде краткой температурной реакции без дальнейшего развития болезни;
• затянувшийся процесс: симптомы собственно заболевания – свойственные инфекции COVID-19 (см раздел «Образ болезни») – сохраняются более месяца (long covid в международной литературе) или до 3 месяцев (по данным NICE – до 12 недель) [81];
• посковидный синдром: возникновение новых симптомов болезни (свойственных инфекции COVID-19) или появление вновь уже бывших у пациента симптомов через несколько месяцев после выздоровления от острой инфекции (исчезновение симптомов, свойственных инфекции COVID-19); по определению NICE — признаки и симптомы, которые развиваются во время или после инфекции, соответствующей COVID-19, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативным диагнозом [80];
• поствакцинальный ковидоподобный синдром – развитие клиники, напоминающей острый ковид в течение короткого времени – обычно до нескольких дней после введения векторных вакцин от ковида (наблюдается и после ввдения первой и второй дозы препарата), в некоторых случаях – развитие тромбоэмболических осложнений; описано развитие поствакцинального поперечного миелита с частотой 0,025% против 0,0005% в общей популяции [76].

Следует отметить, что по клинической картине нельзя четко разделить затянувшийся процесс от постковидного синдрома. Можно обсуждать, что затянувшийся COVID-19 имеет тенденцию к стиханию симптомов, тогда как при постковидном синдроме симптомы могут рецидивировать длительно, стихая и появляясь вновь (волнообразное течение). Не ясна до конца и терапевтическая значимость такого разделения. Выделение симптомов, свойственных инфекции COVID-19, является важным элементом классификации, они обсуждаются в разделе, посвященном образу болезни. Симптомы, характеризующие осложнения инфекции в остром периоде в настоящем документе специально не рассматриваются и не входят в классификационную матрицу.

Острый COVID-19 может быть:

• лабораторно подтвержденный (позитивный, с указанием какими методами исследования – ПЦР, Ig);
• лабораторно не подтвержденный (негативный, с указанием какие методы подтверждения использовались и в какие сроки – ПЦР, Ig);
• с лабораторными признаками воспаления и внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение скорости оседания эритроцитов, изменения в формуле крови, повышение уровня в крови СРБ, ферритина, Д-димера, фибриногена, интерлейкина 6, иных факторов растворимых комплекксов фибрин-мономеров, снижение активности антитромбина III, плазминогена, снижение уровня тромбоцитов);
• подтвержденный с использованием рентгенологического исследования (компьютерная томография);
• подтвержденный с помощью иных методов, включая данные искусственного интеллекта;
• подтверждающие исследования не выполнялись.

Для острой формы COVID-19 рекомендуется выделять следующие степени тяжести заболевания.

Легкая от практически отсутствующих симптомов болезни до кратковременных (от 1-2 до недели) изменений состояния в виде температурной реакции, кашля, слабости (возможно выраженная) и головной боли (возможно выраженная). Температура обычно в пределах 38ºС нет клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация крови кислородом – выше 93%), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ) и гемостаза.

Средней тяжести – для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать разные факторы клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38ºС в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие клинических признаков поражения кишечника (диарея), высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген – если применимо), повышение уровня D-димера, выявляются признаки внутрисосоудистой коагуляции крови (повышение уровня растворимый комплексов фибрин-мономеров) при нормальном уровне тромбоцитов в крови, возможно снижение показателей фибринолитической активности крови. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

Тяжелое течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%,или PaO2 /FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины) ДВС-синдром в тромботической фазе выражен: имеются лабильные изменения во всех звеньях системы свертывания крови – тромбоцитарном, плазменном, антикоагулянтном, фибринолитическом.

Крайне тяжелое состояние – все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), выраженный ДВС-синдром в геморрагической форме с феноменом потребления, сепсис, гемодинамический (септический) шок.

Реконвалесценции – при тяжелом течении болезни остаются многие проявления болезни, связанные с нарушением оксигенации (низкая сатурация, иногда – до 80%), слабость, субфебрильная температура; постепенно нормализуются лабораторные показатели воспаления (если применимо), рентгенологическая картина повреждения легких (если применимо); период реконвалесценции может занимать длительное время и его не стоит путать с длительным течением болезни или постковидным синдромом.

Ниже представлены классификации постковидного синдрома по клиническим проявлениям.

1) Постковидный тромбоваскулит различных отделов нервной системы (постковидный менингоэнцефалит):
– с поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы (в том числе двигательные и чувствительные нарушения) – выраженная слабость, нарушения зрения и слуха, когнитивные нарушения (расстройства памяти, внимания, трудности концентрации), эмоционально-поведенческие расстройства (тревога, депрессия, делирий, нарушения сна,), нарушения мозгового кровообращения (артериальные и венозные инфаркты, церебральные кровоизлияния с клиникой инсульта или без), другими множественными проявлениями (см. Раздел Образ болезни);
– с поражением кардиоваскулярного сегмента метасимпатической нервной системы (сердечно-сосудистые проявления, нарушение функции периферического сердца (М.В.Яновский)) – нарушение регуляции АД, необъяснимая, в том числе постуральная тахикардия;
– с поражением энтерального сегмента метасимпатической нервной системы (регуляции пищеварительной системы) – диарея, реже – боли в животе спастического характера;
– с дыхательной дисфункцией – нарушения акта дыхания (саккадированное дыхание), чувство заложенности грудной клетки;
– с дисфункцией мочеотделения – учащенное мочеиспускание, позывы к мочеиспусканию;
– с гормональной дисфункцией – изменения гормонального статуса щитовидной железы, нарушения сахарного обмена, иногда, при наличии диабета в анамнезе – развитие неконтролируемой гипергликемии, нарушения менструального цикла, нарушения половых функций у мужчин (либидо, эрекции);
– с дисфункцией высшей нервной деятельности (в том числе – депрессии, когнитивные расстройства, панические атаки, суицидальные мысли).

2) Ипохондрический вариант постковидного синдрома – выраженное беспокойство относительно своего состояния с постоянным ожиданием смерти, развития необратимых осложнений (инсульт, инфаркт), чрезвычайная озабоченность своим здоровьем, навязчивыми и катастрофическими жалобами (часто нетипичные и разнообразные, причудливые – ощущения движения крови или пузырьков по сосудам, распирание головы с ощущением, что на вот-вот лопнет, внутренняя дрожь, как трансформатор в теле и тд.), предположение, что, кроме основного заболевания, проявляющегося видимыми симптомами, есть какое-то дополнительное; при этом уверен, что знает лучше, какое у него «на самом деле» заболевание (важный признак) и сомневается и не приемлет рекомендацияй (иногда негативен в своих оценках рекомендаций, особенно – если обсуждается психиатрическая компонента заболевания),обычно имеется чрезвычайно большое число разнообразных дополнительных исследований и консультаций, социальная дезадоптация, образование порочного круга симптомов и агрессивных методов лечения, когда осложнения последних усугубляют имеющуюся симптоматику.
3) Постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков – различные полиморфные высыпания на коже, включая синячковость и васкулитоподобные изменения, мраморность кожи, разнообразные формы синдрома Рейно, аллергические дерматиты (преходящая крапивница), выпадение волос, линии Бо (поперечная исчерченость ногтей); сюда можно отнести сосудистую сеточку (ретикулярная асфиксия), сетчатое ливедо, телеангиоэктазии и аневризматические изменения вен с появлением видимых глазом «узелков» на периферических венах.

4) Вторичные функционально-морфологические изменения тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких).

5) Отдельные синдромы аутоиммунных реакций: синдром Гийена-Барре, синдром Миллера-Фишера,Кавасаки-подобный синдром и др.

Постковидный синдром может быть:

• с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19;
• с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса;
• с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций);
• без лабораторного и инструментального подтверждения.

11.4 Искусственный интеллект в диагностике и системы поддержки принятия врачебных решений

В 2020 году системы поддержки принятия врачебных решений на основе искусственного интеллекта стали активно использоваться в клинической практике. В частности, для анализа изображений КТ легких стали широко применяться системы распознавания образов и оценки степени поражения легких [83].

Система поддержки принятия решений может иметь полностью автоматизированную структуру, а может быть полуавтоматизированной. В ходе работ по оказанию помощи больным с инфекцией COVID-19 был разработан экспертный проект помощи врачам – «ФармаCOVID.» Он был развит на базе ведущего центра по последипломному образованию врачей — Российской медицинской академии последипломного образования (РМАНПО) [84].

В рамках данного проекта создан экспертный центр, целью которого является дать врачу инструмент поддержки при принятии решения основанный на экспертном подборе научно обоснованной информации. Внутри центра существует отлаженная система качества, прописаны стадартные операционные процедуры. Врач направляет запрос в центр ФармаКОВИД, эксперт центра проводит поиск релевантной информации по научным базам данных, формирует ответ на запрос врача с научным обоснованием и ссылками на источники. Затем запрос проходит согласование второго эксперта для исключения субъективного мнения одного эксперта, далее подготовленный ответ направляется экспертному руководителю центра, который утверждает направляемый врачу ответ центра.

В мае 2020 г. экспертами МГНОТ был разработан модуль для доврачебной дистанционной диагностики острого COVID-19 на платформе MeDiCase, основанной на системе искусственного интеллекта с применением автоматизированного опросника и Байесовского анализа. Система обеспечивает структурированный сбор анамнеза и жалоб больного, характерных для данной инфекции, математическую обработку ответов и формирование диагностических гипотез и оценку их вероятности. Система размещена в бесплатном доступе в сети интернет (https://medicase.pro). С мая 2020 г. по апрель 2021 г. через эту систему прошли более 21 тысячи респондентов. По имеющимся опубликованным данным [33] чувствительность системы составляет 89,5% — у такого процента больных с лабораторно подтвержденной инфекций COVID-19 система определяла наличие этой инфекции. Оценить специфичность диагностики не представляется возможным из-за отсутствия однозначного «критерия исключения» для данного заболевания.

Схожие системы используются и в мире. Так в Великобритании используется приложение COVID-19 Symptoms. На его платформе реализована система оценки симптомов в популяции Великобритании [85].

В США сервис WebMD позволяется также оценивать симптомы коронавируса. Все эти приложения не являются изделиями медицинского назначения. Существует множество других схожих систем и в других странах, (Symptom Checker from WebMD, 2019. https://symptoms.webmd.com/). В марте 2020 г. организован консорциум эпидемиологии пандемии Coronavirus (COPE), который объединил ученых, обладающих опытом в области исследования больших данных и эпидемиологии, для разработки мобильного приложения COVID Symptom Study, ранее известного как COVID Symptom Tracker. Это приложение, которое предлагает данные о факторах риска, прогностических симптомах, клинических исходах и географических точках доступа, запущено в Соединенном Королевстве 24.03.2020 г. и в США 29.03.2020 г. и по состоянию на 02.05.2021 имело более 2,8 млн пользователей. Задача данного проекта – подтверждение концепции перепрофилирования существующих подходов для обеспечения возможности быстро масштабируемого сбора и анализа эпидемиологических данных, что имеет решающее значение для решения проблем общественного здравоохранения на основе анализа больших баз данных [86].

Была создана математическая модель прогнозирования развития постковидного состояния к 28 дню послекупирования острой фазы болезни [87] на основании анализа данных 4182 случаев заболеванияCOVID-19, которые проспективно регистрировали свои симптомы в приложении «COVID Symptom Study». Наличие более 5 симптомов в течение первой недели болезни было предиктором развития Long-COVID. В модели учитывались наличие делирия, боли в животе, охриплость голоса, диарея, боль в груди, пропуск приема пищи, необычные мышечные боли, лихорадка, боль в горле, постоянный кашель, потеря обоняния, одышка, головная боль, утомляемость. Эта простая модель, позволяющая прогнозировать Long-COVID через 7 дней, была воспроизведена в независимой выборке из 2472 человек с положительной реакцией на антитела. При оптимизации баланса между ложноположительными и ложноотрицательными результатами была получена специфичность 73,4% (стандартное отклонение 9,7) и чувствительность 68,7% (стандартное отклонение 9,9). Имея всего 3 характеристики — количество симптомов в первую неделю, возраст и пол, авторы считают, что можно точно отличить людей с Long-COVID от людей с короткой продолжительностью заболевания.

Департаментом Здравоохранения города Москвы был издан приказ № 356 «О применении телемедицинских технологий при организации оказания консультаций по вопросам коронавирусной инфекции COVID-19 и подборе персонала в медицинские организации города Москвы»¹⁴, где, в соответствии с приказом МЗ РФ от 19.03.2020 № 198н «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19»¹⁵, приказом МЗ РФ от 30.11.2017 № 965н «Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий»¹⁶ и Указа Мэра Москвы от 05.03.2020 № 12-УМ «О введении режима повышенной готовности»¹⁷ регламентировалось создание Телемедицинского центра (ТМЦ). Учитывая требование закона о первичной установке диагноза на очному приеме, дистанционное ведение больных в московском телемедицинском центре осуществлялось после очного визита врача к больному на дом.

Московское городское научное общество терапевтов организовало собственную систему информационной поддержки населения по вопросам COVID-19 – «Медицинское бюро Павла Воробьева»¹⁸. В условиях сложного и незавершенного нормативно-правового регулирования такой вид консультирования не может расцениваться как медицинская услуга, а является информационно-справочным консультированиям, что позволяет развивать модель ответственного самолечения. В условиях высокой загруженности системы здравоохранения такой подход позволяет провести первичную сортировку больных, обеспечить качественное информационное сопровождение по существующим подходам к диагностике и лечению COVID-19, что в итоге позволило существенно снизить нагрузку на медицинские организации и увеличить доступность помощи.

Существует два типа дистанционных консультаций – онлайн и отложенные консультации. Онлайн консультации имеют меньшую продолжительность по времени, но по факту занимают больше времени врача. Отложенные консультации позволяют врачу рассмотреть направленный запрос в удобное ему время, но требуют большего ожидания от больного. Дистанционное взаимодействие врача и больного, особенно в формате обмена текстовыми сообщениями, накладывает определенные ограничения и вместе с тем обязательства на участников консультации. При дистанционном взаимодействии больной должен учитывать невозможность врача оценить состояние больного по аудиовизуальным и тактильным признакам – нет возможности провести осмотр, аускультацию, пальпацию и т.п. (частично это можно реализовать с применением специальных технических средств, но это усложняет консультацию и делает ее менее доступной). Больной должен более внимательно оценивать свое состояние и сообщать врачу полные сведения о себе. Врач должен внимательно относиться к описанию состояния больным. Такой опыт взаимодействия позволил сформулировать этические правила ведения переписки:

Общение в форме текстовых сообщений накладывает определенные ограничения и вместе с тем обязательства на участников переписки. Ниже приведены рекомендации по проведению переписки между участниками отсроченных консультаций, отработанных в ходе работы Медицинского бюро.

1. Старайтесь полно описать вашу ситуацию. Излагайте свою мысль в одном сообщении. Трудно сложить в единый текст 25 сообщений по одному слову или предложению. Оформленная мысль упростит взаимопонимание с собеседником.
2. Откажитесь от сокращений, понятных только вам или определенной группе лиц. Исключение составляют общеупотребительные сокращения, такие как ЭКГ, УЗИ, КТ и т.п.
3. Отвечайте развернуто. Аргументируйте свой ответ, чтобы не вызвать уточнения и неясности от собеседника. Это правило также касается ссылок — подкрепляйте свои аргументы фактами или прикладывайте файлы, если это необходимо.
4. Старайтесь писать по существу обращения. Избегайте риторических вопросов.
5. Не используйте в беседах бранные слова, жаргонизмы, а также длинные витиеватые обороты, которые могут быть непонятны собеседнику. Помните, что он может неправильно уловить суть – он видит только текст, но не выражение вашего лица, не слышит интонаций и акцентов речи.
6. Прежде чем отправить сообщение – обязательно перечитайте его, даже если используете автоматическую проверку орфографии. Ошибки в тексте все равно могут присутствовать, что может исказить смысл послания, и придется потратить дополнительное время на разъяснения. Старайтесь сразу проверять текст.
7. ТЕКСТ, ВЫДЕЛЕННЫЙ ЗАГЛАВНЫМИ БУКВАМИ, рассматривается как крик.
8. Уважайте чужое мнение, даже если оно не совпадает с вашим. Отстаивая свое мнение используйте доказательства, а не амбиции. Ваше мнение — всегда останется вашим, собеседник лишь может попробовать повлиять на него, но не изменить.
9. Старайтесь сформулировать в своем обращении вопрос, на который хотите получить ответ.
10. Если вы не получили ответа на вопрос, не стоит упрекать собеседника в игнорировании, попробуйте еще раз акцентировать внимание на этом вопросе, повторив его. Так как собеседник мог его не понять.
11. Если вы задаете несколько вопросов, старайтесь разделять(нумеровать) их цифрами. Это позволит собеседнику четче ответить на каждый из них.

Рекомендация: необходимо шире использовать системы поддержки принятия врачебных решений и автоматизированной дистанционной диагностики и лечения при работе с больными COVID-19.

Таблица 12.2.1

Некоторые характеристики прямых антикоагулянтов,

согласно инструкций на препараты

Примечания: МНН – международное непатентованное наименование, Т ½ — время полувыведения, АТ III – антитромбин III, ПЭД — профилактическая эффективная (суточная) доза (рекомендации МГНОТ), ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения * — рекомендации МГНОТ, в/в – внутривенное введение, п/к – подкожное введение.

Если с кратностью введения (приема) препаратов все очевидно, то с профилактическими дозировками – не столь однозначно. Для некоторых препаратов расхождений в дозировках между инструкцией, рекомендациями Минздрава России¹⁹ и апробированными на протяжении 2020-2021 г. рекомендациями МГНОТ нет. Для некоторых прямых оральных антикоагулянтов есть существенные разночтения. Следует отметить, что инструкции на препараты эти разночтения не устраняют.

Апиксабан. В рекомендациях Минздрава России¹⁹ называется доза 2,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 10 мг). Такая дозировка есть и в инструкции кпрепарату²⁰, однако указано, что эта доза применяется в послеоперационном периоде при профилактике тромбоэмболизма у оперированных больных. При фибрилляции предсердий назначается 5 мг 2 раза в сутки (суточная доза – 10 мг). Имеются данные о неэффективности дозы апиксабана в 2,5 мг 2 раза в сутки при фибрилляции предсердий – результаты сопоставимы с плацебо [91]. Нет никаких оснований считать дозу в 2,5 мг 2 раза в сутки эффективной при иных ситуациях с активацией системы гемостаза. Одновременно отметим, что лечебной дозой апиксабана считается 10 мг 2 раза в сутки (суточная доза 20 мг).

Ривароксабан. В рекомендациях Минздрава¹⁹ предлагается дозировка в 10 мг в сутки (однократно). В инструкции препарата²¹ представлены еще более низкие дозировки — 2,5 мг 2 раза в сутки (5 мг в сутки), но такая доза назначается одновременно с ацетисалициловой кислотой (антиагрегант) и касается показаний по снижению риска артериальных тромботических событий. Обращает на себя внимание кратность назначения – 2 раза в сутки. В инструкции отсутствуют иные дозировки и иные показания, хотя исходно препарат выпускался для профилактики венозного тромбоэмболизма. В разделе побочных эффектов можно найти иные дозы препарата: 10 мг, 20 мг и 30 мг в сутки. При этом кратность приема в таблице отсутствует. В инструкции сообщается о передозировках до 600 мг в стуки (многократно больше обсуждаемых дозировок) без развития побочных эффектов, и что в связи с ограниченным всасыванием, концентрация препарата в крови не может быть больше, чем при всасывании 50 мг в сутки.

Дабигатрана этексилат. В инструкции кпрепарату²² для длительной профилактике тромбоэмболий при фибрилляции предсердий рекомендована доза 110 мг 2 раза в сутки. В рекомендациях Минздрава его рекомендуемая доза так же 110 мг 2 раза в сутки. В исследовании рандомизированной оценки длительной антикоагулянтной терапии (RE-LY, NCT00262600) доза Дабигатрана этексилата 150 мг, вводимая 2 раза в день, по сравнению с варфарином, снижает частоту инсульта, включая ишемический или неуточненный инсульт, с аналогичной общей частотой кровотечений, хотя частота желудочно-кишечных кровотечений была увеличена. Доза 110 мг, вводимая 2 раза в день, была связана со снижением частоты инсульта, аналогичной таковой при применении варфарина, но с меньшей частотой обильных кровотечений [91].

Однако, следует отметить, что последующие исследования реальной клинической практики с участием сотен тысяч больных показали, что все пероральные антикоагулянты достоверно реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения, чем варфарин [92].

Рекомендация: для профилактики тромбоэмболических синдромов при инфекции COVID-19, на всех этапах ее развития, связанных с активацией свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе – амбулаторно, используют следующие дозы прямых антикоагулянтов и кратность их приема, обеспечивающего относительную равномерность концентрации в крови:

a) прямые оральные антикоагулянты (НОАК):

• апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки;
• ривароксабан (ксарелто) по 10 мг 2 раза в сутки;
• дабигатрана этексилат (прадакса) по 110 мг 2 раза в сутки.

b) гепариноподобные препараты:

• гепарин – 2,5 тыс ЕД 4 раза в сутки под кожу живота;
• далтепарин натрия — 200 Ме/кг массы тела;
• надропарин кальция – 0,3 мл 2 раза в сутки под кожу живота;
• фондапаринукс натрия – 2,5 мг 1 раз в сутки под кожу живота;
• эноксапарина – 0,2 мг 2 раза в сутки под кожу живота.

Изменения дозировок производятся согласно инструкции на препараты при наличии выраженной почечной недостаточности или малого веса, вне зависимости от возраста больного, беременности или наличия грудного вскармливания.

Феномен антикоагулянтной зависимости (C). У части пациентов при отмене антикоагулянтов или снижении их дозы развивается рецидив заболевания. Такие ситуации неоднократно наблюдались при острой фазе заболевания: в срок от 1-3 дне до недели имелся четкий рецидив всех проявлений болезни, включая лихорадку. Аналогично описывают ситуацию и больные с постковидным синдромом – спустя несколько дней после отмены антикоагулянтов симптоматика возвращается. Возврат к прежней дозировке антикоагулянтов является эффективным в отношении контроля основных симптомов. При острой форме требует пролонгации приема антикоагулянтов на протяжении еще 2-х недель. При постковидном синдроме иногда приходится принимать антикоагулянты несколько месяцев.

Противопоказания и риск кровотечений при применении прямых оральных антикоагулянтов (С).

Абсолютными противопоказаниями для назначения прямых оральных антикоагулянтов является наличие кровотечения, например из язвы желудка или 12-перстной кишки, геморроя. Для оценки риска кровотечения следует использовать шкалы. Так для оценки риска развития больших кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые принимают антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений, наиболее часто используют шкалу HAS-BLED (по начальным буквам учитываемых критериев: hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile international normalized ratio, elderly, drugs/alcohol concomitantly), разработанную в 2010 г группой ученых Маастрихтского университета под руководством Рона Пистерса [93].

Однако есть обоснованные данные, что нельзя рекомендовать использование шкалы риска для прогнозирования кровотечения из желудочно-кишечного тракта (наиболее частых геморрагических осложнений при применении прямых оральных антикоагулянтов, связанного с применением последних [94], во всяком случае HAS-BLED неправильно экстраполирована для прогнозирования риска желудочно-кишечных кровотечений. Эта шкала ориентирована на учет риска варфарина, который не эквивалентен прямым оральным коагулянтам. Более того, как минимум один параметр в этой шкале имеет прямое отношение к приему непрямых антикоагулянтов.

