Лактоферрин инструкция по применению для детей

Состав

Главные активные вещества – лактоферрин и витамин С.

Прочие составляющие: микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Форма выпуска

Средство выпускается в капсулах, помещенных во флаконы по 60 штук в каждом.

Фармакологическое действие

Лактоферрин — это негемовый белок из группы трансферринов, который вырабатывается человеческим организмом и содержится в жидкостях организма. Участвует в транспортировке железа в сыворотке крови. Он обладает способностью необратимо связывать железо и имеет самое высокое сродство из всех трансферринов.

Лактоферрин положительно влияет на иммунную систему благодаря своим противовирусным, антибактериальным и противогрибковым свойствам. Кроме того, он мобилизует организм для увеличения размножения иммунных клеток. Также он положительно влияет на кишечную флору и регенерацию кишечного эпителия. Лактоферрин также является антиоксидантом, то есть участвует в защите клеток и помогает организму выводить из организма свободные радикалы.

Витамин С:

• способствует правильному функционированию иммунной системы;
• помогает в правильном производстве коллагена для обеспечения правильного функционирования зубов, кровеносных сосудов, кожи, десен, хрящей, костей;
• способствует поддержанию правильного функционирования иммунной системы во время и после физических упражнений;
• способствует защите компонентов клетки от окислительного повреждения;
• повышает всасывание железа;
• способствует правильному получению энергии в обменных процессах;
• способствует правильному функционированию нервной системы;
• способствует снижению утомляемости;
• способствует правильному течению умственной (психологической) деятельности;
• помогает в регенерации восстановленной формы витамина Е.

Фармакокинетика

Данные не представлены.

Показания к применению

Пищевая добавка, предназначенная для поддержки иммунитета организма.

Противопоказания

Единственное ограничение – сверхчувствительность к составляющим веществам.

Побочные действия

Добавка хорошо переносится и не оказывает негативного воздействия.

Совместимость с другими медикаментами

Исследования взаимодействия не проводились.

Применение и дозы

Принимать БАД необходимо по 1–2 капсулы в день перед едой.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Особые указания

Продукт нельзя использовать как замену разнообразному питанию.

Сбалансированное питание и здоровый образ жизни — основа правильного функционирования организма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Прием добавки не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Особые меры предосторожности не требуются.

Условия продажи

Без рецепта.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте, с ограниченным доступом для детей.

Первоначально лактоферрин рассматривался только как железосвязывающий белок молока с бактериостатическими свойствами, но к настоящему времени получено много экспериментальных данных и доказательств, указывающих на то, что этот белок обладает множественными физиологическими свойствами.

Ниже перечислены только некоторые из свойств лактоферрина.  А о скольких еще мы не знаем!

1. Наиболее изученная функция — регулирование содержания железа в организме.

Корректная регуляция концентрации ионов железа в организме жизненно важна, поскольку железо участвует во многих метаболических процессах. Однако, избыток железа не менее вреден, чем его недостаток и приводит к активации микробного роста, разрушению клеток под действием свободных радикалов.

Предполагается, что роль лактоферрина при вскармливании заключается в маскировании железа в молоке. Лактоферрин выступает как фактор, лимитирующий содержание железа, доступного для микроорганизмов. Связывая ионы «лишнего» железа и других металлов, лактоферрин лишает патогенную флору жизненно важных микроэлементов /2/.

2. Преимущественная локализация лактоферрина в секреторных жидкостях косвенно указывала на то, что основная функция этого белка в защите слизистых от патогенов.

В дальнейшем было установлено, что лактоферрин эффективно используется в защите организма от энтеральных инфекций и обладает способностью подавлять широкий диапазон микробных агентов, независимо от своей способности связывать железо. Наиболее изученным механизмом антибактериального действия белка является специфическое взаимодействие лактоферрина с наружной бактериальной мембраной, которое приводит к гибели клеток бактерий /3/.

3. Доказано, что лактоферрин обладает антивирусной активностью против широкого спектра вирусов человека и животных с ДНК и РНК геномами.

Лактоферрин связывает различные антигены вирусной природы преимущественно в условиях in vitro /4/.

На данный момент показано действие белка против вирусов простого герпеса 1 и 2, цитомегаловируса, ВИЧ, вируса гепатита С, хантавирусов, ротавирусов, полиовирусов первого типа, аденовирусов, респираторного синцитиального вируса, мышиного вируса лейкоза Френда /1/.

