Livomitt таблетки инструкция по применению взрослым

действующее вещество: maprotiline;

1 таблетка содержит 25 мг мапротилина гидрохлорида

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный кальция фосфат; лактоза; магния стеарат кислота стеариновая крахмал кукурузный гидроксипропилметилцеллюлоза; железа оксид желтый (Е172) полисорбат 80 титана диоксид (Е 171) тальк железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов.

Код АТС N06A A21.

депрессии:

• эндогенные и инволюционные;
• психогенные, реактивные и невротические, депрессии истощения
• соматогении;
• скрытые депрессии;
• менопаузный (климактерическая) депрессия.

Другие депрессивные нарушения настроения , сопровождающиеся тревогой, дисфорией, раздражительностью, состояние апатии (особенно у лиц пожилого возраста), жалобы психосоматического или соматического характера у пациентов с депрессией и / или при наличии тревожности.

• Повышенная чувствительность к мапротилина или любых других компонентов препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклических антидепрессантов.
• Заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности (повреждение головного мозга любой этиологии, алкоголизм).
• Острая стадия инфаркта миокарда и нарушения внутрисердечной проводимости.
• Выраженные нарушения функции печени и почек.
• Глаукома.
• Задержка оттока мочи (например, при заболеваниях предстательной железы).
• Одновременное лечение ингибиторами МАО.
• Острое отравление алкоголем, снотворными или психотропными средствами.

Во время лечения больной должен находиться под контролем. Режим дозирования следует подбирать индивидуально, менять в связи с изменениями состояния больного и его реакции на препарат. Например, можно увеличить дозу вечером, одновременно снизив дневную дозу, или назначить целую суточную дозу посреди дня за один прием.

После того, как будет отмечено существенное уменьшение выраженности симптомов, уменьшить дозу препарата. Однако, если при этом снова будет наблюдаться ухудшение состояния больного, дозу препарата следует увеличить до первоначального уровня.

Цель лечения — достижение терапевтического эффекта при применении минимальной эффективной дозы. Это особенно важно для подростков и пожилых людей, для которых по сравнению с пациентами других возрастных групп характерна нестабильность вегетативной нервной системы и более выраженная реакция на препарат.

Таблетки Людиомила следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Рекомендуемая суточная доза — 75-150 мг. В зависимости от тяжести симптомов, ответа на лечение, восприимчивости, начальная суточная доза может быть 25 мг (от 1 до 3 раз в сутки), или 75 мг (1 раз в сутки), затем постепенно доводим до эффективной дозы.

Нельзя превышать суточную дозу, которая составляет 150 мг.

Депрессии умеренной и средней степени выраженности (особенно у амбулаторных пациентов). Людиомил применяется в дозе 25 мг 1-3 раза в сутки или 25-75 мг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности симптомов и реакции пациента на лечение.

Выраженные депрессии (особенно у стационарных больных). Людиомил применяется в дозе 25 мг

3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза Людиомила может быть повышена до максимальной величины — 150 мг эта доза может применяться в один или несколько приемов в зависимости от чувствительности и реакции пациента.

Другие депрессивные нарушения настроения. Рекомендованная начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу Людиомила можно постепенно увеличивать до 25 мг 3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки в зависимости от восприимчивости и реакции пациента на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Обычно рекомендуется применять небольшие дозы Людиомила. Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости, в зависимости от восприимчивости больного и достигнутого эффекта, суточную дозу можно постепенно увеличивать до 75 мг (по 25 мг 3 раза в сутки или 75 мг 1 раз в сутки).

Побочные действия обычно слабо выражены и преходящи, исчезают после отмены препарата или снижения дозы. Они не обязательно связаны с уровнем препарата в крови или его дозой. Часто бывает трудно отличить побочные действия препарата реакций, наблюдаемых при депрессии, такие как общая слабость, нарушение сна, чувство тревоги, запор, сухость во рту. Людиомил необходимо прекратить принимать в случае развития серьезных побочных явлений, например, со стороны нервной системы или психической сферы.

Лица пожилого возраста особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам Людиомила, а также его влиянию на нервную, сердечно-сосудистую системы и психическую сферу. У больных пожилого возраста способность метаболизировать и выводить лекарственные средства может быть снижена, вследствие чего повышается риск увеличения уровней препарата в крови при применении почти терапевтических доз.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000 <1/100); редко (≥1 / 10000 <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Психические нарушения : часто — возбуждение, беспокойство, возбуждение, ощущение тревоги, мания, гипомания, нарушение либидо, агрессивность, нарушение сна, бессонница, кошмары, депрессия

редко — делирий, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста), нервозность; очень редко — активация симптомов психоза, деперсонализация, повышенный риск розвитку суицидального поведения, суицидального мотивации, суицида у молодых людей в возрасте до 25 лет в начале лечения антидепрессантами.

Нарушение метаболизма и трофики: часто — увеличенный аппетит.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость , легкое головокружение, головная боль, тремор, миоклонус; часто — седация, ухудшение памяти, нарушение внимания, дизартрия, парестезии редко — судороги, атаксия, акатизия; очень редко — дискинезии, расстройство координации движений, потеря сознания, обмороки, дисгезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — синусовая тахикардия, сердцебиение; редко — аритмия; очень редко — нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала PQ), удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, мерцание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — сухость во рту; часто — тошнота, рвота, абдоминальные нарушения, запор редко — диарея, очень редко — стоматит, снижение аппетита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — аллергический дерматит, сыпь, крапивница, фотосенсибилизация, гипергидроз; очень редко — зуд, кожный васкулит, алопеция, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Гепатобилиарной системы: очень редко — гепатит (с желтухой или без нее).

Со стороны эндокринной системы: очень редко — синдром неадекватной секреции АДГ.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень редко — аллергический альвеолит с эозинофилией или без нее, бронхоспазм, интерстициальные заболевания легких, гиперемия носа.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — еректильна дисфункция очень редко — гипертрофия молочных желез, галакторея.

Сосудистые нарушения: часто — приливы, поступательное гипотония, очень редко — пурпура.

Со стороны костно-мышечных системы, соединительной ткани и костей : часто — мышечный слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение мочеиспускания очень редко — задержка мочи.

Со стороны органов чувств: часто — нарушение аккомодации, помутнение зрения; очень редко — шум в ушах, развитие глаукомы.

Инфекции и инвазии: очень редко — кариес зубов.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость;

часто — гипертермия; очень редко — отек (местный или генерализованный).

Обследование часто — увеличение массы тела, отклонения в ЭКГ (например, изменения зубца ST и T) редко — увеличение кровяного давления, нарушение показателей функциональных проб печени очень редко — нарушения на электроэнцефалограмме

Повреждения, отравления, процедурные осложнения: очень редко — падение.

Нижеприведенные симптомы иногда возникают после срочной отмены или быстрого снижения дозы препарата: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, возбуждение, чувство тревоги, усиление депрессии или депрессивных нарушений настроения, которые требовали лечения. Появление этих симптомов не указывает на наличие лекарственной зависимости.

При передозировке Людиомила развиваются такие же симптомы и жалобы, и при передозировке трициклических антидепрессантов. Основными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь может привести к летальному исходу независимо от дозы.

Симптомы, конечно, проявляются в пределах 4:00 после применения и достигают максимальной величины через 24 часа. Вследствие медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного периода полувыведения гепатоентеральнои рециркуляции мапротилина риск для жизни пациента сохраняется в течение 4-6 дней.