Следует отметить, что ни одна из существующих систем оценки кровотечений не одобрена Американской кардиологической ассоциацией, Американским колледжем кардиологов или Американским колледжем грудных врачей для оценки риска кровотечений. Американское общество эндоскопии желудочно-кишечного тракта в 2016 г. также не одобрило текущие системы оценки прогнозирования кровотечений [95].

Добавим, что шкала не учитывает «малых», клинически не значимых геморрагических осложнений – синяков на коже, носовых, геморроидальных и маточных кровотечений, которые проходят быстро и не требуют госпитализации и принятия других экстренных мер: эти геморрагические эпизоды просто не учитываются статистикойбольших баз данных, которая лежит в основе создания этой шкалы. Однако Европейское общество кардиологов одобряет использование системы HAS-BLED вместо HEMORR2HAGES из-за ее большей простоты [94].

Шкалы ATRIA и HEMORR2HAGES имеют переменные, аналогичные HAS-BLED, но не учитывают влияние сопутствующего приема антитромбоцитарных препаратов и требуют лабораторных и генетических маркеров для полной оценки риска. Ни одна из шкал не была разработана для прогнозирования не интрацеребральных кровотечений из-за низкой частоты кровотечений в популяции. Шкала Qbleed изучает риск внутричерепного кровоизлияния или верхнего желудочно-кишечного кровотечения как до, так и после начала терапии варфарином, но требует более 14 переменных для своего расчета и не позволяет прогнозировать кровотечения из нижних отделов кишечной трубки (наиболее частое место кровотечений при сердечной недостаточности), что делает ее клинически менее полезной. В целом, эти оценки кровотечений имеют умеренную прогностическую ценность для желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на их повсеместное использование.

Наблюдательные исследования с использованием реальных национальных данных подтвердили, что пожилой возраст (старше 65 лет) является важным независимым фактором риска кровотечений, связанных с НОАК [94].

Сопутствующее назначение НПВП увеличивает кровотечение, вызванное оральными антикоагулянтами. Кроме того, НПВП может вызвать резкое ухудшение функции почек, затрудняя выведение НОАК и повышая концентрацию в плазме. Также следует проявлять осторожность при назначении НОАК одновременно с тиенопиридиновыми агентами или ингибиторами PAR-1, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина.

Выявление модифицируемых и немодифицируемых факторов риска до назначения НОАК может быть полезным при формулировании стратегии минимизации риска для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения, связанного с антикоагулянтами. Вот соображения о стратегии профилактики желудочно-кишечного кровотечения, экстраполированные из существующей литературы по антитромботическим и антикоагулянтным препаратам. Такие клинические подходы следует рассматривать как рекомендации, основанные на здравом смысле. Часть этих рекомендаций принесут пользу пациенту, которому назначают НОАК. Необходимо контролировать список лекарств пациента и оценивать употребление пищевых и травяных добавок (хрен обыкновенный, гинкго, имбирь, малина и др.). При использовании противовирусной терапии возникает опасность влияния ее на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Так у 12 больных с COVID19, получающих дабигатрана этексилат и апиксабан и противовирусную терапию (лопинавир, ритонавир или дарунавир) в среднем концентрация антикоагулянтов была в 6,14 раза выше, чем в период до начала противовирусной терапии [96].

Инструкции к апиксабану, например, и клинические рекомендации по применению антикоагулянтов при фибрилляции предсердий разных стран, предлагают разные подходы к решению проблемы совместного применения апиксабана с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp., так как метаболизм осуществляется, главным образом, изоферментом цитохрома Р-450 (CYP3A4). Кроме того, апиксабан является субстратом эффлюксных («выкачивающих» из клетки) транспортных белков P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Возможно применение апиксабана противопоказано у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы CYP3A4 и P-gp, такие как азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол) и ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) или кларитромицин [97].

Интересно, что совместного применения апиксабана ингибиторами CYP3A4 и P-gp следует избегать в том случае, когда пациент принимает апиксабан по 2,5 мг 2 раза в день, а если пациент принимает апиксабан по 5 мг или по 10 мг 2 раза в день, то совместный прием апиксабана с этими препаратами допускается, но дозу апиксабана следует снизить на 50% – до2,5мг и 5мг 2 раза в день, соответственно. Не исключено, что снижение дозы апиксабана до 2,5 мг 2 раза в день целесообразно так-же у пациентов, которые одновременно получают другие ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp, такие как дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил и хинидин, но в тех случаях, когда клиренс креатинина <70-80 мл/мин/м.кв. Для предотвращения ухудшения функции почек и нарушения выведения НОАК следует рекомендовать обезболивающие и антипиретики, не являющиеся НПВП, например, метамизол натрия. Особо надо обратить внимание на необходимость отмены любых препаратов с антиагрегантным действием, в том числе нестероидных противовоспалительных средств. Об этом пишут многие авторы: хотя сильные кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий наблюдались реже при приеме апиксабана в дозе 5 мг два раза в день, чем при применении варфарина, применение той же дозы апиксабана по сравнению с плацебо приводило к увеличению кровотечений у пациентов с острой коронарной болезнью сердца, если они получали одновременно аспирин и клопидогрел [98].

Тестирование на Helicobacter pylori и его элиминация у пациентов с язвой желудка в анамнезе рекомендуется перед началом хронической терапии НОАК у кардиологических пациентов и, вероятно, уместна у пациентов, которым требуется пожизненная антикоагулянтная терапия с помощью НОАК. Инфекция H. pylori в анамнезе связана с четырехкратным риском желудочно-кишечного кровотечения среди пациентов с мерцанием предсердий, которым назначают дабигатрана этексилат. Данных по увеличению риска у больных с короткими курсами применения НОАК нет.

При наличии в анамнезе кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта необходимо назначать ингибиторы протонной помпы, что эффективнее антигеликобактерной терапии. Ингибиторы протонной помпы не снижают антикоагулянтный эффект. Однако ингибиторы протонной помпы не способны предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижних отделов ЖКТ, ассоциированных с приёмом антиагрегантов. Применение ингибиторов протонной помпы повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника, особенно при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами и провоцировать развитие кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта [99, 100, 101].

Для защиты слизистой от повреждающего воздействия антитромботических препаратов на всем протяжении желудочно-кишечного тракта назначают гастропротекторы, имеющих отличный от ингибиторов протонной помпы механизм действия [102]. Одним из них является ребамипид²³ (первый препарат в РФ — Ребагит), сочетающий свойства гастро- и энтеропротектора [103].

Он восстанавливает защитный барьер слизистых на всем протяжении кишечной трубки, но и других слизистых оболочек, включая количественный и качественный состав слизи дыхательных путей. Ребамипид обладает потенциалом для снижения воспаления в легких с сохранением альвеолярного эпителия путем ингибирования эпидермального фактора роста и уменьшением содержания провоспалительных цитокинов, это позволяет рекомендовать ребамипид пациентам с COVID-19 [104, 105].

Дивертикулярное кровотечение, связанное с НОАК, является не редким явлением. К пятидесятилетию более 15% пациентов страдают дивертикулезом. Значительное количество активного апиксабана, ривароксабана выделяется с фекалиями и может оказывать местное антикоагулянтное действие на уязвимые ткани: дефекты слизистой оболочки, дивертикулез. Пациентов с известным дивертикулезом следует проконсультировать относительно симптомов и признаков дивертикулярного кровотечения. Можно рекомендовать использование слабительных или клетчатки для уменьшения запоров и обострения дивертикулярных осложнений.

Оценить степень выраженности геморроидального кровотечение самостоятельно пациенту бывает трудно, поэтому следует обращать его внимание, на то, что кровотечением является факт окрашивания в красный цвет воды в унитазе при дефекации. При этом прожилки крови в каловых массах по имеющемуся опыту характерны для этой инфекции и не являются основанием для отказа от приема антикоагулянтов.

Обильность менструации, если они более выраженные, чем обычно, является причиной прекращения приема препарата на 2-3 дня, если интенсивность их обычная — то прием можно продолжить в полной дозе.

Существуют различные методы создания шкал. Один подход — когортные статистические исследования без изучения собственно больных. При этом в них не попадают клинически малозначимые события, не отражающиеся в статистике. Второй подход – изучение клинических особенностей течения заболевания и развития осложнений и консенсусе специалистов. Такова, например, всем известная общеупотребительная шкала оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, где ранговые значения были расставлены экспертами произвольно. В связи с эти МГНОТ предлагает свою оценку риска кровотечений при назначении НОАК (табл. 12.2.2), которая совмещает в себе как клинические признаки и данные лабораторных исследований, так и демографические данные и основывается на здравом смысле и учитывает, кроме прочего, рекомендации O.W. Rutherford, C. Jonasson, W. Ghanima et al. [106].

Таблица 12.2.2

Шкала МГНОТ риска кровотечения

при начале приема прямых оральных антикоагулянтов

в профилактических дозах

Рекомендация (C): при назначении прямых антикоагулянтов следует оценивать риск развития кровотечений по Шкале МГНОТ и в случае риска в 50% и выше следует воздержаться от их назначения до купирования симптомов кровотечения (спонтанно или с применением гемостатических средств, включая СЗП).

Свежезамороженная плазма. Хорошо известно о гепаринорезистентности при ДВС-синдроме: про нее пишут многие авторы, подразумевая, впрочем, разные ее проявления – от клинической неэффективности до банального отсутствия влияния на хронометрические показатели свертывания крови. При этом ошибочно рекомендуется увеличивать дозу гепарина до лечебной под контролем хронометрических показателей коагуляции. Однако, еще в 70-е годы ХХ столетия было показано, что изолированная гепаринотерапия малоэффективна и должна сочетаться с трансфузиями свежезамороженной плазмы. СЗП переливается в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным — 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока. Струйное введение СЗП направлено на изменение баланса в системе гемостаза.

У нас имеется ограниченный опыт введения СЗП в объеме 300-800 мл в течение 2-5 дней при одновременном проведении антикоагулянтной терапии и пульс-терапии глюкокортикостероидами. Только подключение СЗП привело к перелому в проградиентном течении заболевания [107].

Рекомендация (С): всем больным с тяжелым течением инфекции COVID-19 показано переливание свежезамороженной плазмы в объеме 600-900 мл 2-3 дня подряд.

Глюкокортикостероиды и другие ингибиторы воспаления. Снижение активности системной воспалительной реакции — «цитокинового шторма» является одной из актуальных проблем лечения пациентов с COVID–19, поскольку этот процесс запускает патофизиологические механизмы коагуляционного каскада и повреждения легких²⁴ ²⁵. Международные и национальные рекомендации отдают приоритет в лечении данного проявления COVID-19 иммунодепрессантам из группы моноклональных антител (тоцилизумаб и сарилумаб), в качестве препаратов второго ряда возможно применение ингибиторов ИЛ-1 [Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 7 (3.06.2020)]. У пациентов со средне-тяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.

В тоже время международные рекомендации долгое время не рекомендовали рутинное применение ГКС, обосновывая эту рекомендацию отсутствием положительного эффекта от применения ГКС при ведении больных с другими вирусными поражениями легких [108, 109] вследствие увеличения периода вирусной нагрузки и летальности. Однако, этот вывод основывается на результатах ведения больных с гриппом, SARS-CoV и MERS-CoV, что неприменимо к инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Вероятно, низкий эффект ГКС, наблюдающийся в ранних наблюдениях при ведении пациентов с COVID19 связан с применением низких доз метилпреднизолона.

При среднетяжелом течении заболевания в острой фазе при отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии (сохраняющаяся лихорадка выше 38,5º С на протяжении 3-5 суток, обычно – выраженная слабость, нарушения сна) достаточно применения относительно небольших доз стероидов, эквивалентным 30 мг преднизолона в сутки. Препарат принимаю перорально однократно утром. Длительность приема – 3-5 дней. При отсутствии эффекта на 3 сутки от начала приема дозу можно увеличить до 60 мг преднизолона (или иного стероида в эквиваленте).

В стационарный условиях у тяжелых больных с целью снижения активности системной воспалительной реакции у больных со средне-тяжелым и тяжелым течением рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки в/в в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в)²⁶. Глюкокортикостероиды позволяют «удержать» пациента на самом важном этапе – когда достаточным уровнем респираторной поддержки является оксигенотерапия с потоком 5-10 л/мин. На фоне применения ГКС улучшаются показатели газообмена, отмечается уменьшение степени выраженности коагуляционных нарушений.

Упреждающая противовоспалительная не стероидная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев: 1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.); 2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ; 3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л; 4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;5) уровень ИЛ-6 > 30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [110].

Рекомендация (С): всем больным с продолжающейся в острой фазе заболевания лихорадкой длительностью более 3-5 дней в среднетяжелой степени заболевания необходимо применение глюкортикостероидов эквивалентно 30 мг преднизолона per os 1 раз в сутки утром одномоментно на протяжении 3-5 дней; если нет эффекта – доза глюкортикостероида увеличавается в 2 раза на 2-3 дня; при внутримышечном введении доза увеличивается в 2 раза, при внутривенном – в 3 раза по сравнению с таблетированными препаратами; отмена препарата – сразу; при тяжелом течении заболевания – проведение пульс терапии метилпреднизолоном внутривенно до 1000 мг 2-3 дня подряд.

Плазмаферез. Этот метод рутинно используется при лечении практически всех тяжелых инфекций как вирусной, так и бактериальной природы, включая сепсис. Сообщения об эффективности плазмафереза при тяжелом течении вирусной респираторной инфекции носят обычно характер сообщений о случаях лечения. Так об эффективности плазмафереза сообщает [111]: у 8 пациентов с COVID-19 не наблюдалось уменьшения выраженности симптомов (гипоксемии), не смотря на проводимую комплексную терапию, включавшую глюкокртикостероиды по 4 мг дексаметазона в сутки. Всем больным методом фильтрации удаляли 2 литра плазмы с замещением СЗП, альбумином и физиологическим раствором. Первый пациент умер, что авторы сообщения связали с поздним началом плазмафереза. Эффективность у 7 пациентов расценили как очень высокую: серез 2 недели у 5 пациентов не было никаких проблем, и 2 пациента получали лишь лекарства от гипергликемии. Авторы расценили плазмаферез как спасительное лечение.

В Методических рекомендациях «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19» (апрель 2020) имеются указание на необходимость применения плазмафереза: «233. У пациентов с НКИ COVID-19 при наличии признаков гемофагоцитарного синдрома, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП), а при отсутствии достаточного объема СЗП – плазмообмена с плазмосорбцией.

Комментарий. Плазмообмен – плазмаферез с объемом эксфузии плазмы > 70% объема циркулирующей плазмы. Диагноз вторичного гемофагоцитарного синдрома может быть поставлен на основе шкалы HSores, имеющей чувствительность 93%, специфичность 86%. Вторичный гемофагоцитарный синдром (синоним синдром активации макрофагов) характеризуется молниеносной гиперцитокинемией, вызывающей полиорганную недостаточность. Около 50% больных имеют поражение легких, включая острый респираторный дистресс-синдром (основная причина смерти пациентов с коронавирусной инфекцией), около 30% – поражение почек. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ COVID-19 в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 года, подтвержденные публикациями, при лечении гемофагоциатрного синдрома и тромботических микроангиопатий. Имеются отдельные исследования об использовании плазмообмена в комплексном лечении диссеминированных вирусных инфекций, в том числе при пандемии гриппа H1N1.

У пациентов с НКИ COVID-19 рекомендуется рассмотреть применение плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций.

Комментарии. При наличии возможностей с целью повышения удаления факторов патогенеза, селективности и безопасности вместо плазмообмена могут быть выполнены селективная плазмофильтрация или каскадная плазмофильтрация. При селективной плазмофильтрации более эффективно удаляются цитокины (интерлейкин 6) и небольшие белки с молекулярной массой меньше 60 кДа, при каскадной плазмофильтрации – крупные молекулы (С-реактивный белок, ферритин и др.), бактерии, вирусы и вирус-содержащие частицы».

Нужно отметить, что новелла плазмафереза в этих рекомендациях, да и в других публикациях не увязана с ДВС-синдромом, хотя он упоминается в перечислении показаний. Именно представления о патогенезе ДВС-синдрома как о результате тяжелого эндотелиоза с микротромбозом, вызванный, в том числе, чрезмерной продукцией мультимеров фактора Виллебранда из-за эндотелиопатии и относительной недостаточностью ADAMTS13, является обоснованием мнения, что единственным доступным антимикротромботическим режимом является плазмаферез. Максимально раннее вмешательство с использованием плазмафереза является единственным потенциально эффективным средством для спасения жизней. В противном случае, после того, как пациент укоренится в искусственной вентиляции легких с перегрузкой объемом после внутривенного введения жидкости, выздоровление от ОРДС может стать проблематичным даже с применением плазмафереза.

Начиная с версии 7 Временных методических рекомендаций Минздрава России²⁷, плазмаферез отнесен к процедурам, которые желательно выполнять у больных с COVID-19: «5.6.7 Экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция. У пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID‐19 показанием к экстракорпоральному лечению является прогрессирующая дыхательная недостаточность и/или полиорганная недостаточность. Рекомендуется рассмотреть возможность применения: … – плазмообмена с замещением свежезамороженной донорской плазмой (СЗП) или селективной плазмофильтрации при отсутствии достаточного объема СЗП –– при наличии признаков синдрома активации макрофагов, ДВС синдрома, тромботической микроангиопатии. При плазмообмене наряду с СЗП от обычных доноров рекомендуется рассмотреть применение СЗП от доноров‐реконвалесцентов новой коронавирусной инфекции COVID‐19 в дозе, не превышающей 20 мл/кг в сутки».

Имеются устные сообщения об эффективном применении плазмафереза у ряда больных при остром COVID-19 в Брянске, Тольятти, Санкт-Петербурге, других городах России. Так, например, из 11 пациентов с 80% поражением лёгких у 4 отмечали отчетливый эффект на 2-е сутки после плазмафереза. Сатурация на ПФ повышалась до 94%, с 87, потом держалась 89 и выше²⁸. Вместе с тем отмечено, что пламазмаферез доступен не во всех клиниках, в некоторых местах его проведение встречает сопротивление со стороны отдельных врачей и администраторов.

Есть ряд описаний казуистических случаев эффективного применения плазмафереза, краткое изложение мы считаем необходимым привести. В сообщении [112] приводится случай пациент П., 33 года, который заболел Covid1 14.04.2020. Госпитализирован 21.04, с температурой 39ºС, СРБ — 44,6 мг/л, ферритин — 2540 мкг/л, D-димер 1,41 мг/л. Антикоагулянты не получал. С 23.04 одышка до 30/мин, SpO2 при оксигенотерапии 5 л/мин, не более 88% в прон-позиции, КТ – отрицательная динамика. Назначено: тоцилизумаб 400 мг, метипред по 1000 мг/сут внутривенно в течение 3 сут; терапевтический плазмообмен (объем удаления/замещения СЗП 4000 мл), эноксапарин натрия по 0,8 мг 2 раза/сут; — SpO2 94%. Переведен на ИВЛ без улучшения сатурации. 24.04 нормальная температура, на КТ отрицательная динамика с тотальным поражением легких; снижение СРБ — 15 мг/л, ферритин до 1140 мкг/л. А уже 25.04.2020 отмечалось значительное улучшение. Седация прекращена, режим вентиляции изменен на вспомогательный — спонтанный (SPONT). С 27.04.2020 вновь появилась гипертермия до 38,6°С, которая не отмечалась с 24.04.2020; уровень прокальцитонина составил более 2 нг/мл, наблюдался резкий рост лейкоцитоза до 16,9 со сдвигом формулы влево, на КТ – развитием пневмонии. Изменена антибактериальная терапия. К 05.05 продолжается только антикоагулятная профилактика. Лабораторно все показатели в пределах референсных значений. 12.05.2020 выписан из стационара.

Обсуждаются самые разные причины аутоиммунных состояний при COVID-19. Ashwin A. Pinto et al. [113] приводит примерженщины 44-лет с постепенным нарушением координации движений правой руки через 7 дней после появления респираторных призанков COVID-19 (ПЦР+). Еще через 48 часов у пациента возникли трудности с поиском слов и прогрессирование слабости правой руки. Неврологическое исследование выявило легкую дисфазию, нарушения зрения и чувствительности, а также слабость в правой руке и ноге. На груди с обеих сторон были проявления а кожного васкулита. В анализах крови изменений не было. На 6 день была начата терапия внутривенно метилпреднизолоном по 1 г в день в течение 5 дней подряд с последующим пероральным приемом преднизолона 60 мг в день без противовирусного лечения COVID-19. На 8-й день проведен плазмаферез в объеме 3,5 литра, ежедневно на протяжении 5 суток. Наблюдалось быстрое клиническое улучшение неврологического дефицита: стала нормальной речь, появилась почти полная сила в правой руке и ноге, отсутствие визуального или сенсорного невнимания к 18 дню. МРТ сканирования мозга на 17 день (панель C и F) показала остаточный вазогенный отек белого вещества, но не обнаружила остаточных изменений периваскулярного контраста (рис. 12.2.1). Через две недели после выписки из больницы результат теста на антитела к антимиелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOG), сделанные при госпитализации, был положительным.

12.3 Симптоматическая терапия

Симтоматическая терапия разнообразна, однако имеются некоторые специфические подходы, обусловленные особенностями развития этой инфекции и поражением регуляторных систем. К таким специфическим проявления, терапия которых разработана, следует отнести:

• гипертермию;
• артериальную гипертонию;
• пароксизмальную тахикардию;
• диарею;
• нарушения сна;
• психоэмоциональные нарушения;
• головокружения.

Гипертермия до 38,5º С не требует медикаментозной коррекции. При плохой переносимости температуры свыше этого значения можно применять метамизол натрия (А). Известно, что парацетамол обычно не эффективен при лихорадке у больных с инфекцией COVID-19, а избыточные его дозы – гепатотоксичны (E). Вместе с тем, метамизол натрия (анальгин) – препарат с центральным антипиретическим эффектом (воздействует на установочную точку) и практически безопасен: частота гаптенового агранулоцитоза при его применении не выше, чем при применении других лекарственных средств (B) [116].

Артериальная гипертония бывает весьма выраженной, цифры АД достигают периодически 300/120 мм рт.ст. Это касается как острой фазы инфекции, так и постковидного синдрома. Одновременно наблюдается непостоянство цифр АД, нередко выскоие цифры перемежаются с низкими или нормальными. В связи с этим применение обычных схем терапии гипертонии представляется невозможным. В случае, если больной уже принимает какие-либо гипотензивные препараты следует оставить базовую терапию и добавить препараты короткого действия, например каптоприл по 1 таблетке 3-4 раза в сутки (А). Обычно удается контролировать давление такой схемой. В некоторых случаях, когда высокое АД сохраняется 2-3 дня следует добавлять торасемид по 5-20 мг под контролем диуреза и уровня АД.