Именно поэтому так часто практикуемое в отечественных больницах прекращение грудного вскармливания при ротавирусных инфекциях является очень грубой ошибкой терапии.

4. Помимо прямого антимикробного действия, лактоферрин может влиять на воспалительный процесс, вызываемый микробной инфекцией.

Это подтверждается экспериментами, в которых присутствие лактоферрина защищает от гастритов, индуцируемых Helicobacter pylori, поддерживает целостность слизистой кишечника от воздействия бактериального липополисахарида, снижает токсичность и даже смертность при высоком инфицировании энтеротоксичным штаммом E. сoli /3/.

5. Лактоферрин обладает также и противогрибковой активностью. Например, против Candida albicans — симбионтов, образующих колонии в слизистой оболочке ротовой полости здоровых людей.

Исследования, проводимые на мышах с ослабленным иммунитетом и симптомами стоматита, приводили к значительному уменьшению числа Candida albicans в ротовой полости и размеров поражения языка. Показано, что оральное введение лактоферрина уменьшает количество патогенных организмов в тканях, близких к желудочно-кишечному тракту у нескольких моделей инфицированных животных /11/.

Более того, ВИЧ-инфицированные больные с Candida albicans, устойчивых к антигрибковым препаратам, полностью избавлялись от грибковой инфекции после введения смеси, содержащей лактоферрин /13/.

6. Лечение с помощью лактоферрина онкобольных, посредством введения его внутривенно, показывает очень хорошие и обнадеживающие результаты /5/.

7. Известно, что рост и развитие желудочно-кишечного тракта новорожденных животных, вскармливаемых материнским молоком, интенсивнее, чем у вскармливаемых молочными смесями.

Исследования показали, что лактоферрин человека является фактором, стимулирующим этот рост, и эта способность тоже не зависит от наличия связанного железа. Это открытие увеличивает значимость лактоферрина в желудочно-кишечном тракте ребенка: лактоферрин не только является источником железа и аминокислот, но и способствует клеточному росту /6/.

8. Современные исследования новозеландских ученых позволили открыть новую активность лактоферрина, которая позволяет рассматривать лактоферрин как регулятор роста костной ткани.

Было установлено, что лактоферрин защищает кость от истончения (остеопороза).

Результаты исследований показывают, что лактоферрин является наиболее сильным активатором роста кости в сравнении с уже известными факторами, включая эпидермальный фактор роста. Опыты на мышах привели к 4-х кратному увеличению костной массы животного по сравнению с контролем /14/.

Таким образом, физиологические свойства лактоферрина поразительно разнообразны. К ним относятся:

• защита организма от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций;
• контроль концентрации ионов железа в биологических жидкостях;
• противовоспалительная и иммуномодулирующая активность;
• регуляция клеточного роста и дифференцировки (для костной ткани и кишечника);
• замедление роста раковых опухолей и метастазирования /7/.

Ряд интереснейших свойств лактоферрина удобнее рассматривать, пользуясь схемой /8/.

• Зеленым цветом отмечены глобальные активности лактоферрина — защита от бактерий, вирусов, грибков и паразитов, уничтожение раковых клеток по механизму апоптоза, регуляция функций иммунной системы и воспалительного процесса.
• Синим цветом отмечены ферментативные активности, отвечающие за расщепление бактериальных и вирусных инфекционных факторов.
• Желтым цветом обозначены молекулярные механизмы действия лактоферрина, перекликающиеся с реализацией глобальных активностей.

2. Лактоферрин и анемия

Из всех анемий самой распространенной является железодефицитная (ЖДА), которая составляет примерно 80% от всех анемий.

ЖДА — это клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных патологических (физиологических) процессов.

Дефицит железа у детей приводит к росту инфекционной заболеваемости органов дыхания и ЖКТ. Железо необходимо для нормального функционирования структур головного мозга, при его недостаточном содержании нарушается нервно-психическое развитие ребенка.

Особенно активно всасывание железа происходит из грудного молока, хотя его содержание в нем невелико — всего 1,5 мг в литре; биодоступность железа грудного молока составляет до 60%.

Этому способствует особая форма, в которой оно представлено, — в виде железосодержащего белка лактоферрина.