Возможны следующие симптомы:

Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетозни движения, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность, очень редко — остановка сердца.

Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия, анурия.

Лечение. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое и поддерживающее. Пациенты, у которых отмечаются признаки передозировки Людиомила, особенно дети, должны быть госпитализированы и находиться под медицинским наблюдением не менее

72 часов.

Необходимо как можно быстрее провести промывание желудка или, если пациент в сознании, вызвать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка следует провести интубацию трахеи; рвота в этом случае вызвать запрещено. Указанные мероприятия рекомендуется проводить, если изначально передозировки прошло не более 12:00, поскольку антихолинергическое действие препарата может замедлить его всасывание. Для замедления всасывания мапротилина можно применять активированный уголь.

Лечение заключается в современных методах интенсивной терапии с постоянным мониторингом функций сердца, газового состава и электролитов крови. При необходимости применяют противосудорожное терапию, искусственную вентиляцию легких и другие методы реанимации. С момента появления информации о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолия и судорожные припадки, применять его в случаях передозировки Людиомила Не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрации мапротилина в плазме крови незначительны.

В исследованиях на животных было выявлено, что Людиомил не имеет тератогенного или мутагенного действия, не приводит к фертильности или поражений плода. Однако безопасность применения препарата для лечения женщин в период беременности пока не установлена. Известны отдельные сообщения о возможном взаимосвязь между побочными действиями на плод человека и применением Людиомила. Людиомил не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый лечебный эффект для матери превышает риск для плода.

С целью предотвращения развития у новорожденного таких симптомов, как одышка, летаргия, возбуждение, тахикардия, гипотензия, судороги, гипотермия, Людиомил следует отменить хотя бы по

7 недель до предполагаемого дня родов (при условии, что это позволяет состояние пациентки).

Мапротилин проникает в грудное молоко. После приема Людиомила в суточной дозе 150 мг в течение 5 дней концентрация мапротилина в грудном молоке превышает концентрацию в плазме крови в 1,3-1,5 раза. Хотя в опубликованных сообщениях указывается, что Людиомил не приводит к развитию побочных явлений у новорожденных, в период кормления грудью следует отменить или прием препарата или кормления грудью.

У детей не проводили исследований по безопасности и эффективности Людиомила, поэтому применять его в этой возрастной категории не рекомендуется.

Есть отдельные сообщения о развитии судорог при применении терапевтических доз Людиомила у больных, не имевших указаний в анамнезе на судороги. Иногда в этих случаях имели место факторы (например, одновременное применение лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности), действие которых может приводить к развитию судорог. Риск развития судорог может повышаться при одновременном применении фенотиазиновых производных, при внезапной отмене одновременного применения бензодиазепинов или в случае быстрого повышения дозы Людиомила больше, чем обычная рекомендованная доза. Хотя четкой причинной связи выявлено не было, однако очевидно, что риск возникновения судорог может уменьшаться при соблюдении следующих рекомендаций: начинать лечение Людиомилом с небольшой дозы сохранять начальную дозу неизменной в течение 2 недель с последующим медленным повышением дозы, небольшими «шагами»; для длительного поддерживающего лечения применять минимальную эффективную дозу; избегать одновременного применения лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (например, фенотиазинов) или, если такие средства все же применяются, с большой осторожностью изменять их дозы избегать быстрой отмены одновременного применения бензодиазепинов.

Имеются сообщения о том, что трициклические и тетрацикличные антидепрессанты могут вызвать аритмии, синусовую тахикардию и замедление внутрисердечной проводимости. В связи с этим необходимо с осторожностью назначать указанные препараты больным пожилого возраста и пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с инфарктом миокарда в анамнезе, аритмиями и / или ишемической болезнью сердца. Этим пациентам, особенно при длительном лечении антидепрессантами, показан постоянный контроль функции сердца, в том числе ЭКГ. Пациентам, склонным к ортостатической гипотензии, следует постоянно измерять артериальное давление.

У больных шизофренией, принимавших трициклические антидепрессанты, иногда наблюдались обострения психотической симптоматики. Риск развития такого осложнения следует учитывать при назначении Людиомила. У больных с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты в период депрессивной фазы заболевания, имели место гипоманиакальные или маниакальные явления. В этих случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Людиомила, почти его отмене, и назначении антипсихотического средства. Электросудорожная терапия в период применения Людиомила возможна только при внимательном наблюдении за пациентом.

Трициклические антидепрессанты у пациентов со склонностью к медикаментозным (делириозных) психозов и у пациентов пожилого возраста могут провоцировать их развитие, особенно в ночное время. Эти явления, конечно, исчезают самостоятельно через несколько дней после отмены препарата.

При тяжелых депрессиях всегда повышенный риск суицидальных действий, который может сохраняться до появления ремиссии. Имеются сообщения о том, что в отдельных случаях применение антидепрессантов может приводить к усилению суицидальных тенденций. В одном из исследований в группе больных, получавших профилактическое лечение Людиомилом (монополярная депрессия), было выявлено усиление суицидального типа поведения. Как установлено, Людиомил можно сопоставить с другими антидепрессантами по количеству летальных исходов вследствие передозировки. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо пристально наблюдать за больными медицинскому персоналу и членам семьи. Во избежание передозировки, лечение следует проводить в минимальных дозах, поддерживающих удовлетворительное состояние пациента.

Следует учитывать возможность развития гипогликемии у пациентов, получающих совместную терапию пероральными гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины) и инсулином. У больных диабетом, следует контролировать уровень глюкозы в крови в начале и прекращении курса лечения Людиомилом.

Во время длительной терапии Людиомилом рекомендуется регулярно контролировать показатели функции печени и почек.

Людиомил следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на повышение внутриглазного давления или задержку мочи, особенно при гипертрофии предстательной железы.

Людиомил следует применять с осторожностью у пациентов с гипертиреозом, а также у тех, кто принимает препараты гормонов щитовидной железы (возможно повышение частоты побочных действий со стороны сердца).

Следует избегать внезапной отмены или внезапного снижения дозы Людиомила, поскольку это может привести к побочным действиям. При длительном лечении антидепрессантами возможно повышение риска появления кариеса зубов. В связи с этим при длительной терапии рекомендуется постоянное обследование пациента стоматологом.

Вследствие родственной антихолинергического действия мапротилина и трициклических антидепрессантов возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к нарушению эпителия роговицы у пациентов, которые носят контактные линзы.

Трициклические антидепрессанты могут вызвать паралитической кишечной непроходимости, особенно у пациентов пожилого возраста, находящихся в стационаре. Поэтому в случае появления запора у пациента необходимо принять соответствующие меры.

Существует незначительное количество сообщений об изменениях числа лейкоцитов в периферической крови при лечении Людиомилом, поэтому следует периодически контролировать этот показатель и наличие лихорадки и боли в горле. Соблюдение этих рекомендаций особенно актуально в первые месяцы лечения и при длительной терапии Людиомилом.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Людиомил. Продолжение лечения Людиомилом будет безопасным по сравнению с теми нарушениями, которые могут возникнуть в результате внезапной отмены препарата перед операцией.

Людиомил, таблетки, содержащие моногидрат лактозы. У пациентов с непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозы синдромом мальабсорбции — это лекарственное средство не следует применять.

