Метформин инструкция по применению для похудения отзывы врачей

Диабет 2 типа — болезнь, эпидемия которой растет по всему миру, и тесно связана с растущей распространенностью ожирения. Около 80-90% пациентов с диабетом 2 типа имеют избыточный вес или страдают ожирением. Эти заболевания настолько тесно связаны, что с 1970-х годов в литературе их называют одним термином – diabesity (angl. Diabetes – diabetas ir obesity – nutukimas).

Ожирение у диабетиков увеличивает инсулинорезистентность и гипергликемию, поэтому лечение диабета включает неотъемлемой частью рекомендации по коррекции образа жизни, чтобы помочь пациенту похудеть, а гипогликемические препараты используются для стабилизации или в идеале для похудения.

Установлено, что по мере того, как пациент худеет, увеличивается чувствительность к инсулину, снижается артериальное давление, дисфункция эндотелия сосудов, воспалительные и прокоагулянтные маркеры, уровни холестерина и триглицеридов в крови. Однако не все противодиабетические средства обладают свойствами похудания. Например, сульфонилмочевины (SK), тиазолидиндионы (TZD) и меглитиниды связаны с увеличением веса, а ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) не влияют на вес.

Влияние метформина на вес в научной литературе описано неоднозначно. Данные глобальных руководств по лечению диабета также различаются. Например, в 2012 г. ADA и EASD (Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета) постановили, что метформин оказывает нейтральное влияние на вес, а в 2013 г. AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов) сообщает о влиянии метформина на похудение. 

В этой статье рассматривается механизм действия метформина в зависимости от веса, результаты клинических испытаний и напоминаются практические принципы использования метформина.

Консультация заведующей отделением в Университетской клинике, кандидата медицинских наук, врача-эндокринолога за 2000 рублей!

Механизм действия метформина

Метформин — один из старейших и наиболее широко используемых противодиабетических препаратов, но его молекулярные эффекты еще полностью не выяснены. Существует несколько гипотез о действии метформина. 

Считается, что метформин ингибирует дыхательную цепь митохондрий (комплекс I), активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), ингибирует индуцированное глюкагоном повышение циклического аденозинмонофосфата (cAMP) и ингибирует протеинкиназу.

• Активируя A (PKA), и как следствие, повышая чувствительность к инсулину, метформин снижает частоту постпрандиальной гипогликемии из-за задержки секреции инсулина и последующего пика инсулина у пациентов с диабетом. Менее частая постпрандиальная гипогликемия приводит к снижению тяги к углеводам и снижению частоты переедания, особенно за счет углеводов. 
• Кроме того, метформин снижает выработку глюкозы в печени, подавляя глюконеогенез. У больных сахарным диабетом глюконеогенез в печени в среднем в 3 раза интенсивнее, чем у здоровых людей, а лечение метформином снижает глюконеогенез на треть. 
• Метформин также подавляет всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте. 

Эти механизмы уменьшают поступление глюкозы для хранения энергии в жировой ткани. В отличие от гипокалорийных диет, потеря веса с метформином происходит не за счет мышц, а за счет жировой ткани. Повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, метформин снижает секрецию инсулина в поджелудочной железе, что приводит к снижению воздействия инсулина на рецепторы инсулина в жировой ткани брюшной полости и, возможно, к поглощению энергии и жировой ткани брюшной полости. 

Метформин также снижает вес у пациентов с ожирением и гликемией в норме. Следовательно, ответственными за потерю веса у пациентов, принимающих метформин, считаются другие механизмы (помимо снижения инсулинорезистентности). 

Было показано, что метформин вызывает потерю аппетита, и некоторые исследователи полагают, что метформин может содержать аноректические факторы. Исследования in vivo также наблюдали уменьшение лептина в жировой ткани и сыворотке, что могло указывать на снижение устойчивости к лептину. Кроме того, было показано, что лечение метформином значительно увеличивает уровень GLP-1, что также может способствовать снижению веса.

Диагностика и лечение в Университетской клинике уже на первом приеме!

Что показывают результаты исследования?

В исследованиях эффект снижения веса от монотерапии метформином по сравнению с плацебо в течение первого года лечения диабетом был не очень выраженным или нейтральным. Однако при сравнении лечения метформином с другими противодиабетическими средствами, которые часто вызывают увеличение веса, разница в весе становится клинически значимой. 

Обзор 12 рандомизированных исследований, проведенных в 2011 году, показал в среднем на 2,7 кг больше увеличение веса в группе сульфонилмочевины по сравнению с пациентами, принимавшими метформин. Также было обнаружено, что разница между группами увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. Продолжительность исследований показала, что разница в весе между группами метформина и SK составила 1,9 кг (95% ДИ) в восьми исследованиях продолжительностью до 24 недель. Тогда как в остальных 4 исследованиях, длившихся более 24 недель, средняя разница составляет 3,6 кг (95% ДИ 3,1–4,1 кг). 

Кроме того, после перехода с СК на метформин наблюдалась потеря веса на 3,8 кг, тогда как у пациентов, продолжающих лечение СК, изменения веса не наблюдалось. Сравнение изменений веса у пациентов, получавших метформин или TZD, также показало значительную разницу в весе в пользу метформина. 

В восьми сравнительных рандомизированных исследованиях продолжительностью до 1 года средняя разница в весе между пациентами, получавшими метформин, и пациентами, получавшими TZD, составила 2,6 кг (95% ДИ 1,2–4,1 кг). В самом продолжительном (4-летнем) исследовании оценки результатов диабета (ADOPT) средняя разница в весе между пациентами, получавшими TZD (розиглитазон) или метформин, была еще более выраженной – 6,9 кг (95% ДИ из 6 От 3 кг до 7,4 кг).

Было проведено три небольших рандомизированных исследования, сравнивающих влияние метформина и ингибиторов ингибиторов ДПП-4 на вес. Все три исследования показали большую потерю веса в группе метформина со средней разницей в весе 1,4 кг. 

Уникальный комплексный подход к женским проблемам, связанным с эндокринной гинекологией и общей эндокринологией. Записывайтесь в Университетскую клинику!

В двух небольших исследованиях, посвященных оценке разницы в весе пациентов, получавших метформин или меглитиниды, также наблюдалась разница в весе в пользу метформина в среднем от 2,0 кг до 3,4 кг. 

