Лейкостим 300 мкг инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-002011

Торговое наименование препарата

Лейкостим®

Международное непатентованное наименование

Филграстим

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 150 мкг (15 млн. ME) или 300 мкг (30 млн. ME).

Вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, декстран 60000 15 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, полисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Лейкопоэза стимулятор

Код АТХ

L03AA02

Фармакодинамика:

Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ).

Человеческий Г-КСФ — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Лейкостим®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Лейкостим® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. У некоторых из этих пациентов ещё до начала терапии может выявляться эозинофилия или базофилия.

Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Лейкостим® значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Пациенты, получающие Лейкостим® и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Лейкостим® значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Лейкостим®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенные свойства филграстима не изучались. Филграстим не вызывал мутаций в геноме бактерий вне зависимости от наличия ферментной системы, необходимой для метаболизма препарата.

Было обнаружено, что некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к Г-КСФ. Вероятность того, что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей, не может быть исключена.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и протекание беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Фармакокинетика:

Всасывание:

После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижение при нейтропении, можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.

У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения, возможно, зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведения химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.

Распределение:

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объём распределения составляет 150 мл/кг.

Выведение:

Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения. Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения — 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учётом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики препарата от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

В исследованиях по применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной или печеночной функции аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Показания:

Взрослые и дети

— Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга- с повышенным риском развития продолжительной и тяжёлой нейтропении.

— Мобилизация периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).

— Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 0,5 х 10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений.

— Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 1,0 х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

— Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения её продолжительности и клинических последствий.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе.

— Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. раздел «Особые указания»),

— Лейкостим® не может быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиопрепаратов выше рекомендованных.

— Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.

С осторожностью:

Пациенты с серповидно-клеточной анемией, патологией костной ткани (в том числе с остеопорозом), с вторичным острым миелолейкозом (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности), при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию.

Беременность и лактация:

Безопасность препарата Лейкостим® для беременных не установлена.

Возможно прохождение препарата Лейкостим® через плацентарный барьер у женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. При назначении препарата Лейкостим® следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и течение беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, проникает ли препарат Лейкостим® в грудное молоко. Применять препарат Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.

Способ применения и дозы:

Взрослые и дети

Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30- минутных) на 5% растворе глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозы») до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Также препарат можно вводить в виде 24-часовых внутривенных или подкожных инфузий.

Выбор пути введения зависит от конкретной, клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен п/к путь введения. Имеются данные, что при в/в введении препарата происходит укорочение продолжительности эффекта. Однако остается неясной клиническая значимость этих данных. Выбор пути введения должен зависеть от индивидуальных особенностей пациента и клинической картины заболевания.

Первую дозу препарата Лейкостим® вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Ежедневное введение препарата Лейкостим® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

После проведения курса химиотерапии (стандартные схемы) для лечения солидных опухолей, лимфом и лимфоидной лейкемии длительность терапии для достижения необходимого эффекта обычно составляет до 14 дней.

После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Лейкостим® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

Не рекомендуется отменять препарат Лейкостим® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум.

После миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга

Ежедневно п/к или в виде в/в инфузии в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозы»). Начальная доза — 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путём непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Лейкостим® следует вводить не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней (эффективность и безопасность терапии длительностью более 28 дней не установлены).

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир) суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0 x 10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Лейкостим® уменьшают до 0,5 млн. ЕД/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) превышает 1,0 x 10⁹/л в течение трех дней подряд, препарат Лейкостим® отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1,0 х 10⁹/л, дозу препарата нужно увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга

Для мобилизации ПСКК — по 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки путём п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии (в 20 мл 5% раствора глюкозы (см. подраздел «Указания по разведению» раздела «Способ применения и дозы»)) в течение 5- 7 дней подряд, при этом обычно достаточно одной-двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Лейкостим® необходимо продолжить до последнего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии — по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока АЧН не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда АЧН поднимается с уровня менее 0,5 х 10⁹/л до уровня, превышающего 5,0 х 10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки п/к в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5 дня и при необходимости до 6 дня с целью получить CD34+ ≥ 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно, п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза — по 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг в сутки; при идиопатической или периодической нейтропении: по 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг в сутки до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5 х 10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата.

Через 1-2 недели лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5-10 х 10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы.

