Кумарин лекарство таблетки цена инструкция по применению

Химическое название

5′-Дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин

Химические свойства

Капецитабин – пиримидиновый антагонист, относится к группе противоопухолевых антиметаболитов. Производное фторпиримидина растворимо в воде, молекулярная масса = 359,3 грамма на моль.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вне организма вещество не обладает цитотоксическим действием. Только проникнув в ткани опухоли, начинает оказывать селективное цитотоксическое действие. В опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием вещества тимидинфосфорилазы (ангиогенный противоопухолевый фактор). Воздействие средства на здоровые ткани организма практически не происходит.

Активные метаболиты 5-ФУ активно повреждают клетки опухоли, используя 2 разных механизма. Первый из них, когда 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат (активные метаболит средства) и N-5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с ферментом тимидилатсинтетазой и образуют третичный комплекс, что приводит к невозможности синтеза ДНК и деления клеток. Второй механизм обусловлен наличием ошибки в процессе синтеза РНК, когда ферменты ядра, отвечающие за транскрипцию РНК, по ошибке включают в нее второй активный метаболит 5-фторуридина трифосфат, вместо трифосфата. Это также приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка в клетках опухоли.

После введения препарата в организм и его последовательной ферментной биотрансформации в клетках опухоли достигается высокая концентрация метаболитов. Концентрация в тканях опухоли обычно в 3,2 раза выше, чем в близлежащих тканях.

Активность процесса биотранcформации и образовавшихся метаболитов в 4 раза выше, чем аналогичные показатели в здоровых органах и тканях. Данные показатели наблюдались у больных раком толстой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка и яичника.

В ходе клинических испытаний была подтверждена возможность использовать Капецитабин для лечения метастазирующего рака прямой и ободочной кишки.

Также высокую эффективность показала схема лечения: Капецитабин + доцетаксел при лечении различных видов рака молочной железы. Данная комбинация увеличивала выживаемость, частоту и продолжительность ремиссий.

Вещество не оказывает мутагенного влияния на клетки бактерий и млекопитающих. Однако обладает тератогенным действием, влияет на фертильность и повышает число смертей эмбрионов мышей, при использовании 198 мг на кг веса в сутки. Данный показатель у приматов наблюдался в дозировке 90 мг на кг веса в сутки.

После приема таблетированной формы средство полностью и быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в тканях опухоли. Максимальная концентрация достигается в течение 1,5-3,34 часов.

Первоначально средство гидролизуется в печени с помощью фермента карбоксилэстеразы до 5′-ДФЦТ, затем с помощью цитидиндезаминазы превращается в 5′-ДФУР, и далее под действием тимидинфосфорилазы до 5-фторурацила. 5-ФУ превращается в активные метаболиты ФУТФ, ФдУМФ и 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил. Последний вследствие расщепления пиримидинового кольца превращается в неактивные метаболиты.

Различные метаболиты имеют разную степень связывания с белками плазмы. Период полувыведения Капецитабина – 0,85 часов, его метаболитов – от 1 до,3,3 ч. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Однако AUC 5-фторурацила на 35% увеличивается через 14 дней лечения.
Выводится средством преимущественно с мочой, незначительно – с калом. Значимого изменения фармакодинамики препарата в зависимости от возраста и состояния почек и печени не наблюдалось.

Показания к применению

Капецитабин используют:

• вместе с доцетакселом для лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, если курс препаратов антрациклинового ряда оказался малоэффективным;
• при раке ободочной кишки;
• для лечения колоректального метастазирующего рака;
• при распространенном раке желудка, пищевода или поджелудочной железы.

Противопоказания

Лекарство не назначают:

• лицам с аллергией на вещество или вспомогательные ингредиенты;
• если ранее у больного наблюдались реакции гиперчувствительности на фторафур, фторурацил, фторпиримидин;
• при серьезных заболеваниях почек;
• пациентам, ранее получавшим соривудин или его структурные аналоги;
• при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы.

Особую осторожность следует соблюдать в возрасте до 18 лет, при ИБС, пожилым лицам.

Побочные действия

Более, чем у 2% пациентов наблюдались:

• артралгия, болезненные ощущения в конечностях и пояснице, отек ног, миалгия;
• головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость и парестезии;
• анемия, повышенная температура тела;
• нарушение вкусовых ощущений, бессонница, астения, периферическая нейропатия, сонливость;
• кашель, болезненные ощущения в горле, одышка;
• понос, рвота, стоматит, тошнота, боли в эпигастральной области животе, запор, сухость во рту;
• конъюнктивит, слезливость и раздражение глаз;
• гиперпигментация, грибковые поражения ногтей;
• кандидоз ротовой полости, гипербилирубинемия;
• снижение аппетита и как следствие анорексия, несварение желудка, повышенное газообразование, изменение консистенции каловых масс;
• ладонно-подошвенный синдром, сухость кожных покровов, дерматиты, алопеция, высыпания на коже и зуд.