В исследованиях, сравнивающих изменение веса с монотерапией метформином в сочетании с метформином и TZD, SK и DPP-4. Меньшее увеличение веса наблюдалось в группе монотерапии метформином – -2,2; -2,3 и -0,2 кг соответственно. Кроме того, была обнаружена положительная связь между комбинациями доз метформина и потерей веса, т. е. максимально возможная доза метформина давала наибольшее снижение веса.

При сравнении лечения монотерапией метформином в сочетании с метформином и меглитинидами, несколько более высокая прибавка в весе (0,9 кг) была также обнаружена в группе комбинированной терапии. При оценке комбинаций метформина наибольшая тенденция к увеличению веса наблюдалась у метформина и TZD: в среднем на 0,9 кг больше прибавки веса, чем у комбинации метформина и СК, и на 0,3-1,5 кг по сравнению с 0,4-1,2 кг. потеря веса в группе метформина с ситаглиптином. 

Лечение комбинацией метформина и GLP-1 наиболее заметно снижает вес пациента. При сравнении этой комбинации с комбинацией метформина и TZD наблюдалась разница в весе 2,7 кг, а с комбинацией метформина и DPP-4 – 2,4 кг. Также есть два рандомизированных исследования сравнивающих влияние комбинаций метформин / GLP-1 и метформин / сульфонилмочевина на вес. Средняя разница в весе, обнаруженная в исследованиях, варьировала, но в обоих случаях потеря веса была значительно больше в группе, получавшей комбинацию метформин / GLP-1, при -3,8 и -12,3 кг. Комбинация инсулина и метформина также приводила к меньшему увеличению веса, чем монотерапия инсулином. 

Кокрановский метаанализ 2004 года показал статистически значимо меньшую прибавку в весе (-3,7 кг) у пациентов, получавших базальный инсулин с метформином, чем в группе монотерапии инсулином. Разница значительна как для базального, так и для болюсного инсулина. Такая же тенденция была обнаружена и в последующих исследованиях. Комбинация метформина с базальным инсулином приводит к меньшему увеличению веса, чем при интенсивной инсулиновой терапии, но также продемонстрировано увеличение веса в сочетании метформина с инсулином быстрого действия. 

Таким образом, исследования показали, что лечение метформином у пациентов с диабетом обычно связано с нейтральным или незначительным влиянием на вес по сравнению с плацебо. Но в сравнительных исследованиях с другими противодиабетическими средствами (SK, TZD, меглитиниды, ингибиторы DPP-4), упомянутыми выше, пациенты, получавшие метформин, показали до 6 кг меньшую прибавку в весе. 

Более низкая прибавка в весе наблюдалась также при приеме метформина в сочетании с другими противодиабетическими препаратами, включая инсулин.

Решение любых эндокринных проблем для женщин и мужчин в Университетской Клинике в Санкт-Петербурге!

Практические советы по лечению метформином

• Если нет противопоказаний, нужно начинать лечение метформином у всех пациентов с впервые возникшим диабетом 2 типа, независимо от веса, изменения образа жизни и диеты;
• Перед добавлением второго противодиабетического лекарства следует увеличить дозу метформина до максимально переносимой;
• При отсутствии противопоказаний лечение пероральными противодиабетическими средствами следует сочетать с метформином на всех этапах лечения.

При отсутствии противопоказаний метформин должен назначаться и во время инсулинотерапии.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.При диабете

Все авторы

Содержание статьи

• Метформин: механизм действия
• Метформин: при инсулинорезистентности
• Метформин: противопоказания
• Метформин: побочные действия
• Метформин: дозировка
• Можно ли метформин здоровому человеку?
• Метформин: польза и вред
• Метформин и Редуксин Форте
• Сиофор или Метформин: что лучше при диабете?
• Глюкофаж лонг или Метформин: что лучше?
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Высокая распространенность в популяции метаболического синдрома (МС) — одна из основных причин мировой эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Ключевое звено развития МС — абдоминальное ожирение (АО) и сопутствующая ему инсулинорезистентность (ИР) [1, 2].

Основными фармакологическими средствами, снижающими ИР, являются тиазолидиндионы и бигуаниды. Представитель последних — метформин — в настоящее время единственный препарат, эффективность и безопасность которого доказана во множестве клинических исследований.

Ведущими профессиональными сообществами диабетологов метформин рекомендован не только в качестве начальной терапии при лечении больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, но и для профилактики СД при нарушениях углеводного обмена [3, 4].

В настоящее время области применения метформина значительно расширены. Это не только лечение, но и профилактика заболеваний, патогенез которых в той или иной мере связан с ИР: СД и МС, терапия синдрома поликистозных яичников и неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией липодистрофия, рак различных локализаций [5, 6].

Имеется ряд публикаций, в которых показана целесообразность назначения метформина при АО для снижения массы тела (МТ) [7, 8]. Есть сведения о неэффективности применения метформина для снижения массы тела при ожирении без МС [9]. Изучению влияния метформина на массу тела у больных с ожирением или избыточной МТ без СД 2-го типа посвящен систематический обзор [10]. В 8 из 9 исследований данного обзора отмечено снижение МТ, но только в 2 из них — статистически значимое.

Одно из последних исследований показало, что метформин может эффективно использоваться для снижения МТ у пациентов с избыточной МТ и ожирением без СД 2-го типа. Применение препарата в течение 6 мес пациентами с индексом МТ по Кетле (ИМТ) более 27 кг/м² приводило к достоверному снижению МТ на 5,8 кг против 0,8 кг в контроле. У пациентов с ИР снижение МТ оказалось значительнее, чем у пациентов без ИР [11].

Метформин способен также влиять на обменные нарушения при абдоминальном ожирении (АО) в отсутствие СД: уменьшать окружность талии (ОТ), снижать уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов (ТГ) в крови [12]. Изучаемый препарат может назначаться с целью профилактики СД 2-го типа пациентам с ожирением даже без МС. Так, установлено, что у лиц с АО прием метформина снижает частоту развития СД 2-го типа [13, 14].

Цель исследования — изучить влияние метформина на метаболические показатели, МТ и ОТ у лиц с АО.

Для исследования отобрали 100 человек с АО и ИМТ более 27 кг/м². Критерием исключения считали наличие СД в анамнезе и на момент обследования (по данным перорального теста на толерантность к глюкозе) прием сахароснижающих препаратов, тяжелые соматические заболевания.