Пациентов, принимающих Людиомил, следует предупреждать о том, что у них могут возникнуть нечеткость зрения, сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС и что в таких случаях им следует отказаться от управления автомобилем, работы с механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности. Пациентов следует также предупреждать о том, что употребление алкоголя или лекарственных средств, указанных в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», может сопровождаться усилением побочных действий.

Ингибиторы МАО. Не следует назначать Людиомил течение 14 дней после отмены ингибиторов МАО (риск выраженных лекарственных взаимодействий, приводит к развитию гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия; возможен летальный исход). Это правило соблюдается и тогда, когда ингибиторы МАО назначают после предшествующей терапии Людиомилом.

Антигипертензивные средства. Людиомил снижать (или почти блокировать) гипотензивное действие антиадренергических средств, таких как гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин и альфа-метилдопа. Поэтому в случаях, когда одновременно с применением Людиомила необходимое лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например, диуретики, вазодилататоры, β-адреноблокаторы, не испытывают выраженной биотрансформации). Кроме того, следует иметь в виду, что быстрая отмена Людиомила может привести к выраженной гипотензии. В случае, когда Людиомил применяется вместе с

β-адренорецепторов, которые характеризуются высокой биотрансформацией (например, с пропранололом), может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови. При применении такой комбинации лекарственных средств следует регулярно измерять уровень мапротилина в плазме крови и, при необходимости, изменять дозу Людиомила.

Симпатомиметики. Людиомил усиливать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств, таких как адреналин, норадреналин, изопреналин, эфедрин, фенилэфрин, в том числе и в тех случаях, когда они входят в состав капель для носа или местных анестетиков (например, тех, что применяются в стоматологии ). В этих ситуациях следует внимательно наблюдать за больными (контроль артериального давления, сердечного ритма) и старательно подбирать дозы препаратов.

Антихолинергические средства. Людиомил усиливать действие лекарственных средств, имеющих антихолинергическим воздействие (например, фенотиазинов, противопаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов) на зрачок глаза, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь.

Антиаритмики. Не следует назначать Людиомил в комбинации с антиаритмическими средствами типа хинидина. Антихолинергическое действие хинидина может быть причиной дозозависимого синергизма с Людиомилом.

Одновременное применение Людиомила с транквилизаторами может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме крови, снижение порога судорожной готовности и развитию судорог. Комбинация препарата с тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий.

Лекарственные средства, которые активируют микросомальные ферменты печени (барбитураты, карбамазепин и пероральные контрацептивы), могут усиливать метаболизм мапротилина и, соответственно, снижать эффективность Людиомила. Кроме того, может отмечаться увеличение концентраций фенитоина или карбамазепина в сыворотке крови и ускорения характерных для них побочных действий. В случае таких комбинаций лекарственных средств может будет необходимо пересмотреть дозы препаратов.

Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усиление их действия.

Антикоагулянты. Людиомил может усиливать антикоагулянтное действие кумаринового производных путем ингибирования их метаболизма в печени. В этих случаях следует тщательно контролировать протромбиновое время, а при необходимости снижать дозу антикоагулянта.

Противодиабетические средства . Одновременное применение Людиомила с производными сульфонилмочевины или инсулина может приводить к потенцирование гипогликемического действия. У больных сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови как в начале терапии Людиомилом, так и в конце.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Одновременное применение Людиомила с флуокситином или флувоксамином может привести к значительному повышению уровня мапротилина в крови и развития соответствующих побочных действий. Вследствие большого периода полувыведения флуокситином и флувоксамина эти побочные явления могут сохраняться длительное время.

Депрессанты ЦНС. Пациентов, принимающих Людиомил, следует предупреждать о том, что их реакция на алкоголь, барбитураты и другие средства, угнетающие ЦНС, может быть выражены.

Одновременное применение Людиомила с бензодиазепинами может приводить к усилению седативного действия.

Антагонисты Н 2 рецепторов. Показано, что циметидин ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличение частоты побочных реакций (сухость во рту, нарушение зрения). Хотя о взаимодействии циметидина с Людиомилом не сообщалось, возможно, в случае одновременного применения этих препаратов нужно будет снизить дозу Людиомила.

Фармакологические.

Людиомил является тетрациклическими антидепрессантом, однако имеет много свойств, характерных для трициклических антидепрессантов. Он хорошо сбалансированный спектр действия, повышает настроение, снимает беспокойство, возбуждение и психомоторную заторможенность. При скрытой депрессии препарат положительно влияет на симптомы соматического характера.

Мапротилин отличается от трициклических антидепрессантов по химической структуре и фармакологическим свойствам. Он оказывает выраженное и селективное ингибирующее действие на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга, но почти не оказывает ингибирующего влияния на обратный захват серотонина. Мапротилин имеет слабо или умеренно выраженное сродство с центральными α 1 -адренорецепторами, также оказывает ингибирующее действие на гистаминовые Н 1 рецепторы, и умеренное антихолинергическое действие.

Считается, что в механизме действия препарата при его длительном применении также имеют значение изменения функционального статуса нейроэндокринной системы (гормон роста, мелатонин, эндорфинергическая система) и / или нейромедиаторных систем (норадреналин, серотонин, γ-аминомасляная кислота).

Фармакокинетика.

Всасывания. После однократного приема таблетки, покрытой оболочкой, мапротилина гидрохлорид медленно, но полностью всасывается. Среднее значение абсолютной биодоступности составляет 66-70%. После однократного приема внутрь 50 мг максимальная концентрация в крови составляет 48-150 нмоль / л (13-47 нг / мл) и достигается в пределах 8:00.

При повторном применении Людиомила внутрь в дозе 150 мг в сутки равновесная концентрация мапротилина в крови достигается на следующую неделю лечения и составляет 320-1270 нмоль / л (100-400 нг / мл), независимо от того, применяется вся суточная доза однократно или в три приема. Величины равновесной концентрации находятся в линейной зависимости от дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют.

Распределение. Коэффициент распределения мапротилина между цельной кровью и плазмой составляет 1,7. Среднее значение объема распределения составляет 23-27 л / кг. Связывание мапротилина с белками плазмы составляет 88-90%, независимо от возраста пациента и характера болезни. Концентрация мапротилина в спинномозговой жидкости составляет 2-13% от концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм. Мапротилина гидрохлорид в значительной степени метаболизируется, только 2-4% от принятой дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Основным метаболитом является фармакологически активное вещество — диметиловый производное. Несколько гидроксилированных и / или метоксилированных метаболитов имеют несущественное значение: они выводятся с мочой в виде конъюгатов.

Вывод. Период полувыведения мапротилина составляет в среднем 43-45 часов. Величина общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл / мин. После приема однократной дозы препарата вывода происходит в пределах 21 дня: 2/3 дозы выводится с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и примерно 1/3 — с калом.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. При применении той же дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) равновесные концентрации активного вещества в крови больше, чем у пациентов молодого возраста. Период полувыведения препарата длиннее, поэтому суточную дозу нужно уменьшать в два раза. При нарушении функции почек (значения функции креатинина 24-37 мл / мин.) Период полувыведения мапротилина незначительно изменяется при условии, что функция печени нормальная. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью.

серо-оранжевые, круглые, слегка выпуклые, покрытые оболочкой таблетки со скошенными краями, с тиснением «CG» с одной стороны и «DP» — с другой.

Об условиях хранения не существует особых рекомендаций. Хранить в недоступном для детей месте.