Лактоферрин в грудном молоке содержится в виде насыщенной (связанной с железом) и ненасыщенной форм. Соотношение форм лактоферрина меняется в зависимости от периода лактации. В течение первых 1–3 месяцев жизни превалирует насыщенная железотранспортная форма лактоферрина. Наличие специфических рецепторов к лактоферрину на эпителиальных клетках слизистой оболочки кишечника способствует адгезии с ними лактоферрина и более полной его утилизации.

Важнейшим фактором коррекции железодефицита является сбалансированное питание, и в первую очередь грудное вскармливание.

Грудное молоко не только содержит железо в высокобиодоступной форме, но и повышает абсорбцию железа из других продуктов, употребляемых одновременно с ним /9/.

3. Применение лактоферрина в фармакологии и детском питании

• В Японии после активных многолетних исследований создали лекарственный препарат на основе лактоферрина коровьего молока, который используют для лечения диареи, вызванной ротавирусной инфекцией у детей. Также этот препарат предотвращал развитие рака печени у больных с гепатитом С /15/.
• В Италии проведены успешные исследования по применению лактоферрина коровы для лечения анемии беременных /16/.
• В Московском НИИ онкологии им. П.А.Герцена наладили выделение лактоферрина из грудного молока для лечения онкологических больных в послеоперационном периоде и получают хорошие результаты такой терапии /7/. 
• На данном этапе развития промышленности добавление лактоферрина в искусственные смеси для вскармливания детей крайне затруднено и дорогостояще, поэтому в массовых объемах не осуществляется /5/.

Производство 1 грамма лактоферрина стоит более 3000 долларов /10/!

4. Результаты исследования женского молока на содержание лактоферрина.

В Отделе молекулярной генетики Научно-исследовательского института экспериментальной медицины СЗО РАМН в Санкт-Петербурге уже много лет изучают свойства многофункционального белка грудного молока – лактоферрина. Далее — краткий обзор первых результатов /2/.

Вопрос о целесообразности грудного вскармливания после одного года широко обсуждается на конференциях консультантов по грудному вскармливанию и педиатров. Целью данного исследования было определение содержания лактоферрина и его насыщенности железом и медью в образцах молока женщин. На добровольной основе 15 женщин на протяжении 2 лет лактации собрали образцы грудного молока (более 7000 образцов), в которых проанализировано содержание лактоферрина.

В течение первой недели лактации концентрация лактоферрина в молозиве составляла 2–8 мг/мл, далее концентрация лактоферрина постепенно понижалась и к концу первого года лактации составляла от 0,5 до 2 мг/мл.

На протяжении второго года лактации концентрация лактоферрина составляла 0,5–1 мг/мл.

На сроках лактации свыше двух лет мы получили всего 24 образца с рекордными сроками до пяти лет лактации. В них содержание лактоферрина составляло от 2 до 5 мг/мл, т. е. по содержанию лактоферрина такое молоко было близко к молозиву.

Оценка объема позднего молока позволяет предположить, что ежедневно ребенок получает с ним более 50 мг лактоферрина, что близко к терапевтической дозе лактоферрина для больных онкологическими заболеваниями.

Таблица 1.

Таблица 2.

Результаты данного исследования ставят под сомнение распространенную среди педиатров точку зрения, что в грудном молоке после первого года лактации не содержится полезных для ребенка веществ.

Мельникова Рада,

консультант по грудному вскармливанию http://gv-consult.ru/

Публикуется с любезного разрешения автора

Под редакцией А.Соколова,

ст. научного сотрудника Отдела молекулярной генетики НИИЭМ, к. биол. наук

Источники:

1. Лактоферрин https://ru.wikipedia.org/wiki/%CB%E0%EA%F2%EE%F4%E5%F0%F0%E8%ED

2. В. А. Костевич, А. В. Соколов, Е. Т. Захарова, В. Б. Васильев «Анализ содержания и насыщенности железом и медью лактоферрина в молоке у женщин с первого дня и до 5 лет лактации». Медицинский академический журнал, 2014г. https://vk.com/doc155718_333513586?hash=3e9357f19fb3275d24&dl=9861c2ed43860eda3e

3. P. P. Ward, E. Paz and O. M. Conneely. Многофункциональность лактоферрина: критический обзор. http://www.narvac.com/art_laktoferrin2.htm

4. van der Strate, B.W., Beljaars, L., Molema, G., Harmsen, M.C., Meijer, D.K. Antiviral activities of lactoferrin. (2001) Antiviral. Res., 52(3), 225-239.