Отмена антигипертензивной терапии способствует повышению риска смерти от COVID-19 инфекции в остром периоде в 2-4 раза [117]. Одним из самых часто-применяемых препаратов для лонготудинального лечения гипертензии явялется селективный β-блокатор бисопролол (конкор, https://www.vidal.ru/drugs/concor__411). Применение антагонистов кальциевых каналов, но не других антигипертензивных препаратов, на догоспитальном этапе у пациентов артериальной гипертензией ассоциировалось со значимым снижением летальности от COVID-19 (1.95% vs. 5.85%, risk ratio [RR]: 0.32, 95% confidence interval [CI]: 0.13–0.76, χ2 = 7.61, P = 0.0058) [118]. Применение комбинированного сочетания селективного β-блокатора (бисопролол) и дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (амлодипин) при артериальной гипертензии расширяет возможности терапии гипертонии в постковидном периоде. NICEрекомендует β- блокаторы при нескольких синдромах постковидного периода, включая стенокардию²⁹, нарушения сердечного ритма³⁰, и острый коронарный синдром³¹. Для усиления антигипертензивного и антиангинального эффекта рациональна комбинация бета-адреноблокаторов и дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов, предпочтение следует отдавать фиксированным лекарственным формам.

Пароксизмальная тахикардия чаще встречается у больных с постковидном синдромом. Частота сердцебиения достигает 180 ударов в минуту. При этом тщательное обследование не выявляет у больных патологии миокарда. Нередко наблюдается постуральная тахикардия: появляется при переходе из горизонтального в вертикальное положение. Оптимальным средством купирование тахикардии является назначение ивабрадина 5 мг (кораксан) (В) по 1 таблетке 2 раза в сутки³². Обсуждается использование селективных бета1-адреноблокаторов (бисопролол), учитывая его сопряженное действие на тахикардию, артериальную гипертонию и антиангинальный эффект³³.

Фибрилляции предсердий при COVID-19 проводится исходя из общих клинических рекомендаций [105]. Купирующая терапия пароксизмов аритмии осуществляется дифференцировано в зависимости от стабильности гемодинамических показателей и вида нарушений сердечного ритма. У больных со стабильной гемодинамикой для восстановления синусового ритма при пароксизме фибрилляции предсердий рекомендованы к использованию препараты IC и III класса [119, 120, 121]. Пациентам без признаков тяжелой органической патологии сердца и с сохраненной систолической функцией левого желудочка показано применение пропафенона – Пронанорм [122]. Фармакодинамика пропафенона³⁴ позволяет назначать препарат в таблетированной форме в виде нагрузочной дозы 450-600 мг и использовать его в амбулаторных условиях самостоятельно пациентом, что снижает необходимость в госпитализации больных с COVID-19. Высокая эффективность и безопасность пропафенона (Пропанорма) в купирующей терапии фибрилляции предсердий была продемонстрирована в многоцентровом клиническом исследовании “Прометей” [123].

Неотложная терапия при пароксизме фибрилляции пердсердий у пациентов с сердечной недостаточностью или низком артериальном давлении должна проводиться с назначением инфузии амиодарона, при нестабильной гемодинамике проводится электрическая кардиоверсия. Лечение желудочковой тахикардии включает внутривенное введение бета-блокаторов, амиодарона или проведение электроимпульсной терапии и сердечно-легочной реанимации.

Для удержания синусового ритма при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий у пациентов без грубой органической патологии сердца и больных с гипертонией рекомендованы антиаритмические препараты IС класса, в первую очередь пропафенон. При наличии грубой структурной патологии сердца рекомендованы препараты III класса, у пациентов сердечной недостаточностью препаратом выбора является амиодарон. Необходим обязательный мониторинг ЭКГ с возможной коррекцией дозы лекарственных препаратов. Прогноз пациентов зависит от вида нарушений сердечного ритма и тяжести течения COVID-19. У больных с острым COVID-19 легкой и средней степени тяжести прогноз благоприятный. У пациентов с тяжелым течением острогоCOVID-19 появление аритмий значительно ухудшает прогноз [124].

Диарея встречается достаточно часто как при острой инфекции, так и при постковидном синдроме. Она, чаще всего, не связана с поражением кишечника и не обусловлена дисбактериозом (хотя такая ситуация возможна у больных, получавших антибиотики в острую фазу болезни). Для купирования диареи используется лоперамид (А) 2 мг³⁵. Препарат принимается в дозе 4 мг сразу после дефекации, далее – по 2 мг после каждой дефекации, максимальная суточная доза – 16 мг.

Нарушения сна довольно распространенная и мучительная жалоба у этой группы пациентов. Больным предлагается несколько подходов, включающих как медикаментозные, так и немедикаментозные технологии. Исключается прием чая за 5-6 часов до отхода ко сну (С). В случае, если больной просыпается ночью и не может уснуть (обычное время – около 4 часов ночи, что, видимо, соответствует каким-то биоритмам и требует отдельного изучения) предлагается встать, почитать книгу или поработать за компьютером минут 30-60, а затем лечь вновь и «доспать» остаток ночи (C). Для улучшения процесса засыпания рекомендуется мелатонин 3 мг³⁶ 1 раз/сут за 30-40 минут до сна (С).

Тразодон (Триттико)³⁷, широко используется при бессоннице из-за отсутствия ограничения допустимой продолжительности использования и отсутствия риска развития лекарственной зависимости [125] . Тразодон уменьшает время засыпания и количество ночных пробуждений, восстанавливая физиологическую архитектуру сна [126]. Для коррекции нарушений сна у больных с постковидным синдромом рекомендуется применять тразодон по 50 мг за 30–60 минут до сна. При необходимости доза может быть увеличена до 150 мг.

Депрессивные состояния, тревожность, нарушения настроения являются частыми признаками заболевания как в острую его фазу, так и постковидном синдроме. В случае бессонницы и наличия сопутствующей депрессивной симптоматики суточная доза Триттико может быть постепенно увеличена до 300 мг на ночь либо разделенных на 2 приема. При депрессии с тревогой или без нее рекомендуемым темпом титрования дозы тразодона является ее повышение на 50 мг/сут каждые 3–4 дня. Альтернативной схемой, при хорошей переносимости, является увеличение суточной дозы до 300 мг уже со второй недели лечения. В случае, если пациент хорошо переносит применение препарата в дневное время, суточная доза может быть распределена на несколько приемов. Седация, возникающая у некоторых пациентов в начале терапии тразодоном, обычно является транзиторной и чаще всего возникает после приема дневной дозы. В этом случае может быть рекомендовано назначение всей суточной дозы 300 мг в один прием на ночь. В связи с замедленным метаболизмом тразодона у пожилых пациентов суточная доза может быть снижена вдвое³⁸.

Для купирования проявлений тревоги, в том числе сопровождающихся вегетативными проявлениями, усталостью, апатией, рекомендовано использование дневного анксиолитика и вегетокорректора тофизопама (Грандаксин)³⁹ по 50-300 мг/сут, средняя терапевтическая доза – 150 мг/сут (В). При длительном применении тофизопам не вызывает развитие физической или психической зависимости. Тофизопам не обладает седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Препарат не оказывает неблагоприятного действия на память, психомоторную и когнитивную функцию, но обладает умеренной стимулирующей активностью [127].

Головокружение – обычное проявление поражения головного мозга. Часто связано с вестибулярными нарушениями. Врачу часто трудно различить эти две формы головокружения. Для купирования головокружения рекомендуется применение бетагистина⁴⁰ в стуточной дозе 48 мг (В) [128].

12.4 Лечение инфекции COVID-19 в зависимости от стадии заболевания

Профилактика. Профилактическое лечение в настоящем документе подразумевает не профилактику инфекции (это отдельная тема, не имеющая в настоящее время убедительных подтверждений), а профилактику развития осложнений – «цитокинового шторма» и следующего за ним «воспалительно-коагуляционного (тромботического) торнадо». Больным без симптомов заболевания при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами инфекции COVID-19 можно рассмотреть назначение антиагрегантов (дипиридамол 25 мг 3 раза в сутки, эта профилактическая терапия при респираторных инфекциях прописана в инструкции на препарат⁴¹, зарегистрированной в Российской Федерации и гепариноидов (сулодексид 1 капсула за час до еды 2 раза в сутки. Включение дипиридамола целесообразно для улучшения состояния тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза [129] без значительного увеличения риска кровотечений.

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития осложнений заболевания: пожилые, страдающие разнообразными хроническими неинфекционными заболеваниями, включая сахарный диабет, лица с выраженным ожирением и т.д.

Эффективность профилактического приема прямых оральных анткиоагулянтов при COVID-19 возможно оценить в группах, получающих постоянно эти препараты с целью профилактики тромбоэмболии, в первую очередь – при фибрилляции предсердий. Первая подобная работа – когортное ретроспективное исследование было выполнено в Швеции [130]. Была оценена частота развития болезни и ее течение у 103 703 человек с фибрилляцией предсердий, получающих НОАК при сравнении с 36 875 больных с фибрилляцией предсердий не получающих НОАК. Возраст в первой группе составил 73.6 +/-7.6 лет, во второй — 66.4 +/-10.5, иначе говоря, разница составляла 7 лет. В работе представлены и другие существенные отличия в сравниваемых группах: Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 23.6% в первой группе и у 19.9% во второй, однако уже частота сердечной недостаточности различается в 2 раза — 25.6% в первой и 12.0% во второй группе. Более, чем в 2 раза различается частота ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак: 17.0% и 7.7% соответственно, тогда как частота геморрагического инсульта в группах сопоставима. Косвенно несопоставимость групп подтверждается частотой использования тех или иных препаратов: антиагреганты у 4,9% в первой группе и 28% — во второй (более, чем пятикратные различия), ингибиторы АПФ и сартаны у 62,7% в первой группе и вдове реже во второй – 36,2%. Диуретики использовались у 39,9% в первой группе и у 16,1% — во второй (тоже разница практически в 2 раза). Бета блокаторы – 80,5% и 51,6%, метформин 13,5% и 7,7% соответственно. Таким образом очевидно, что первая группа представлена больными существенно более старшего возраста с большим числом серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.

По критерию «поступление» в отделение интенсивной терапии или «смерть» из-за COVID-19 группы оказались сопоставимыми, тогда как можно было бы ожидать более тяжелых исходов в первой группе больных. Справедливости ради надо заметить, что авторы делают обратный вывод: использование НОАК не было связано со снижением риска госпитализации по поводу COVID-19 по сравнению с неиспользованием НОАК при фибрилляции предсердий.

Работа с похожим дизайном (два когортных исследования), выполненных от имени Национальной системы Великобритании (NHS England) [131]. Исследование 1 включало 70 464 человека с фибрилляцией предсердий (из них 52 416 получали антикоагулянты и 18 048 их не получали), исследование 2 — 372 746 человек с неклапанной ФП (из них 92 339 получали варфарин и 280 407 – НОАК). Критерии оценки результатов: время ПЦР тестирования на SARS-CoV-2, положительный результат ПЦР, госпитализация в связи с COVID-19, смерти от COVID-19 или смерти без COVID-19.

В исследовании 1 не было разницы в частоте тестирования на SARS-CoV-2, при использовании антикоагулянтов и при неиспользовании. Одновременно выявлен более низкий риск положительного результата теста на SARS-CoV-2 и развития COVID-19 при использовании антикоагулянтов по сравнению с неиспользованием. В группе 2 наблюдался более низкий риск смерти от COVID-19 в группе, получающих варфарин, по сравнению с НОАК. Аналогичные ассоциации были обнаружены для всех других исходов. Авторы делают вывод, что среди людей с фибрилляцией предсердий, у тех, кто получал оральные антикоагулянты, был более низкий риск получения положительного результата теста на COVID-19 и тяжелых исходов COVID-19, чем у лиц, не принимавших антикоагулянты, что можно объяснить эффектом антикоагулянтов в предотвращении тяжелых исходов COVID-19 или более осторожным поведением, ведущим к снижению риска заражения. Не было доказательств более высокого риска тяжелых исходов COVID-19, связанных с варфарином, по сравнению с НОАК у людей с неклапанной ФП.

Данные работы указывают на возможность ранней профилактики осложнений инфекции COVID-19 с применением оральных антикоагулянтов в группах повышенного риска развития таких осложнений.

В рекомендациях МГНОТ предлагалось с целью профилактики осложнений использование сулодексида, так как это препарат обладает плейотропными свойствами в эндотелии сосудов и как минимум по одному показанию имеет высокий уровень доказательств [1, 132]. В настоящее время имеется как минимум 1 одноцентровое амбулаторное рандомизированное контролируемое исследование об эффективности этого подхода [133]. В исследование включили 243 пациента с высоким риском тяжелого прогрессирования COVID-19 из-за хронических сопутствующих заболеваний в течение 3 дней после появления клинических симптомов. Больные в группе 1 (124 пациента) перорально получали сулодексида по 500 LRU 2 раза в день в группе 2 плацебо (119 пациентов). Оценивалась эффективность по критериям: необходимость и продолжительность госпитализации, потребность и продолжительность кислородной поддержки.

В группе 1 через 21 день наблюдения потребовалась госпитализация у 22 пациентов, в группе 2 у 35 из 119 [разница достоверна, относительный риск (ОР), 0,6; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,37-0,96; р = 0,03]. В группе 1 меньшему количеству пациентов требовалась кислородная поддержка [30% против 42%; RR, 0,71; 95% ДИ, 0,5: 1; р = 0,05], и на меньшее количество дней (9±7,2 в группе сулодексида против 11,5±9,6 в группе плацебо; р = 0,02). Не было различий в продолжительности пребывания в больнице. Таким образом, сулодексид показал свою эффективность при применении на ранних стадиях болезни.

Острая фаза COVID-19. В острой фазе болезни антикоагулянтная терапия показана всем больным с наличием симптомов заболевания. Эта терапия позволяет избежать развития многих осложнений заболевания и его прогрессирования. Ниже частично воспроизведены рекомендации из (рекомендаций МГНОТ 1.1.), скорректированные опытом ведения пациентов на протяжении года с момента их выхода.

Лечение у больных с легкой степенью заболевания – с температурой в пределах 38ºС градусов, не имеющих клинических признаков легочной недостаточности (одышки, нормальная сатурация), нет (если применимо) признаков поражения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или при КТ, нет (если применимо) существенных изменений в лабораторных показателях воспаления (СРБ, ферритин, фибриноген, Д-димер) и гемостаза применяется терапия профилактическими дозами прямых оральных антикоагулянтов: апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан по 10 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в день. Это лечение проводится преимущественно амбулаторно. Нет оснований изменять терапию у больных, ранее получающих эти препараты с целью профилактики тромбоэмболизма.

Больные со среднетяжелым течением болезни могут получать терапию амбулаторно и, реже, в стационаре. Так как четкой характеристики среднетяжелого течения болезни нет, то для определения средней степени тяжести болезни клиницисты должны учитывать множество факторов клинического, инструментального и лабораторного обследования как в сочетании, так и по отдельности: температура выше 38ºС в совокупности с выраженной слабостью и головной болью, выраженное чувство нехватки воздуха в сочетании с частотой дыхания более 22 в минуту и снижением сатурации ниже нормы (в пределах 95-93%), наличие повреждения легочной ткани при рентгенологическом исследовании или КТ до 25-30% поверхности (объема) легких, наличие диареи, высокие показатели острофазовых белков (СРБ, ферритин, фибриноген, D-димер – если применимо), повышение уровня РФМК, снижение показателей фибринолиза. К среднетяжелым следует отнести пациентов с быстрой отрицательной динамикой заболевания.

При амбулаторном лечении назначают апиксабан 5 мг 2 раза в сутки, или ривароксабан 10 мг 2 раза в сутки, или Дабигатрана этексилат по 110 мг 2 раза в день. В стационаре все больные должны получать НОАК в указанных выше дозах, или низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, или гепарин в соответствие со стратификацией риска тромбоэмболических осложнений, если это не противопоказано.
Низкомолекулярные гепарины назначаются пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин, а при меньше 30 мл/мин – нефракционированный гепарин. При проведении терапии гепаринами антитромбин III не следует контролировать рутинно, но его можно исследовать индивидуально в случае развития тяжелых форм ДВС-синдрома с коагулопатией потребления, сепсиса или признаков гепаринорезистентности.

При проведении терапии гепаринами необходимо проводить оценку уровня тромбоцитов в первые 3-4 дня терапии. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения рассматривается у пациентов с колебаниями тромбоцитов в сторону выраженного их снижения от нормы или при гепаринорезистентности. В этом случае возможно применение фундапаринокса.

При отсутствии эффекта от антикоагулянтной терапии в течение 3-5 суток (основной клинический ориентир – продолжающаяся лихорадка свыше 38,5ºС, на фоне приема антипиретиков, таких– примерно 10% от общего числа амбулаторных больных) необходимо дополнительное назначение глюкокортикостероидных гормонов в виде таблеток – преднизолон 30 мг в сутки или метилпреднизолон 24 мг в сутки. Вся доза принимается однократно утром после еды. Если на протяжении 2 суток остается лихорадка, дозу гормонов увеличивают вдвое (60 и 48 мг соответственно), так же прием однократно в сутки. Желательно избегать внутривенных назначений гормонов, если же препараты назначаются внутривенно, то доза должна быть увеличена в 3 раза от таблетированной. О преимуществах дексаметазона не известно. Длительность терапии – 3-5 суток, после достижения эффекта (нормализация температуры) препараты отменяют сразу.

Эффективность амбулаторной терапии оценивается нами как 94,4% (при анализе 412 пациентов, получавших антикоагулянтную терапию «в полной дозе» не менее 2 недель и, при необходимости, гормональную терапию описанную выше), еще у 3,74% имеется положительная динамика, у 1,87% больных не былоэффективности терапии.

Тяжелое и крайне тяжелое течение заболеваний. Тяжелым течение инфекции считается при частоте дыхательных движений более 30 в мин., или SpO2 менее 93%, или PaO2/FiO2 менее 300 мм рт.ст. Следует иметь ввиду отсутствие прямой корреляции одышки и напряжения показателей кислорода в крови. Одышка может быть следствием внелегочных поражений, например – регуляторных структур. Обнаружение прогрессирования рентгенологических изменений в легких, типичных для вирусного поражения, по данным рентгенографии или КТ, в виде увеличение распространенности выявленных до 50% и более объема легочной ткани. К возможным признакам тяжелого течения следует отнести нарушения сознания, ажитацию, нестабильную гемодинамику (снижение АД менее 90/60 мм рт.ст. (или снижение на 45-50% от исходных величин)), наличие признаков преходящей парциальной почечной недостаточности (снижение диуреза менее 20 мл/час, повышение креатинина или мочевины). К крайне тяжелому состоянию относятся все случаи развившейся органной недостаточности (необходимость респираторной поддержки, применения почечно-заместительной терапии), гемодинамический (септический) шок.

Больные с тяжелым течением заболевания и крайне тяжелым должны получать лечение в условиях стационара. Им должна быть обеспечена вспомогательная кислородная поддержка за счет постоянной инфузии кислорода, дополнительно используется прон-позиция, улучшающая оксигенацию. Госпитализация не всегда бывает возможна в силу различных, в первую очередь – административных — причин, и имеются сообщения об организации терапии таких больных в домашних (амбулаторных) условиях – «реанимация на дому». Всем назначаются низкомолекулярные гепарины (или нефракционированный гепарин) в профилактической дозировке. Абсолютных противопоказаний для назначения такой терапии нет, исключая наличие в анамнезе побочных реакций на гепарины, в том числе — гепариновую тромбоцитопению. Эффективность назначения гепаринов оценивается как высокая. В настоящее время показана лучшая эффективность профилактических доз гепаринов перед лечебными – такие исследования продолжаются [90]. У тяжелых больных нередко используется противовирусная терапия, которая может существенно влиять на концентрацию в крови прямых оральных антикоагулянтов. Это выраженное повышение уровня антикоагулянтов в плазме повышает риск кровотечений [96].

Антикоагулянтная терапия оценивается в целом как эффективная даже у больных, получающих ИВЛ. Так I. Paranjpe at al ретроспективно проанализировали результаты лечения 395 пациентов с инфекцией ковид19, получавших ИВЛ. В группе получавших антикоагулянты летальность составила 29,1% с медианной выживаемостью 21 день тогда как в группе не получавших антикоагулянты летальность составила 62,7% с медианной выживаемостью 9 дней [88].

Свежезамороженная плазма показана всем тяжелым и крайне-тяжелым пациентам, но, возможно, надо начинать вводить СЗП и в более ранние стадии заболевания. Обычно СЗП переливается струйно в дозе 500-900 мл ежедневно (или, по другим данным — 10-20 мл/кг) на протяжении 2-4 дней с учетом центрального венозного давления и не допуская перегрузки кровотока.

Отдельное показание — введение СЗП с целью гемостаза. Она вводится в больших объемах при выраженном геморрагическом синдроме с выраженными кровотечениями – носовыми, желудочно-кишечными, маточными. В этом случае объем вводимой плазмы может составлять несколько литров. Плазма вводится быстро, иногда – под давлением до остановки кровотечения. Возможно использование для остановки кровотечения активированного фактора VIIa, однако это не подкреплено надежными клиническими исследованиями, такое применение не указано в инструкции к препарату.

Глюкокортикостероиды и противовоспалительные препарты. У тяжелых больных рекомендуется использовать пульс-терапию метилпреднизолоном по 500 мг в сутки внутривенно в течение 2-3 дней (на курс 1-1,5 г метилпреднизолона в/в).

У пациентов со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции рассматривается возможность применения ингибиторов янус-киназ (барицитиниб и тофацитиниб) – в качестве дополнительной терапии.Упреждающая противовоспалительная терапия должна быть рассмотрена при сохраняющейся лихорадке выше 38-39°С в течение 5-7 дней при наличии, как минимум, одного из следующих критериев:
1) появление признаков дыхательной недостаточности (снижение SpO2 ниже 90% при дыхании атмосферным воздухом и др.);
2) прогрессирующее поражение легких по результатам КТ;
3) повышение уровня СРБ выше 50 мг/л;
4) повышение уровня ферритина > 500 нг/мл;
5) уровень ИЛ-6 >30 пк/мл. У больных с длительной лихорадкой и прогрессирующим поражением легких на уровне КТ 3-4 с признаками дыхательной недостаточности, уровнем СРБ более 50 мг/л рекомендовано использование моноклональных антител (тоцилизумаб, сарилумаб) или более высоких доз ГКС — пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг в сутки в течение 2-3 дней [110].

Плазмаферез показан широкому кругу больных с тяжелым течением вирусного заболевания. Показания к плазмаферезу:

• сохраняющаяся лихорадка выше 38-39°С в течение 5-7 дней;
• появление на фоне стабильного течения болезни или нарастание признаков дыхательной̆ недостаточности на фоне проводимой терапии;
• быстропрогрессирующее поражение легких по результатам КТ;
• нарастание уровня СРБ, нарастание уровня РФМК, D-димера, уровень фибриногена выше 8 г/л (самостоятельное показание), ферритина, других маркеров восапления;
• неэффективность проводимой антикоагулянтной терапии по хронометрическим параметрам (гепаринорезистентность) не смотря на трансфузии СЗП и применения пульс-терапии стероидными гормонами;
• появление или нарастание полиорганной недостаточности;
• отсутствие положительной динамики в разрешении нарушенной функции органов, в том числе – дыхательной системы, почек;
• проявления васкулита, в том числе – с поражением нервной системы (некротическая энцефалопатия, поперечный миелит и др.);
• гемодинамический (септический) шок.

При проведении плазмафереза не менее половины удаленного объема плазмы больного должно быть заменено свежезамороженной донорской плазмой.