10 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Novartis Urunleri / Новартис Урунлери.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серо-оранжевого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой «CG» на одной стороне и «DP» — на другой; на поперечном разрезе — ядро белого цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 30 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный — 27 мг, кальция фосфат — 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный — 5 мг, тальк — 2 мг, магния стеарат — 500 мкг, стеариновая кислота — 500 мкг.

Состав оболочки: гипромеллоза — 2.11 мг, тальк — 1.86 мг, титана диоксид — 330 мкг, полисорбат 80 — 100 мкг, краситель железа оксид желтый — 70 мкг, краситель железа оксид красный — 30 мкг.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата

Людиомил^®

Депрессии различного генеза, депрессивные состояния, сопровождающиеся чувством страха, тревоги, дисфорией, раздражительностью, апатия (особенно в старческом возрасте), психосоматические расстройства.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Ранний восстановительный период после перенесенного инфаркта миокарда, судорожные припадки, эпилепсия и эпилептические припадки в анамнезе, выраженные нарушения функции печени и/или почек, глаукома, заболевания предстательной железы, лактация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения мапротилина у детей не установлена.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

активное вещество: ламотриджин — 25 мг, 50 мг или 100 мг.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, железа оксид желтый (Е172), повидон К-30, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, тальк, коллоидный диоксид кремния.

таблетки 25 мг, 50 мг и 100 мг: таблетки светло-желтого цвета, плоские, круглые, с риской на одной стороне таблетки.

Ламотриджин блокирует потенциал-зависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов, подавляя избыточное высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий важную роль в развитии эпилептических припадков) и связанное с последним распространение эффекторных импульсов.

• в качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;

• в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 3 до 12 лет. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии;

• монотерапия типичных абсансов.

• профилактика нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 3-х лет, беременность и период лактации.

С осторожностью Почечная недостаточность.

Прием ламотриджина во время беременности противопоказан за исключением случаев, когда ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности.

Информация о применении ламотриджина во время кормления грудью ограничена. По предварительным данным ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях

соответствующих примерно 40% — 60% от концентрации в плазме матери.

Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Ламотриджин обладает незначительным ингибирующим эффектом на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и теоретически может приводить к увеличению риска нарушений эмбриофетального развития в связи со снижением уровня фолиевой кислоты. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних сроках беременности.

Внутрь. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз. При необходимости более точного дозирования при комплексной терапии у детей ламотриджин в лекарственной форме 25 мг, следует назначать детям старше 12 лет, в остальных случаях использовать лекарственные формы, содержащие ламотриджин в меньших дозировках.

• Эпилепсия

Ионотерапия у взрослых и детей старше 12 лет.

Начальная доза 25 мг один раз в сутки в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 50 мг один раз в сутки в течение 2-х недель. Затем дозу увеличивают на 50-100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема. Некоторым пациентам требуется до 500 мг/сут.

Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет.

У пациентов, получающих вальпроевую кислоту в сочетании с другими Г1ЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем — по 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно, поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в один или два приема.

У больных, получающих сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые стимулируют глюкуронизацию ламотриджина, такие как фенитион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритоновир (за исключением вальпроевой кислоты), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг/сут в два приема в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 200-400 мг в сутки в два приема. Некоторым пациентам может потребоваться до 700 мг/сут.

У больных, которые принимают окскарбазепин в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг/сут в один прием в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема.

Монотерапия у детей от 3-х до 12-и лепи

Начальная доза ламотриджина у больных с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в один или в два приема в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение2-х недель. Затем дозу повышают максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет от 1 до 15 мг/кг/сут в один или два приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.

Внутрь. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз. При необходимости более точного дозирования при комплексной терапии у детей ламотриджин в лекарственной форме 25 мг, следует назначать детям старше 12 лет, в остальных случаях использовать лекарственные формы, содержащие ламотриджин в меньших дозировках.

• Эпилепсия

Ионотерапия у взрослых и детей старше 12 лет.

Начальная доза 25 мг один раз в сутки в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 50 мг один раз в сутки в течение 2-х недель. Затем дозу увеличивают на 50-100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема. Некоторым пациентам требуется до 500 мг/сут.

Дополнительная терапия у взрослых и детей старше 12 лет.

У пациентов, получающих вальпроевую кислоту в сочетании с другими Г1ЭП или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем — по 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычно, поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в один или два приема.

У больных, получающих сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые стимулируют глюкуронизацию ламотриджина, такие как фенитион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритоновир (за исключением вальпроевой кислоты), начальная доза ламотриджина составляет 50 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 100 мг/сут в два приема в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 200-400 мг в сутки в два приема. Некоторым пациентам может потребоваться до 700 мг/сут.

У больных, которые принимают окскарбазепин в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них, начальная доза ламотриджина составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг/сут в один прием в течение 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в один или два приема.

Монотерапия у детей от 3-х до 12-и лепи

Начальная доза ламотриджина у больных с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в один или в два приема в течение 2-х недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в один или два приема в течение2-х недель. Затем дозу повышают максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая доза составляет от 1 до 15 мг/кг/сут в один или два приема, хотя некоторым пациентам требуются более высокие дозы.

Прекращение терапии ламотриджином у больных с биполярным расстройством: отменять ламотриджин можно сразу, без постепенного снижения его дозы.

Повторное назначение

Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей, согласно соответствующей схеме. Не рекомендуется возобновлять назначение ламотриджина больным, которые прекратили прием препарата в связи с возникновением сыпи, если только потенциальная польза от назначения препарата, значимо, не превышает риск.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина у особых категорий больных Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Назначение ламотриджина больным, уже принимающим гормональные контрацептивы этинилэстрадиол/левоноргестрел (30мкг/150мкг): для достижения максимального эффекта потребуются более высокие поддерживающие дозы ламотриджина, но не более, чем в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта. Может потребоваться изменение методов контрацепции (непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

б) Назначение гормональных контрацептивов больным, уже принимающим поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающим индукторов глюкуронирования ламотриджина: может потребоваться повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более, чем в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов больными, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающими индукторов глюкуронирования ламотриджина: может потребоваться снижение дозы ламотриджина в 2 раза в зависимости от индивидуального клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Изменения схемы подбора доз препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В) и тяжелой (стадия С) степенью печеночной недостаточности соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам со значительным снижением функции почек может быть рекомендован снижение поддерживающей дозы. 

Со стороны кожи и подкоэюной клетчатки: кожные высыпания.

Сыпь, в основном макулопапулезная, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата. Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелых, потенциально опасных для жизни поражений кожи, включающих синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы на коже; известны единичные случаи развития поражений кожи, приводящих к летальному исходу. Суммарный риск развития сыпи в значительной степени связан с нарушениями рекомендованного режима титрования доз (высокой начальной дозой и превышением скорости повышения доз ламотриджина), а также с увеличением периода полувыведения ламотриджина при совместном приеме с препаратами вальпроевой кислоты (см. «Способ применения и дозы»; «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»), В связи с тем, что почти все случаи кожной сыпи происходили в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином, нельзя рассматривать продолжительность терапии как средство предсказания риска развития дерматологических осложнений. Развитие сыпи также может рассматриваться как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Гематологические нарушения могут быть, а могут и не быть связаны с синдромом гиперчувствительности.

Со стороны иммунной системы: синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы, как кожная сыпь, лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС- синдром), полиорганная недостаточность. Ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже при отсутствии явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов больной должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин должен быть отменен.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нистагм, тремор, атаксия, сонливость, бессонница, агрессивность, раздражительность, тики, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация, неустойчивость, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков, симптомы асептического менингита Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея.