5. Л.Граевская «Защитные иммунные свойства грудного молока» http://www.materinstvo.ru/art/4858

6. Отдел молекулярной генетики «НИИ Экспериментальной медицины» СЗО РАМН http://www.iemrams.spb.ru:8101/russian/molgenru/complex/science/lac.htm

7. А.Соколов, ст. научный сотрудник Отдела молекулярной генетики НИИЭМ, кандидат биол. наук «Лактоферрин — один из основных белков грудного молока» http://www.azbukamama.ru/lactoferrin/

8. Официальная группа ВКонтакте Отдела молекулярной генетики ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН https://vk.com/lactoferrin

9. Железодефицитная анемия у детей грудного и младшего возраста http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?t=78345

10. И.Рюхова «Ваш грудничок старше года». М.: Ресурс, 2014 — 240с.

11. Lupetti, A., Paulusma-Annema, A., Welling, M.M., Dogterom-Ballering, H., Brouwer, C.P., Senesi, S., Van Dissel, J.T., Nibbering, P.H. Synergistic activity of the N-terminal peptide of human lactoferrin and fluconazole against Candida species. (2003) Antimicrob. Agents Chemother., 47(1), 262-267.

12. Viejo-Diaz, M., Andres, M.T., Fierro, J.F. Modulation of in vitro fungicidal activity of human lactoferrin against Candida albicans by extracellular cation concentration and target cell metabolic activity. (2004) Antimicrob. Agents Chemother., 48(4), 1242-1248.

13. Masci, J.R. Complete response of severe, refractory oral candidiasis to mouthwash containing lactoferrin and lysozyme. (2000) AIDS, 14(15), 2403-2404.

14. Lorget F., Clough J., Oliveira M., Daury M.C., Sabokbar A. and Offord E. (2002) Lactoferrin reduces in vitro osteoclast differentiation and resorbing activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296: 261–266

15. Hiroyuki Wakabayashi, Hirotsugu Oda, Koji Yamauchi, Fumiaki Abe. Lactoferrin for prevention of common viral infections. Journal of Infection and Chemotherapy. 30 August 2014. http://www.elsevier.com/locate/jic

16. Rosalba Paesano, Enrica Pacifici, Samanta Benedetti, Francesca Berlutti, Alessandra Frioni, Antonella Polimeni, Piera Valenti. Safety and efficacy of lactoferrin versus ferrous sulphate in curing iron deficiency and iron deficiency anaemia in hereditary thrombophilia pregnant women: an interventional study. Springer Science+Business Media New York 2014, 4 March 2014

1. amr-review [Internet]. The review on antimicrobial resistance. O’Neill J, reviewer. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. 2016 [cited 2016 Nov 9]. Available from: https://amr-review.org.

2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. — М.: Боргес; 2002. — 379 с. [Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi khimioterapii. Ed by Strachunskii L.S., Belousov Yu.B., Kozlov S.N. Moscow: Borges; 2002. 379 p. (In Russ).]

3. Warren S, Garcia M, Hankins C. Impact of neonatal early onset sepsis calculator on antibiotic use within two tertiary healthcare centers. J Perinatol. 2016. doi: 10.1038/jp.2016.236.

4. Kristof K, Szabo D, Marsh JW, et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella spp. in a neonatal intensive care unit: risk factors for the infection and the dynamics of the molecular epidemiology. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26(8):563-570. doi: 10.1007/s10096-007-0338-9.

5. Farnaud S, Evans RW. Lactoferrin a multifunctional protein with antimicrobial properties. Mol Immunol. 2003;40(7):395-405. doi: 10.1016/s0161-5890(03)00152-4.

6. Manzoni P Tarnow-Mordi W, Franco C, et al. Clinical use of lactoferrin in preterm neonates: an update. Minerva Pediatr. 2010;62(3 Suppl 1):101-104.

7. Aumuller G, Riva A. Morphology and functions of the human seminal vesicle. Andrologia. 1992;24(4):183-196. doi: 10.1111/j.1439-0272.1992.tb02636.x.

8. Ward PP, Paz E, Conneely OM. Multifunctional roles of lactoferrin: a critical overview. Cell Mol Life Sci. 2005;62(22):2540-2548. doi: 10.1007/s00018-005-5369-8.