Наличие МС и АО верифицировали по критериям Международной федерации диабета [1]. У всех обследуемых измеряли систолическое (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД), рост, МТ, рассчитывали ИМТ, измеряли ОТ. В венозной крови исследовали содержание ТГ, общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), рассчитывали содержание ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и индекс атерогенности (ИА). Определяли уровень глюкозы в крови в ходе перорального теста на толерантность к глюкозе методом глюкозодиоксидоредуктазной медиаторной реакции на приборе Accu-Chek Active Roche c использованием тест-полосок.

В крови измеряли концентрацию инсулина с помощью наборов фирмы «DRG» (Германия). Рассчитывали индекс ИР — HOMA [15], ИР верифицировали при индексе НОМА >2,6 отн. ед. [16].

Методом рандомизации все пациентов распределили на основную группу (n=50) и группу сравнения (n=50). Не завершили исследование 4 пациента основной группы: 1 прекратил прием из-за побочных эффектов, 3 не явились на повторное обследование. Таким образом, основная группа представлена 46 пациентами (14 мужчин и 32 женщины), имеющих АО (26 — с МС и 20 — без МС), получающих метформин в суточной дозе 2000 мг. Средний возраст составил 45,3±0,2 года. Показаниями к приему метформину в настоящем исследовании считали ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с АО, независимо от наличия или отсутствия МС.

В группу сравнения вошли 50 пациентов (16 мужчин и 34 женщины), имеющих АО (32 — с МС и 18 — без МС), не получающих метформин. Средний возраст пациентов составил 44,7±0,2 года. По возрастно-половому составу и сопутствующим заболеваниям обе группы были сопоставимы между собой.

Всем включенным в исследование даны рекомендации по соблюдению диеты с ограничением энергетической ценности пищи и нормализации физической активности. Обследованные обеих групп до начала исследования по показаниям получали антигипертензивную терапию, статины. В ходе исследования доза этих препаратов не корригировалась. Контроль показателей осуществлен через 3 мес.

Рассчитывали среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m). Для суждения о значимости различий между независимыми данными использовали критерий Манна-Уитни. Анализ динамических различий между показателями проводили по критерию Вилкоксона (pw).

Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,05. Статистическую обработку проводили в программе Statistica for Windows 6.0.

Проведен анализ динамики показателей в группе, получающих метформин, и в группе немедикаментозного лечения (табл. 1).

Обе группы были сопоставимы по средним значениям индекса HOMA и частоте ИР, которая составила 50% в группе с приемом метформина и 54% в группе сравнения. Гипергликемия натощак и нарушение толерантности глюкозе встречались в 26,1% в основной группе и в 30,0% случаев в группе сравнения.

В основной группе за 3 мес произошло достоверное снижение МТ, САД и ДАД, ОТ, индекса HOMA и всех показателей липидограммы, кроме ХС ЛПВП. В группе сравнения также снизились МТ, САД и ДАД, ХС, ХС ЛПНП, а такие показатели, как ОТ, индекс НОМА, ИА, ХС ЛПОНП, ТГ достоверно не изменились.

Кроме того, снижение изучаемых показателей оказалось более выраженным в основной группе. Так, МТ у них снизилась на 4,5 кг (в группе сравнения на 1,7 кг; рm-u=0,010), ОТ — на 4,2 см (в группе сравнения на 1,1 см; рm-u=0,009). Необходимо отметить, что снижение ИР происходило только у пациентов, получающих метформин.

Проведена оценка эффективности препарата с учетом наличия либо отсутствия МС (табл. 2).

В подгруппе метформина и с наличием МС достигнуты большие эффекты, чем в подгруппе без МС. Так, МТ и ОТ при МС снизились в большей степени, чем в подгруппе без МС. Однако прием метформина положительно влиял на изучаемые показатели даже в отсутствие МС. Так, происходит достоверное снижение ОТ, МТ, АД, ТГ, ХС, ХС ЛПНП и индекса НОМА.

Достигнутое снижение ряда показателей под воздействием метформина оказалось более выраженным у пациентов с МС. ОТ уменьшилась на 5,8±1,1 см (без МС — на 2,1±0,5 см; рm-u=0,008), ТГ — на 1,32±0,58 ммоль/л (без МС — на 0,18±0,08 ммоль/л; рm-u=0,035), индекс HOMA — на 4,6±0,8 отн. ед. (без МС — на 1,1±0,4 отн. ед.; рm-u=0,040).

Более выраженные обменные нарушения при МС, без сомнения, могут объяснить лучшую динамику метаболических показателей, однако у пациентов с МС, не получающих метформин, немедикаментозных мероприятий оказалось недостаточно для достижения значимого эффекта. В этой группе за 3 мес МТ снизилась только на 2,2 кг (р=0,015 при сравнении с группой метформина), причем ОТ и индекс НОМА практически не изменились (табл. 3).

У пациентов с МС на фоне немедикаментозного лечения произошло улучшение ряда липидных показателей, кроме уровня ТГ. Достоверного снижения индекса HOMA не выявлено ни в одной из групп.

Учитывая, что основным механизмом действия метформина является повышение чувствительности к инсулину, нарушения которой служат механизмом развития МС, мы изучили влияние препарата у пациентов с наличием и в отсутствие ИР (табл. 4).

Анализ динамики показателей МС на фоне терапии метформином в зависимости от наличия или отсутствия ИР показал, что прием метформина при АО даже в отсутствие ИР способствует снижению САД, МТ, ХС, ХС ЛПНП, ТГ, ИА, хотя в группе с ИР снижение МТ более выражено и имеется достоверное уменьшение ОТ, индекса НОМА и уровня инсулина.

Метформин в настоящее время не используется для терапии ожирения. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (2007) показанием к назначению метформина считались ИМТ более 30 кг/м² или ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с АО, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием дислипидемии, артериальной гипертонии, СД 2-го типа [17]. В дальнейшей редакции этих рекомендаций метформин не упоминается в качества средства терапии ожирения, а рекомендуется к использованию только при наличии у больных МС углеводных нарушений [4].

В нашем исследовании гипергликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе встречались только в 26,1% в основной группе и в 30,0% случаев в группе сравнения. Необходимо отметить, что нарушения углеводного обмена появляются после ИР и гиперинсулинемии, и, следовательно, служат поздним проявлением МС [18]. Прием метформина при АО может быть эффективен в плане профилактики метаболических сдвигов и снижения МТ и без МС и ИР, определяемой по индексу НОМА. Это объясняется двумя факторами: во-первых, при АО даже в отсутствие ИР, верифицированной по индексу НОМА, вероятно, все равно имеется снижение чувствительности к инсулину, для диагностики которой должны быть применены другие более чувствительные, но сложные в практическом исполнении, методы. Во-вторых, у метформина имеются другие механизмы действия на МТ, в частности анорексигенный эффект метформина связан с влиянием на метаболизм глюкагоноподобного пептида 1-го типа, регулирующего пищевое поведение [19].