Гепато-билиарные нарушения: повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с симптомами гиперреактивности, но в единичных случаях отмечались и при отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани волчаночноподобный синдром, артралгия.

Нарушения общего характера: повышенная утомляемость, боль в теле и конечностях. 

Симптомы:

Сообщалось об однократном приеме доз, превышавших максимальные терапевтические в 10- 20 раз. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания и кому.

Лечение:

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра.

Уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование макросомальных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимеся изоферментами цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимых последствий.

Вальпроевая кислота оказывает выраженное подавляющее действие на глюкуронирование ламотриджина.

Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел — индуцируют глюкуронирование ламотриджина. Влияние прочих пероральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические показатели ламотриджина.

Препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид. 

Взаимодействия с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая подавляет глюкуронирование ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют макросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у больных, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался. Ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из их связи с белками плазмы крови.

При одновременном назначении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг, ни окскарбазепин и ни ламотриджин не нарушают метаболизм друг друга. Взаимодействия при сочетанном применение с другими психотропными средствами Ламотриджин в дозе 100 мг/день не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их совместном назначении. Многократный прием бупропиона внутрь не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC (площади под кривой «Концентрация-время») ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и С_тахпшотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно, что клинически незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетику оланзапина.

Ингибирование действия ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на. образование первичного метаболита ламотриджина 2-Ы-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействия с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Прием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, вызывает приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводит к снижению A UC и С_тах ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата, наблюдается повышение плазменной концентрации ламотриджина, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в период активной терапии. Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов Период равновесных концентраций ламотриджина в дозе 300 мг не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного орального контрацептива. Отмечается небольшое повышение клиренса второго компонента орального контрацептива — левоноргестрела, что приводило к снижению A UC и С_тах левоноргестрела на 19 % и 12 % соответственно. Измерение сывороточных ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило небольшое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение плазменного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормональных подтверждений овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено.

Взаимодействия с другими препаратами

Рифампицин повышает клиренс ламотриджина и снижает его период полувыведения благодаря индукции микросомальных ферментов печени, ответственных за глюкуронирование. Больным, принимающим рифампицин в качестве сопутствующей терапии, режим назначения ламотриджина должен соответствовать схеме, рекомендуемой при совместном назначении ламотриджина и средств, индуцирующих глюкуронирование.

Кожная сыпь

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в течение первых 8 недель после начала терапии.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть быстро осмотрены врачом. Прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции.

Дегидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дегидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность влияния препарата на метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, при концентрации фолатов эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрации фолатов в эритроцитах при назначения ламотриджина длительностью до 5 лет. Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 1- х недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении больных ламотриджином.

Суицидальный риск

У пациентов с эпилепсией могут отмечаться симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

Биполярные расстройства

Возможность совершения суицидальных попыток является характерной особенностью биполярных расстройств, поэтому лечение таких больных должно проводиться под тщательным наблюдением.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

В период применения препарата необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Хранить при температуре не выше 30°С. Беречь от детей.

26.09.2022

Дата согласования: 26.09.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы

Таблетки, 100 мг: круглые плоские таблетки белого или серовато-белого цвета, с фаской, риской на одной и гравировкой «Е 351» на другой стороне, без или почти без запаха.

Таблетки, 300 мг: круглые плоские таблетки белого или серовато-белого цвета, с фаской, риской на одной и гравировкой «Е 352» на другой стороне, без или почти без запаха.

Фармакологическое действие

Всасывание. Аллопуринол активен при пероральном применении. Он быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. По данным фармакокинетических исследований, аллопуринол определяется в крови уже через 30–60 мин после приема. Биодоступность аллопуринола варьирует от 67 до 90%. C_max в плазме крови, как правило, регистрируется приблизительно через 1,5 ч после перорального приема. Затем концентрация аллопуринола быстро снижается. Спустя 6 ч после приема в плазме крови определяется лишь следовая концентрация препарата. С_mах активного метаболита — оксипуринола — обычно регистрируется через 3–5 ч после перорального приема аллопуринола. Концентрация оксипуринола в плазме крови снижается значительно медленнее.

Распределение. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови, поэтому изменения степени связывания с белками не должны оказывать значительного влияния на клиренс препарата. Кажущийся V_d аллопуринола составляет приблизительно 1,6 л/кг, что свидетельствует о достаточно выраженном поглощении препарата тканями. Концентрация аллопуринола в различных тканях человека не изучена, однако весьма вероятно, что аллопуринол и оксипуринол в максимальной концентрации накапливаются в печени и слизистой оболочке кишечника, где регистрируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация. Под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы аллопуринол метаболизируется с образованием оксипуринола. Оксипуринол подавляет активность ксантиноксидазы. Тем не менее оксипуринол не столь мощный ингибитор ксантиноксидазы по сравнению с аллопуринолом, однако его T_1/2 значительно больше. Благодаря этим свойствам после приема разовой суточной дозы аллопуринола эффективное подавление активности ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 ч. У пациентов с нормальной функцией почек концентрация оксипуринола в плазме крови медленно увеличивается вплоть до достижения C_ss. После приема аллопуринола в дозе 300 мг/сут концентрация аллопуринола в плазме крови, как правило, составляет 5–10 мг/л. К другим метаболитам аллопуринола относятся аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Выведение. Приблизительно 20% принятого per os аллопуринола выводится через кишечник в неизмененном виде. Около 10% суточной дозы экскретируются клубочковым аппаратом почки в виде неизмененного аллопуринола. Еще 70% суточной дозы аллопуринола выводится почками в форме оксипуринола. Оксипуринол выводится почками в неизмененном виде, однако в связи с канальцевой реабсорбцией он обладает длительным T_1/2. T_1/2 аллопуринола составляет 1–2 ч, тогда как T_1/2 оксипуринола варьирует от 13 до 30 ч. Такие значительные различия, вероятно, связаны с различиями в структуре исследований и/или Cl креатинина у пациентов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушенной функцией почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительной терапии приводит к росту концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с нарушенной функцией почек и Cl креатинина 10–20 мл/мин после долговременной терапии аллопуринолом в дозе 300 мг/сут концентрация оксипуринола в плазме крови достигала ориентировочно 30 мг/л. Такая концентрация оксипуринола может определяться у пациентов с нормальной функцией почек на фоне терапии аллопуринолом в дозе 600 мг/сут. Следовательно, при лечении пациентов с нарушением функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов значительные изменения фармакокинетических свойств аллопуринола маловероятны. Исключение составляют пациенты с сопутствующей патологией почек (см. Нарушение функции почек).

Взрослые

• все виды гиперурикемии, которые невозможно контролировать диетой, в т.ч. вторичная гиперурикемия различного происхождения, и клинические осложнения гиперурикемии, в частности выраженная подагра, уратная нефропатия, а также растворение и предупреждение образования кристаллов мочевой кислоты (почечных камней);
• лечение рецидивирующих, смешанных кристаллов кальция оксалата, сопровождающихся гиперурикемией, если употребление различных жидкостей, соблюдение диеты и подобные меры не имеют эффекта.

Дети и подростки

• вторичная гиперурикемия различного происхождения;
• вызванная мочевой кислотой нефропатия при лечении лейкоза;
• врожденная ферментная недостаточность, синдром Леша-Нихена (полная или частичная недостаточность гипоксантин-гуанин- фосфорибозилтрансферазы) и недостаточность аденин-фосфорибозилтрансферазы.