Реконвалесценты – пациенты, переболевшие инфекцией COVID-19 в острой форме. Если никаких признаков заболевания нет – такой больной является выздоровевшим от инфекции.

В настоящее время нет точных градаций и признаков, которые позволили бы отнести каждого пациента к группе выздоравливающих. Для выздоравливающих, которые были госпитализированы, и для негоспитализированных в процессе болезни пациентов могут быть применены различные критерии для отнесения их к группе реконвалесцентов. Решение о переводе пациента в группу реконвалесцентов принимает врач, обращая внимание на следующие признаки:

• нормализация температуры тела;
• улучшение (нормализация) показателей оксигенации крови;
• при наличии – позитивная динамики рентгенологической картины (КТ);
• улучшение показателей воспалительной реакции и нарушения свертывания крови;
• нет признаков поражения нервной системы.

Период реконвалесценции является периодом амбулаторного ведения пациента. По данным и рекомендациям госпиталя «Горы Синай» (Нью Йорк) в этот период у всех больных сохраняется риск тромбоэмболических осложнений и требуется проведение антикоагулянтной терапии, как и при прочих рисках ТЭЛА минимум на протяжении 2-х недель после исчезновения основных симптомов заболевания – температуры, выраженной слабости, головной боли и др. Одновременно, риск ТЭЛА увеличивается при наличии обычных для этого состояния коморбидных заболеваниях – сахарном диабете, сердечной недостаточности, гиподинамии, опухолевом процессе и др. и может потребовать пролонгации антикоагулянтной профилактики на месяц и более. В настоящее время нет консенсуса о сроках проведения (окончания) антикоагулянтной терапии (профиактики) у реконвалесцентов.

Проведение профилактических для ТЭЛА режимов соответствует общепринятым: новые оральные антикоагулянты. Контроль за системой свертывания крови не требуется.

Постковидный синдром – если специфические признаки заболевания (см. раздел Образ болезни) остаются – обсуждается длительное течение COVID-19; если симптомы заболевания сохраняются более 3 месяцев — обсуждается постоквидный синдром. Не смотря на то, что постковидный синдром у больного может быть с лабораторным или инструментальным подтверждением эпизода острого COVID-19, с лабораторным подтверждением воспаления, внутрисосудистой коагуляции крови, наличие иных маркеров, например, изменений гормонального статуса, с инструментальным подтверждением (морфологические и функциональные маркеры изменения мозговых тканей и функций) и без лабораторного и инструментального подтверждения, терапевтические подходы должны быть стереотипными, так как они основаны на представлениях о патогенезе заболевания, а клинико-лабораторные проявления у конкретного больного зависят от огромного числа факторов, которые в настоящее время не возможно учесть.

Постковидный тромбоваскулит нервной системы и постковидный васкулит микро- и макрососудов в бассейне кожи и ее придатков предлагается лечить по одинаковой схеме. Подходы к терапии в оба периода заболевания (продолженный ковид и постковидный синдром) не различаются. Используются прямые оральные антикоагулянты в описанных выше дозировках. Для их назначения не требуются дополнительные исследования, однако полезно оценить маркеры воспаления (СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер) и внутрисосудистой коагуляции (РФМК). Последний маркер изменяется в 3 раза чаще в этой группе больных, чем воспалительные маркеры.

Длительность применения антикоагулянтов обычно не менее 1 месяца. В этот период значительно уменьшаются клинические проявления заболевания. Эффективность терапии антикоагулянтами оценивается нами как 73,2% (при анализе 219 пациентов, получавших антикоагулянтную терапию «в полной дозе» не менее 2 недель), еще у 11,3% имеется положительная динамика. У 15,5% больных нет достаточной эффективности терапии. Однако, у части пациентов следует пролонгировать антикоагулянтную терапию, иногда – на несколько месяцев, так как ее отмена приводит к рецидивам заболевания.

При отсутствии положительной динамики при применении антикоагулянтов на протяжении 2-3 недель (при оценке с применением формализованных подходов и шкал) назначается гормональная терапия с использованием преднизолона в дозе 30 мг в сутки (вся доза принимается утром), или метилпреднизолон 24 мг в сутки (С). Продолжительность лечения – 2-3 недели до достижения позитивного эффекта. При коротком курсе преднизолон (метилпреднизолон) можно отменять быстрее, сразу, так как при этом не развивается недостаточность функции надпочечников и синдрома отмены не бывает. Однако, если есть опасения развития синдрома надпочечниковой недостаточности, можно использовать мягкую схему ускоренной отмены преднизолона: вначале отменяют 15 мг преднизолона через день (день 30 мг, день 15 мг), еще через 2 дня – отменяют в один из дней преднизолон полностью (день 30 мг, день – 0 мг) через 2 дня отменяют 15 мг из оставшихся 30 (день 15 мг, день 0 мг) и еще через 2 дня – отменяют последнюю дозу преднизолона. Метилперднизолон отменяют по эквивалентной схеме (перерасчет дозировок: 1 таблетка преднизолона в 5 мг равна 1 таблетке метилпреднизолона в 4 мг).

Применение плазмафереза носит спорадический характер и в настоящее время не представляется возможным сформулировать показания к его применению и оценить эффективность. Имеющиеся в нашем распоряжении случаи применения прерывистого плазмафереза показывают отличный результат. Проводится по схеме: 5 процедур через день с удалением до 900 мл плазмы и замещением преимущественно физиологическим раствором натрия. Возможно использование иных методик плазмафереза: фильтрационного, сепараторного, но их эффективность не известна.

Появился опыт (В.В. Баев) позитивного применения Гипоксена (полидигидроксифенилентиосульфонат натрия) у больных с постковидным синдромом по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки. Препарат оказывает антигипоксическое действие за счет повышения эффективности тканевого дыхания в условиях гипоксии, особенно в органах с высоким уровнем обмена веществ (головной мозг, сердечная мышца, печень). Кроме того, Гипоксен обеспечивает снижение потребления кислорода при значительных физических нагрузках, улучшение тканевого дыхания, уменьшение умственного и физического утомления, успешное выполнение трудоемких физических операций⁴². Ранее нами проведено рандомизированное исследование Гипоксена при тяжелом течении постинфарктной стенокардии, показавшее хороший результат по увеличению толерантности к нагрузке [134]. Эти данные требуют проведения правильно организованных исследований.

Ипохондрический вариант постковидного синдрома. Делаются попытки использования психотерапвтических подходов, но сегодня обобщить опыт не представляется возможным.

В настоящем документе не рассматриваются терапевтические подходы к вторичным функционально-морфологическим изменениям тканей и систем (легочная, почечная, печеночная недостаточность, последствия тромбоза глубоких вен нижних конечностей, инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легких), так как эти проявления многообразны, а терапия их не имеет специфики, связанной с инфекцией COVID-19.

12.5 Вопросы питания и нутритивной поддержки при инфекции COVID-19

Пребывание в отделении интенсивной терапии, полиморбидность и пожилой возраст связаны с высоким риском недоедания у больных с самыми различными заболеваниями. Недоедание является фактором высокого риска более высокой смертности при заболеваниях. Замкнутый круг состоит в том, что для стабилизации состояния тяжелых пациентов с COVID-19 требуется длительное пребывание в отделениях интенсивной терапии, что может само по себе напрямую вызвать недоедание с серьезной потерей массы и функции скелетных мышц. Поэтому профилактика, диагностика и лечение недостаточности питания должны быть рутинно включены в ведение пациентов с COVID-19. Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) создало краткое руководство по питанию пациентов с COVID-19, предлагая 10 практических рекомендаций, в первую очередь для пациентов, которые находится в отделении интенсивной терапии или у лиц пожилого возраста, с полиморбидностью [135].

Вместе с тем, очевидна проблема синдрома недостаточности питания – мальнутриции при COVID-19 — патологическое состояние, обусловленное несоответствием поступления и расхода питательных веществ, приводящее к снижению массы тела, функциональной недостаточности органов и систем, изменению компонентного состава организма — касается и больных с постковидным синдромом. Известно, что недостаточное питание не только сопровождается потерей массы тела, снижением физической работоспособности, ухудшением самочувствия, но и вызывает серьезные нарушения в обмене веществ, ослабление иммунной защиты и эндокринные дисфункции [136].

Одним из самых частых проявлений постковидного синдрома является слабость. Здесь играет роль и «астения», и мышечная слабость, недостаточность, в некоторых случаях, кислорода. Причины слабости не очевидны, и среди составляющих возможно играет роль нарушения питания, его неадекватность «запросам организма» в процессе болезни. Среди таких запросов можно выделить недостаточную энергетическую составляющую питания (потребление энергии возрастет кратно в процессе любого тяжелого заболевания), недостаточную минеральную составляющую питания (соли, электролиты, металлы в разнообразном сочетании), недостаточную белковую составляющую (высокое потребление белка связано с возрастанием белково-синтетической функции, например при патологическом образовании антител или факторов свертывания крови – и не только), недостаточность витаминов, участвующих во всех обменных процессах, потребление которых тоже возрастает у больного человека.

Дополнительным фактором нарушения питания является характерное для COVID-19 нарушение функции желудочно-кишечного тракта: диарея (до 10-15 актов дефекации по нашим наблюдениям в сутки), нарушение нервной регуляции. Напомним (классические работы И.П.Разенкова), что огромное количество веществ (протеины, минералы, углеводы в различного молекулярного веса, включая крупномолекулярные соединения) активно выделяется в просвет желудка (это именно регулируемый процесс переноса) и всасывается обратно: этот кругооборот является дополнительным, довольно значительным по объему пищеварением. В условиях нарушенной регуляции как на уровне центральной и вегетативной нервной системы, так и на уровне энтеральной автономной нервной системы, процессы аутопищеварения страдают значительно. Этот факт был показан группой И.П.Разенкова еще в середине XX века на модели септических больных. Все это обуславливает необходимость разработки специальных программ питания и дополнительного лечебного питания при данной инфекции, учитывая, что параллели с септическим процессом постоянны. Профилактика и лечение недостаточности питания могут уменьшить осложнения и негативные последствия заболевания. Для COVID-19, как и для других тяжелых заболеваний оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к терапии вирусных инфекций. Дотации определенных витаминов и микроэлементов могут существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. L. Zhang et al. (2020) рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, группы В, цинка, селена, железа и ω-3-ПНЖК в качестве нутриционной поддержки в период пандемии COVID-19 [137].

Нутритивная поддержка должна являться важной частью лечения пациентов с постковидным синдромом и направлена на восполнение энергоресурсов, улучшение функционального статуса и качества жизни. Для расчета суточной потребности в энергии и белке рекомендуется рассчитывать энергетическую ценность рациона пациента, ориентируясь на уровень 30 ккал на кг массы тела в сутки. Традиционно при расчете энергетической ценности рациона и потребности в белке используется показатель идеальной (рекомендуемой массы тела). Кроме того, необходимо принимать во внимание цель нутритивной поддержки. Рекомендуется ориентироваться на количество не менее 1 г белка на кг массы тела в сутки при расчете количества белка в суточном рационе пациентов с целью снижения риска недостаточности питания или ее коррекции. По мнению некоторых экспертов, суточный уровень потребления белка у здоровых людей должен составлять от 1,0 до 1,2 г/кг массы тела. При наличии острого или хронического заболевания, сопровождающегося воспалением (включая системное воспаление, инфекции, раны и т.д.), потребность в белке может быть еще выше, и составлять 1,2–1,5 г/кг массы тела в сутки.

Энтеральное питание является предпочтительным вариантом нутритивной поддержки пациентов, так как питание через желудочно-кишечный тракт является наиболее физиологичным. Основными вариантами энтерального питания являются:

• Питание специализированными продуктами лечебного питания;
• Комбинированное пероральное энтеральное питание специализированными продуктами лечебного питания и диетическим питанием;
• Зондовое энтеральное питание: зонд в желудок (в том числе через стому), зонд в двенадцатиперстную кишку (в том числе через стому), зонд в тощей кишке (в том числе через стому), применяется в случае, если прием пищи перорально невозможно.

Для обычного питания следует использовать легкоусваяемую пищу, содержащую достаточное количество нутриентов и жидкости. Однако многие больные страдают отсутствием аппетита, которое усугубляется аносмией и авгезией. В связи с этим следует рекомендовать использовать специальные продукты питания, приготовленные по особым рецептам обычно в виде напитков. При производстве натуральные пищевые продукты или их компоненты подвергаются обработке (механической, термической, ферментативной) для обеспечения высокой усвояемости в системе пищеварения и дополнительно обогащаются необходимыми микроэлементами, витаминами, жирными кислотами, про- и пребиотиками и т.д. Продукты специализированного лечебного питания могут быть дополнительным или единственным источником энергии и нутриентов для человека в течение длительного срока. Таки продукты выпускаются уже готовыми к употреблению или в виде сухого порошка, который нужно разводить водой для приготовления напитка.

Лечебное питание специально разработано для обеспечения ежедневной потребности в питательных веществах, когда обычной диеты для этого не хватает. По результатам исследований применение продуктов лечебного питания показали более высокую эффективность по сравнению с обычной диетой.

Для пациентов с COVID-19 на всех стадиях заболевания предпочтительны продукты специализированного лечебного и диетического профилактического питания с высоким содержанием белка и энергии. Продукты, содержащие белки животного происхождения (например, молочный белок) являются наиболее полноценными т.к. их аминокислотный состав в наибольшей степени отвечает потребностям человеческого организма и отлично усваиваются. Усвоение незаменимых аминокислот молочных белков выше, чем растительных белков [138].

В качестве дополнительного источника питания рекомендуется назначать специализированное лечебное питание, которое обеспечит поступление в организм энергии не менее 400 ккал в сутки и белка не менее 30 г в сутки всем пациентами с COVID-19 с недостаточностью питания или риском ее развития, имеющим возможность энтерального получения продуктов на срок не менее одного месяца. Есть опыт использования линейки продукции Nestle Health Science (Нестле):

• стандартные продукты на основе цельного молочного белка – подходят большинству пациентов без нарушений функции желудочно-кишечного тракта;
• олигомерные (полуэлементные) продукты на основе гидролизованного молочного белка для пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта.

Стандартные продукты. Высокобелковые сипинги Ресурс в бутылочках готового напитка.

Ресурс Протеин (18,8 г белка, 250 ккал/200 мл) для пациентов с избыточным и нормальным весом;

Ресурс 2.0 (18 г белка, 400 ккал/200 мл) для пациентов с дефицитом массы тела;

Ресурс 2.0 Файбер (18 г белка, 400 ккал/200 мл) с пищевыми волокнами для пациентов с дефицитом массы тела, для длительного применения более 2 недель и в случае приема антибиотиков;

Ресурс Диабет Плюс (18 г белка, 320 ккал/200 мл) — специализированный продукт с низким гликемическим индексом (30) для людей с сахарным диабетом.

Ресурс Оптимум — сухая смесь для приготовления напитка, включающий как пребиотики — растворимые пищевые волокна, так и пробиотики — Lactobacillus paracasei. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции.

Особенности продуктов Ресурс: 100% натуральный молочный белок, который имеет полноценный набор аминокислот; оптимальное соотношение омега 6 и омега 3 жирных кислот; содержит все жизненно необходимые витамины и минералы. Одна порция напитка соответствует одному полноценному приему пищи. Схема применения Ресурс (питание в бутылочке готового напитка) 200 мл: 1-3 бутылочки в день в качестве дополнительного источника питания или 4-5 бутылочек в качестве единственного источника питания по назначению врача. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения.
Ресурс Оптимум (сухая смесь для приготовления напитка): 2-3 порции по 250 мл в день в качестве дополнительного источника питания. Курс применения минимум месяц, подходит для длительного применения.Для приготовления напитка 250 мл (250 ккал): Ресурс 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Форма выпуска: банка 400 грамм рассчитана на 7 порций.

Олигомерные (полуэлементные) продукты. Если у пациента есть нарушение функции кишечника, например, воспалительные заболевания кишечника, поджелудочной железы, острая или хроническая диарея, синдром короткой кишки, когда пища не усваивается или усваивается плохо, то в этом случае, необходимо принимать лечебное питание на основе гидролизованного белка – Пептамен. В его составе есть 100% натуральный молочный белок, гидролизованный ферментативным путем до уровня небольших пептидов, которые всасываются в кишечнике без участия ферментных систем; высокое содержание легкоусваиваемых жиров (среднецепочечных триглицеридов), которые являются источником быстрой энергии; омега-3 жирные кислоты имеют противовоспалительный эффект и усиливают репаративные процессы; сбалансированный состав витаминов и микроэлементов. Схема применения Пептамен (сухая смесь): для приготовления напитка 250 мл (250 ккал 7 мерных ложек (55 г) + Вода 210 мл. Полученный напиток содержит 15 г белка и 250 ккал на порцию 250 мл. При необходимости увеличить калорийность и количество белка, можно увеличить объем сухого вещества до 10 мерных ложек. Гибкий способ разведения позволяет получить необходимое количество белка и калорий в каждой порции. Схема применения: две порции в день в качестве дополнительного источника питания или в качестве единственного источника питания по назначению врача. Возможно длительное применение.

Выделяют продукты энтерального лечебного питания низколактозные и безлактозные. По определению Технического регламента ТР ТС 027/2012 «О безопасности отдельных видов специализированной пищевой продукции, в том числе диетического лечебного и диетического профилактического питания»⁴³ пищевая продукция низколактозная (безлактозная) — пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, произведенная на основе коровьего молока или молока других продуктивных животных и (или) продукции переработки молока, в которой снижено содержание лактозы по сравнению с аналогичной пищевой продукцией.

• Низколактозные – не более 10 г лактозы / литр
• Безлактозные – не более 0,1 г лактозы /литр

По степени выраженности непереносимость лактозы подразделяется на частичную (гиполактазия) или полную (алактазия). При выраженном дефиците лактазы, отсутствии эффекта в случае снижения количества употребляемой лактозы, при первичной лактозной недостаточности рекомендуется использовать

низколактозные смеси.

При полной непереносимости рекомендуются безлактозные продукты. Обсуждаемые продукты лечебного питания, относятся к низколактозным продуктам:

• Ресурс 2.0 Файбер менее 10 г/л;
• Ресурс Протеин, Ресурс 2.0 менее 5 г/л;
• Ресурс Диабет Плюс менее 3 г/л;
• Ресурс Оптимум менее 5 г/кг (при приготовлении концентрация лактозы зависит от разведения: для получения напитка 250 мл с 251 ккал (7 ложек смеси (55,3 г) + 210 мл воды), количество лактозы в 1 порции будет менее 0,28 г или менее 1,1 г/л;
• Пептамен менее 10 г/кг – концентрация лактозы зависит от разведения.

Рекомендации (С): для больных с COVID 19 наряду с продуктами следует использовать специализированные продукты питания, содержащие определенные количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов.

12.6 Физические упражнения и воздействия при инфекции COVID-19

Нужно с большой осторожностью относиться к физическим нагрузкам и физическим воздействиям при инфекции COVID-19 во все периоды заболевания: большие нагрузки часто приводят к обострению ситуации. Вместе с тем, определенные упражнения могут быть полезны.

К физическим упражнениям можно отнести прогулки, гимнастику, в том числе – дыхательную, бег, катание на велосипеде, фитнес, плавание и др.

К физическим воздействиям следует отнести инсоляцию, температурные воздействия (баня), массаж, различные физиотерапевтические процедуры, связанные с электрическим токов и магнитными влияниями. Об воспалении и ДВС-синдроме при перегреве (тепловой удар) подробно описано в книге по гематологии WilliamsHematology [139].

Весьма сдержанным должно быть отношение к физическим воздействиям: не имея доказательств эффективности все они могут вызывать ухудшение симптоматики или обострение процесса при постковидном синдроме. Нужно отметить, что в практике неоднократно встречались отрицательные эффекты от инсоляции и бани, об этом следует особо предупреждать больных.

В остром периоде инфекции следует отказаться от всех физических упражнений. При нарушении сатурации движение снижает насыщение кислородом крови и способствует ухудшению самочувствия. При отсутствии выраженной дыхательной недостаточности используют определенные виды гимнастики, в первую очередь – дыхательной.

Предлагается следующий простейший комплекс для начала занятийС: сидя на стуле, спина «колесом», расслабленные руки опущены вниз, в руках держать полотенце — на вдохе выпрямление спины с поднятием рук вверх и в сторону; на выдохе в исходное положение. Задействовать в дыхании живот.

Предлагается следующий простейший комплекс для начала занятий (С): сидя на стуле, спина «колесом», расслабленные руки опущены вниз, в руках держать полотенце — на вдохе выпрямление спины с поднятием рук вверх и в сторону; на выдохе в исходное положение. Задействовать в дыхании живот.

Не рекомендуется дышать через трубочку и надувать шарики, эти упражнения повышают внутригрудное давление (может использоваться при бронхиальной астме и бронхитах) и при пневмониях (вирусных, бактериальных); при поражении легких при COVID-19 могут навредить.

При наличии бронхоспастического компонента рекомендовано волевое управление дыханием (С). Сесть на стуле, установив ноги на пол и не опираясь на спинку. Сделать неглубокий вдох носом. Выдох через плотно сомкнутые губы с небольшим присвистыванием. Выдохнуть глубоко, помогая выдоху сгибанием тела вперед, опустить голову. На выдохе на несколько секунд (максимально возможно, но не до головокружения или каких-то неприятных ощущений) задержать дыхание. Повторить неглубокий вдох через нос и выдох. Провести 5-10 таких дыхательных упражнений. Начинать такую гимнастику лучше вне приступа бронхоспазма, но затем следует использовать для купирования бронхоспазма.

Имеются сообщения об пролонгированном успехе применении гипобарической барокамерной адаптации с добавлением цитофлавина⁴⁴ у 105 человек перенесших повреждение легких при COVID-19 на амбулаторном и домашнем этапе медицинской реабилитации. Показана устойчивая пролонгированная эффективность. Рекомендован курс цитофлавина по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней [140]. Ранее была показана эффективность цитофлавина в терапии энцефалопатий у больных с нейроинфекциями [141]. Использование цитофлавина способствует благоприятному течению и исходу и может быть рекомендовано по схеме: 10 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки 10 дней, далее по 2 таблетки 2 раза в день 25 дней. Пролонгированное применение цитофлавина (инфузионно и в таблетках) может быть рекомендовано в остром периоде и при реабилитации больных, перенёсших нейроинфекцию различной этиологии [141].

Рекомендации (С): следует по показаниям использовать дыхательную гимнастику, ограничивать и медленно расширять физическую активность, избегать методов физического воздействия на организм человека (инсоляция повышенная температура).

13. НЕКОТОРЫЕ ОТДЕЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ И СИНДРОМЫ ПРИ ОСТРОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19, ПОСТКОВИДНОМ СИНДРОМЕ И ПОСТАВКАЦИНАЛЬНОМ КОВИДОПОДОБНОМ СИНДРОМЕ

13.1 Ревматические заболевания и синдромы

Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента при данной инфекции, применение при ревматических заболеваниях нередко агрессивной иммуносупрессивной терапии, с самого начала высказывались определенные опасения, что течение инфекцииCOVID-19 может носить тяжелый характер у данной группы больных. При пристальном изучении данной проблемы были получены противоречивые данные. Тем не менее HYang et al. [142], проведя мета-анализ 50 исследований, включавших данные о 307 827 пациентов с COVID-19, обнаружили у пациентов с аутоиммунными заболеваниями(p<0,001), ревматическими аутоиммунными заболеваниями (p<0,001) увеличение риска летальности по сравнению с пациентами без аутоиммунных заболеваний. Большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что инфекция SARS-CoV-2 способна индуцировать обострение имеющегося иммуновоспалительного процесса [143] или вызывать развитие новой для больного аутоиммунной патологии.