Таким образом, наше исследование продемонстрировало возможность применения метформина у лиц с АО для снижения МТ и ОТ, а также лечения и профилактики МС.

Применение метформина лицами с АО способствует снижению МТ на 4,2 кг против 1,7 кг в группе сравнения, ОТ — на 4,2 см против 1,1 см. Прием препарата приводит к более выраженному, чем в группе сравнения, улучшению липидного состава крови. Снижение индекса НОМА выявлено только в группе лиц, получающих метформин.

Эффекты метформина более существенны при АО с МС и ИР, чем без таковых. Назначение метформина лицам с АО приводит к снижению ОТ, МТ и улучшению липидного обмена даже в отсутствие МС, что позволяет использовать его в качестве препарата для профилактики МС при АО.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Конец 20-го и начало 21-го века характеризуются бурным развитием науки и синтезом множества новых лекарственных препаратов, которые активно внедряются в практику здравоохранения. При этом существуют лекарственные средства, которые используются уже длительное время. Метформин, являющийся препаратом первого выбора в лечении сахарного диабета (СД), применяют в течение 65 лет. Об особенностях использования метформина рассказывает заведующая кафедрой эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук, профессор Татьяна Мохорт.

История препарата

Татьяна МохортСинтезировать молекулы метформина удалось в 1922 году, таким образом его история началась более 100 лет назад (см. таблицу).

В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным глюкозоснижающим препаратом в мире. Это обусловлено механизмом его действия, в основном направленным на минимизацию инсулинорезистентности, и отсутствием влияния на секрецию инсулина. 

Механизм действия

Доказано, что метформин вызывает снижение всасывания углеводов в кишечнике; усиление связывания инсулина с рецепторами периферических тканей (мышц) за счет активации транспорта глюкозы через мембрану в мышцах, обеспечивая повышение поглощения глюкозы и синтеза гликогена; стимуляцию анаэробного гликолиза; снижение глюконеогенеза, гликогенолиза и окисления свободных жирных кислот в печени; снижение гепатической продукции глюкозы; увеличение поглощения глюкозы и снижение активности липолиза в адипоцитах; активацию рецепторов желчных кислот; высвобождение глюкагоноподобного пептида-1, зависимое от АТФ-киназы; повышение активности натриевого котранспортера глюкозы-1; способствует трансформации кишечной микробиоты и др.

Перечисленные механизмы действия метформина результируются не только в улучшение функции бета-клеток и глюкозоснижающий эффект, но и в другие метаболические влияния (снижение уровня провоспалительных цитокинов, некоторых ростовых факторов, адгезии лейкоцитов, влияние на атерогенную дислипидемию, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, уменьшение проявлений оксидативного стресса), которые обеспечивают его кардиоваскулярные преимущества.  

Таблица. Исторические даты в эволюции использования метформина.

Рекомендации

С 2006 года метформин рекомендуется в качестве препарата первой линии в сочетании с изменением образа жизни для стартового лечения СД 2-го типа большинством экспертных диабетологических сообществ, что нашло отражение в национальных протоколах (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 21 июня 2021 года № 85 «Об утверждении клинических протоколов»).

Современные представления об использовании метформина включают его назначение совместно с рекомендациями по модификации образа жизни. С 2022 года указывается на возможность старта терапии СД 2-го типа с ингибиторов натриевого котранспортера глюкозы-2 или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием, хронической болезнью почек или сердечной недостаточностью, однако использование этих лекарственных средств лимитировано их стоимостью, поэтому в реальной практике он остается препаратом первого выбора.

Побочные эффекты

Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны ЖКТ (нарушение вкусовых ощущений, метеоризм, диспепсии), которые развиваются у 6–25 % пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10 % пациентов. Механизм развития этих эффектов изучается. Обсуждаются вопросы увеличения поглощения глюкозы в кишечнике, изменения состава кишечной микробиоты (повышение содержания Akkermansia muciniphila), изменения активности органического катионного транспортера слюнными железами и др.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ могут быть минимизированы при постепенном увеличении дозы или использовании пролонгированных форм лекарственного средства. Как правило, рекомендуется старт с минимальной дозы метформина (500 мг) вечером во время или после ужина с постепенным увеличением суточной дозы до 2 000–2 500 мг.  Второй путь оптимизации переносимости — уменьшение кратности приема препарата в течение суток, что может быть достигнуто посредством использования метформина пролонгированного действия.

Негативная характеристика метформина — развитие дефицита витамина B12 при длительном приеме, что может усугубить риски развития и прогрессирования невропатии и анемии. Это диктует необходимость рассмотреть возможность периодического измерения уровня витамина B12 и меры по коррекции его дефицита посредством использования добавок витамина В12 для орального или парентерального введения.  

В настоящее время (за исключением острых состояний) главный фактор, который определяет возможность использования метформина, это скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Не показана инициация терапии при СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2, а при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 требуется его отмена.  

Эффективность и безопасность

В последние десятилетия получены факты, подтверждающие эффективность и безопасность применения метформина при СД 2-го типа и сердечной недостаточности в сравнении с использованием производных сульфонилмочевины с доказательствами улучшения выживания и снижением риска смерти (см. рис. 1); хронической обструктивной болезни легких (применение метформина ассоциировано с более низким риском госпитализации и смертности от всех причин без увеличения риска гиперлактатемии; макулярной дегенерации (доказано снижение риска ее развития)); болезни Альцгеймера и сосудистой деменции (у новых пользователей метформина частота также была примерно на 20 % ниже, чем у новых пользователей производных сульфонилмочевины); остеопорозе (меньше риск переломов в сравнении с использованием инсулина); COVID-19 (прием метформина ассоциирован со снижением смертности, особенно у женщин, но утяжеление состояния и развитие легочной и/или полиорганной недостаточности является противопоказанием).

Рис. 1. Влияние метформина на сердечную недостаточность.

На протяжении многих лет обсуждаются кардиопротективные эффекты метформина, впервые четко продемонстрированные в UKPDS в 1998 году. Последние публикации, посвященные оценке кардиоваскулярных исходов, подтверждают его позитивное влияние (см. рис. 2 и 3).