• гиперчувствительность к аллопуринолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• печеночная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность (стадия азотемии);
• острый приступ подагры;
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав таблеток входит лактозы моногидрат — только для таблеток 100 мг);
• беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• детский возраст до 3 лет (с учетом твердой лекарственной формы).

С осторожностью: нарушения функции печени; гипотиреоз; сахарный диабет; артериальная гипертензия; первичный гемохроматоз; одновременный прием ингибиторов АПФ или диуретиков; нарушение функции почек (нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением Т_1/2 этих соединений из плазмы крови); детский возраст (до 15 лет назначают только во время цитостатической терапии лейкозов и других злокачественных заболеваний, а также симптоматического лечения ферментных нарушений); пожилой возраст.

Беременность. В настоящее время данных по безопасности терапии аллопуринолом в период беременности недостаточно, хотя этот препарат широко применялся в течение долгих лет без явных неблагоприятных последствий. Беременным женщинам не следует принимать Милурит®, за исключением тех случаев, когда не существует менее опасного альтернативного лечения и заболевание составляет больший риск для матери и плода, нежели прием препарата.

Период грудного вскармливания. Аллопуринол и его метаболит оксипуринол выделяются в грудное молоко человека. Препарат Милурит^®, таблетки, не рекомендуется в период грудного вскармливания. У женщин, принимающих аллопуринол в дозе 300 мг/сут, концентрация аллопуринола и оксипуринола в грудном молоке достигала соответственно 1,4 и 53,7 мг/л. Тем не менее сведения о влиянии аллопуринола и его метаболитов на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Внутрь. Препарат следует принимать 1 раз в день после еды, запивая большим количеством воды. Он переносится хорошо, в особенности после приема пищи. Если суточная доза превышает 300 мг или имеются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, то дозу необходимо делить на несколько приемов.

С помощью риски таблетки можно разделить на две одинаковые дозы.

Взрослые пациенты

Для того, чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов, рекомендуется использовать аллопуринол в начальной дозе 100 мг 1 раз в день. Если этой дозы недостаточно для того, чтобы должным образом снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, то суточную дозу препарата можно постепенно увеличивать. Следует проявлять особую осторожность при нарушении функции почек. Рекомендованная доза препарата составляет: 100–200 мг/сут при легком течении заболевания; 300–600 мг/сут при среднетяжелом течении; 700–900 мг/сут при тяжелом течении.

Если при расчете дозы исходить из массы тела пациента, то доза аллопуринола должна составлять от 2 до 10 мг/кг/сут.

Дети и подростки до 15 лет

Рекомендуемая доза — 10–20 мг/кг/сут. Для низких доз используются таблетки 100 мг, которые с помощью риски можно разделить на две одинаковые дозы по 50 мг. Суточная доза препарата не должна превышать 400 мг на 3 приема в день.

Аллопуринол редко применяется в педиатрической практике. Исключение составляют злокачественные онкологические заболевания (особенно лейкозы) и некоторые ферментативные нарушения (например, синдром Леша-Нихена).

Пожилые пациенты

Поскольку специальные данные по применению аллопуринола в популяции людей пожилого возраста отсутствуют, для лечения таких пациентов следует использовать препарат в минимальной дозе, обеспечивающей достаточное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Особое внимание необходимо уделить рекомендациям по подбору дозы препарата для пациентов с нарушенной функцией почек (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся из организма почками, нарушение функции почек может приводить к задержке препарата и его метаболитов в организме с последующим удлинением T_1/2 этих соединений из плазмы крови.

Следующая схема может служить ориентиром для коррекции дозы при недостаточности функции почек:

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется применять аллопуринол в дозе ниже 100 мг/сут или использовать разовые дозы по 100 мг с интервалом более одного дня.

Если условия позволяют контролировать концентрацию оксипуринола в плазме крови, то дозу аллопуринола следует подобрать таким образом, чтобы уровень оксипуринола в плазме крови был ниже 100 мкмоль/л (15,2 мг/л).

Аллопуринол и его производные удаляются из организма при помощи гемодиализа. Если сеансы гемодиализа проводятся 2–3 раза в неделю, то целесообразно определить необходимость перехода на альтернативный режим терапии — прием 300–400 мг аллопуринола сразу после завершения сеанса гемодиализа (между сеансами гемодиализа препарат не принимается).

У пациентов с нарушениями функции почек комбинирование аллопуринола с тиазидными диуретиками следует проводить с исключительной осторожностью. Аллопуринол следует назначать в самых низких эффективных дозах при тщательном мониторировании функции почек (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушенной функции печени дозу препарата необходимо снизить. На раннем этапе терапии рекомендуется осуществлять мониторинг лабораторных показателей функции печени.

Состояния, сопровождающиеся усилением обмена солей мочевой кислоты (например, опухолевые заболевания, синдром Леша-Нихена)

Перед началом терапии цитотоксическими препаратами рекомендуется выполнить коррекцию существующей гиперурикемии и (или) гиперурикозурии при помощи аллопуринола. Большое значение имеет адекватная гидратация, способствующая поддержанию оптимального диуреза, а также ощелачивание мочи, благодаря которому увеличивается растворимость мочевой кислоты и ее солей. Доза аллопуринола должна быть близка к нижней границе рекомендованного диапазона доз.

Если нарушение функции почек обусловлено развитием острой мочекислой нефропатии или другой почечной патологии, то лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, представленными в подразделе Пациенты с нарушением функции почек. Описанные меры могут уменьшить риск накопления ксантина и мочевой кислоты, осложняющего течение болезни.

Рекомендации по мониторингу

Для коррекции дозы препарата необходимо с оптимальными интервалами оценивать концентрацию солей мочевой кислоты в сыворотке крови, а также уровень мочевой кислоты и уратов в моче.

Рекомендации по подбору дозы при реакциях со стороны кожи

В случае появления реакций со стороны кожи применение аллопуринола необходимо немедленно прекратить. При возвращении в нормальное состояние после реакций слабой степени тяжести применение аллопуринола может быть возобновлено в низкой дозе (такой как 50 мг/сут) после тщательного учета рисков. После этого дозу можно постепенно увеличить при наблюдении за появлением реакций со стороны кожи и иных возможных нежелательных явлений. Если сыпь появляется вновь, применение аллопуринола следует прекратить окончательно, учитывая возможность возникновения более тяжелых реакций гиперчувствительности.