У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Безопасность длительного введения препарата Лейкостим® в дозах свыше 24 мкг/кг в сутки у пациентов с ТХН не установлена. Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 0,1-0,4 млн. ЕД (1-4 мкг)/кг в сутки однократно п/к до достижения и для поддержания нормального числа нейтрофилов (более 2,0 x 10⁹/л). У более чем 90% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. Небольшому количеству пациентов (менее 10%) для достижения нормального числа нейтрофилов требовалось введение доз препарата до 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг в сутки (максимальная суточная доза не более. 10 мкг/кг).

После достижения терапевтического эффекта необходимо введение минимальной эффективной дозы для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуемая поддерживающая доза 300 мкг в сутки п/к в среднем 3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов более 2,0 x 10⁹/л.

Применение у особых групп пациентов

Пожилой возраст

В исследованиях участвовало небольшое количество пожилых пациентов, специальных исследований данной группы пациентов не проводилось. Специальные рекомендации для пациентов старческого возраста отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров старше 60 лет не проводилась.

Дети

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии: профили безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у детей, получающих, цитотоксическую химиотерапию, не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК: оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 лет не проводилась.

Пациенты с ТХН и онкологическими заболеваниями: эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у новорожденных, страдающих ТХН, не установлены.

Тяжёлая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (АЧН менее или равное 0,5 x 10⁹/л) является показанием к длительному применению препарата Лейкостим® у детей с тяжёлыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности осложнений, связанных с инфекцией (см. раздел «Показания»).

В клинических исследованиях была доказана эффективность препарата Лейкостим® у пациентов в возрасте до 18 лет с ТХН и онкологическими заболеваниями. Профиль безопасности препарата у детей при лечении ТХН не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для пациентов детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью не требуется, так как их фармакокинетические и фармакодинамические параметры оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Лейкостим® разводят только 5% раствором глюкозы. При этом не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 5 мкг в 1 мл.

Если Лейкостим® разводится до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавить сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объёме раствора 20 мл, суммарные дозы филграстима менее 30 млн. ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина.

Разведенный Лейкостим® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Однако Лейкостим® при разведении 5% раствором глюкозы совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена.и полиэтилена) и полипропиленом.

Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты представлены по органам и системам в соответствии с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до < 10%), нечасто (от ≥ 0,1% до < 1), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Данные клинических исследований

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Лейкостим® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у пациентов, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто неспецифические боли; редко — обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в груди, боли в костях (особенно в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, часто — запор, диарея.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: в единичных случаях — преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (венноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с применением препарата Лейкостим® не установлена).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в горле, редко — инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, кожная сыпь, редко — синдром Свита (фебрильный острый дерматоз), кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих филграстим, не известен).

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще — после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — спленомегалия (связь с применением препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов с СПИД; в таких случаях связь с применением препарата Лейкостим® не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко — обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в костях и мышцах, в основном слабые-и умеренные.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — кровохарканье, инфильтраты в легких.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — тяжелые аллергические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз (более 50 x 10⁹/л), наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения — (менее 100 х 10⁹/л), наблюдалась у 35% здоровых доноров, часто — спленомегалия (без клинических проявлений), нечасто — расстройства функции селезенки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — преходящее незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, нечасто — незначительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных явлений при применении препарата Лейкостим® пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции (в том числе боль) в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов), артралгии (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в костях и мышцах, часто — остеопороз (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция (менее чем у 2% пациентов), сыпь (менее чем у 2% пациентов), кожный васкулит (у 2% пациентов).

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль (менее чем у 2% пациентов, обычно после начала терапии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать), часто — тромбоцитопения, нечасто — расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия, протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — преходящее повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Пострегистрационное применение препарата

Нарушения со стороны иммунной системы: в редких случаях аллергические реакции, включающие анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: на фоне применения филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов, некоторые — с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»),

У пациентов, получавших филграстим, часто наблюдались случаи развития спленомегалии (≥1% и <10%).

На фоне применения Г-КСФ (филграстима) описаны нечастые (≥0,1% и <1%) случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: описаны редкие случаи (более или равно 0,01% и менее 0,1%) синдрома Свита (фебрильный острый дерматоз). У пациентов с онкологическими заболеваниями при применении филграстима описаны случаи кожного васкулита (приблизительно 1 случай на 100000 пациентов, расчетная частота сообщений 0,001%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне применения филграстима описаны очень редкие (приблизительно 0,03 случая на 100000 пациентов (0,00003%)) случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).

У пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые (≥1% и <10%) случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Лабораторные и инструментальные данные: у пациентов, получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

Передозировка:

Случаи передозировки не отмечены. В исследованиях по трансплантации костного мозга пациентам филграстим вводился в дозах до 138 мкг/сутки без развития токсических эффектов. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Взаимодействие:

Эффективность и безопасность введения препарата Лейкостим® в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам, назначать Лейкостим® за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении Лейкостим® и 5-фторурацила.

Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном применении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Особые указания:

Лечение препаратом Лейкостим® должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Описаны нечастые случаи возникновения разрыва селезенки, в отдельных случаях — с летальным исходом, на фоне применения Г-КСФ (филграстима). Учитывая эти данные, рекомендуется тщательное наблюдение за размерами селезенки с помощью клинического обследования (пальпация) и инструментальных методов (например, ультразвуковое исследование). Необходимо проводить прицельную диагностику при подозрении на разрыв селезенки или спленомегалию в случае жалоб пациентов или здоровых доноров на боль в верхнем квадранте живота или верхней плечевой области.

Согласно литературным данным, наличие серповидно-клеточной анемии и высокого числа лейкоцитов является неблагоприятным прогностическим фактором. У таких пациентов следует регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Описаны случаи серповидно-клеточных кризов на фоне применения филграстима, некоторые — с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с серповидно-клеточной анемией при назначении препарата Лейкостим® (филграстима), тщательно оценив пользу и возможные риски.

В связи с частыми случаями развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим, рекомендуется тщательное наблюдение за количеством тромбоцитов.

Пациентам с патологией костной ткани, в том числе с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Лейкостим® в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костного вещества.

Действие препарата Лейкостим® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников неизвестно. Лейкостим® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов, поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Действие препарата Лейкостим® на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

При возникновении симптомов, таких как кашель, повышение температуры и диспноэ, в сочетании с рентгенологическими данными в виде наличия инфильтратов в легких и ухудшением функции легких, можно предполагать развитие респираторного дистресс- синдрома взрослых. В этом случае терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое, внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Необходимо с осторожностью применять Лейкостим® у пациентов со вторичным острым миелолейкозом, ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности в данном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Лейкостим® у пациентов с острым миелолейкозом de novo младше 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (транслокации t(8;21), t(l5; 17), inv(16)) не установлены.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее чем у 5% пациентов, получавших Лейкостим® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг в сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100 x 10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом Лейкостим® следует регулярно (например, 2-3 раза в неделю) число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 10⁹/л, Лейкостим® следует немедленно отменить.

Если Лейкостим® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70 x 10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Было показано, что применение препарата Лейкостим® для мобилизации ПСКК приводит к уменьшению степени и продолжительности тромбоцитопении, развившейся вследствие миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Пациенты с ТХН

Трансформация в лейкоз ши предлейкоз (миелодиспластический синдром): особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких, как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Лейкостим®, наблюдался миелодиспластический синдром и лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе, моносомия 7. Если у пациента с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии препаратом Лейкостим®. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза Лейкостим® следует отменить. Неизвестно, предрасполагает ли длительное лечение препаратом Лейкостим® пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Пациентам с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь данных явлений с применением препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых^: нескольких недель лечения препаратом Лейкостим®. При тяжелой хронической нейтропении в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 х 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидньгх клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% пациентов. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Непосредственное сравнение результатов различных исследований затруднено вследствие индивидуальных различий между пациентами, а также вследствие различий между значениями CD34+, полученными с помощью лабораторных анализов. Поэтому достаточно сложно рекомендовать какой-либо оптимальный метод мобилизации. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0 х 10⁶ СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза, и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин на протяжении длительного периода до начала мобилизации может уменьшать степень её выраженности. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с препаратом Лейкостим® эффективно при активации ПСКК.

Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии, курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Лейкостим®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии, и нужно с осторожностью относиться к данным об их числе, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0 x 10⁶ СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедура мобилизации ПСКК не несет непосредственной пользы для здоровых доноров и должна проводиться только в целях аллогенной трансплантации.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора, также особое внимание следует обратить на наличие инфекционных заболеваний.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 х 10⁹/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 10⁹/л после проведении процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100 х 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Лейкостим® должен быть отменен, или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70 x 10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, ультразвуковое исследование).

Нельзя исключить риск появления клона злокачественных опухолевых клеток. В центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Оценка безопасности и эффективности препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не проводилась.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При очень быстром положительном ответе на терапию возможно значительное увеличение количества нейтрофилов после введения начальных доз препарата Лейкостим®.

При лечении препаратом Лейкостим® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель, и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии 300 мкг в сутки по альтернирующей схеме возможны значительные колебания числа нейтрофилов.