Рис. 2. Влияние глюкозоснижающих агентов на кардиоваскулярные исходы.

Рис. 3. Результаты метаанализа по оценке кардиоваскулярной смертности при лечении СД 2-го типа метформином.

Сравнение ингибитора натриевого котранспортера глюкозы 2-го типа (8 613 пациентов) и метформина (17 226 пациентов) свидетельствует об аналогичном риске инфаркта миокарда, инсульта и смертности в группах сравнения. В группе принимающих ингибитор натриевого котранспортера глюкозы 2-го типа риск развития и смертности от сердечной недостаточности был ниже, а риск генитальных инфекций — выше.

Польза при предиабете

Отдельная категория пациентов, для которых доказана польза метформина, — это пациенты с предиабетом. Главный фактор риска развития предиабета —избыточная масса тела или ожирение, поэтому профилактика развития манифестного СД 2-го типа направлена на нормализацию массы тела. В среднем потеря веса после одного года приема метформина составляет всего около 3 кг, потому хотя препарат часто назначают людям с избытком веса, которым трудно похудеть, это не чудодейственное средство для похудения.

Тем не менее терапия метформином для профилактики СД 2-го типа должна быть рекомендована пациентам с предиабетом, особенно в возрасте 25–59 лет с ИМТ ≥35 кг/м2 и нарушением гликемии натощак или НbA1c (≥6,0 %), и женщинам с предшествующим гестационным СД. Этот подход основан на несоблюдении рекомендаций по модификации образа жизни в течение длительного времени (см. рис. 4). 

Рис. 4. Результаты использования метформина при предиабете согласно исследованию DPP.

Показания для использования

Влияние метформина на резистентность к инсулину определяет off label показания для его использования.

1. При синдроме поликистозных яичников, в патогенезе которого важную роль играет инсулинорезистентность, метформин должен быть использован при наличии противопоказаний для применения комбинированных оральных контрацептивов; выявлении СД 2-го типа или предиабета; планировании стимуляции овуляции или использовании методов экстракорпорального оплодотворения.

2. При СД 1-го типа метформин рассматривается в качестве адъювантной терапии при наличии у пациентов избыточной массы тела и/или ожирения с подтвержденными эффектами снижения дозы инсулина, уменьшения активности факторов воспаления (нейрегулина-4 и С-реактивного белка), выраженности дислипидемии, толщины комплекса «интима-медиа» как показателей субклинического атеросклероза.

3. Важный факт — это доказанная связь ожирения и связанной с ним инсулинорезистентности с увеличением риска развития рака 13 локализаций (толстой и прямой кишки, яичников, эндометрия, молочной железы, почки, печени, поджелудочной железы, желудка, желчного пузыря, щитовидной железы, пищевода, множественной миеломы, менингиомы). Доказано повышение риска рака любой из названных локализаций на 7 % на каждые 5 кг/м2 массы тела. Для рака молочной железы этот риск возрастает до 15 %. Схематичное представление связи ожирения и рака обусловлено тем, что инсулинорезистентность является триггером продукции ростовых факторов и активности клеточного деления, что в условиях активации факторов воспаления и мутаций белков (b-Catenin, АРС, Axin и WISP-3) инициирует активацию сигнальных путей (PI3K, MAPK, IKK, STAT3 и др.), ингибирование mTOR, вызывает развитие опухолей указанных локализаций.

Потенциальные механизмы влияния метформина на канцерогенез включают улучшение метаболизма глюкозы и липидов, ингибирование факторов воспаления, влияние на микроокружение опухоли (ингибирование ангиогенеза); прямой механизм — ингибирование АМФ-активируемой протеинкиназы, контролирующей энергетический баланс клетки.

Приведенные эффекты реализуются в снижении риска развития рака, проводятся исследования по оценке эффективности использования метформина в комплексной терапии рака различных локализации при наличии СД 2-го типа и без него.

Перспективы

Генетические исследования определили, что эффективность снижения гликемии под влиянием метформина зависит от генотипа: генотип SLC47A1 rs2289669 ассоциирован с лучшим гликемическим ответом на метформин при СД 2-го типа, что при дальнейшем развитии генетического тестирования может стать критерием для индивидуализации терапии. Даже более чем 100 лет жизни молекулы метформина позволяют надеяться, что не все его позитивные влияния хорошо изучены, поэтому метформин остается широко используемым лекарственным средством с «открытым окном возможностей».

Введение

Бигуанид метформин впервые был описан в 1920-х гг. Emil Werner и James Bell как гуанидинсодержащее соединение, обладающее противодиабетической активностью, и был внедрен в клиническую практику в Европе в 1950-х гг. Однако для лечения диабета препарат был одобрен в США лишь в 1995 г. [1].

За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих воздействие метформина не только на углеводный обмен, но и на различные органы и системы, формируется доказательная база его профилактического влияния на развитие многих заболеваний.

Влияние метформина на нервную систему

В исследованиях на мышах продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений при болезни Хантингтона [2, 3]. Также было высказано предположение, что данный бигуанид улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы болезни Альцгеймера [4]. Благоприятное воздействие препарата на нервную систему может быть связано с общепризнанными эффектами метформина, снижающими уровень инсулина, поскольку известно, что гипер-инсулинемия ускоряет начало и прогрессирование нейродегенеративных процессов [5].

N. Nath et al. (2009) описано, что при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите метформин оказывает противовоспалительное действие на центральную нервную систему (ЦНС), влияет на макрофаги и Т-лимфоциты. Также препарат оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя экспрессию провоспалительных медиаторов (интерферон γ, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) интерлейкины (ИЛ) 1β, -6, -17, iNOS (inducible nitric oxide synthase — индуцибельная синтетаза оксида азота), MMP9 (Matrix metalloproteinase — матриксная металлопротеиназа 9) и RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted — хемокин, выделяемый T-клетками при активации) и инфильтрацию сосудистой стенки иммунными клетками, которая блокируется путем снижения экспрессии молекул клеточной адгезии (Cellular Adhesion Molecules, CAMs) (ICAM, VCAM и E-селектин) в клетках сосудов. Авторы заключают, что наблюдаемое ингибирование провоспалительных цитокинов в ЦНС позволяет предположить, что клетки, ответственные за выработку этих цитокинов, могут быть прямой мишенью для метформина [6].