Для аллопуринола отсутствует современная клиническая документация, на основании которой возможно определить частоту нежелательных реакций. Частота нежелательных реакций может варьировать в зависимости от дозы и от того, применялся ли препарат в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

Классификация частоты развития побочных эффектов основана на приблизительной оценке, для большинства побочных эффектов отсутствуют данные для определения частоты их развития. Для классификации нежелательных реакций используется следующий согласованный подход: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Побочные действия аллопуринола, наблюдаемые в пострегистрационном периоде, встречаются редко или очень редко. В общей популяции пациентов в большинстве случаев носят легкий характер. Частота развития нежелательных явлений увеличивается при нарушениях функции почек и (или) печени.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень редко — фурункулез.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитоз (в особенности у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что подчеркивает необходимость проявления особой осторожности у этих групп пациентов), лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия и аплазия, касающаяся только эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; тяжелые реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции с отслойкой эпидермиса, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией и (или) эозинофилией (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. Со стороны кожи и подкожных тканей). Сопутствующий васкулит или реакции со стороны тканей могут иметь различные проявления, включая гепатит, поражение почек, острый холангит, ксантиновые конкременты, в очень редких случаях — судороги. Кроме того, очень редко наблюдалось развитие анафилактического шока. При развитии тяжелых нежелательных реакций терапию аллопуринолом необходимо немедленно прекратить и не возобновлять. При отсроченной мультиорганной гиперчувствительности (известной как синдром лекарственной гиперчувствительности) могут развиваться следующие симптомы в различных комбинациях: лихорадка, кожная сыпь, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепато-спленомегалия, изменение результатов печеночных функциональных тестов, синдром исчезающих желчных протоков (разрушение или исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). Могут быть затронуты другие органы (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстый кишечник). При развитии таких реакций в любой период лечения Милурит^® следует немедленно отменить и никогда не возобновлять лечение. Повторно начинать прием препарата пациентами с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН не следует. Кортикостероиды могут быть полезны при лечении реакций гиперчувствительности со стороны кожи. Генерализованные реакции гиперчувствительности развивались у больных с нарушенной функцией почек и (или) печени. Такие случаи иногда имели летальный исход; очень редко — ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, которую диагностировали после биопсии лимфоузлов по поводу генерализованной лимфаденопатии. Ангиоиммунобластная лимфаденопатия носит обратимый характер и регрессирует после прекращения терапии аллопуринолом.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — сахарный диабет, гиперлипидемия.

Нарушения психики: очень редко — депрессия.

Со стороны нервной системы: очень редко — кома, паралич, атаксия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень редко — катаракта, нарушения зрения, макулопатия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: очень редко — головокружение (вертиго).

Со стороны сердца: очень редко — стенокардия, брадикардия.

Со стороны сосудов: очень редко — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: нечасто — рвота, тошнота, диарея. В ранее проведенных клинических исследованиях наблюдали тошноту и рвоту, однако более поздние наблюдения подтвердили, что эти реакции не являются клинически значимой проблемой и их можно избежать, назначая аллопуринол после еды; очень редко — кровавая рвота, стеаторея, стоматит, изменения частоты дефекации и характера стула; частота неизвестна — боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — бессимптомное увеличение активности печеночных ферментов (повышенная активность ЩФ и трансаминаз в сыворотке крови); редко — гепатит (включая некротическую и гранулематозную формы). Нарушения функции печени могут развиваться без явных признаков генерализованной гиперчувствительности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; редко — тяжелые реакции со стороны кожи: ССД и ТЭН. Реакции со стороны кожи являются наиболее частым видом реакций, они могут развиться в любой момент времени в ходе лечения. Они могут представлять собой зудящую, макулопапулезную, иногда чешуйчатую или пурпурозную сыпь, в редких случаях эксфолиативные поражения, такие как ССД и ТЭН. Наибольший риск развития ССД и ТЭН или иных серьезных реакций гиперчувствительности отмечается в течение первых недель применения аллопуринола. Наилучшие результаты лечения таких реакций достигаются при ранней постановке диагноза и немедленном прекращении применения всех подозреваемых ЛС. В случае развития такой реакции препарат Милурит^® следует немедленно отменить. При возвращении в нормальное состояние после реакций слабой степени тяжести применение аллопуринола может быть возобновлено в низкой дозе (такой как 50 мг/сут), которую можно постепенно увеличить. Было показано, что аллель HLA-B*5801 связана с риском развития зависимого от аллопуринола синдрома гиперчувствительности и ССД/ТЭН. Если реакция со стороны кожи возникает повторно, применение аллопуринола следует немедленно и окончательно прекратить, учитывая возможность развития более тяжелой гиперчувствительности (см. Со стороны иммунной системы). Если наличие ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности не может быть исключено, не следует возобновлять применение аллопуринола, вследствие возможности развития тяжелой или даже летальной реакции. Основой для принятия решения служит наличие клинического диагноза ССД/ТЭН. Если такие реакции развиваются в любой момент времени в ходе лечения, применение аллопуринола необходимо немедленно и окончательно прекратить; очень редко — ангионевротический отек, локальная медикаментозная сыпь, алопеция, обесцвечивание волос. Согласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом ангионевротический отек развивался изолированно, а также в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — мочекаменная болезнь; очень редко — гематурия, азотемия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко — мужское бесплодие, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата: очень редко — отек, общее недомогание, астения, лихорадка. Согласно существующим сведениям, на фоне терапии аллопуринолом лихорадка развивалась как изолированно, так и в сочетании с симптомами генерализованной реакции гиперчувствительности (см. Со стороны иммунной системы).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение уровня ТТГ. Повышение уровня ТТГ, наблюдавшееся в соответствующих исследованиях, не влияло на уровень Т4 и не указывало на появление субклинического гипотиреоза.

Сообщения о возможных побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

6-меркаптопурин и азатиоприн. Азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда терапия 6-меркаптопурином или азатиоприном сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку ингибирование активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия этих соединений. Если дозу этих препаратов не понизить, то их концентрации в сыворотке крови могут достичь токсического уровня.

Видарабин (аденина арабинозид). В присутствии аллопуринола T_1/2 видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую настороженность в отношении усиленных токсических эффектов терапии.

Салицилаты и урикозурические средства. Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов, могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако, значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае.

Хлорпропамид. При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой.

Антикоагулянты — производные кумарина. При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов — производных кумарина. В связи с этим необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами.

Фенитоин. Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Теофиллин. Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом, а также при увеличении дозы последнего.

Ампициллин и амоксициллин. У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты.

Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин). При одновременном применении аллопуринола с цитостатическими препаратами (такими как циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкилгалогениды) дискразии крови развиваются более часто, чем при применении этих ЛС по отдельности. Следует регулярно проводить подсчет количества кровяных клеток.

Циклоспорин. Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина.

Алюминия гидроксид. При одновременном применении аллопуринола с алюминия гидроксидом эффект аллопуринола может снизиться. Между приемом препаратов необходимо сделать перерыв по крайней мере в 3 ч.

Диданозин. У здоровых добровольцев и пациентов, инфицированных ВИЧ, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг/сут) наблюдалось увеличение С_mах в плазме крови и AUC диданозина приблизительно в два раза. T_1/2 диданозина при этом не изменялся. Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью. Сообщалось о повышенном риске развития гиперчувствительности, когда аллопуринол применялся с ингибиторами АПФ, особенно при почечной недостаточности. При совместном применении аллопуринола с каптоприлом может повыситься риск развития реакций со стороны кожи, особенно у пациентов с ХПН.

Диуретики. Сообщалось о взаимодействии аллопуринола и фуросемида, приводившем к повышению уровня уратов в сыворотке и концентрации оксипуринола в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в т.ч. и гидрохлоротиазида, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Описан случай приема внутрь аллопуринола в дозе до 22,5 г без нежелательных явлений.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея и головокружение наблюдались у пациента, принявшего 20 г аллопуринола. Тяжелая передозировка аллопуринола может привести к значительному угнетению активности ксантиноксидазы. Сам по себе этот эффект не должен сопровождаться нежелательными реакциями. Исключение составляет влияние на сопутствующую терапию, в особенности на лечение 6-меркаптопурином и (или) азатиоприном.