Базовая противовоспалительная терапия, применяемая при ревматоидном артрите, за исключением глюкокртикостероидных препаратов в умеренных и высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (например, ритуксимаб), а также при спондилоартритах и псориатическом артрите (ингибиторы интерлейкина-17, интерлейкина-23) не оказывает отрицательного влияния на течение обсуждаемой инфекции или ассоциируется с более мягким ее течением (ингибиторы ФНО-α) [144].

В марте 2020 г. на сайте Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» появились рекомендации по ведению больных с ревматическими заболеваниями при инфекции COVID-19 [145].

Среди прочих, было предложение временно приостановить проводимую противовоспалительную терапию, но продолжить прием глюкокртикоидов в дозе менее 10 мг/сут (в эквиваленте перорального преднизолона) или обсудить возможность снижения дозы глюкокртикоидов до дозы, меньшей 10 мг/сут; отсрочить назначение или приостановить проведение терапии другими препаратами как минимум на время среднего инкубационного периода (6 дней после проведения теста ПЦР), после чего вернуться к обсуждению плана дальнейшего ведения пациента. Это первоначальное решение было связано с тем, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями имеют известную повышенную чувствительность к инфекциям, в большей степени бактериальным, по сравнению с общей популяцией, что обусловлено как иммунологическими нарушениями, характерными для самих иммуновоспалительных заболеваний, так и применением препаратов с иммуносупрессивным действием [146, 147, 148, 149].

В документе Ассоциации было высказано положение о том, что пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями составляют группу риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19. Результаты последующих ретроспективных исследований (главным образом одноцентровых) не выявили достоверных различий в отношении риска инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическми заболеваниями по сравнению с контролем, но подтвердили связь с пожилым возрастом пациентов, коморбидными заболеваниями, приемом глюкокортикостероидов более 10 мг/сут,например, в работе [150]. Следует обратить внимание на недостатки ранних исследований – начала 2020 г.: небольшое число пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, заболевших COVID-19, и малочисленность контрольной группы. Результаты недавних широкомасштабных исследований и мультинационального регистра (COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry, C19-GRA), в которые были включены большие когорты пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями и их мета-анализ подтверждают положение об относительно высоком риске инфицирования и неблагоприятных исходах инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, чем в популяции с поправкой на возраст, этнические факторы и наличие коморбидных заболеваний. Это особенно очевидно при том, что, согласно опросам, пациенты с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями более строго придерживаются рекомендаций по профилактике инфицирования SARS-CoV-2 [151]. Высказывающиеся в начале вспышки инфекции COVID-19 опасения о негативном влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов на течение заболевания не подтвердились [152, 153, 154, 155, 156]. Тем не менее, у пациентов, получающих нестероидные препараты или парацетамол (гепатотоксичность) должен проводиться тщательный мониторинг нежелательных лекарственных реакций, в первую очередь при тяжелом течении инфекции COVID-19. В случае необходимости (лихорадка, боли, связанные COVID-19), предпочтительней назначать анальгетики по требованию, с учетом гепатотоксичности доза парацетамола не должна превышать 3 г/сутки. Следует иметь в виду, что противовоспалительный и жаропонижающий эффект нестероидных препартов может частично маскировать клинические проявлений COVID-19 и тем самым затруднять диагностику инфекции. Учитывая большое число данных о неэффективности антипиретического действия нестероидных противовоспалительных препаратов, следует отдавать в такой ситуации предпочтение метамизолу, лишенному токсического эффекта и воздействующему непосредственно на установочную течку терморегуляции в гипоталамусе.

Нужно упомянуть о рандомизированном клиническом исследовании COLCORONE [157] по изучению эффективности колхицина, механизм действия которого связан с подавлением синтез интерлейкина-1 и других воспалительных медиаторов за счет блокирования активации инфламмасом [158]. В результате показано, что у пациентов с инфекцией COVID-19 применение колхицина ведет к снижению риска госпитализаций на 25%, потребности в ИВЛ – на 50%, а летальности – на 44%. Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждена в мета-анализах открытых исследований и рандомизированных испытаниях [159].

Таким образом, несмотря на предполагаемые тяжелые последствия инфицирования SARS-CoV-2 у большинства больных с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, имеющих отрицательные результатами ПЦР и при отсутствии клинических и инструментальных (мультиспиральная компьютерная томография легких с высоким разрешением) признаков инфекции SARS-CoV-2, противовоспалительная терапия должна быть продолжена в соответствии с рекомендациями АРР [160]. Следует избегать неоправданной отмены (или модификации) противовоспалительной терапии, что может привести к обострениям иммуноопосредованных заболеваний и тем самым создает предпосылки для более тяжелого течения COVID-19 в случае последующего инфицирования SARS-CoV-2. В случае развития достоверного COVID-19 (как и при других вирусных или бактериальных интеркуррентных инфекциях) проведение противовоспалительной терапии – за исключением глюкокортикоидов и, вероятно, гидроксихлорохина – следует приостановить до полного выздоровления. Сроки возобновления терапии и ее характер следует обсуждать индивидуально. Научно-обоснованные рекомендации о приоритетном использовании определенных противовоспалительных препаратов или схем лечения у данной категории больных при инфекции COVID-19 в настоящее время не сформулированы.

Рекомендация (С): не следует отменять больным с иммуноопосредованными заболеваниями глюкокортикостероиды (эквивалентные 10 мг преднизолона в сутки в таблетках) или снизить суточную дозу до указанной, гидрохлорохин, возможно назначение колхицина.

13.2 Кавасаки-подобный синдром –

мультисистемный воспалительный синдром у детей и взрослых

С момента вспышки инфекции COVID-19 количество сообщений о новом мультисистемном воспалительном синдроме у детей (MIS-C, Кавасаки-подобный синдром) значительно увеличивалось в Европе и США [161, 162, 163]. По сообщению Francesco Fazio частота этой патологии в клинике «Papa Giovanni XXIII» в Бергамо (Италия) возросла в 30 раз на фоне вспышки инфекции COVID-19.

С развитием инфекции COVID-19 стали часто наблюдаться синдромы, напоминающие болезнь Кавасаки, но имеющие определенные отличия от классического описания болезни. В литературе вначале появился термин Кавасаки-подобный синдром, который сменился термином «воспалительный синдром SARS-COV2 с васкулитом» а позже — на мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C).

Дополнительной проблемой стало время появления этого синдрома – в классическом понимании он развивался спустя в среднем около месяца после перенесенной респираторной инфекции, в настоящее время описано его развитие непосредственно во время инфекции и даже возможность манифестации инфекции в виде «изолированного» Кавасаки-подобного синдрома. Кроме того, американский регулятор CDC обсуждается развитие аналогичного симптомокомплекса мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых (MIS-A)⁴⁵. Чаще у взрослых пациентов любого возраста с инфекцией SARS-CoV-2 или в постковидном состоянии может развиться гипервоспалительный синдром, напоминающий MIS-C. Хотя у госпитализированных взрослых с тяжелой формой COVID-19 описаны гипервоспаление и полиорганная недостаточность, эти состояния обычно сопровождаются дыхательной недостаточностью [61]. Напротив, у описанных в отчете CDC пациентов были минимальные респираторные симптомы, гипоксемия или рентгенологические отклонения, в соответствии с определением которые должны была отличить MIS-A от тяжелого COVID-19: только 8 из 16 пациентов имели какие-либо задокументированные респираторные симптомы до начала MIS-A.

Интервал между инфицированием и развитием MIS-A неясен, что добавляет неопределенности относительно того, представляет ли MIS-A проявление острой инфекции или постковидное явление. У пациентов с COVID-19 одышка обычно возникает в среднем в течение 5–8 дней, а критическое заболевание — через 10–12 дней после появления первых симптомов. У пациентов, которые сообщали о типичных симптомах COVID-19 до появления MIS-A, MIS-A был зарегистрирован примерно через 2–5 недель.

Хотя болезнь Кавасаки был описана в 1967 году у детей начальных лет жизни, однако его этиология до сих пор неясна. Доминирующей гипотезой является патологический иммунный ответ на инфекцию. Многочисленные исследования возможных инфекционных триггеров пока не дали конкретного ответа на этот вопрос.

Патофизиология мультисистемного воспалительного синдрома как у детей, так и у взрослых в настоящее время неизвестна. Предполагаемые механизмы внелегочной дисфункции при COVID-19 включают повреждение эндотелия и тромбовоспаление, нарушение регуляции иммунных ответов и нарушение регуляции системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Обязательным компонентом является ДВС-синдром, хотя в англоязычной литературе он маскируется термином «коагулопатия».

Клинические признаки у детей различаются, но преимущественно включают шок, сердечную дисфункцию, боль в животе и повышенные воспалительные маркеры, включая СРБ, ферритин, D-димер и интерлейкин-6. Клинически синдром Кавасаки у детей протекает как аутоиммунный васкулит с характерной клинической картиной. Полная форма синдрома Кавасаки включает фебрильную лихорадку длительностью более 5 суток в сочетании с 4 из 5 признаков⁴⁶:

1. полиморфная сыпь (пятнисто-папулезная, диффузная эритродермия или многоформная эритема);
2. воспалительные изменения слизистой оболочки рта, губ (покраснение и растрескивание губ, «малиновый» язык или эритема слизистой оболочки полости рта и глотки);
3. конъюнктивит без эксудата;
4. покраснение и плотный отек кистей и стоп или околоногтевое шелушение в подострой фазе;
5. лимфоаденопатия, чаще шейная и односторонняя (более 1,5 см в диаметре).

При лихорадке в пределах 4-5 дней и менее 4 клинических признаков классической болезни Каваски диагноз обосновывается в сочетании клинической картины и:

• С-реактивный белок ≥ 30 мг/л и увеличение СОЭ ≥40 мм/ч;
• При положительных результатах эхокардиографии.

Или в сочетании 3 или более критериев из следующих:

• анемия;
• количество тромбоцитов более 450×109/л после 7 дней лихорадки;
• альбумин менее 30 г/л;
• повышенный уровень АЛТ;
• повышение уровня лейкоцитов в крови более 15×109/л;
• количество лейкоцитов в моче более10 в поле зрения.

Следует учитывать, что критерии даны с учетом возрастной нормы детей. Ранее географические области распространения синдрома Кавасаки включали в себя в основном Японию, Дальний Восток и районы Китая. Там регистрировалась наибольшее количество случаев. При новой инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, отмечается значительный рост частоты синдрома Кавасаки (Кавасаки-подобного синдрома) среди детей во всех странах [164]. В разных исследованиях этот синдром описывается как детский мультисистемный воспалительный синдром, временно ассоциированный SARS-CoV-2; мультисистемный воспалительный синдром у детей; гипервоспалительный шок у детей с COVID 19 и другие [165]. В настоящее время Кавасаки-подобный синдром в постковилный период представляется редким, но наиболее серьезным заболеванием, индуцированным коронавирусом, может развиваться у детей, перенесших коронавирусную инфекцию в любой форме, в том числе бессимптомной: тяжесть течения не коррелирует с тяжестью течения коронавирусной инфекции. Несколько подобных наблюдений имели место в практике деятельности МГНОТ у взрослых пациентов, но не были описаны в литературе.

Клинические проявления после перенесенной коронавирусной инфекции включают в себя лихорадку, симптомы со стороны нервной, сердечно–сосудистой систем, желудочно–кишечного тракта, высока вероятность развития полиорганной недостаточности и шока.

Стойкая лихорадка наиболее частый симптом заболевания, может достигать высоких цифр и быть устойчивой к действию жаропонижающих средств. Возможен длительный субфебрилитет, с тенденцией к повышению температуры в ночное время.

В более чем половине случаев у детей появляются сыпи — кожные васкулиты: пятнисто-папулезные или полиморфные, имеющие длительное волнообразное течение и завершающиеся шелушением без пигментации. Возможен двусторонний конъюнктивит, инъецированность склер, энантема в ротовой полости. Иногда превалируют гастроинтестинальные симптомы — боли в животе, тошнота, повторная рвота или упорная диарея. В ряде случаев эти симптомы появляются первыми в дебюте заболевания.

Развивается симптоматика миокардиальной дисфункции: тахикардия, снижение артериального давления. При постковидном синдроме эти симптомы чаще связаны с нарушениями регуляции функций сердечно-сосудистой системы со стороны нервной системы. Однако при Кавасаки-подобном синдроме имеется поражение коронарных сосудов, которые можно выявить при соответствующем исследовании:

1. стандартная оценка (Z-score) левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии более 2,5;
2. наблюдается аневризма коронарной артерии;
3. более 3 из следующих признаков: (а) снижение функции левого желудочка, (б) митральная регургитация, (в) перикардиальный выпот, или (г) баллы при стандартной оценке (Z-score) в левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии от 2 до 2,5.

Развитие болезни сопровождается выраженной слабостью, гепатомегалией. Выраженная иммунотромботическая реакция с развитием ДВС-синдрома приводит к острой почечной, полиорганной недостаточности, развитию гемокоагуляционного шока с заторможенностью, судорогами, коматозным состоянием.

Лабораторными критериями синдрома являются выраженные воспалительные изменения в крови (повышенный уровень СОЭ, СРБ, прокальцитонина, ферритина), коагуляционные нарушения (D димер, РФМК, другие признаки ДВС-синдрома, включая тромбоцитопению) и маркеры повреждения миокарда (тропонин, N-терминальный-про-B- натрийуретический пептид — NT-proBNP). Признаки, указывающие на поражение сердца, связанные с мультисистемным воспалением, включают признаки сердечной недостаточности, новый сердечный шум, ритм галопа, сохраняющуюся необъяснимую тахикардию, аритмии и другие отклонения ЭКГ или кардиомегалию на рентгенограмме грудной клетки. Пациенты с мультисистемным воспалением подвержены риску развития аневризм коронарных артерий. Повторная эхокардиограмма через 7–14 дней и через 4–6 недель после обращения рекомендуется всем пациентам, включая тех, у которых изначально не было сердечных аномалий. Если ребенок плохо себя чувствует, маркеры воспаления заметно повышены или обнаружены отклонения от нормы тропонина или NT-proBNP, следует рассмотреть возможность госпитализации. Также может быть рассмотрено кардиологическое обследование.

Лабораторные признаки, указывающие на Кавасаки-подобный синдром:
С-реактивный белок более 50 мг / л и по крайней мере один из следующих признаков:

• ферритин более 500 мкг/л;
• тромбоциты менее 150×109/л;
• лимфопения менее 1,0×109/л;
• гипоальбуминемия;
• нейтрофилия.

Учитывая высокую частоту бессимптомного течения коронавирусной инфекции, необходимо лабораторная ее верификация при подозрении на MIS-C, обязательным является проведение ЭхоКГ с визуализацией коронарных артерий.

Поскольку MIS-A относится к новым состояниям, ранее подробно не описанным, позволим себе привести более подробную характеристику этого состояния из обзора CDC, где описаны 27 пациентов с этой патологией в возрасте от 21 до 50 лет⁴⁷: 9 из собираемых CDCсообщений, 7 — из опубликованных отчетов об отдельных случаях, и обобщенные результаты 11 пациентов, описанных в 3 сериях случаев (всего 4 группы) [166, 167, 168]. Рабочее определение случаев MIS-A включало 5 критериев:

1. тяжелое заболевание, требующее госпитализации, у человека в возрасте ≥21 года;
2. положительный результат теста на текущую или предыдущую инфекцию SARS-CoV-2 (ПЦР, антиген или антитело) во время госпитализации или в предыдущие 12 недель;
3. тяжелая дисфункция одной или нескольких систем внелегочных органов (например, гипотензия или шок, сердечная дисфункция, артериальный или венозный тромбоз или тромбоэмболия, или острое повреждение печени);
4. лабораторные доказательства тяжелого воспаления (например, повышенный уровень СРБ, ферритина, D-димера или интерлейкина-6);
5. отсутствие тяжелых респираторных заболеваний (чтобы исключить пациентов, у которых воспаление и дисфункция органов могут быть связаны просто с гипоксией тканей).

Исключались из обсуждения пациенты с альтернативными диагнозами, такими как бактериальный сепсис.

Обращает внимание, что среди больных, о которых известно их принадлежность к определенной расе или национальности большинство составили латиноамериканцы, афроамериканцы, азиаты; среди 27 человек лишь 1 был европиоидом. Авторы сообщения CDC обращают внимание, что такое распределение возможно связано не с генетическими особенностями, а с проблемами оказания медицинской помощи в различных этнических группах.

У 8 пациентов были респираторные симптомы до появления клиники MIS-A, а у 8 – нет, 12 из 16 пациентов имели лихорадку выше 38,0°C в течение суток и более. У 6 пациентов были выполнены обследования на предмет возможных сердечных симптомов, таких как боль в груди или сердцебиение; у всех 16 были доказательства сердечных повреждений, включая аритмии по ЭКГ, повышенный уровень тропонина, дисфункции левого или правого желудочка при ЭхоКГ. У 13 пациентов наблюдались желудочно-кишечные симптомы; у 5 были дерматологические проявления, у 3 — мукозит. Несмотря на минимальные респираторные симптомы, у 10 пациентов было картина матового стекла на КТ, а у 6 — плевральные выпоты. У всех пациентов были повышенные маркеры воспаления (CРБ и ферритин), и нарушения свертывания крови (D-димер), у 10 — снижение абсолютного количества лимфоцитов. У всех имелось лабораторное подтверждение инфекции SARS-CoV-2.

В другом сообщении представлено 7 ранее здоровых мужчин в возрасте 20–42 лет, которые госпитализировались со смешанным кардиогенным и вазоплегическим шоком и признаками гипервоспаления (повышенные воспалительные маркеры), имели высокие титры антител к иммуноглобулину G против SARS-CoV-2, указывающие на активную или перенесенную инфекцию. У 4 из 7 пациентов были отрицательные результаты ПЦР-теста на SARS-CoV-2.

В 3-м анализируемом сообщении описываются 2 пациента 21-го и 50-ти лет, с ишемическом инсультом в бассейне крупных сосудов, имевшими ПЦР+ на SARS-CoV-2. У них были повышенные маркеры воспаления и имелись минимальные респираторные симптомы, соответствующие MIS-A. Авторы предложили эндотелиальную дисфункцию и коагулопатию, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, как потенциальную этиологию тромбозов.

В 4-м сообщении описывают эндотелиит и отложения комплемента в сосудах у 2 пациентов с заболеванием, напоминающим MIS-A (сердечная дисфункция, абдоминальные признаки и симптомы, кожная сыпь), положительный результат теста на SARS-CoV-2. У 1 из этих 2 пациентов не было никаких сопутствующих заболеваний, и он выздоровел; у другого было несколько состояний с повышенным риском тяжелого COVID-19, и он умер через несколько часов после обращения за помощью.

Лечение мультисистемного воспалительного синдрома у детей включает иммуноглобулины для внутривенного введения в высоких дозировках (2 г/кг) и пульс терапию глюкокортикоидами, антиагреганты и антикоагулянты длительно, особенно в случае формирования аневризм коронарных артерий. Обсуждается терапия биологическими препаратами⁴⁸.

Возможно, что применение вместе с антикоагулянтами трансфузий свежезамороженной плазмы и плазмафереза может быть полезным. Так Gurkan Atay описывает успешное применение плазмообмена в комплексной терапии 41 ребенка с мультисистемным воспалительным синдромом с апреля 2020 по март 2021 г. Проводилось от 1 до 11 сеансов плазмообмена, в среднем – 5 процедур. Особенностью процедур было избыточное по объему трансфузии свежезамороженной плазмы (до 1,5 объемов объема циркулирующей плазмы) [169].

По данным Francesco Fazio, педиатра из Италии, проведшего по нашей просьбе опрос своих коллег, в большой больнице «Papa Giovanni XXIII» (Бергамо) наблюдались 19 случаев синдрома Кавасаки у детей, из них — 9 случаев во время вспышки COVID-19. Многие из этих случаев были положительными по Sars-Cov 2. Клиническое течение было не тяжелым: лихорадка, поражение кожи, воспаление слизистой рта и глаз, кистей и стоп, воспаление сердечных артерий. А в Университетской больнице Генуи «BAMBIN GESU» сравнивали течение и особенности заболевания у 101 ребенка: 19 нормальных детей и 13 с MIS-C, 41 с классический COVIDом и 28 с Кавасаки как манифестация COVID. Анализировали лимфоциты, антитела и цитокины. При синдроме Кавасаки и MIS-C наблюдали изменения в уровне цитокинов, но с некоторыми отличиями: было повышение уровня интерлейкина 17а (IL-17а), но не у больных с COVID в сочетании с MIS-C. При MIS-C имеются высокие уровни антител против эндотелия сердечной ткани или против белков RPBJ, ответственных за повреждение тканей и сосудов при MIS-C. Другие изменения наблюдались в лимфоцитах у COVID и MIS-C, но не у больных с синдромом Кавасаки. В этом сообщении применялась терапия иммуноглобулином и аспирином, а иногда и кортизоном и препарат ANAKINRA для для блокирования рецептора интерлейкина 1. При синдроме Кавасаки cекукинумаб блокирует IL-17.

В сообщении CDC большинство (24 из 27) пациентов с MIS-A выжили, как и пациенты с MIS-C, что связано с получением быстрой и интенсивной помощи. Лечение включало внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, ингибитором интерлейкина-6, тоцилизумабом, антикоагулянтами в лечебных дозировках, интенсивную терапию, включая инотропные препарты и вазопрессоры, иногда экстракорпоральная мембранная оксигенация, временные вспомогательные устройства для левого и правого желудочков, ИВЛ.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять патогенез и долгосрочные последствия этого недавно описанного состояния.

Рекомендация: учитывая высокую долю пациентов мультисистемным воспалительным синдромом как у детей, так и у взрослых при возможном отсусвтии клинической картины самой инфекции, отрицательные результататы ПЦР, нужно использовать как тесты на антитела, так и вирусные тесты для помощи в постановке диагноза, панели лабораторных тестов на воспаление, гиперкоагуляцию и повреждение органов (например, СРБ, ферритин, D-димер, РФМК, различные интерлейкины специфические и неспецифические антитела, сердечные ферменты, ферменты печени и креатинин) может помочь в раннем выявлении и лечении этого COVID-19 – ассоциированного состояния.