9. Vorland LH. Lactoferrin: a multifunctional glycoprotein. APMIS. 1999; 107(7-12):971-981. doi: 10.1111/j.1699-0463.1999.tb01499.x.

10. Somm E, Larvaron P van de Looij Y, et al. Protective effects of maternal nutritional supplementation with lactoferrin on growth and brain metabolism. Pediatr Res. 2014;75(1-1):51-61. doi: 10.1038/pr.2013.199.

11. Zhang Y, Wang X, Qiu Y, et al. Effect of indomethacin and lactoferrin on human tenocyte proliferation and collagen formation in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2014;454(2):301-307. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.10.061.

12. Pietrantoni A, Ammendolia MG, Superti F. Bovine lactoferrin: involvement of metal saturation and carbohydrates in the inhibition of influenza virus infection. Biochem Cell Biol. 2012;90(3): 442-448. doi: 10.1139/o11-072.

13. Berlutti F, Pantanella F, Natalizi T, et al. Antiviral properties of lactoferrin — a natural immunity molecule. Molecules. 2011; 16(8):6992-7018. doi: 10.3390/molecules16086992.

14. Ochoa TJ, Sizonenko SV. Lactoferrin and prematurity: a promising milk protein? Biochem Cell Biol. 2016:1-9. doi: 10.1139/bcb-2016-0066.Forthcoming 2016.

15. Buckett WM, Luckas MJ, Gazvani MR, et al. Seminal plasma lactoferrin concentrations in normal and abnormal semen samples. J Androl. 1997;18(3):302-304. doi: 10.1002/j.1939-4640.1997.tb01923.x.

16. Steijns JM, van Hooijdonk AC. Occurrence, structure, biochemical properties and technological characteristics of lactoferrin. Br J Nutr. 2000;84(Suppl 1):11-17. doi: 10.1017/s0007114500002191.

17. Lonnerdal B. Bioactive proteins in human milk: mechanisms of action. J Pediatr. 2010;156(2 Suppl):26-30. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.11.017.

18. Gomez HF, Ochoa TJ, Carlin LG, Cleary TG. Human lactoferrin impairs virulence of Shigella flexneri. J Infect Dis. 2003;187(1): 87-95. doi: 10.1086/345875.

19. Gomez HF, Ochoa TJ, Herrera-Insua I, et al. Lactoferrin protects rabbits from Shigella flexneri-induced inflammatory enteritis. Infect Immun. 2002;70(12):7050-7053. doi: 10.1128/IAI.70.12.7050-7053.2002.

20. Oda H, Wakabayashi H, Yamauchi K, Abe F. Lactoferrin and bifidobacteria. Biometals. 2014;27(5):915-922. doi: 10.1007/s10534-014-9741-8.

21. Ochoa TJ, Noguera-Obenza M, Ebel F, et al. Lactoferrin impairs type III secretory system function in enteropathogenic Escherichia coli. Infect Immun. 2003;71(9):5149-5155. doi: 10.1128/IAI.71.9.5149-5155.2003.

22. Bruni N, Capucchio MT, Biasibetti E, et al. Antimicrobial activity of lactoferrin-related peptides and applications in human and veterinary medicine. Molecules. 2016;21(6):E752. doi: 10.3390/molecules21060752.

23. Sherman MP, Bennett SH, Hwang FF, Yu C. Neonatal small bowel epithelia: enhancing anti-bacterial defense with lactoferrin and Lactobacillus GG. Biometals. 2004;17(3):285-289. doi: 10.1023/b:biom.0000027706.51112.62.

24. Valenti P, Visca P, Antonini G, Orsi N. Interaction between lactoferrin and ovotransferrin and Candida cells. FEMS Microbiol Lett. 1986; 33(2-3):271-275. doi: 10.1111/j.1574-6968.1986.tb01285.x.

25. Nikawa H, Samaranayake LP, Tenovuo J, et al. The fungicidal effect of human lactoferrin on Candida albicans and Candida krusei. Arch Oral Biol. 1996;38(12):1057-1063.

26. Nikawa H, Samaranayake LP, Hamada T. Modulation of the anti-Candida activity of apo-lactoferrin by dietary sucrose and tunicamycin in vitro. Arch Oral Biol. 1995;40(6):581-584. doi: 10.1016/0003-9969(94)00195-H.