С учетом колебаний значения абсолютного числа нейтрофилов, для определения истинного максимального снижения числа нейтрофилов (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Монотерапия препаратом Лейкостим® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленную миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) или’ их большего количества в составе комбинированной терапии, больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит.

У пациентов с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний. Эффективность препарата Лейкостим® при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (остеомиелитом) или опухолевым поражением не установлена.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Не отмечено влияния препарата Лейкостим® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 150 мкг/мл (15 млн. МЕ/мл) и 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл).

Упаковка:

По 1 мл препарата с концентрацией 150 мкг/мл (15 млн. МЕ/мл); по 1 мл. и 1,6 мл препарата с концентрацией 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл) во флаконах из нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренных фторрезиновыми или бутилрезиновыми пробками с тефлоновым покрытием, обжатых алюминиевыми колпачками..

По 1 или 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Лейкостим

Лечение препаратом Лейкостим в рекомендованных дозах может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, болями в костях и мышцах.

В клиническом исследовании препарата Лейкостим у 7,5% пациентов отмечались слабые или умеренные костно-мышечные боли, которые либо не требовали лекарственной коррекции, либо были купированы приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Сильных болей отмечено не было.

По данным литературы, в редких случаях могут быть выявлены реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения препарата, сопровождающиеся появлением эритемы и отека. В случае выявления таких реакций использование препарата следует прекратить.

В редких случаях при применении филграстима наблюдались головная боль, утомляемость, диарея, гепатомегалия, расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия). Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении артериального давления, не требовавшем лечения. Может наблюдаться обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, сывороточной мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Редко может наблюдаться кожная сыпь, увеличение селезенки у больных с исходно не увеличенной селезенкой, васкулит, тромбоз сосудов. Описаны случаи появления инфильтратов в легких с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых; эти явления чаще наблюдались после схем химиотерапии, включающих блеомицин, их связь с приемом филграстима не установлена. Очень редко после применения филграстима наблюдались случаи протеинурии и гематурии.

Исключительно редко наблюдалось обострение ревматоидного артрита на фоне применения филграстима, а также разрыв селезенки, тромбоцитопения и анемия при длительном применении филграстима. При длительной терапии филграстимом у 2 % больных ТХН наблюдался кожный васкулит.

• Инструкция

Инструкция по применению

Состав

1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:

Действующее вещество: филграстим 300 мкг (30 млн. ME).

Вспомогательные вещества: маннитол 50,00 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, декстран 60000 15,00 мг, нолисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Фармакокинетика

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия фиграстима в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции филграстима и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация филграстима в сыворотке крови поддерживалась на уровне > 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения филграстима в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Показания к применению

Взрослые и дети

• нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;

• нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;

• мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);

• мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;

• тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 0,5 х 109/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

• стойкая нейтропения (АЧН < 1,0 х 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.
• Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
• Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.
• Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:

• с серповидно-клеточной анемией;
• с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;
• с заболеваниями костей (включая остеопороз);
• с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);
• получавшим высокодозную химиотерапию.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом ЛЕЙКОСТИМ® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м2 в сутки (4,0 — 8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата ЛЕЙКОСТИМ® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом ЛЕЙКОСТИМ®. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом ЛЕЙКОСТИМ® не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии филграстимом до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Число нейтрофилов	Коррекция дозы препарата ЛЕЙКОСТИМ®
> 1,0 х 109/л в течение 3 последовательных дней	Снизить дозу препарата ЛЕЙКОСТИМ® до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут
Если АЧП остается на уровне > 1,0 х 109/л в течение 3 последовательных дней	Отменить терапию препаратом ЛЕЙКОСТИМ®
При снижении АЧП < 1,0 х 109/л в течение периода терапии доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® должна быть вновь увеличена в соответствии с приведенными выше этапами

Способ введения

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат ЛЕЙКОСТИМ® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом ЛЕЙКОСТИМ® необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от < 0,5 х 109/л до > 5,0 х 109/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата ЛЕЙКОСТИМ® для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат ЛЕЙКОСТИМ® может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат ЛЕЙКОСТИМ® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Применение препарата ЛЕЙКОСТИМ® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных: дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4 х 106 СD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врождённой, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 109/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 109/л до 10 х 109/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах < 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом ЛЕЙКОСТИМ® в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться подкожно

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата ЛЕЙКОСТИМ® составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 109/л). В клинических исследованиях у > 90 % пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней медиана).У небольшого количества пациентов (< 10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении. Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 109/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2.0 х 109/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2.0 х 109/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат ЛЕЙКОСТИМ® должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек

В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано. что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией. была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат ЛЕЙКОСТИМ® можно разводить 5 % раствором декстрозы.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0.2 мл 20 % раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом ЛЕЙКОСТИМ® предназначены только для однократного применения. При разведении 5 % раствором декстрозы препарат ЛЕЙКОСТИМ® совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию филграстимом без последующего возобновления терапии. Не допускается введение филграстима пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные эффекты со стороны легких

При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию филграстимом и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получат ь стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»),

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и (или) пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8:21), t( 15; 17) и inv(16)) не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л).