Лечение: специфический антидот аллопуринола неизвестен. Адекватная гидратация, поддерживающая оптимальный диурез, способствует выведению аллопуринола и его производных с мочой. При наличии клинических показаний выполняется гемодиализ.

Синдром лекарственной гиперчувствительности, ССД и ТЭН

Манифестация реакций гиперчувствительности к аллопуринолу может быть самой различной, включая макулопапулезную экзантему, синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS) и ССД/ТЭН. Эти реакции являются клиническим диагнозом, и их клинические проявления служат основой для принятия соответствующих решений. Терапию препаратом Милурит^® следует немедленно прекратить при появлении кожной сыпи или других проявлений реакции гиперчувствительности. Нельзя возобновлять терапию у пациентов с синдромом гиперчувствительности и ССД/ТЭН. ГКС могут применяться для лечения кожных реакций при гиперчувствительности.

Аллель HLA-B*5801

Было установлено, что присутствие аллели HLA-B*5801 связано с развитием синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу и ССД/ТЭН. Частота присутствия аллели HLA-B*5801 различна в разных этнических группах и может достигать 20% в популяции китайцев народности Хань, 8–15% у тайцев, около 12% у корейцев и 1–2% у японцев и европейцев.

Следует рассмотреть целесообразность проведения скрининга по аллели HLA-В*5801 перед началом лечения аллопуринолом у подгрупп пациентов с известным высоким распространением аллели HLA-B*5801. Хронические заболевания почек могут дополнительно повысить этот риск у таких пациентов. Если возможность генотипирования у пациентов — китайцев народности Хань, тайцев или корейцев отсутствует, то аллопуринол следует назначать только, если польза лечения превосходит возможный повышенный риск. Применение генотипирования для принятия решений о терапии аллопуринолом в других группах пациентов не исследовалось.

Если известно, что пациент является носителем аллели HLA-B*5801 (в особенности у китайцев народности Хань, тайцев, корейцев), не следует начинать терапию аллопуринолом, за исключением случаев, когда отсутствуют другие возможные адекватные варианты лечения.

Следует очень внимательно следить за развитием синдрома гиперчувствительности и ССД/ТЭН, и пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленной отмены лечения при первом появлении таких симптомов.

ССД/ТЭН может развиться и у пациентов, у которых отсутствует аллель HLA-В*5801, независимо от их этнического происхождения.

ХПН

Пациенты с ХПН при одновременном применении мочегонных средств, в особенности тиазидных диуретиков, могут подвергаться повышенному риску развития реакций гиперчувствительности, в т.ч. ССД/ТЭН, связанных с аллопуринолом. Требуется особая настороженность относительно признаков синдрома гиперчувствительности или ССД/ТЭН, и пациенты должны быть информированы о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первом появлении симптомов.

Нарушения функции печени или почек

У пациентов с нарушениями функции печени или почек следует применять сниженные дозы аллопуринола. У пациентов, получающих лечение по поводу артериальной гипертонии или сердечной недостаточности, например с помощью мочегонных средств или ингибиторов АПФ, может отмечаться некоторое снижение функции почек. У таких пациентов аллопуринол следует применять с осторожностью.

Бессимптомная гиперурикемия

Аллопуринол показан не во всех случаях гиперурикемии, протекающей без клинических проявлений. В таких случаях улучшение состояния пациентов может быть достигнуто благодаря изменениям в диете и потреблению жидкости наряду с устранением основной причины гиперурикемии.

Острый приступ подагры

Не следует начинать применение аллопуринола до полного купирования острого приступа подагры, поскольку этим можно спровоцировать дополнительное обострение заболевания.

Аналогично терапии урикозурическими средствами, начало лечения препаратом Милурит^® также может спровоцировать острый приступ подагры. Для того чтобы избежать этого осложнения, рекомендуется проводить профилактическую терапию НПВП или колхицином в течение по меньшей мере одного месяца до назначения аллопуринола. Подробные сведения о рекомендованных дозах, предостережениях и мерах предосторожности можно найти в соответствующей литературе.

Если острый приступ подагры развивается на фоне терапии аллопуринолом, то прием препарата следует продолжить в той же дозе, а для лечения приступа необходимо назначить подходящий НПВП.

Азатиоприн или 6-меркаптопурин

Аллопуринол не следует назначать пациентам, получающим лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином, если доза этих препаратов не снижена до 25% от первоначально назначенной дозы.

Депонирование ксантина

В случаях, когда образование мочевой кислоты значительно усилено (например, злокачественная опухолевая патология и соответствующая противоопухолевая терапия, синдром Леша-Нихена), абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях может существенно увеличиться, что способствует депонированию ксантина в тканях мочевых путей. Вероятность депонирования ксантина в тканях можно свести к минимуму благодаря адекватной гидратации, которая обеспечивает оптимальное разведение мочи.

Влияние на конкременты из мочевой кислоты

Адекватная терапия аллопуринолом может приводить к растворению находящихся в почечных лоханках крупных конкрементов из мочевой кислоты с отдаленной вероятностью их попадания в мочеточники. При лечении подагрического поражения почек при наличии уратных камней суточный объем выделяемой мочи должен составлять не менее 2 л и значение pH мочи должно находиться в диапазоне 6,4–6,8.

Гемохроматоз

Основной эффект аллопуринола при лечении подагры состоит в подавлении активности фермента ксантиноксидазы. Ксантиноксидаза может участвовать в уменьшении содержания и выведении железа, депонируемого в печени. Исследования, демонстрирующие безопасность терапии аллопуринолом в популяции больных гемохроматозом, отсутствуют. Пациентам с гемохроматозом, а также их кровным родственникам аллопуринол следует назначать с осторожностью.

Нарушения функции щитовидной железы

Повышенные значения ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) наблюдались у 5,8% пациентов, получавших аллопуринол в течение длительного времени в рамках продолжительного открытого дополнительного клинического исследования. Следует соблюдать осторожность при применении аллопуринола у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Каждая таблетка препарата Милурит^® дозировки 100 мг содержит 50 мг лактозы. Следовательно, этот препарат не должны принимать пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. На фоне терапии аллопуринолом наблюдалось развитие таких нежелательных реакций, как сонливость, головокружение (вертиго) и атаксия. Эти нежелательные явления могут повлиять на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациенты, принимающие препарат Милурит^®, не должны управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в том, что аллопуринол не оказывает неблагоприятного влияния на соответствующие способности.

Таблетки, 100 мг и 300 мг.

Таблетки, 100 мг — по 50 табл. во флаконе из коричневого стекла с ПЭ-крышкой с контролем первого вскрытия и амортизатором-гармошкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Таблетки, 300 мг — по 30 табл. во флаконе из коричневого стекла с ПЭ-крышкой с контролем первого вскрытия и амортизатором-гармошкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия.

Для дозировки 100 мг: 9900 Kormend, Matyas kiraly ut 65, Hungary (все стадии производства).

Для дозировки 300 мг: 1165 Budapest, Bokenyfoldi ut 118-120, Hungary (производство готовой лекарственной формы); 9900 Kormend, Matyas kiraly ut 65, Hungary (первичная, вторичная упаковка и выпускающий контроль качества).

Владелец регистрационного удостоверения: ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, Hungary.

Тел.: (36-1) 803-5555; факс: (36-1) 803-5529.

Организация, принимающая претензии от потребителя. ООО «ЭГИС-РУС», Россия. 121225, Москва, ул. Ярцевская, 19, Блок В, эт. 13-й.

Тел.: (495) 363-39-66.