27. Ueno H, Sato T, Yamamoto S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of bovine lactoferrin in patients with chronic hepatitis C. Cancer Sci. 2006;97(10):1105-1110. doi: 10.1111/j.1349-7006.2006.00274.x.

28. Tsuda H, Sekine K, Fujita K, Ligo M. Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms-a review of experimental and clinical studies. Biochem Cell Biol. 2002;80(1):131-136. doi: 10.1139/o01-239.

29. Rodrigues L, Teixeira J, Schmitt F, et al. Lactoferrin and cancer disease prevention. Crit Rev Food Sci Nutr. 2009;49(3):203-217. doi: 10.1080/10408390701856157.

30. Lonnerdal B. Infant formula and infant nutrition: bioactive proteins of human milk and implications for composition of infant formulas. Am J Clin Nutr. 2014;99(3):712-717. doi: 10.3945/ajcn.113.071993.

31. Walker A. Breast milk as the gold standard for protective nutrients. J Pediatr. 2010;156(2 Suppl):3-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.11.021.

32. Global strategy for infant and young child feeding: the optimal duration of exclusive breastfeeding. Geneva: World Health Organization; 2001.

33. Легонькова Т.И., Сенюхина Н.М., Дейнеко О.Я. Питание здоровых детей. — Смоленск: СГМА; 2000. — 67 с. [Legon’kova TI, Senyukhina NM, Deineko OYa. Pitanie zdorovykh detei. Smolensk: SGMA; 2000. 67 p. (In Russ).]

34. Stuebe AM, Schwarz EB. The risks and benefits of infant feeding practices for women and their children. J Perinatol. 2010;30(3): 155-162. doi: 10.1038/jp.2009.107.

35. WHO Collaborative Study Team on the Role of Breastfeeding on the Prevention of Infant Mortality. Effect of breastfeeding on infant and child mortality due to infectious diseases in less developed countries: a pooled analysis. Lancet. 2000;355(9202):451-455. doi: 10.1016/S0140-6736(00)82011-5.

36. Montagne P, Cuilliere ML, Mole C, et al. Changes in lactoferrin and lysozyme levels in human milk during the first twelve weeks of lactation. Adv Exp Med Biol. 2001;501:241-247. doi: 10.1007/978-1-4615-1371-1_30.

37. Masson PL, Heremans JF. Lactoferrin in milk from different species. Comp Biochem Physiol B. 1971;39(1):119-129.

38. Villavicencio A, Rueda MS, Turin CG, Ochoa TJ. Factors affecting lactoferrin concentration in human milk: how much do we know? Biochem Cell Biol. 2016;4:1-10. doi: 10.1139/bcb-2016-006.

39. Rai D, Adelman AS, Zhuang W, et al. Longitudinal changes in lactoferrin concentrations in human milk: a global systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014;54(12):1539-1547. doi: 10.1080/10408398.2011.642422.

40. Dabrowskal S, Demkow U, Podsiadly E. [Presence of lactoferrin in faeces as the indicator of Clostridium difficile in pediatric patients. (In Polish).] Med Dosw Mikrobiol. 2015;67(1):1-8.

41. Hirai Y, Kawakata N, Satoh K, et al. Concentrations of lactoferrin and iron in human milk at different stages of lactation. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1990;36(6):531-544. doi: 10.3177/ jnsv.36.531.

42. Davidson LA, Lonnerdal B. Persistence of human milk proteins in the breast-fed infant. Acta Paediatr Scand. 1987;76(5):733-740. doi: 10.1111/j.1651-2227.1987.tb10557.x.

43. Muller MJ, Paul T, Seeliger SJ. Necrotizing enterocolitis in premature infants and newborns. Neonatal Perinatal Med. 2016; 9(3):233-242. doi: 10.3233/NPM-16915130.

44. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Early-onset neonatal sepsis. Clin Microbiol Rev. 2014;27(1):21-47. doi: 10.1128/CMR.00031-13.

45. PUMHS. Lactoferrin levels in mother’s milk. Professional Med J. 2012;19(4):527-530.

46. Cheng JB, Wang JQ, Bu DP, et al. Factors affecting the lactoferrin concentration in bovine milk. J Dairy Sci. 2008;91(3):970-976. doi: 10.3168/jds.2007-0689.

47. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on bovine lactoferrin. EFSA Journal. 2012; 10(5):2701. doi: 10.2903/j.efsa.2012.2701.

48. Velden WJ, van Iersel TM, Blijlevens NM, Donnelly JP. Safety and tolerability of the antimicrobial peptide human lactoferrin 1-11 (hLF1-11). BMC Med. 2009;7:44. doi: 10.1186/1741-7015-7-44.

49. fda.gov [Internet]. FDA GRAS Notification as GRN 000042. Generally Recognized as Safe Determination for Bovine Lactoferrin. 2001 [cited 2016 Nov 9]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/Noti-ceInventory/ucm266172.pdf.

50. Патент РФ на изобретение №21-6785. Юки Й., Теразава К., Накагава Т., Кате К. «Способ получения продукта, содержащего активные молочно-белковые компоненты, и продукт, полученный этим способом (варианты)». [Patent RUS №21-6785. Yuki I, Terazava K, Nakagava T, Kate K. «Sposob polucheniya produkta, soderzhashchego aktivnye molochno-belkovye komponenty, i produkt, poluchennyi etim sposobom (varianty)». (In Russ).]

51. Патент РФ на изобретение №2366294. Бюл. №36 от 27.12.2014. Семенов Г.В., Тихомирова Н.А., Комолова Г.С., Овчинникова О.Е. «Способ получения биологически активной добавки «мобелиз» и полученная этим способом БАД «мобелиз»». [Patent RUS №2366294. Byul. №36. Semenov GV, Tikhomirova NA, Komolova GS, Ovchinnikova OE. «Sposob polucheniya biologicheski aktivnoi dobavki «mobeliz» i poluchennaya etim sposobom BAD «mobeliz»». (In Russ).]

52. Manzoni P. Clinical benefits of lactoferrin for infants and children. J Pediatr. 2016;173 Suppl:S43-52. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.02.075.

53. urin CG, Zea-Vera A, Pezo A, et al. Lactoferrin for prevention of neonatal sepsis. Biometals. 2014;27(5):1007-1016. doi: 10.1007/s10534-014-9754-3.

54. Vogel HJ. Lactoferrin, a bird’s eye view. Biochem Cell Biol. 2012; 90(3):233-244. doi: 10.1139/o2012-016.

55. Tomita M, Wakabayashi H, Shin K, et al. Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications. Biochimie. 2009; 91(1):52-57. doi: 10.1016/j.biochi.2008.05.021.

56. King JC Jr, Cummings GE, Guo N, et al. A double-blind, placebo-controlled, pilot study of bovine lactoferrin supplementation in bottle-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2):245-251. doi: 10.1097/01.mpg.0000243435.54958.68.

57. Suzuki YA, Lopez V, Lonnerdal B. Mammalian lactoferrin receptors: structure and function. Cell Mol Life Sci. 2005;62(22):2560-2575. doi: 10.1007/s00018-005-5371-1.

58. Troost FJ, Steijns J, Saris WH, Brummer RJ. Gastric digestion of bovine lactoferrin in vivo in adults. J Nutr. 2001;131(8):2101-2104.

59. Smith CA, Anderson BF, Baker HM, Baker EN. Metal substitution in transferrins: the crystal structure of human copper-lactoferrin at 2.1-A resolution. Biochemistry. 1992;31(18):4527-4533. doi: 10.1021/bi00133a020.

60. van Veen HA, Geerts ME, van Berkel PH, Nuijens JH. The role of N-linked glycosylation in the protection of human and bovine lactoferrin against tryptic proteolysis. Eur J Biochem. 2004; 271(4):678-684. doi: 10.1111/j.1432-1033.2003.03965.x.

61. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р, Коханова И.Д., и др. Лакто-феррин человека: получение высокоочищенных препаратов из молока женщин, некоторые физико-химические свойства и распределение в нормальных и опухолевых тканях // Вопросы медицинской химии. — 1986. — Т. 32. — № 6 — С. 75-79. [Yakubovskaya RI, Nemtsova ER, Kokhanova ID, et al. Laktoferrin cheloveka: poluchenie vysokoochishchennykh preparatov iz moloka zhenshchin, nekotorye fiziko-khimicheskie svoistva i raspredelenie v normal’nykh i opukholevykh tkanyakh. Vopr Med Khim. 1986;32(6):75-79. (In Russ).]