Действие метформина опосредуется через аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМФК), которая является основным регулятором энергетического гомеостаза в клетках, а также терапевтической мишенью при метаболических нарушениях [7]. Активация АМФК в свою очередь влияет на сохранение и образование АТФ [8]. Метформин индуцирует активацию АМФК в мозге и макрофагах мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом и ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и их медиаторов.

Метформин уменьшает проникновение мононуклеарных клеток в ЦНС, поскольку IСАМ непосредственно участвует в миграции активированных макрофагов через гематоэнцефалический барьер. Эти наблюдения согласуются с данными, опубликованными в двух разных клинических исследованиях, в которых применение метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом (СД) 2 типа снижало уровни растворимых ICAM, VCAM и E-селектина [9, 10].

В ряде экспериментов in vitro и in vivo показано, что метформин способен непосредственно усиливать нейрогенез в нервных стволовых клетках и может положительно влиять на некоторые расстройства нервной системы. J. Wang et al. (2012) [11] ранее показали, что белок CREB, связывающий транскрипционный коактиватор, также известный как CREBBP или CBP, максимально стимулирует развитие эмбриональных клеток — предшественников нервных клеток. Также авторы продемонстрировали, что воздействие CBP на нейрогенез требует активации CBP атипичной протеинкиназой C (aПKC). Поскольку способность метформина подавлять глюконеогенез в печени реализуется посредством фосфорилирования CBP в серине через aПKC, исследователи предположили, что лечение метформином может активировать ось АФМК → aПKC/CBP в нервных стволовых клетках, создавая тем самым новые нейроны [11].

R. Prakash et al. (2013) продемонстрировали, что применение метформина у крыс с СД 2 типа способствовало восстановлению сосудов после инсульта и уменьшению когнитивного дефицита [12]. М. Abdelsaid et al. (2015) показали, что лечение метформином снижает окислительный стресс у пациентов с СД 2 типа, перенесших инсульт. Предполагается, что препарат обладает прямыми антиоксидантными эффектами, которые сопровождаются повышением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом [13].

Метформин и воспаление

Системное воспаление, окислительный и дикарбонильный стресс играют важную роль в патогенезе СД 2 типа. В исследовании Н. MalinskaЂ et al. (2016) [14] обнаружено, что лечение метформином снижало циркулирующие уровни маркеров воспалительного ответа ИЛ-6, ФНО-α и моноцитарный хемотаксический фактор-1, в то время как уровни С-реактивного белка (СРБ) не изменялись. Метформин значительно снижал окислительный стресс (уровни конъюгированных диенов и реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты) и дикарбонильный стресс (уровни метилглиоксаля) в левом желудочке, но не в почках. Кроме того, лечение метформином уменьшает липолиз жировой ткани, связанный с СРБ. Авторы делают вывод, что при высоком уровне СРБ метформин защищает сосуды от воспаления и окислительного и дикарбонильного стресса в сердце, но не в почках. Соответственно, эти кардиопротективные эффекты метформина могут быть особенно значимы у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем СРБ.

На основании современных стандартов медицинской помощи метформин используется для лечения пациентов с СД 2 типа и некоторыми другими состояниями, такими как синдром поликистозных яичников. Однако представляется возможным, что метформин можно использовать как профилактическое средство для более широкого круга пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистая система и метформин

Одним из эффектов метформина является снижение накопления липидов в миокарде. Известно, что липотоксичность служит признаком «диабетического сердца» [15]. Внутриклеточное накопление липидов вызывает начальную гипертрофию сердца с последующей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и так называемой преждевременной липид-индуцированной программированной гибелью клеток. В экспериментальном исследовании Н.С. Chiu et al. (2001) у крыс с инсулинорезистентностью обнаружены типичные признаки кардиомиопатии, осложненной увеличением содержания липидов в миокарде и апоптозом. Вполне вероятно, что метформин, уменьшая циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) и снижая инсулинорезистентость, замедляет потери АТФ миоцитов в условиях высоких концентраций СЖК в плазме [16].

Известно, что метформин усиливает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы в кардиомиоцитах, что способствует окислению СЖК, снижая тем самым липотоксичность [17].

Вероятным механизмом, с помощью которого метформин влияет на ремоделирование ЛЖ, является стимуляция продукции оксида азота (NO), которая играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и функции сердца [18]. А. Cittadini et al. (2012) обнаружили значительное увеличение содержания эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в миокарде за счет стимуляции транскрипции гена eNOS у пациентов, принимающих метформин [19]. Хорошо известно, что АМФК повышает активность eNOS и биодоступность NO [20, 21]. NO обладает кардиопротективными свойствами, которые включают снижение апоптоза, окисления и воспаления, а также улучшение митохондриальной функции [18]. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о том, что стимуляция АМФК eNOS может являться связующим звеном между метаболической адаптацией и сердечно-сосудистой функцией в стрессовых условиях, таких как хроническая сердечная недостаточность, за счет увеличения поглощения глюкозы и стимулирования транслокации глюкозного транспортера типа 4 (Glucose transporter type 4, GLUT-4) [22].

В работе М. Yin et al. (2011) показано, что длительное парентеральное введение метформина связано с улучшением сердечной функции и ремоделирования сердца у крыс после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Основные выводы заключаются в том, что длительное лечение метформином (в течение 12 нед.) после ИМ значительно уменьшает выраженность ремоделирования сердца, о чем свидетельствуют уменьшение площади некроза и гипертрофии ЛЖ, снижение содержания предсердного натрийуретического пептида, улучшение метаболизма глюкозы в клетках [23]. До недавнего времени метформин был противопоказан при сердечной недостаточности (СН), в основном из-за опасений развития лактатацидоза. Тем не менее эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что метформин безопасен и является препаратом первой линии выбора у пациентов с СД 2 типа, страдающих СН. В исследовании «случай — контроль» у пациентов с СД 2 типа и СН метформин ассоциировался со снижением общей смертности от всех причин [24]. Исследование A. Abualsuod et al. (2015) подтверждает концепцию того, что использование метформина у пациентов с СД связано с более низкой 30-дневной смертностью от всех причин и тенденцией к снижению 12-месячной смертности от всех причин после ИМ, без заметного улучшения фракции выброса ЛЖ [25].

F. Forouzandeh et al. (2014) высказали мнение, что метформин проявляет свои кардиопротективные свойства, скорее всего, плейотропным путем. Этот плейотропный механизм, обусловленный влиянием на функцию митохондрий, может объяснять такой эффект метформина, как уменьшение выраженности атеросклероза независимо от метаболизма холестерина [26].