13.3 Синдром Гийена Барре

Синдром Гийена Барре, острый восходящий полирадикулоневрит – аутоиммунная полирадикулопатия, проявляющаяся периферическими (вялыми) парезами и параличам, нарушениями чувствительности, реже — вегетативными расстройствами вплоть до нарушения дыхания, глотания, нарушением функции тазовых органов, повреждениями черепно-мозговых нервов, иногда – с болевым синдромом. Особенностью клинической картины является быстрое – нередко за часы – развитие симптоматики: начиная с нижних конечностей двигательные и чувствительные нарушения поднимаются до верхних конечностей и распространяются на другие отделы. Заболевание относится к редким болезням, встречается с частотой до 1-2 случаев на 100 тысяч населения, почти в 2 раза чаще у мужчин, не имеет этнической привязки. С начала вспышки инфекции COVID-19 обсуждался рост частоты синдрома Гийена Барре в 5,41 раза [170]. Существенный прирост частоты заболевания связан с прививочной компанией против вируса SARS-CoV-2: по данным американского регулятора CDC⁴⁹ у людей, получивших вакцину J&J/Janssen на 20.06.2020 после введения 12,8 миллионов доз вакцины было выявлено около 100 сообщений о синдроме Гийена Барре. Заболевание основном появлялось примерно через 2 недели после вакцинации и в основном у мужчин в возрасте 50 лет и старше. Ранее дополнительные случаи синдрома Гийена–Барре, связанные с вакцинацией, были зафиксированы при применении одной из вакцин от гриппа H1N1в 1976 г. Все остальные вакцины, включая вакцины на основе мРНК, превышения частоты не давали – у заболевших гриппом патология развивается существенно чаще.

Этиология заболевания связана с бактериальными (в первую очередь – кишечными) и вирусными инфекциями, вакцинацией, реже – травмами, отравлениями. Среди вирусов, ассоциированных с синдромом Гийена Барре, выделяют грипп, включая H1N1, энтеровирусы, цитомегаловирусы, вирусы Эпштейна-Барра, простого герпеса, гепатитов и ВИЧ, вирусы денге, чикунгунья и Зика, коронавирусы, включая ближневосточный респираторный синдром (MERS) -CoV и SARS-CoV [171].

Патогенез – образование аутоантител к шванновским клеткам и миелину. Шванновские клетки — опорные клетки периферического нервного волокна, которые окружают аксон, между ними и нервным волокном находится миелин – вещество, состоящее из липидов и белков, позволяющее проводить нервные импульсы по нервным волокнам. Перекрестный иммунитет между вирусными антигенами и гликолипидами периферических нервов (миелину) недостаточно изучен [172].

В пользу аутоиммунного механизма при COVID-19 говорит отсутствие вируса в спинномозговой жидкости у большинства пациентов с этим синдромом и очевидный положительный ответ на иммуноглобулин. Молекулярная мимикрия требует общего иммунологического эпитопа между вирусом и хозяином. Недавно было высказано предположение, что сходство между шиповым белком COVID-19, который закрепляет вирус на мембранных ганглиозидах, и гликолипидами периферических нервов приводит к аутоиммунной нейропатии. Тем не менее, только у 1 пациента с синдромом Миллера-Фиша обнаружена антитела против ганглиозида GD1A. Анализ последовательности 41 человеческого белка, ассоциированного с иммуноопосредованными полинейропатиями, выявил общие гексапептиды между вирусом SARS-CoV-2 и белками теплового шока человека 60 и 90 [173]. Вирусные пептиды также могут запускать аутоиммунитет посредством прямой активации аутореактивных Т-клеток против антигенов хозяина или косвенно через активацию антигенпрезентирующих клеток, которые стимулируют предварительно подготовленные аутореактивные Т-клетки [174].

Особенности клинической картины синдрома Гийена Барре при инфекции COVID-19 описаны в обзоре [175], обобщившем сообщения о 47 пациентах. Симптомы COVID-19 предшествовали развитию синдрома Гийена Барре у 46 пациентов и включали кашель (60,4%), лихорадку (56,3%), гипосмию или дисгевзию (27,1%), диарею (25%), астению или миалгию (18,8%), одышку (12,5%), головную боль (10,4%), одинофагия (боль при глотании — 10,4%), неуточненные респираторные симптомы (10,4%). У двух (4,2%) пациентом имелся подтвержденный COVID-19, но без системных симптомов. Обращает внимание, что у 6 пациентов (12,5%) синдром Гийена Барре развился при отсутствии классических проявлений инфекции COVID-19: вместо респираторных симптомов они были либо бессимптомными, либо проявлялись только легкой лихорадкой, диареей, головной болью, астенией или миалгией.

Проявлениями болезни стали у 11 (22,9%) пациентов поражение черепных нервов при отсутствии мышечной слабости, у 3 пациентов (6,3%) — двусторонний периферический паралич лицевого нерва и дистальные парестезии, 7 (12,5%) пациентов имели Миллера-Фишера синдром и у 1 пациента был сочетание Миллера-Фишера и Гийен Барре синдромов [176]. У 2 пациентов (4,2%) развилось поражение нескольких черепных нервов и снизились рефлексы, что было расценено как краниальный полиневрит, у 1 — двусторонний птоз, дисфагия и дисфония с гипорефлексией и у другого — двусторонняя периферический паралич лицевого нерва с дисфагией и рефлексией.

Исследование спинномозговой жидкости было выполнено у 40 пациентов: у 31 из них была выявлена цитологическая диссоциация альбумина, у 7 — нормальные, а у 2 — олигоклональные полосы. У 1 из 18 протестированных имели в спиномозговой жидкости IgG к антигенам COVID-19. Тестирование на антитела к ганглиозидам было проведено у 25 пациентов: у 2 пациентов с синдромом Миллера-Фишера был положительный результат, у 1-го был анти-GD1b, а у 2-го — сомнительный анти-GM1. У части пациентов имелись изменения при исследовании МРТ.

Результаты электродиагностики были доступны у 34 пациентов: на основании отчета авторов 28 (82,4%) были классифицированы как острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (AIDP), 6 (17,6%) имели аксональную невропатию (5 — с острой моторной сенсорной аксональной нейропатией и 1 с острой моторной аксональной нейропатией). Процентное соотношение демиелинизирующих и аксональных паттернов может варьировать в зависимости от выбранных критериев.

Лечение: 42 пациента (87,5%) первоначально получали внутривенно иммуноглобулин в дозе 2 г/кг однократно, 2-е получили второй курс иммуноглобулина и 4-ро получили плазмообмен; 4 пациента не лечились по различным причинам. Ближайший неврологический исход был благоприятным у 31 пациента (64,6%). У 14 пациентов (29,2%) была дыхательная недостаточность, 11 из них нуждались в ИВЛ, 1-му требовалась неинвазивная вентиляция и 2 пациента (4,2%) умерли вскоре после госпитализации. Дыхательнаянедостаточность у этих пациентов, скорее всего, является совокупным эффектом мышечной слабости из-за синдрома Гийена Барре и поражения легких из-за COVID-19. Нет данных по 3 пациентам.

Следует отметить, что при синдроме Гиейна Барре эффективность плазмафереза при раннем начале лечения оценивается как высокая, с уровнем доказательности (А).

Рекомендация: диагноз синдрома Гийена Барре устанавливается клинически и не требует лабораторного или инструментального подтверждения; всем больным с подозрением на синдром Гиейна Барре, вне зависимости от его этиологии следует проводить плазмаферез или плазмообмен, или вводить внутривенно иммуноглобулин в 2 г/кг массы тела (А).

13.4 Поствакцинальный ковидоподобный синдром

Точной статистической информации о развитии осложнений при применении вакцин от COVID-19 к настоящему времени нет. Нигде в старне не публикуются официальные данные об осложнениях, нет их и в отчетах по испытаниям вакцин, особенно учитывая факт испытания вакцин на военнослужщих, что запрещено международными правилами. На сайте Госуслуг (Россия)⁵⁰ доступен дневник самонаблюдений, который рекомендуют заполнять всем вакцинированным в определенные сроки для получения базы данных с целью последующего анализа и обработки. Имеется несколько не государсвтенных интернет-ресурсов, где коллекционируются сообщения о побочных эффектах после вакцинации. В условиях дефицита достоверной информации во внимание принимаются все доступные ее источники; при анализе — по возможности — оцениваются и исключаются не достоверные данные.

В задачи настоящих рекомендаций не входит оценка проблем вакцинации для предупреждения развития инфекции COVID-19 или ее осложнений – их состава, эффективности, безопасности, этичности и законности принудительной вакцинации и др. Тем не менее, обойти стороной некоторые аспекты, связанных с этой патологией симптомокомплексов невозможно. Надежные исследования (когортные, рандомизированные, лонгитудинальные) этого вопроса отсутствуют, однако высказываемые экспертами опасения и отдельные сообщения об осложнениях требуют предварительного освещения проблематики.

CDC – официальный орган США по контролю за заболеваниями сообщает на своем портале о наличии различных осложнений от применения вакцин против коронавирусной инфекции⁵¹. Для осведомленности общественности и в интересах прозрачности CDC своевременно предоставляет обновленную информацию о серьезных нежелательных явлениях, представляющих интерес.

Анафилаксия после вакцинации COVID-19 встречается редко, примерно у 2-5 человек на миллион вакцинированных в США. Тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию, могут возникнуть после любой вакцинации.

Тромбоз с синдромом тромбоцитопении после вакцинации Johnson & Johnson’s Janssen (J&J/Janssen) от COVID-19 встречается редко. По состоянию на 12 июля 2021 года в США было введено более 12,8 миллиона доз вакцины J&J. CDC и FDA выявили 38 подтвержденных сообщений о людях, которые получили вакцину J&J, у которых затем развилась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Женщины моложе 50 лет особенно должны знать о редком, но повышенном риске этого нежелательного явления. Существуют и другие варианты вакцины против COVID-19, для которых этот риск не выявлен. Поступили сообщения о 2 подтвержденных случаях тромбоза с тромбоцитопенией после вакцинации против мРНК COVID-19 (Moderna) после введения более 321 миллиона доз вакцины против COVID-19 в США. Согласно имеющимся данным, после этой вакцинации повышенного риска тромбоза с тромбоцитопенией нет. Развитие после вакцинации тяжелой тромботической тромбоцитопении имеет необычную локализацию тромбозов, мозговые вены, а также вены кишечника и печени, развитие легочной эмболии, артериального тромбоза, напоминающей иммуноопосредованную гепарин-индуцированную тромбоцитопению [177, 178, 179, 180]. По спорадическим и неподтвержденным научно наблюдениям членов МГНОТ имеются тромбозы вен верхних конечностей, тромбозы сосудов сетчатки глаза, малого таза у людей, прошедших вакцинацию с применением вакцины «Спутник- V»⁵².

Первые публикации об этом осложнении появились весной 2021 г.: обнаружение тромбозов атипичной локализации, преимущественно мозговых вен и синусов и спланхнических вен после введения векторной вакцины ChAdOx1 nCoV-19 и выраженной тромбоцитопенией [177, 179, 181, 182].

Причиной осложнения явилась иммунная реакция с образованием антител к тромбоцитарному фактору-4 (PF-4), приводящее к патологической активации тромбоцитов по механизму, подобному гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа, но без участия гепарина. Такая реакция была названа вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией, проявлением которой является развитие венозных тромбозов типичной, и атипичных локализаций, а также артериальных тромбозов после прививки у молодых людей и в лечении которых, кроме внутривенного иммуноглобулина, глюкокортикостероидов, оральных прямых антикоагулянтов, арготрабана и фондапаринукса применялся плазмаферез. Характерными признаками является снижением уровня тромбоцитов, повышением уровня Д-димера, при нормальном или пониженном уровне фибриногена и появление антител к фактору 4 тромбоцитов. При этом тест на гепарин-индуцированную активацию тромбоцитов (HIPA) может быть отрицательным и для подтверждения диагноза необходимо использовать модифицированный тест HIPA [183]. Применение гепаринов противопоказано.

После публикаций о 222 случаях тромбозов, некоторые страны приостановили использование вакцины ChAdOx1 nCoV-19. Из 222 случаев атипичного тромбоза – 169 были тромбозы мозговых вен и синусов и 53 случая спланхнических вен. Частота тромбозов на 34 млн вакцинированных была крайне низкой (6,5 случаям на 1 млн) и использование вакцины было продолжено.

Рекомендовано при таких случаях применять оральные прямые антикоагулянты, внутривенный иммуноглобулин, бивалирудин, аргатробан, данапароид, сулодексид и плазмаферез. В отношении фондапаринукса окончательных рекомендаций пока нет.

Синдром Гийена-Барре, по данным CDC у людей, получивших вакцину 12,8 миллионов доз J&J в VAERS (независимая база данных) было выявлено около 100 предварительных сообщений о синдроме Гийена-Барре. Эти случаи в основном регистрировались примерно через 2 недели после вакцинации и в основном у мужчин в возрасте 50 лет и старше. Синдром Гийена–Барре после вакцины J&J чаще всего развивался у пожилых мужчин в период около 2 недель после введения, но у некоторых симптомы проявлялись до 42 дня. До этого дополнительные случаи синдрома Гийена–Барре, связанные с вакцинацией, были зафиксированы при применении одной из вакцин от гриппа H1N1в 1976 году. Все остальные вакцины превышения частоты не давали – у заболевших гриппом патология развивается существенно чаще. Для вакцин других типов, прежде всего мРНК, повышение частоты этого побочного явления не обнаружена. Препараты от Pfizer/BioNTech и Moderna получили уже сотни миллионов людей, и ни у кого не зафиксирован синдром Гийена–Барре. Для двух других векторных вакцин – «Спутника V» и вакцины от AstraZeneca – эта патология не фиксировалась, хотя как минимум 1 случай Гийена-Барре был обнародован у военнослужащего после прививки Спутником V весной 2021 г.

Миокардит и перикардит после вакцинации от COVID-19 возникают редко. По состоянию на 12 июля 2021 г. поступило 1047 сообщений о миокардите или перикардите среди людей в возрасте 30 лет и младше, получивших вакцину от COVID-19. Большинство случаев было зарегистрировано после вакцинации мРНК COVID-19 (Pfizer-BioNTech или Moderna), особенно у подростков мужского пола и молодых людей. Посредством последующего наблюдения, включая обзоры медицинских карт, CDC и FDA подтвердили 633 сообщения о миокардите или перикардите.

Сообщения о смерти после вакцинации COVID-19 редки. С 14 декабря 2020 г. по 12 июля 2021 г. в США было введено более 334 миллионов доз вакцины против COVID-19. За это время было получено 6079 сообщений о смерти (0,0018%) среди людей, получивших вакцину от COVID-19. FDA требует, чтобы медицинские работники сообщали о любой смерти после вакцинации COVID-19, даже если неясно, была ли вакцина причиной. Сообщения о побочных эффектах после вакцинации, включая смертельные случаи, не обязательно означают, что вакцина вызвала проблему со здоровьем. Обзор доступной клинической информации, включая свидетельства о смерти, вскрытие и медицинские записи, не установил причинно-следственную связь с вакцинами COVID-19.

О дерматологических проявлениях, ассоциированные с вакцинацией от новой коронавирусной инфекции сообщает K.G. Blumenthal et al.: это кожные реакции замедленного типа у 12 пациентов, получивших вакцину, содержащую мРНК-1273. Клинические проявления были по типу эритемы и уплотнения кожи и возникали они через 4-11 дней после начальной дозы вакцины. Общих явлений у большинства пациентов не отмечалось. Высыпания разрешились у всех пациентов в течение 2-11 дней (в среднем – 6), при этом одни пациенты получали лечение (местная гипотермия, антигистаминные препараты, топические и системные кортикостероиды), другие – нет. Из 12 пациентов у 3 отмечались проявления, аналогичные высыпаниям после первой дозы вакцины, у 3 – менее выраженные, у 6 никаких патологических проявлений не было.

Для оценки безопасности вакцин необходимо вести постоянный учет развивающихся осложнений и статистическую обработку данных. Так, по данным спорадических сообщений от членов МГНОТ лихорадка от 37,1º до 39ºС в течение 1-2 суток после вакцинации первой дозой Спутника V, и второй дозой с полным выздоровлением наблюдается примерно у половины вакцинированных, боль в месте инъекции и отек конечности – примерно у 10%. Ниже представлен выборочный опыт членов МГНОТ относительно поствакцинальных осложнений (табл. 13.4.1), не претендующий на полноту или классификационные подходы.

Таблица 13.4.1

Поствакцинальные осложнения

Примечание: V1 – первое введение вакцины Спутник V, V2 – второе введение вакцины Спутник V.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Краткие рекомендации

Рекомендация: следует провести морфологические исследования нервной ткани у погибших с наличием у них постковидного синдрома.

Рекомендация: для оценки воспалительных изменений и активации свертывания крови проводится минимальный общедоступный набор лабораторный исследований: общий анализ крови, СРБ, фибриноген, ферритин, Д-димер, РФМК; отсутствие изменений в указанных исследованиях не отвергает диагноза постковидный синдром.

Рекомендация: для исключения органной патологии как причины имеющихся симптомов, следует проводить комплексное стандартное инструментальное обследование, включая методы нейровизуализации.

Рекомендация: необходимо шире использовать системы поддержки принятия врачебных решений и автоматизированной дистанционной диагностики и лечения при работе с больными COVID-19.

Рекомендация: для профилактики тромбоэмболических синдромов при инфекции COVID-19, на всех этапах ее развития, связанных с активацией свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе – амбулаторно, используют следующие дозы прямых антикоагулянтов и кратность их приема, обеспечивающего относительную равномерность концентрации в крови:
а) прямые оральные антикоагулянты (НОАК):

• апиксабан (эликвис) по 5 мг 2 раза в сутки;
• дабигатрана этексилат (прадакса) по 110 мг 2 раза в сутки;
• ривароксабан (ксарелто) по 10 мг 2 раза в сутки.

b) гепариноподобные препараты:

• гепарин – 2,5 тыс ЕД 4 раза в сутки под кожу живота;
• далтепарин натрия — 200 Ме/кг массы тела;
• надропарин кальция – 0,3 мл 2 раза в сутки под кожу живота;
• фондапаринукс натрия – 2,5 мг 1 раз в сутки под кожу живота;
• эноксапарин натрия – 0,2 мг 2 раза в сутки под кожу живота.

Изменения дозировок производятся согласно инструкции на препараты при наличии выраженной почечной недостаточности или малого веса, вне зависимости от возраста больного, беременности или наличия грудного вскармливания.

Рекомендация: при назначении прямых антикоагулянтов следует оценивать риск развития кровотечений по Шкале МГНОТ и в случае риска в 50% и выше следует воздержаться от их назначения до купирования симптомов кровотечения (спонтанно или с применением гемостатических средств, включая СЗП).

Рекомендация: всем больным с продолжающейся в острой фазе заболевания лихорадкой длительностью более 3-5 дней в среднетяжелой степени заболевания необходимо применение глюкортикостероидов эквивалентно 30 мг преднизолона per os 1 раз в сутки утром одномоментно на протяжении 3-5 дней; если нет эффекта – доза глюкортикостероида увеличавается в 2 раза на 2-3 дня; при внутримышечном введении доза увеличивается в 2 раза, при внутривенном – в 3 раза по сравнению с таблетированными препаратами; отмена препарата – сразу; при тяжелом течении заболевания – проведение пульс терапии метилпреднизолоном внутривенно до 1000 мг 2-3 дня подряд.

Рекомендация: всем больным с тяжелым течением инфекции COVID-19 показано переливание свежезамороженной плазмы в объеме 600-900 мл 2-3 дня подряд.

Рекомендация: всем больным с нарастающими симптомами ДВС-синдрома при острой инфекции COVID-19, ведущим к дыхательной и полиорганнной недостаточности показано применение плазмафереза; при постковидном синдроме плазмаферез в некоторых случаях быстро устраняет имеющуюся симптоматику.

Рекомендация: для больных с COVID 19 наряду с продуктами следует использовать специализированные продукты питания, содержащие определенные количества белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов.

Рекомендация: следует по показаниям использовать дыхательную гимнастику, ограничивать и медленно расширять физическую активность, избегать методов физического воздействия на организм человека (инсоляция повышенная температура).

Рекомендация: не следует отменять больным с иммунопосредованными заболеваниями глюкокртикостероиды (эквивалентные 10 мг преднизолона в сутки в таблетках) или снизить суточную дозу до указанной, гидрохлорохин, возможно назначение колхицина.

Рекомендация: учитывая высокую долю пациентов мультисистемным воспалительным синдромом как у детей, так и у взрослых при возможном отсусвтии клинической картины самой инфекции, отрицательные результататы ПЦР, нужно использовать как тесты на антитела, так и вирусные тесты для помощи в постановке диагноза, панели лабораторных тестов на воспаление, гиперкоагуляцию и повреждение органов (например, СРБ, ферритин, D-димер, РФМК, различные интерлейкины специфические и неспецифические антитела, сердечные ферменты, ферменты печени и креатинин) может помочь в раннем выявлении и лечении этого COVID-19 – ассоциированного состояния.