62. Патент РФ на изобретение №2165769. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., и др. Антибактериальный, антиоксидантный, иммуномодулирующий и антиканцерогенный препарат и способ его применения. [Patent RUS №2165769. Chissov VI, Yakubovskaya RI, Nemtsova ER, et al. Antibakterial’nyi, antioksidantnyi, immunomoduliruyushchii i antikantserogennyi pre-parat i sposob ego primeneniya. (In Russ).] Доступно по: http://ru-patent.info/21/65-69/2165769.html. Ссылка активна на 12.12.2016.

63. Постановление Совета Министров Союзного государства от 21 октября 2014 г. № 28 «Обитогах выполнения научно-технической программы Союзного государства «БелРосТрансген-2 на 20092013 гг.». [Council of Ministers Decision No 28 «Ob itogakh vypolneniya nauchno-tekhnicheskoi programmy Soyuznogo gosudarstva «BelRosTransgen-2 na 2009-2013» dated 2014 Oct 21. (In Russ).]

64. Suzuki YA, Kelleher SL, Yalda D, et al. Expression, characterization, and biologic activity of recombinant human lactoferrin in rice. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36(2):190-199. doi: 10.1097/00005176-200302000-00007.

65. Ward PP, Lo JY, Duke M, et al. Production of biologically active recombinant human lactoferrin in Aspergillus oryzae. Biotechnology (N Y). 1992;10(7):784-789. doi: 10.1038/nbt0792-784.

66. Han ZS, Li QW, Zhang ZY, et al. High-level expression of human lactoferrin in the milk of goats by using replication-defective adenoviral vectors. Protein Expr Purif. 2007;53(1):225-231. doi: 10.1016/j.pep.2006.11.019.

67. van Berkel PH, Welling MM, Geerts M, et al. Large scale production of recombinant human lactoferrin in the milk of transge-nic cows. Nat Biotechnol. 2002;20(5):484-487. doi: 10.1038/nbt0502-484.

68. Goldman IL, Georgieva SG, Gurskiy YG, et al. Production of human lactoferrin in animal milk. Biochem Cell Biol. 2012;90(3):513-519. doi: 10.1139/o11-088.

69. Дейкин А.В., Ермолкевич Т.Г., Гурский Я.Г., и др. Состояние здоровья и воспроизводительная способность трансгенных мышей, продуцирующих с молоком рекомбинантный белок человека лактоферрин // Доклады Академии наук. — 2009. — Т. 427. — №4 — С. 545-548. [Deykin AV, Ermolkevich TG, Gursky YG, et al. The state of health and the reproductive potential of transgenic mice secreting recombinant human lactoferrin in milk. Dokl Akad Nauk. 2009;427(4):545-548. (In Russ).]

70. Гольдман И.Л., Кадулин С.Г., Разин С.В. Трансгенные козы в мировой Фарминдустрии XXI в. // Генетика. — 2002. — Т. 38. — № 1 — С. 5-21. [Goldman IL, Kadulin SG, Razin SV. Transgenic goats in the world pharmaceutical industry of the 21st century. Genetika. 2002;38(1):5-21. (In Russ).]

71. Соколов A.B., Пулина М.О., Кристиян А.В., и др. Исследование рекомбинантного лактоферрина человека, секретируемого в молоко трансгенных мышей // Доклады Академии наук. — 2006. — Т. 411. — № 1 — С. 336-338. [Sokolov AV, Pulina MO, Kristiyan AV, et al. A study of recombinant human lactoferrin secreted in milk of transgenic mice. DoklAkadNauk. 2006;411(1):336-338. (In Russ).]

72. Goldman I, Chernousov A, Sadchikova E. Application potential of recombinant human lactoferrin in antibiotic-resistant infection control. In: Anninos P, Rossi M, Pham TD, et al, editors. Resent advances in clinical medicine. Cambridge: WSEAS Press; 2010. p. 315-321.

73. Черноусов А.Д., Никонова М.Ф., Шарова Н.И., и др. Неолактоферрин как стимулятор врожденного и адаптивного иммунитета // Acta Naturae. — 2013. — Т. 5. — № 4 — С. 67-73. [Chernousov AD, Nikonova MF, Sharova NI, et al. Neolactoferrin as a stimulator of innate and adaptive immunity. Acta Naturae. 2013;5(4):67-73. (In Russ).]