Лейкоцитоз

У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100 х 109/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии филграстимом. При повышении количества лейкоцитов более 50 х 109/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию филграстимом. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию филграстимом либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 109/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).

Особые указания и меры предосторожности ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклетоиной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно-клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиопрепаратов).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии. обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания

Действие филграстима у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, филграстим преимущественно воздействует Fia предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию филграстимом может быть уменьшен. Нар\тпения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическим и изменениями при оетеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительны е исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых срав нений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующая терапия цитотоксическими средствами

Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения минимального рекомендуемого количества клеток (> 2,0 х106 СD 34+ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов характеризуется выраженной токсичностью в отношении клеток- предшественников гемопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру мобилизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое внимание следует уделить количеству клеток-предшественников. мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забора клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.

Оценка количества забранных клеток-предшественников

При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, получавших терапию филграстимом, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34+ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекомендации, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в других лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистический анализ зависимости количества реинфузированных СD34+ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии продемонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости.

Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34+ клеток, которое должно составлять ≥ 2,0 x 106 клеток/кг, основана на опуоликованном опыте, приведшем к адекватному гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества — с более медленным восстановлением.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет или > 60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 109/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100 х 109/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет <75 х 109/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью филграстима

Современные данные свидетельствуют о том. что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат ЛЕЙКОСТИМ® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности. апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов — протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анатизы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией неустановлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом ЛЕЙКОСТИМ®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы филграстима. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии филграстимом. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели — в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермитирующей терапии препаратом ЛЕЙКОСТИМ® в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы филграстима.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии

Монотерапия препаратом ЛЕЙКОСТИМ® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом ЛЕЙКОСТИМ® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миеллосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения филграстима с целью лечения нейтропении. Влияние филграстима на выраженность нейтропении. обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Необходимо избегать энергичного встряхивания.

Перед введением раствор препарата ЛЕЙКОСТИМ® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.

Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом ЛЕЙКОСТИМ® предназначены только для однократного использования.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата ЛЕЙКОСТИМ® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Описание

Лейкопоэза стимулятор.

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. Препарат ЛЕЙКОСТИМ® содержит рекомбинантный метионилированный человеческой Г-КСФ (филграстим), вызывающий значительное повышение числа нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов, сопровождающееся незначительным повышением количества моноцитов. У ряда пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим способен также индуцировать незначительное повышение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов эозинофилия или базофилия может присутствовать до начала терапии. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при применении препарата в рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, продуцирующиеся в ответ на введение филграстима, характеризуются нормальной или повышенной функциональной активностью, что было продемонстрировано в тестах хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней и достигает нормального значения в течение 1-7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Терапия филграстимом значительно снижает продолжительность фебрильной нейтропении, использование антибиотиков и частоту госпитализации после индукционной химиотерапии по поводу острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота повышения температуры тела и документированных инфекций не снижалась в обеих ситуациях. Продолжительность периода повышения температуры тела не снижалась у пациентов, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферическую кровь. Возможен забор мобилизованных таким образом аутологичных гемопоэтических клеток-предшественников из периферической крови (КПГ ПК) с последующей инфузией их после завершения высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия КПГ ПК ускоряет восстановление гемопоэза, снижает продолжительность периода риска развития геморрагических осложнений и необходимость переливания тромбоцитарной массы. У реципиентов аллогенных КПГ ПК, мобилизованных филграстимом, отмечалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, приводившее к значительному сокращению времени до восстановления количества тромбоцитов без соответствующей поддерживающей терапии, по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга. В проводимом в Европе ретроспективном исследовании оценивали использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, в результате было зафиксировано повышение риска реакции «трансплантат против хозяина», летальности, связанной с трансплантацией (посттрансплантационная летальность), и общей летальности при применении Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании у пациентов с острыми и хроническими миелолейкозами не было продемонстрировано влияния подобной терапии на риск реакции «трансплантат против хозяина», посттрансплантационную летальность и общую летальность. Мета-анализ исследований при аллогенной трансплантации, в том числе девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного исследования типа «случай-контроль», не выявил влияния данной терапии на риск острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней связанной с терапией летальности (табл. 1).
Таблица 1. Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» и посттрансплантационная летальность при использовании Г-КСФ после трансплантации костного мозга