Рекомендация: необходимо создание открытых баз данных для свободного заполнения их, содержащих информацию о поствакцинальных осложнениях как в остром периоде, так и в отдаленные сроки с системой обработки информации.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Рекомендации МГНОТ по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под редакцией проф. Воробьева П.А. и проф. Елыкомова В.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 5-6: 99-111.https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111. [Recommendations for the diagnosis and therapy of disseminated intravascular coagulation syndrome in patients with respiratory viral infections]. Prof. Vorobyov PA, Prof. Elykomov VA, editors. Health Care Standardization Problems. 2020; 5-6: 71-94. https://doi.org/10.26347/1607-2502202005-06099-111. Russian.
2. Mao L, Jin H, Wang M. et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683–690. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127.
3. Pezzini A, Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nat Rev Neurol. 2020; 16: 636–644 (2020). https://doi.org/10.1038/s41582-020-0398-3.
4. Parsons T, Banks S, Bae C. et al. COVID-19-associated acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). J Neurol. 2020; 267: 2799–2802. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09951-9).
5. Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara HTakamino J, Shimada S. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. International Journal of Infectious Diseases. 2020; 94: 55–58. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.062.
6. Huang YH, Jiang D, Huang JT. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain Behav Immun. 2020;87:149. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.012).
7. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: Imaging Features. Radiology. 2020; 296(2): E119–E120. https://doi.org/10.1148/radiol.2020201187.
8. Hernández-Fernández F, Sandoval Valencia H., Barbella-Aponte R.A Collado-Jiménez R, Ayo-Martín Ó, Barrena C. et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description. Brain. 2020; 143(10): 3089–3103. https://doi.org/10.1093/brain/awaa239.
9. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barr&#xe9; syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? The Lancet Neurology 2020; 19(5): 383–384. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30109-5.
10. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez-Guerrero A, Rodrigo-Rey S, San Pedro-Murillo E, Bermejo-Guerrero L, Gordo-Mañas R. et al. Miller Fisher syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. 2020; 95(5), e601 LP-e605. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009619.
11. Qin Y, Wu J, Chen T, Li J, Zhang G, Wu D, et al. Long-term microstructure and cerebral blood flow changes in patients recovered from COVID-19 without neurological manifestations. The Journal of Clinical Investigation. 2020; 131(8). https://doi.org/10.1172/JCI147329.
12. Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, Rizza S.A, Banerjee R, BanerjeeA. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.14.20212555).
13. Ludvigsson JF. Case report and systematic review suggest that children may experience similar long-term effects to adults after clinical COVID-19. Acta Paediatr. 2021; 110: 914– 921. https://doi.org/10.1111/apa.15673.
14. Davido B, Seang S, Tubiana R. & de Truchis P. Post-COVID-19 chronic symptoms: a post-infectious entity? Clin. Microbiol. Infec. 2020; 26: 1448–1449.
15. Brodin P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. Nat Med. 2021; 27: 28–33. https://doi.org/10.1038/s41591-020-01202-8).
16. Guillot X, Ribera A, Gasque P. Chikungunya-Induced Arthritis in Reunion Island: A Long-Term Observational Follow-Up Study Showing Frequently Persistent Joint Symptoms, Some Cases of Persistent Chikungunya Immunoglobulin M Positivity, and No Anticyclic Citrullinated Peptide Seroconversion After 13 Years. The Journal of Infectious Diseases. 2020; 222(10): 1740–1744. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa261.
17. Clark DV, Kibuuka H, Millard M, Wakabi S, Lukwago L, Taylor A, Robb ML. Long-term sequelae after Ebola virus disease in Bundibugyo, Uganda: a retrospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 2015; 15(8): 905–912. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)70152-0).
18. Singh SK, Girschick HJ. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity. Clinical Microbiology and Infection. 2004; 10(7): 598–614. https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.00895.x).
19. Rebman AW, Yang T, Aucott JN Symptom heterogeneity and patient subgroup classification among US patients with post-treatment Lyme disease: anobservational study. BMJ Open. 2021;11:e040399. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-040399.
20. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, Lloyd A. (). Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 2006; 333(7568): 575. https://doi.org/10.1136/bmj.38933.585764.AE).
21. Rodriguez LST, Pou C, Lakshmikanth T, ZhangJ, Mugabo C H, Wang J, Brodin P. (). Achieving symptom relief in patients with Myalgic encephalomyelitis by targeting the neuro-immune interface and inducing disease tolerance. BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.20.958249.
22. Lantos PM, Rumbaugh J, Bockenstedt LK, Falck-Ytter YT, Aguero-Rosenfeld ME, Auwaerter PG, Baldwin K, Bannuru RR, Belani KK, Bowie WR, Branda JA, Clifford DB, DiMario FJJr, Halperin JJ, Krause PJ, Lavergne V, Liang MH, Cody Meissner H, Nigrovic LE, Nocton JJ, Osani MC, Pruitt AA, Rips J, Rosenfeld LE, Savoy ML, Sood SK, Steere AC, Strle F, Sundel R, Tsao J, Vaysbrot EE, Wormser GP Zemel LS. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Academy of Neurology (AAN), and American College of Rheumatology (ACR): Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Lyme Disease. Arthritis Care Res. 2020; 73: 1-9. https://doi.org/10.1002/acr.24495).
23. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with COVID-19: retrospective cohort study. BMJ. 2021; 372: n693. https://doi.org/10.1136/bmj.n693.
24. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, et al. Characterising long-term covid-19: a rapid livingsystematic review. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.08.20246025.
25. ЗайратьянцО.В., CамсоноваМ.В., МихалеваЛ.М., ЧерняевА.Л., МишневО.Д., КрупновН.М., КалининД.В. Патологическаяанатомия COVID-19: Атлас. Под общей ред. О.В. Зайратьянца. М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2020. 140 с. Zairatyants OV, Samsonova MV, Mikhaleva LM, Chernyaev AL, Mishnev OD, Krupnov NM, Kalinin DV. [Pathological anatomy of COVID-19: Atlas. Zairatyants OV, chief editor. Moscow: GBU «NIIOZMM DZM», 2020. 140 p. Russian.
26. Lee MH, Perl DP, Nair G, Li W, Maric D, Murray H, Dodd SJ, Koretsky AP, Watts JA, Cheung V, Masliah E, Horkayne-Szakaly I, Jones R, Stram MN, Moncur J, Hefti M, Folkerth RD, Nath A. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):481-483. https://doi.org/10.1056/NEJMc2033369.
27. Boldrini M, Canoll PD, Klein RS. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry. 2021; 78 (6):682-683. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2021.0500.
28. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The lancet. 2020; 396 (10234): 1417-1418. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
29. Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, He M, Chen L, Shen H, Zhang Y, Yin Q, Cho Y, Andrade L, Shadel GS, Hepokoski M, Lei T, Wang H, Zhang J, Yuan JX, Malhotra A, Manor U, Wang S, Yuan ZY, Shyy JY. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE. Circulation Research 22021; 128: 1323-1326. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902.
30. Michelen M, Cheng V, Manoharan L, Elkheir L, Dagens D, Hastie C, O’Hara M, Suett JC , Dahmash DT, Bugaeva P, Rigby I, Munblit D, Harriss E, Burls A, Foote C, Scott JT, Carson G, Olliaro P, Sigfrid L, Stavropoulou C.Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.08.20246025.
31. Cirulli ET, Schiabor Barrett KM, Riffle S, Bolze A, Neveux I, Dabe S, Grzymski JJ,. Lu JT, Washington NL. Long-term COVID-19 symptoms in a large unselected population. MedRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.07.20208702.
32. Al-Aly Z, Xie Y & Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19. Nature.2021; 594: 259-264. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03553-9.
33. Воробьев А.П., Воробьев П.А., Муканин Д.А., Краснова Л.С. Эффективность системы искусственного интеллекта MeDiCase при диагностике инфекции COVID-19 в амбулаторных условиях. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2020; 11-12: 27-36. DOI: https://doi.org/10.26347/1607-2502202011-12027-036 27-36. VorobievAP, VorobyevPA, MukaninDA, KrasnovaLS. Efficiency of the Medicase AI System in diagnosing COVID-19 in ambulatory conditions. HealthCare Standardization Problems. 2020; 11-12: 27-36. https://doi.org/10.26347/1607-2502202011-12027-036. Russian.
34. Ющук Н. Д. Инфекционные болезни: синдромальная диагностика. Под ред. Н.Д. Ющука, Е.А. Климовой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 176 с. ISBN 978-5-9704-4045-2. Yushchuk ND. [Infectious diseases: syndromal diagnostics]. Yushchuk ND, Klimova EA, editors. Moscow: GEOTAR-Media, 2017. 176 p. ISBN 978-5-9704-4045-2. Russian.
35. Lesort C, Kanitakis J, Villani A et al. COVID‐19 and outbreak of chilblains: are they related? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34: e757–e758. https://doi.org/10.1111/jdv.16779.
36. Birlutiu V, Feiereisz AI, Oprinca G, Dobritoiu S, Rotaru M, Birlutiu RM, Iancu GM.Cutaneous manifestations associated with anosmia, ageusia and enteritis in SARS-CoV-2 infection — a possible pattern? Observational study and review of the literature. Int J Infect Dis. 2021; 107: 72-77. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.04.058.
37. Conforti C, Dianzani C, Agozzino M, Giuffrida R, Marangi GF, Meo ND, Morariu SH, Persichetti P, Segreto F, Zalaudek I, Neagu N. Cutaneous Manifestations in Confirmed COVID-19 Patients: A Systematic Review. Biology. 2020; 9(12):449. https://doi.org/10.3390/biology9120449.
38. Genovese G, Moltrasio C, Berti E, Marzano AV. Skin Manifestations Associated with COVID-19: Current Knowledge and Future Perspectives.Dermatology. 2021;237(1):1-12. https://doi.org/10.1159/000512932.
39. Novak N, Peng W, Naegeli MC, Galvan C, Kolm-Djamei I, Brüggen C, Cabanillas B, Schmid-Grendelmeier P, Catala A.SARS-CoV-2, COVID-19, skin and immunology — What do we know so far? Allergy. 2021;76(3):698-713. https://doi.org/10.1111/all.14498.
40. FIvenson D. COVID-19: association with rapidly progressive forms of alopecia areata. International Journal of Dermatology. 2020; 60(1): 127-127. https://doi.org/10.1111/ijd.15317.
41. Zhou T, Su TT, Mudianto T, Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. J Exp Med. 2020;217(10):e20200674. https://doi.org/10.1084/jem.20200674.
42. Machado PM. Pathophysiology of acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: a systematic literature review to inform EULAR points to consider. RMD Open. 2021;7(1):e001549. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2020-001549.
43. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическаяревматология. 2020;58(2):123-132. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-123-132. Nasonov EL. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a rheumatologist’s thoughts. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):123-132. doi: 10.14412/1995-4484-2020-123-132. Russian.
44. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233-1244. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5.
45. Weatherhead JE, Clark E, Vogel TP, Atmar RL, Kulkarni PA. Inflammatory syndromes associated with SARS-CoV-2 infection: dysregulation of the immune response across the age spectrum. J Clin Invest. 2020;130(12):6194-6197. https://doi.org/10.1172/JCI145301.
46. Dalakas MC. Guillain-Barré syndrome: The first documented COVID-19-triggered autoimmune neurologic disease: more to come with myositis in the offing. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7:e781. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000781.
47. Bhattacharjee S, Banerjee M. Immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: a systematic review. SN Compr Clin Med. 2020; 1–11. https://doi.org/10.1007/s42399-020-00521-8.
48. Perez-Toledo M, Faustini SE, Jossi SE, Shields AM, Kanthimathinathan HK, Allen JD, et al. Serology confirms SARS-CoV-2 infection in PCR-negative children presenting with Paediatric Inflammatory Multi-System Syndrome. MedRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.06.05.20123117.
49. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L, et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020; 183: 968– 81.e7. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.016.
50. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapping systemic inflammation and antibody responses in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). Cell. 2020; 183: 982– 995.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.034.
51. Vlachoyiannopoulos PG, Magira E, Alexopoulos H, Jahaj E, Theophilopoulou K, Kotanidou A, et al. Autoantibodies related to systemic autoimmune rheumatic diseases in severely ill patients with COVID-19. Ann Rheum Dis. 2020; 79: 1661–1663. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218009.
52. Borghi MO, Beltagy A, Garrafa E, Curreli D, Cecchini G, Bodio C, et al. Anti-phospholipid antibodies in COVID-19 are different from those detectable in the anti-phospholipid syndrome. Front Immunol. 2020; 11: 584241. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.584241.
53. Galeano-Valle F, Oblitas CM, Ferreiro-Mazón MM, Alonso-Muñoz J, del Toro-Cervera J, di Natale M, et al. Antiphospholipid antibodies are not elevated in patients with severe COVID-19 pneumonia and venous thromboembolism. Thromb Res. 2020; 192: 113–115. https://doi.org/10.1016/j.thromres. 2020.05.017.
54. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370(6515):eabd4585.https://doi.org/10.1126/наука.abd458.
55. Wang EY, Mao T, Klein J, Dai Y, Huck JD, Liu F, et al. Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.12.10.20247205.
56. Kreye J, Reincke SM, Prüss H. Do cross-reactive antibodies cause neuropathology in COVID-19? Nat Rev Immunol. 2020; 20: 645–646. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00458-у.
57. RichterAG, ShieldsAM, Karim A, Birch D, FaustiniSE. Establishing the prevalence of common tissue-specific autoantibodies following severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Clinical & Experimental Immunology. 2021; 205 (2): 99-105. https://doi.org/10.1111/cei.13623.
58. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P. & Mariette X. Systemic and organ-specific immune-related manifestations of COVID-19. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17:315-332. https://doi.org/10.1038/s41584-021-00608-z.
59. Novelli L, Motta F, De Santis M, Ansari AA, Gershwin ME, Selmi C. The JANUS of chronic inflammatory and autoimmune diseases onset during COVID-19 – A systematic review of the literature. J Autoimmunity. 2021; 117, 102592. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102592.
60. Ciaffi J, Meliconi R, Ruscitti P, Berardicurti O, Giacomelli R, Ursini F. Rheumatic manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. BMC Rheumatol. 2020;4:65. https://doi.org/10.1186/s41927-020-00165-0.
61. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, et al. Extrapulmonarymanifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26(7):1017-1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
62. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):5-30. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-5-30. NasonovE.L. [Coronavirusdisease 2019 (COVID-19) andautoimmunity]. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(1):5-30. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-5-30. Russian.
63. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, и соавт. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическаяревматология. 2020;58(4):353-367. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-353-367. Nasonov E.L., Beketova T.V., Reshetnyak T.M., Lila A.M., Ananieva L.P., Lisitsyna T.A., Soloviev S.K. [Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and immune-mediated inflammatory rheumatic diseases: at the crossroads of thromboinflammation and autoimmunity]. Rheumatology Science and Practice. 2020;58(4):353-367. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-353-367. Russian.
64. Schett G, Manger B, Simon D, Caporali R. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):465-470. https://doi.org/10.1038/s41584-020-0451-z.
65. Liu Y, Sawalha AH, Lu Q. COVID-19 and autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol. 2021; 33(2): 155-162. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000776.
66. Аксёнова А.Ю. Фактор Фон Виллебранда и повреждение эндотелия: возможная связь с COVID-19. Экологическаягенетика. 2020; 18 (2): 135-138. https://doi.org/10.17816/ecogen33973. Aksenova A.Y. [Von Willebrand factor and endothelial damage: a possible association with COVID-19]Ecological genetics. 2020; 18 (2): 135-138. https://doi.org/10.17816/ecogen33973. Russian.
67. Doevelaar A, Bachmann M, Hölzer B, Seibert FS, Rohn B S, Bauer F, Witzke O. at ol.COVID-19 is associated with relative ADAMTS13 deficiency and VWF multimer formation resembling TTP. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.08.23.20177824.
68. Duanab K, Premicd E, Pilottod A, Cristillod V, Benussi A, Librid L, Giuntad M, Bockholtb HJ, Liube J, Camporaf R, Pezzinid A, Gasparottif R, Magonic M, Padovanid A, Calhoun VD. Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19. Neurobiology of Stress. 2021; 14: 100326. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100326.
69. Lovell N, Maddocks M, Etkind SN, Taylor K, Carey I, Vora V, Marsh L, Higginson IJ, Prentice W, Edmonds P, Sleeman KE. Characteristics, symptom management, and outcomes of 101 patients with COVID-19 referred for hospital palliative care. J. Pain Symptom Manage. 2020; 60 (1): e77-e81. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2020.04.015 71.
70. Karimi-Galougahi M, Yousefi-Koma A, Bakhshayeshkaram M, Raad N, Haseli S. 18FDG PET/CT Scan Reveals Hypoactive Orbitofrontal Cortex in Anosmia of COVID-19. Acad Radiol. 2020; 27(7):1042-1043. https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.04.030.
71. Crunfli F, Carregari VC, Veras FP, Vendramini PH Fragnani AG, Valença, Antunes ASLM., Brandão-Teles C, Zuccoli GS. at al. SARS-CoV-2 infects brain astrocytes of COVID-19 patients and impairs neuronal viability. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.10.09.20207464.
72. Kavitha PK. Coronavirus Disease (Covid-19) in India — An Overview». Acta Scientific Medical Sciences. 2020; 4.5: 64-70. https://doi.org/10.31080/ASMS.2020.04.0622.
73. Duan K, Premi E, Pilotto A, Cristillo V, Benussi A, Libri I, Giunta M, Bockholt HJ, Liu J, Campora R, Pezzini A, Gasparotti R, Magoni M, Padovani A, Calhoun VD. Alterations of frontal-temporal gray matter volume associate with clinical measures of older adults with COVID-19. Neurobiol Stress. 2021;14:100326. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100326.
74. Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C. et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021; 24: 168–175. https://doi.org/10.1038/s41593-020-00758-5.
75. Lee MH, Perl DP, Nair G, Li W, Maric D, Murray H, Dodd SJ, Koretsky AP, Watts JA, Cheung V, Masliah E, Horkayne-Szakaly I, Jones R, Stram MN, Moncur J, Hefti M, Folkerth RD, Nath A. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(5):481-483. https://doi.org/10.1056/NEJMc2033369.
76. Román GC, Gracia F, Torres A, Palacios A, Gracia K, Harris D. Acute Transverse Myelitis (ATM):Clinical Review of 43 Patients With COVID-19-Associated ATM and 3 Post-Vaccination ATM Serious Adverse Events With the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222). Front Immunol. 2021;12:653786. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.653786.
77. Delamarre L, Gollion C, Grouteau G, Rousset D, Jimena G, Roustan J, Gaussiat F, Aldigé E, Gaffard C, Duplantier J, Martin C, Fourcade O, Bost C, Fortenfant F, Delobel P, Martin-Blondel G, Pariente J, Bonneville F, Geeraerts T; NeuroICU Research Group. COVID-19–associated acute necrotising encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; 91(9):1004-1006. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-323678.
78. Ashwin A. Pinto, Liam S. Carroll, Vijay Nar, Aravinthan Varatharaj, Ian Galea CNS inflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies inCOVID-19. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7 (5): e813. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000813.
79. Alobaida S, Lam JM. Beau lines associated with COVID-19. CMAJ. 2020; 8;192(36):E1040. https://doi.org/10.1503/cmaj.201619.
80. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 NICE guideline [NG188]. National Institute for Health and Care Excellence. 2020. PMID: 33555768.
81. Goldstein D.S. The extended autonomic system, dyshomeostasis, and COVID-19. Clin Auton Res. 2020;30(4):299–315. https://doi.org/10.1007/s10286-020-00714-0).
82. Delorme C, Paccoud O, Kas A, Hesters A, Bombois S, Shambrook P, Boullet A, Doukhi D, Le Guennec L, Godefroy N, Maatoug R, Fossati P, Millet B, Navarro V, Bruneteau G, Demeret S, Pourcher V; CoCo-Neurosciences study group and COVID SMIT PSL study group. COVID-19-related encephalopathy: a case series with brain FDG-positron-emission tomography/computed tomography findings. Eur. J. Neurol.2020; 27 (12): 2651-2657. https://doi.org/10.1111/ene.14478.
83. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт No ЦДТ. 2020 – II. Версия 2 от 17.04.2020 сост. С. П. Морозов, Д. Н. Проценко, С. В. Сметанина [и др.]. Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». Вып. 65. М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020. 78 с. [Radiation diagnostics of coronavirus disease (COVID-19): organization, methodology, interpretation of results: Preprint No. CDT. 2020-II. Version 2 as of 17.04.2020. Compiled by Morozov SP, Protsenko DN, Smetanina SV, et al. Best Practices of Radiation and Instrumental Diagnostics]. Issue 65. Moscow: Moscow Center for Diagnostics and Telemedicine; 2020. 78 p. Russian.
84. Mirzaev KB, Kiselev Y, Ivashchenko DV, Otdelenov V, Sychev DA. Supporting frontline clinicians in the time of the pandemic: Rapid response pharmacology team. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87(3):725-729. https://doi.org/10.1111/bcp.14526.
85. Geldsetzer P. Use of Rapid Online Surveys to Assess People’s Perceptions During Infectious Disease Outbreaks: A Cross-sectional Survey on COVID-19. J Med Internet Res. 2020; 22(4):e18790. https://doi.org/10.2196/18790.
86. Drew DA, Nguyen LH Steves CJ, Menni C, Freydin M, Varsavsky T, Sudre CH, Cardoso MJ, Ourselin S, Wolf J, Spector TD, Chan AT. Rapid implementation of mobile technology for real-time epidemiology of COVID-19, Science. 2020; 368 (6497):1362-1367. https://doi.org/10.1126/science.abc0473.
87. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ. Attributes and predictors of Long-COVID. Nat Med. 2021; 27(4):626-631. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y.
88. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak AJ, Glicksberg BS, Levin MA, Charney AW, Narula J, Fayad ZA, Bagiella E, Zhao S, Nadkarni GN. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(1):122-124. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.05.001.
89. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза. М.: «Ньюдиамед», 2011. Vorobyev PA. [Diagnosis and treatment of hemostasis pathology]. Moscow, Newdiamed Publishing House, 2011. Russian.
90. Nadkarni GN, Lala A, Bagiella E, Chang HL, Moreno PR, Pujadas E, Arvind V, Bose S, Charney AW, Chen MD, Cordon-Cardo C, Dunn AS, Farkouh ME, Glicksberg BS, Kia A, Kohli-Seth R, Levin MA, Timsina P, Zhao S, Fayad ZA, Fuster V. Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2020; 76(16):1815-1826. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.08.041.
91. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-92. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039.
92. Lip GYH, Keshishian AV, Kang AL, Dhamane AD, Luo X, Li X, Balachander N, Rosenblatt L, Mardekian J, Pan X, Di Fusco M, Garcia Reeves AB, Yuce H, Deitelzweig S. Oral anticoagulants for nonvalvular atrial fibrillation in frail elderly patients: insights from the ARISTOPHANES study. J Intern Med. 2021; 289(1):42-52. https://doi.org/10.1111/joim.13140.
93. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138(5):1093-100. https://doi.org/10.1378/chest.10-0134.
94. Abraham NS. Prevention of Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants. The American Journal ofGastroenterology Supplements.2016; 3(1):2-12. https://doi.org/10.1038/ajgsup.2016.2.
95. Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Ткачева О.Н., Котовская Ю.В. Осложнения фармакотерапии новыми оральными антикоагулянтами, вызванные межлекарственным взаимодействием: акцент на желудочно-кишечные кровотечения. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019: 2: 65-71. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-2-65-71. PereverzevAP, OstroumovaOD, TkachevaON, KotovskayaYuV. [Complications of pharmacotherapy with new oral anticoagulants caused by inter-drug interactions: focus on gastrointestinal bleeding. Bezopasnost’ i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy]. 2019;7(2):65–71. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-2-65-71. Russian.
96. Testa S, Prandoni P, Paoletti O, Morandini R, Tala M, Dellanoce C, Giorgi-Pierfranceschi M, Betti M, Danzi GB, Pan A, Palareti G. Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J Thromb Haemost. 2020; 18(6):1320-1323. https://doi.org/10.1111/jth.14871.
97. Бельдиев С.Н. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: продолжение темы. РациональнаяФармакотерапиявКардиологии. 2015;11(5): 534-547. Bel’diev SN. [Practical aspects of apixaban use in clinical practice: continuing the theme]. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(5):534-547. Russian.
98. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011; 365:699-708 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105819.
99. Tai FWD, McAlindon ME. NSAIDs and the small bowel. Curr Opin Gastroenterol. 2018; 34:175-82. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000427.