Применение метформина было связано со снижением риска возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, это обусловлено ослаблением миолиза, вызванного тахикардией предсердных клеток, и окислительного стресса [27].

Метформин также может уменьшать легочную гипертензию. А. Dean et al. (2016) в своей работе сообщают, что препарат способствовал снижению систолического давления в правом желудочке, уменьшал гипертрофию правого желудочка и выраженность ремоделирования легочных сосудов. Кроме того, метформин усиливал экспрессию АМФК, снижал уровень эстрогена в легких и уровень ароматазы — фермента, метаболизирующего эстроген [28].

Активация АМФК приводит к развитию гипертрофии миокарда, хотя лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. Результаты исследования J.S. HernaЂndez et al. (2014) показали, что метформин снижает количество рецепторов к ангиотензину II в кардио-миоцитах, что предотвращает развитие гипертрофии. Авторы объясняют это воздействием метформина на АМФК, которая снижает количество рецепторов к АТ II посредством подавления генов, кодирующих эти рецепторы. Кроме того, авторы обнаружили, что метформин влияет на митохондриальную дисфункцию, однако механизмы его влияния пока неизвестны [29].

Инфильтрация моноцитов в интиму сосудистой стенки с их последующей дифференцировкой в макрофаги усиливает атеросклероз, инициируя воспаление в стенке сосуда. S.B. Vasamsetti et al. (2015) исследовали молекулярные механизмы, ответственные за дифференцировку моноцитов в макрофаги, и влияние метформина на регрессию опосредованного АТ II образования атероматозных бляшек у мышей. Метформин вызывал ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и уменьшение инфильтрации моноцитов в интиму сосудистой стенки за счет увеличения активации АМФК, что приводило к снижению АТ II-индуцированного образования атероматозных бляшек и аневризмы аорты [30].

Х. Cao et al. (2013) исследовали влияние метформина на кальцификацию сосудов. Отмечено, что в клетках гладких мышц аорты крыс бигуанид значительно уменьшал индуцированное β-глицерофосфатом осаждение кальция и активность щелочной фосфатазы, что соответствовало уменьшению экспрессии некоторых специфических генов в остеобластоподобных клетках и положительному влиянию на экспрессию α-актина, специфического белка клеток гладких мышц, через влияние на АМФК и eNOS [31].

Влияние метформина на развитие диабетических осложнений

Ряд исследований показал, что метформин снижает риски диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию поздних осложнений СД, является неферментативное гликирование, при котором повреждение опосредуется повышенным производством высокореактивных соединений глюкозы и α-дикарбонила, которые приводят к образованию продуктов гликирования (Advanced glycation end-products, AGE). Р. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez (2003) предположили, что одним из важных объяснений влияния метформина на диабетические осложнения может быть его способность уменьшать токсическое влияние дикарбонилов и AGE. Этот эффект может быть сопряжен либо со связыванием α-дикарбонилов, метилглиоксаля или 3-дезоксиглюкозона, либо с увеличением ферментативной детоксикации. В работе авторов представлены данные, подтверждающие внеклеточное связывание метилглиоксаля метформином с образованием специфического продукта — триазепинона in vivo. Этот продукт конденсации, по-видимому, является лишь одним из нескольких неактивных конечных продуктов, возникающих в результате этой химической реакции. Обсуждается возможность того, что эти или другие продукты конденсации (гидроимидазолоны) могут указывать на инактивацию метилглиоксаля метформином [32].

AGE и их рецепторы (RAGE) играют роль в тубулоинтерстициальном повреждении при диабетической нефропатии. Было показано, что метформин уменьшает повреждение тубулярных клеток почек. В работе Y. Ishibashi et al. (2012) ингибитор AMФК значительно блокировал воздействие метформина на экспрессию гена RAGE и генерацию активных форм кислорода в тубулярных клетках, подвергшихся воздействию AGE. Авторы предполагают, что метформин может ингибировать вызванный AGE апо-
птоз, а также воспалительные и фиброзные реакции в тубулярных клетках, вероятно, за счет снижения генерации активных форм кислорода посредством подавления экспрессии RAGE и активации AMФК [33].

Метформин и функции щитовидной железы

Представляет интерес влияние метформина на функцию щитовидной железы (ЩЖ). В работе М. Karimifar et al. (2014) исследовали влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с инсулинорезистентностью. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было обследовано 89 человек с предиабетом в возрасте 18–65 лет. Было выявлено, что у них метформин снижал уровень сывороточного тирео-тропного гормона (ТТГ). У пациентов с ТТГ более 2,5 мкЕд/мл на фоне использования метформина уменьшался размер небольших узлов ЩЖ и предотвращалось увеличение ее объема [34]. В опубликованном в 2014 г. метаанализе приводятся данные о влиянии метформина на функцию ЩЖ у пациентов с СД 2 типа. В 6 из 7 анализируемых исследований было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. У пациентов с эутиреозом изменений уровня ТТГ обнаружено не было [35].

Онкопротективные эффекты метформина

Интересно, что недавние исследования показали, что метформин может блокировать рост различных опухолей. В литературе имеются данные, что метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя трансформационные и пролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Противоопухолевое действие метформина включает усиление фосфорилирования киназы В1
печени, активацию АМФК и ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что снижает рост клеток. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются в настоящее время для терапии рака [36, 37]. Противоопухолевые эффекты метформина с помощью как прямых (инсулиннезависимых), так и непрямых (инсулинзависимых) механизмов обсуждаются с точки зрения его воздействия на онтогенез раковых стволовых клеток, включая эпителиально-мезенхимальный переход и микроРНК-регулируемую дедифференцировку раковых стволовых клеток. Метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточной гибели. Имеются факты, свидетельствующие о том, что основной мишенью метформина является этап иммортализации во время онкогенеза [38]. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждение внутриклеточной ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффект АТФ-генерирующего гликолитического метаболита — эффект Варбурга, который необходим для самообновления и пролиферации раковых стволовых клеток. S. Del Barco et al. (2011) предполагают, что если терапия метформином представляет собой свое-образный барьер против онкогенеза путем снижения порога старения, вызванного стрессом, то применение препарата может иметь важное значение в лечении рака. Текущие и будущие клинические исследования позволят выяснить, можно ли будет использовать метформин в профилактических и лечебных целях в качестве дополнения к современной терапии опухолей [39].