Публикация	Период исследования	Номер	Острая реакция «трансплантат против хозяина» ІІ-ІV степени	Хроническая реакции «трансплантат против хозяина»	Посттрансплантационная летальность
Мета-анализ (2003)	1986- 2001а	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1 26)	0,70 (0,38; 1,31)
Европейское ретроспективное исследование (2004)	1992-2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Международное ретроспективное исследование (2006)	1995-2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

а В анализ включены исследования, в рамках которых производилась трансплантация костного мозга в течение данного периода; в ряде исследований применялся гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

b В анализ включены пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга в течение данного периода.

Применение филграстима для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией КПГ ПК

У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в течение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора >4 х 106 СD34+ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух процедур лейкафереза. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с ТХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормальное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противовирусной и (или) другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии филграстимом, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников периферической крови, и серповидно­клеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

Класс систем органов МеdDRА	Нежелательные реакции
Очень редко (≥1/10)	Часто (≥1/100 — <1/10)	Нечасто (≥1/1000 — <1/100)	Редко (≥1/10000 — <1/1000)	Очень редко (<1/10000)
Инфекции и инвазии		Сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови, лимфатической системы	Тромбоцитопения, анемия	Спленомегалияа снижение уровня гемоглобинаа	Лейкоцитоза	Разрыв селезенкиа, серповидно­клеточный криз
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, гиперчувствите­льность к препаратуа, реакция «трансплантат против хозяинаb»	Анафилактическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Снижение аппетита*, повышение активности лактатдегидроген азы в крови	Гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови	Снижение концентрации глюкозы в крови, псевдоподаграа (пирофосфатный хондрокальциноз), нарушения жидкостного баланса
Нарушение психики		Бессонница
Нарушение со стороны нервной системы	Головная больа	Головокружение, гипестезия, парестезия
Нарушения со стороны сосудов		Гипертензия, гипотензия	Веноокклюзионная болезньd	Синдром повышенной проницаемости капиллярова, аортит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кровохарканье, одышка, кашельа, боль в ротоглоткеæ, носовое кровотечение	Острый респираторный дистресс синдрома, дыхательная недостаточностьа, отек легкиха, легочное кровотечение, интерстиниальная болезнь легких, инфильтрация легкогоа, гипоксия
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Диареяа,е, рвотаа,е, тошнота	Боли в полости рта, запоре
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы		Гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови	Повышение активности аспартатамино- трансферазы, повышение активности гамма- глутамилтранс- пептидазы
Нарушения со стороны кожных покровов	Алопецияа	Кожные высыпанияа, эритема	Кожные высыпания макулопапулезные	Кожный васкулита, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Скелетно-мышечная больс	Мышечные спазмы	Остеопороз	Снижение минеральной плотности кости, обострение ревматоидного артрита
Нарушения стороны почек и мочевыводяших путей		Дизурия, гематурия	Протеинурия	Гломерулонефрит, патологические изменения состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Утомляемостьа, воспаление слизистыха, пирексия	Боли в грудной клеткеа, больа, астенияа, недомоганиее, периферические отекие	Реакции в месте введения
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций		Трансфузионная реакция

а См. «Описание отдельных нежелательных реакций»

b Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исход ы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия. миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

e Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата ЛЕЙКОСТИМ® без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициачьная болезнь легких отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).

Кожный васкулит

У пациентов, получавших филграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших филграстим. неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2 % пациентов с ТХН.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50 х 109/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после терапии филграстимом и лейкафереза — у 35 % доноров (см. «Особые указания»).

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших филграстим.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших филграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения филграстима у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данных для оценки применения препарата ЛЕЙКОСТИМ® у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХП

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию филграстимом, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию филграстимом на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Взаимодействие

Безопасность и эффективность препарата ЛЕЙКОСТИМ® при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить филграстим в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчивающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропенией может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимулируют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать препарата ЛЕЙКОСТИМ®. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.

Передозировка

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения филграстима приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Форма выпуска

раствор для внутривенного и подкожного введения

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата ЛЕЙКОСТИМ® (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.