100. Washio E, Esaki M, Maehata Y, et al. Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14:809-15.e1. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2015.10.022.
101. Chen WC, Lin KH, Huang YT, et al. The risk of lower gastrointestinal bleeding in low-dose aspirin users. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:1542-50. https://doi.org/10.1111/apt.14079.
102. Ткачёва О. Н., Воробьёва Н. М., Котовская Ю. В., Рунихина Н. К., Стражеско И. Д., Виллевальде С. В., Драпкина О. М., Комаров А. Л., Орлова Я. А., Панченко Е. П., Погосова Н. В., Фролова Е. В., Явелов И. С. Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии. Кардиоваскулярнаятерапияипрофилактика. 2021; 20(3):2847. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2847. Tkacheva O.N., Vorobyeva N.M., Kotovskaya Yu.V., Runikhina N.K., Strazhesco I.D., Villevalde S.V., Drapkina O.M., Komarov A.L., Orlova Ya.A., Panchenko E.P., Pogosova N.V., Frolova E.V., Yavelov I.S. [Antithrombotic therapy in the elderly and senile age: the consensus opinion of experts of the Russian Association of Gerontologists and Geriatricians and the National Society of Preventive Cardiology]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(3):2847. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2847. Russian.
103. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769-79. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(13)60900-9.
104. Bruno G, Fabrizio C, Santoro CR, Buccoliero GB. Pancreatic injuryin the course of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a not-sorare occurrence. J Med Virol. 2020; 10.1002/jmv.26134. https://doi.org/10.1002/jmv.26134.
105. Гриневич В. Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Педь В.И., Сас Е. И., Сыров А. В., Тарасов А. В., Тарзиманова А.И., Ткачёва О.Н., Трухан Д.И. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(4):2630. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2630. GrinevichVB, GuboninaIV, DoshchitsinVL, KotovskayaYuV, KravchukYuA, PedVI, SasEI, SyrovAV, TarasovAV, TarzimanovaAI, TkachevaON, TrukhanDI. [Management of patients with comorbidity during novel coronavirus (COVID-19) pandemic. National Consensus Statement]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(4):2630. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2630. Russian.
106. Rutherford OCW, Jonasson C, Ghanima W. et al. New score for assessing bleeding risk in patients with atrial fibrillation treated with NOACs. Open Heart. 2018; 5:e000931. https://doi.org/10.1136/openhrt2018-000931.
107. Воробьев П.А., Момот А.П., Краснова Л.С., Воробьев А.П., Талипов А.К. Патогенез, диагностика, профилактика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при инфекции COVID-19. Терапевтический архив. 2020; 92 (11), 51-56. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000887. Vorobyev PA, Momot AP, Krasnova LS, Vorobiev AP, Talipov AK. [Pathogenesis, diagnosis, prevention and treatment of disseminated intravascular coagulation syndrome in COVID-19 infection].Therapeutic Archive. 2020;92(11):51-56. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.11.000887. Russian.
108. Auyeung TW, Lee JS, Lai WK, Choi CH, Lee HK, Lee JS, Li PC, Lok KH, Ng YY, Wong WM, Yeung YM. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J. Inf. Secur. 2005; 51: 98-102.https://doi.org/10.1016/j.jinf.2004.09.008.
109. Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 1449-1456. https://doi.org/10.1164/rccm.200306-766OC.
110. Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., с соавт. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. (Методические рекомендации). М.: ГВКГ имени Н.Н. Бурденко 2020, 16 с.doi: 10.26442/20751753.2020.11.200520. Zaitsev AA, Chernov SA, Stets VV. et al. [Algorithms for the management of patients with the new COVID-19 infection in the hospital. (Methodological recommendations)]. Moscow: Main Military Clinical Hospital named after N.N. Burdenko, 2020. 16 p. https://doi.org/10.26442/20751753.2020.11.200520. Russian.
111. Adeli SH, Asghari A, Tabarraii R, Shajari R, Afshari S, Kalhor N, Vafaeimanesh J. Therapeutic plasma exchange as a rescue therapy in patients with coronavirus disease 2019: a case series. Pol Arch Intern Med. 2020; 29;130(5):455-458. https://doi.org/10.20452/pamw.15340.
112. Самойлова А.С., Удалов Ю.Д. и др. Опыт успешного применения новой методики лечения тяжелой формы COVID-19. Клиническая практика. 2020;11 (2):93-100. https://doi.org/10.17816/clinpract34529. SamoylovAS, UdalovYuD, Kruglyakov NM, Terekhov DА, Bazhanov GI, Ochkin SS. A Clinical Case of Successful Application of a New Treatment Method for Severe COVID-19. Journal of Clinical Practice. 2020;11(2):93–100. https://doi.org/10.17816/clinpract34529). Russian.
113. Pinto AA, Carroll LS, Nar V, Varatharaj A, Galea I. CNS inflammatory vasculopathy with antimyelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in COVID-19. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7:e813. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000813.
114. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза, М., Ньюдиамед, 2011. 410 с. Vorobyev PA. [Diagnostics and treatment of hemostasis pathology]. Moscow, Newdiamed Publishing House; 2011. 410 p. Russian.
115. Деревянкина Е.Н., Баев В.В., Воробьев П.А., Шулбаев А.П., Воробьев А.П., Краснова Л.С. Опыт применения плазмафереза при лечении постковидного синдрома Проблемы стандартизации в здравоохранении.2021; 5-6: 43-49. https://doi.org/10.26347/1607-2502202105-06043-049 DerevyankinaEN, BaevVV, VorobyevPA, ShulbayevAP, VorobievAP, KrasnovaLS. [Plasmapheresis treatment of post-covid syndrome]. Health care Standardization Problems. 2021; 5-6: 43-49. https://doi.org/10.26347/1607-2502202105-06043-049. Russian.
116. Герасимов В.Б., Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Зырянов С.К. Анализ современной доказательной базы безопасности применения метамизола. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004; 1: 40-44. GerasimovVB, VorobyevPA, AvksentievaMV, ZyryanovSK. [Analysis of the modern evidence base for the safety of metamizole use]. Health Care Standardization Problems. 2004; 1:40-44. Russian.
117. Singh S, Offringa-Hup AK, Logtenberg SJJ, Van der Linden PD, Janssen WMT, Klein H, Waanders F, Simsek S, de Jager CPC, Smits P, van der Feltz M, Jan Beumer G, Widrich C, Nap M, Pinto-Sietsma SJ. Discontinuation of Antihypertensive Medications on the Outcome of Hospitalized Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2. Hypertension. 2021 78(1):165-173. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17328.
118. Peng C, Wang H, Guo YF, Qi GY, Zhang CX, Chen T, He J, Jin ZC. Calcium channel blockers improve prognosis of patients with coronavirus disease 2019 and hypertension. Chin Med J (Engl). 2021;134(13):1602-1609. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001479.
119. January CT, Wann LS, Calkins H. et all. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRSGuideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, Heart Rhythm 2019. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.01.024
120. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GY, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL, Zeppenfeld K. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1-e88. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw313.
121. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с EACTS. Российскийкардиологическийжурнал. 2017; 7(147):7-86. doi:10.15829/1560-4071-2017-7-7-86. [2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS]. Russ J Cardiol. 2017; 7(147):7-86. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-7-7-86. Russian.
122. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):5-66. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66. OganovRG, SimanenkovVI, BakulinIG, etal. [Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment]. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(1):5-66. Russian.
123. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В. и др. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» — открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005;4(4):66-9. Fomina IG, Tarzimanova AI, Vetluzhsky AV, et al. [Propafenone in restoring sinus rhythm in patients with persistent atrial fibrillation. PROMETEY is an open, multicenter, pilot study in the Russian Federation]. Cardiovascular therapy and prevention. 2005;4(4):66-9. Russian.
124. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. European Society of Cardiology. 2020. https://www.escardio.org/ Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance.
125. Fagiolini A, Comandini A, Catena Dell’Osso M, Kasper S. Rediscovering trazodone for the treatment of major depressive disorder. CNS Drugs. 2012;26(12):1033-1049. https://doi.org/10.1007/s40263-012-0010-5.
126. Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W. Effects of Antidepressants on Sleep. Curr Psychiatry Rep. 2017;19(9):63. https://doi.org/10.1007/s11920-017-0816-4.
127. Александрова Е.А., Паршина Е.В., Бородачева И.В., Суслов А.Г., Беляков К.М., Юлин В.С., Фомин С.В. Возможности дневных анксиолитиков в коррекции остаточных неврологических проявлений COVID-19. Медицинский совет. 2021; 12. AlexandrovEA, ParshinEV, BorodachevaIV, SuslovAG, BelyakovKM, YudinVS, FominSV. [Possibilities of daytime anxiolytics in correcting residual neurological manifestations of COVID-19]. MedicalCouncil. 2021; 12. Russian.
128. Воробьев П.А., Морозова С.В., Лесничева М.В., Сулейманов С.Ш., Сарвилина И.В., Купаев В.И. Клинико-экономический анализ применения различных препаратов бетагистина у пациентов с головокружением, Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2009; 2 (4): 28-35. VorobyevPA, MorozovaSV, LesnichevaMV, SuleymanovSSh, SarvilinaIV, KupaevVI. [Clinical and economic analysis of the use of various betahistine preparations in patients with dizziness]. Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomics. 2009; 2 (4): 28-35. Russian.
129. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., и др. COVID-19, септический шок и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Часть 1. Вестник Российской академии медицинских наук. 2020; 75 (2): 118-128. https://doi.org/10.15690/vramn1335. BitsadzeV.O., KhizroevaJ.K., MakatsariyaA.D., etal. [COVID-19, septic shock and syndrome of disseminated intravascular coagulation syndrome. Part 1]. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2020; 75 (2): 118-128. https://doi.org/10.15690/vramn1335. Russian.
130. Flam B, Wintzell V, Ludvigsson JF, Mårtensson J, Pasternak B. Direct oral anticoagulant use and risk of severe COVID‐19. J Intern Med. 2021;289(3):411-419. https://doi.org/10.1111/joim.13205.
131. Angel YS Wong, Laurie Tomlinson, Jeremy P Brown, William Elson, Alex J Walker, Anna Schultze, Caroline E Morton, David Evans, Peter Inglesby, Brian MacKenna, Krishnan Bhaskaran, Christopher T Rentsch, Emma Powell, Elizabeth Williamson, Richard Croker, Seb Bacon, William Hulme, Chris Bates, Helen J Curtis, Amir Mehrkar, Jonathan Cockburn, Helen I McDonald, Rohini Mathur, Kevin Wing, Harriet Forbes, Rosalind M Eggo, Stephen JW Evans, Liam Smeeth, Ben Goldacre, Ian J Douglas. Association between oral anticoagulants and COVID-19 related outcomes: two cohort studies. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256119.
132. ВоробьевП.А., ВоробьевА.П., КрасноваЛ.С., ДугинД.Н., Клабуков И.Д. Систематический обзор по оценке медицинской технологии применения лекарственного препарата Вессел Дуэ Ф для лечения тромботических заболеваний вен. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2016; 7-8: 61-66. Vorobiev P.A., Vorobiev A.P., Krasnova L.S., Dugin D.N., Klabukov I.D. [Systematic review on health technology assessment of the use of drugs vessel due f for treatment of thrombotic diseases of the veins]. Health Care Standardization Problems. 2016;7-8:61-66. Russian.
133. Gonzalez-Ochoa AJ, Raffetto JD, Hernández AG, Zavala N, Gutiérrez O, Vargas A, Loustaunau J. Sulodexide in the treatment of patients with early stages of COVID-19: a randomised controlled trial. Thromb Haemost. 2021; 121(7):944-954. https://doi.org/10.1055/a-1414-5216.
134. Лунева А.В., Баев В.В., Ноздрякова Н.Е., Маль Г.С. Клинико-экономический анализ эффективности применения антигипоксического средства полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (Гипоксен) в составе комплексной терапии стенокардии. Клиническая геронтология. 2012; 9-10: 36. LunevaAV, BaevVV, NozdryakovaNE, MalGS. [Clinical and economic analysis of the effectiveness of the antihypoxic agent sodium polydihydroxyphenylenethiosulfonate (Hypoxen) as part of the complex therapy of angina pectoris]. Clinical gerontology. 2012; 9-10: 36.
135. Barazzoni R, Bischoff SC, Breda J, Wickramasinghe K, Krznaric Z, Nitzan D, Pirlich M, Singer P; endorsed by the ESPEN Council. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection. Clin Nutr. 2020 39(6):1631-1638. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.03.022.
136. Хорошилов И.Е. Недостаточное питание у пациентов. Лечащийврач, 2003; 6: 62-64. Khoroshilov IE. [Insufficient nutrition in patients]. The Leсhaschi Vrach Journal. 2003; 6:62-64. Russian.
137. Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review.J Med Virol. 2020; 92(5):479-490. https://doi.org/10.1002/jmv.25707.
138. Mathai JK, Liu Y, Stein HH. Values for digestible indispensable amino acid scores (DIAAS) for some dairy and plant proteins may better describe protein quality than values calculated using the concept for protein digestibility-corrected amino acid scores (PDCAAS). Br J Nutr. 2017;117(4):490-499. https://doi.org/10.1017/S0007114517000125.
139. Kaushansky K, Lichtman M, Prchal J, Levi M, Press O, Burns L, Caligiuri M. Williams Hematology. 2016. ISBN: 978-0-07-183300-4, 2232.
140. Оленская Т.Л. Инновационные методы реабилитации на амбулаторном и домашнем этапах у пациентов после пневмонии COVID-19. 2021; 4:220-229. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. T. Alenskaya L. Innovative methods of rehabilitation at the outpatient and homestages in patients after pneumonia COVID-19. 2021; 4:220-229. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. Russian.
141. Исаков В.А., Коваленко А.Л., Мартынова О.В., Туркин В.В., Макаров В.И, Эффективность цитофлавина в терапии энцефалопатий у больных с нейроинфекциями. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55; 1-2. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. IsakovVA, KovalenkoAL, MartynovaOV, TurkinVV, MakarovVI. Efficacy of Cytoflavin in Therapy of Encephalophathy in Patients with Neuroinfectio. Antibiotics and chemotherapy. 2010;55:1-2. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-4-220-229. Russian.
142. Yang H, Xu J, Shi L, et al. Correspondence on «Prevalence and clinical outocome of COVIF-19 in patients with autoimmune diseases: a systemic reviews and meta-analysis». Ann Rheum Dis. 2021;0:1-3. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-219821.
143. Hsu T Y-T, D`Silv KD, Patel NJ, Wang J et al. Laboratory trends, hyperinflammation, and clinical outcomes for patients with a systemic rheumatic disease admitted to hospital for COVID-19: a retrospective, comparative cohort study. Lancet Rheumatol. 2021. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00140-5.
144. Isaacs JD, Burmester GR. Smart battles: immunosuppression versus immunomodulation in the inflammatory RMDs. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):991-993. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218019.
145. НасоновЕ.Л., ЛилаА.М., МазуровВ.И., БеловБ.С., КаратеевА.Е., ДубининаТ.В., НикитинскаяО.А., БарановА.А., АбдулганиеваД.И., МоисеевС.В., ЗагребневаА.И. Коронавируснаяболезнь 2019 (COVID-19) ииммуновоспалительныеревматическиезаболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-254. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-239-254. Nasonov E.L., Lila A.M., Mazurov V.I., Belov B.S., Karateev A.E., Dubinina T.V., Nikitinskaya O.A., Baranov A.A., Abdulganieva D.I., Moiseev S.V., Zagrebneva A.I. [Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Immune-mediated Rheumatic Diseases. Recommendations of the Association of Rheumatologists of Russia]. Rheumatology Science and Practice. 2021;59(3):239-254.https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-239-254. Russian.
146. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):362-365. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-362-365. GordeevA.V., GalushkoE.A., NasonovE.L. [Theconceptofmultimorbidityinrheumatologicpractice]. Scientific and practical rheumatology. 2014;52(4):362-365. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-362-365.
147. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, Curtis HJ, Mehrkar A, Evans D, Inglesby P, Cockburn J, McDonald HI, , et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584(7821):430-436. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2521-4.
148. Bilal J, Berlinberg A, Riaz IB, Faridi W, Bhattacharjee S, et al. Risk of Infections and Cancer in Patients With Rheumatologic Diseases Receiving Interleukin Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019;2(10):e1913102. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.13102.
149. Lortholary O, Fernandez-Ruiz M, Baddley JW, Manuel O, Mariette X, Winthrop KL. Infectious complications of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis during targeted and biological therapies: a viewpoint in 2020. Ann Rheum Dis. 2020;79(12):1532-1543. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217092.
150. Scirè CA, Carrara G, Zanetti A, et al. COVID-19 in rheumatic diseases in Italy: first results from the Italian registry of the Italian Society for Rheumatology (CONTROL-19). Clin Exp Rheumatol. 2020;38(4):748–753.
151. Hooijberg F, Boekel L, Vogelzang EH, Leeuw M, Boers M, et al. Patients with rheumatic diseases adhere to COVID-19 isolation measures more strictly than the general population. LancetRheumatol. 2020;2(10):e583-e585. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30286-1.
152. Kelleni MT. Early use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in COVID-19 might reverse pathogenesis, prevent complications and improve clinical outcomes. Biomed Pharmacother. 2021;133:110982. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110982.
153. Baghaki S, Yalcin CE, Baghaki HS, Aydin SY, Daghan B, Yavuz E. COX2 inhibition in the treatment of COVID-19: Review of literature to propose repositioning of celecoxib for randomized controlled studies. Int J Infect Dis. 2020; 101:29-32. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.09.1466.
154. Drake TM, Fairfield CJ, Pius R, Knight SR, Norman L, Girvan M, Hardwick HE, Docherty AB, Thwaites RS, Openshaw PJM, Baillie JK, Harrison EM, Semple MG; ISARIC4C Investigators. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2021; 3 (7): e498-e506. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1.
155. Lund LC, Kristensen KB, Reilev M, Christensen S, Thomsen RW, Christiansen CF, Støvring H, Johansen NB, Brun NC, Hallas J, Pottegård A. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med. 2020;17(9):e1003308. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003308.
156. Kow CS, Hasan SS. The risk of mortality in patients with COVID-19 with pre-diagnosis use of NSAIDs: a meta-analysis. Inflammopharmacology. 2021; 29(3):641-644. https://doi.org/10.1007/s10787-021-00810-1.
157. Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L L’Allier PL, Gaudet D, Shah B, et al. Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.26.21250494.
158. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Перспективы применения колхицина в медицине: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):183-190. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2020-183-190. AlekberovaZS, NasonovEL. [Prospects for using colchicine in medicine: new evidence]. Nauchno Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2020;58(2):183-190. Russian.
159. Leonard Chiu L, Chow R, Chiu N, Lo C-H, Aggarwal R, et al. Colchicine use in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.02.21250960.
160. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под редакцией академика РАН Е.Л. Насонова. ГЭОТАР-Медиа. 2019, 464. [Rheumatology. Russian Clinical Guidelines. Academician of the Russian Academy of Sciences E.L. Nasonov EL, editor]. GEOTAR-Media. 2019. 464 p. Russian.
161. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, Roguski K, Wallace B, Prezzato E, Koumans EH, Lee EH, Geevarughese A, Lash MK, Reilly KH, Pulver WP, Thomas D, Feder KA, Hsu KK, Plipat N, Richardson G, Reid H, Lim S, Schmitz A, Pierce T, Hrapcak S, Datta D, Morris SB, Clarke K, Belay E; California MIS-C Response Team. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020. 14;69(32):1074-1080. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6932e2.
162. Belot A, Antona D, Renolleau S, Javouhey E, Hentgen V, Angoulvant F, Delacourt C, Iriart X, Ovaert C, Bader-Meunier B, Kone-Paut I, Levy-Bruhl D. SARS-CoV-2-related paediatric inflammatory multisystem syndrome, an epidemiological study, France, 1 March to 17 May 2020. Euro Surveill. 2020; 25(22):2001010. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.22.2001010.
163. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, Ramnarayan P, Fraisse A, Miller O, Davies P, Kucera F, Brierley J, McDougall M, Carter M, Tremoulet A, Shimizu C, Herberg J, Burns JC, Lyall H, Levin M; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA. 2020; 21;324(3):259-269. https://doi.org/10.1001/jama.2020.10369.
164. Новикова Ю.Ю., Овсянников Д.Ю., Глазырина А.А. и др. Клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика, течение и терапия детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19. Педиатрия. 2020; 99(6):73-83. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83 NovikovaYuYu, OvsyannikovDYu, GlazyrinaAA. etc. [Clinical, laboratory-instrumental characteristics, course and therapy of pediatric multisystem inflammatory syndrome associated with Covid-19. Pediatrics. 2020; 99(6):73-83.https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-73-83. Russian.
165. Мазанкова Л.Н., Османов И.М., Самитова Э.Р. и др. Диагностика и лечение детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19: клиническое наблюдение. Практика педиатра. 2021; 2: 4-9. Mazankova L.N., Osmanov I.M., Samitova E.R. et al. [Diagnosis and treatment of pediatric inflammatory multisystem syndrome associated with COVID-19: clinical case]. Pediatrician’s Practice 2021;(2):4-9. Russian.
166. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M, Moss N, Mitter SS, Contreras JP, Croft L, Serrao G, Parikh AG, Lala A, Trivieri MG, LaRocca G, Anyanwu A, Pinney SP, Mancini DM. Cardiogenic Shock and Hyperinflammatory Syndrome in Young Males With COVID-19. Circ Heart Fail. 2020 Oct;13(10):e007485. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007485.
167. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, De Leacy RA, Shigematsu T, Ladner TR, Yaeger KA, Skliut M, Weinberger J, Dangayach NS, Bederson JB, Tuhrim S, Fifi JT. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):e60. https://doi.org/10.1056/NEJMc2009787.
168. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, Baxter-Stoltzfus A, Laurence J. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020 Jun;220:1-13. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.007.
169. Atay G, Hasbal C, Türk M, Erdoğan S, Sözeri B. The Role of Therapeutic Plasma Exchange (TPE) in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Children (Basel). 2021 Jun 11;8(6):498. https://doi.org/10.3390/children8060498.
170. Gigli GL, Bax F, Marini A, Pellitteri G, Scalise A, Surcinelli A, et al. Guillain-Barré syndrome in the COVID-19 era: just an occasional cluster? J Neurol. 2021;268: 1195-1197. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09911-3.
171. Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2016; 388 (10045): 717-727. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00339-1
172. Gupta A, Paliwal VK, Garg RK. Is COVID-19-related Guillain-Barré syndrome different? Brain Behav Immun. 2020; 87: 177-178. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.05.051.
173. Lucchese G, Flöel A. SARS-CoV-2 and Guillain-Barré syndrome: molecular mimicry with human heat shock proteins as potential pathogenic mechanism. Cell Stress Chaperones. 2020; 25 (5): 731-735. https://doi.org/10.1007/s12192-020-01145-6.
174. Fujinami RS, von Herrath MG, Christen U, Whitton JL. Molecular mimicry, bystander activation, or viral persistence: infections and autoimmune disease. Clin Microbiol Rev. 2006; 19 (1): 80-94. https://doi.org/10.1128/CMR.19.1.80-94.2006.
175. Zuberbühler P, Conti ME, León-Cejas L, Maximiliano-González F, Bonardo P, Miquelini A, Halfon J, Martínez J, Gutiérrez MV, Reisin R. Guillain-Barré syndrome associated to COVID-19 infection: a review of published case reports.Rev Neurol. 2021; 16;72(6):203-212. https://doi.org/10.33588/rn.7206.2020487.
176. Reyes-Bueno JA, García-Trujillo L, Urbaneja P, Ciano-Petersen NL, Postigo-Pozo MJ, Martínez-Tomás C, et al. Miller Fisher syndrome after SARS-CoV-2 infection. Eur J Neurol. 2020; 27 (9): 1759-1761. https://doi.org/10.1111/ene.14383
177. Scully M, Singh D, Lown R, Poles A, Solomon T, Levi M, Goldblatt D, Kotoucek P, Thomas W, Lester W. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021; 384 (23): 2202-2211. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105385.
178. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021; 384(22):2092-2101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.
179. Greinacher A, Selleng K, Mayerle J. et al. Anti-SARS-CoV-2 spike protein and anti-platelet factor 4 antibody responses induced by COVID-19 disease and ChAdOx1 nCov-19 vaccination. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-404769/v1
180. Dotan A, Shoenfeld Y. Perspectives on vaccine induced thrombotic thrombocytopenia. J Autoimmun. 2021; 121: 102663. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2021.102663.
181. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT. et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2124–2130. https://doi.org/10.1056/ nejmoa2104882.
182. Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021;384(23):2254–2256. https://doi.org/10.1056/ nejme2106315.
183. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, Albisetti M, von Auer C, Ay C. et al. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. Hamostaseologie. 2021;41 (03):184-189. https://doi.org/10.1055/a-1469-7481.
184. Hansen T, Titze U, Kulamadayil-Heidenreich N S A, Schulz B, Weise M, Wilkens L. First case of postmortem study in a patient vaccinated against SARS-CoV-2. 2021; 107: 172-175. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.04.053).