Недавние исследования также показали, что метформин может иметь дополнительные преимущества в области урологической онкологии. Было показано, что использование метформина связано со снижением заболеваемости и улучшением исходов рака предстательной железы (РПЖ), рака мочевого пузыря и рака почек [40]. Механизм, с помощью которого метформин действует как протективный агент, препятствующий инициации и прогрессированию РПЖ, неизвестен. Увеличение числа копий ДНК протоонкогенного белка c-MYC играет ключевую роль в ранней трансформации клеток эпителия простаты и в росте РПЖ. Т. Akinyeke et al. (2013) изучили влияние метформина на экспрессию c-MYC и прогрессирование рака. Показано, что у мышей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы метформин ослаблял ее развитие, избирательно ингибировал рост клеток РПЖ, стимулируя остановку клеточного цикла и апоптоз, при этом не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Уменьшение роста неоплазии при применении метформина было связано со снижением уровня андрогенных рецепторов и маркера пролиферации Ki-67 в предстательной железе. Таким образом, метформин может ингибировать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы, трансформирующуюся в рак, путем снижения c-MYC, сверхэкспрессированного онкогена [41].

В исследовании К. Hosono et al. (2010) был оценен химиопрофилактический эффект метформина в отношении ректальных аберрантных очагов крипт, которые являются эндоскопическим суррогатным маркером колоректального рака. У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось значительное уменьшение среднего числа ректальных аберрантных очагов крипт по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Индекс ядерных антигенов пролиферирующих клеток также значительно снижался, а индекс апоптотических клеток оставался неизменным в нормальном ректальном эпителии у пациентов при приеме метформина [42].

R.M. Memmott et al. (2010) заявляют, что метформин может применяться для химиопрофилактики рака легких, поскольку он активирует АМФК, которая может ингибировать mTOR. Эти выводы были получены в исследованиях на мышах, которым вводили метформин после воздействия табачного канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона. Метформин уменьшал опухолевую нагрузку на 72%, что коррелировало с уменьшением клеточной пролиферации и выраженным ингибированием mTOR в опухолях [43].

Недавний метаанализ, проведенный S.J. Ma et al. (2016) и включавший 11 когортных исследований, показал, что метформин улучшает выживаемость пациентов с СД 2 типа, страдающих раком печени [44].

С другой стороны, в литературе есть указания на отсутствие влияния метформина на течение рака поджелудочной железы. R. Chaiteerakij et al. (2016) изучили влияние метформина на выживаемость в группе пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Полученные результаты не подтверждают преимущества применения метформина у данных пациентов [45].

АМФК действует как основной датчик клеточного энергетического статуса при раке и играет роль в повышении чувствительности клеток к противораковым агентам. W.Y. Shi et al. (2012) показали, что АМФК была инактивирована при лимфоме и связана с активацией пути mTOR. Активатор AMФK метформин потенциально ингибирует рост клеток B- и T-лимфомы. Сильное противоопухолевое действие также наблюдалось на клетках первичной лимфомы при сохранении нормального кроветворения ex vivo. Индуцированная метформином активация АМФК была связана с ингибированием передачи сигналов mTOR без вовлечения внутриклеточных белков семейства протеинкиназ B. Кроме того, реакция лимфомы на химиотерапевтический агент доксорубицин и ингибитор mTOR темсиролимус значительно усиливалась при одновременном лечении метформином. Фармакологическое и молекулярное снижение АМФК способствует ослаблению ингибирования роста клеток лимфомы и приводит к лекарственной сенсибилизации. In vivo метформин индуцировал активацию AMФK, ингибирование mTOR и значительно блокировал рост опухоли в ксенотрансплантатах мышиной лимфомы. При этом комбинированное лечение пероральным метформином с доксорубицином или темсиролимусом вызвало аутофагию клеток лимфомы и сопровождалось более выраженным эффектом, чем применение препаратов в отдельности [46].

Т. Tomic et al. (2011) показали, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки меланомы, тогда как нормальные меланоциты человека устойчивы к антипролиферативным эффектам метформина [47].

Ожидается, что метформин будет оказывать противоопухолевое действие и при злокачественных новообразованиях в гинекологической практике. Его эффективность была подтверждена в доклинических исследованиях и клинических испытаниях при раке эндометрия, раке шейки матки, раке яичников и раке молочной железы [48].

Антивозрастные эффекты метформина

В последние годы обсуждается, что метформин замедляет процессы старения. По данным W. De Haes et al. (2014), метформин продлевает продолжительность жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис [49].

В течение последнего десятилетия интенсивный поиск средств против старения привел к выводу, что как инсулин/ИФР (инсулиноподобный фактор роста) — подобные пути передачи сигналов, так и mTOR ответственны за старение и возрастную патологию у дрожжей, червей, насекомых и млекопитающих. mTOR активируется питательными веществами, цитокинами, инсулином и связанными с ними факторами роста посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы (Phosphoinositide 3-kinases) и протеинкиназ B. mTOR стимулирует синтез белков и липидов, ингибирует аутофагию и регулирует функции митохондрий и метаболизм глюкозы. Кроме того, mTOR управляет героконверсией — клеточным старением. Предполагается, что метформин действует через аналогичный механизм [50].

Существует 9 предварительных признаков старения у млекопитающих, которые могут быть общими у различных организмов: нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточных связей. Существует сходство в характере изменений, наблюдаемых при нормальном старении и канцерогенезе. Предполагается, что метформин влияет на процессы в обоих случаях [50].

В результате когортного исследования среди пациентов в возрасте 65–89 лет с СД 2 типа показано, что метформин потенциально может способствовать долголетию, предотвращая развитие немощности у пожилых людей с СД 2 типа [51].

Все эти данные убеждают нас в том, что метформин является перспективным препаратом для профилактики старения у людей.

Заключение

Метформин является известным препаратом, который широко применяется в медицинской практике. Всем известно его влияние на углеводный обмен посредством увеличения чувствительности к инсулину. Однако это не единственный эффект метформина. У пациентов с СД 2 типа данный препарат снижает риск развития сосудистых осложнений. Также рядом авторов показано, что метформин оказывает положительное действие при различных заболеваниях, среди которых патология нервной и сердечно-сосудистой систем. Перспективным является активное изучение протективных свойств метформина в отношении онкологических заболеваний, которые ежегодно уносят жизни огромного количества людей. Использование этого препарата у данной категории пациентов поможет проводить более эффективную терапию и улучшить результаты лечения. Накопленные данные позволяют предположить, что в будущем показания к применению метформина будут расширены.