Реже проявлялись:

• энцефалопатия, атаксия, нарушение координации движений и равновесия, спутанность сознания;
• кардиалгия, стенокардия, внезапная смерть, кардиомиопатия;
• ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
• тахикардия, аритмии, экстрасистолия;
• повышение и понижение артериального давления;
• флебит, панцитопения, тромбофлебит, угнетение функции кроветворения и деятельности костного мозга;
• общее снижение иммунитета, развитие грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний, сепсис;
• диспноэ, эмболия сосудов легких, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром;
• эзофагит, гастрит, колит, кровотечения в ЖКТ, гепатит, печеночная недостаточность, дуоденит;
• боли в грудине и за грудиной, гипергликемия;
• повышенная чувствительность к свету, трещины на коже, ломкость и потеря цвета ногтей, онихолизис.

При использовании дополнительно доцетаксела наблюдались:

• дегидратация, быстрая потеря веса;
• кровотечения из носа, стеноз слезно-носового канала;
• боли и отечность в конечностях, артралгия, миалгия.

Капецитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перорально. Таблетку необходимо проглотить не позже, чем через 30 минут после еды.

Курс лечения и схему приема должен назначать квалифицированный врач-онколог, который ранее уже имел опыт работы с данным препаратом.

При проведении монотерапии обычно используют по 1250 мг на м2 тела, 2 раза в день, через равные промежутки времени. Лекарство принимают по схеме 14 дней ежедневного приема таблеток + 7 дней перерыва, обычно используют 3 цикла.

При сочетании Капецитабина с доцетакселом используют такую же дозировку средства. Но после 14 дневной терапии, во время недельного перерыва назначают доцетаксел. Премедикация производится в соответствии с рекомендациями в инструкции к доцетакселу.

Если во время прохождения курса лечения заболеваний прогрессирует или же у пациента развиваются признаки тяжелой формы токсичности, то лекарство необходимо заменить.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: рвота, мукозит, тошнота, кровотечения и раздражение желудочно-кишечного тракта, нарушения в работе костного мозга, иммуносупрессия, развитие инфекционных осложнений. Лечение проводят согласно проявившимся симптомам, специфического антидота нет.

Взаимодействие

Лекарство можно принимать совместно с паклитакселом, доцетакселом, фолинатом кальция.

С осторожностью следует сочетать препарат с антацидами алюминия и магния, они увеличивают плазменную концентрацию вещества и его активного метаболита.

При сочетании с циклофосфамидом усиливается цитотоксичность препарата.

Одновременный прием лекарства и кумариновых антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона) может привести к нарушениям свертываемости крови и кровотечениям. Иногда данные нарушения возникали после месяца лечения.

При сочетании средства с фенитоином, повышается концентрация последнего в плазме крови.

Соривудин и аналогичные препараты усиливают токсичность Капецитабина.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Вдали от детей, в прохладном месте.

Срок годности

2 года.

Особые указания

Чтобы устранить побочные токсические эффекты используют симптоматическое лечение и проводят коррекцию дозировки. При развитии токсичности 2 или 3 степени прием вещества прекращают и продолжают лечение после исчезновения нежелательных эффектов. Также рекомендуется скорректировать дозировку средства.

При возникновении нейтропении прекращать прием лекарства не обязательно. Однако, в этом случае последующее лечение должно сопровождаться тщательным контролем состояния больного.

При первых же признаках развития дегидратации, которая особенно быстро может развиться у пациентов с анорексией, рвотой, поносом и астенией, ее необходимо устранить. Если возникла дегидратация 2 степени, то лечение следует прервать и провести регидратацию.

Если у пациента перед началом лечения количество нейтрофилов было менее 1,5х10^9 клеток на литр или тромбоцитов менее 100х10^9 клеток на литр, то нельзя проводить комбинированную терапию Капецитабином и доцетакселом.

Если во время лечения возник плевральный или перикардиальный выпот, то лекарство отменяют.

Пожилым

Применение у лиц пожилого возраста требует особой осторожности и контроля лечащего врача.

При беременности и лактации

Крайне не рекомендуется использование препарата беременными женщинами. Существует недостаточное количество исследований о безопасности лечения беременных женщин Капецитабином, вещество обладает тератогенными и фетотоксическими свойствами.

Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком во время лактации. Поэтому кормление грудью рекомендуется прекратить.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Кабецин, Капецитабин-ТЛ, Кселода, Капецитабин, Капецитовер, Тутабин.

Отзывы о Капецитабине

Лекарства, содержащие Капецитабин – достаточно серьезные препараты, чаще всего вызывающие массу побочных эффектов. Тем не менее, судя по отзывам, они достаточно эффективны в борьбе с различными видами рака.

Некоторые отзывы о препарате Кселода:

• “… После приема таблеток развилась сильнейшая диарея, лечила ее в стационаре, потом появились высыпания на коже. Очень долго врач корректировал дозировку. Зато после нескольких курсов метастазы ушли, сейчас у меня ремиссия”;
• ”… У моей подруги обнаружили рак молочной железы, прописали это лекарство. Чтобы устранить тошноту и рвоту назначали параллельно противорвотные, Мильгамму, витамин А. Сейчас подруга пошла на поправку. Так здорово ее снова видеть активной и жизнерадостной”;
• ”… Лекарство достаточно дорогое, но моей тете, к сожалению не помогло. У нее был рак молочной железы в тяжелой форме, сначала были видимые улучшения, однако потом ситуация ухудшилась, врачи только разводили руками”.

Цена Капецитабина, где купить

Купить Капецитабин в составе препарата Кселода можно примерно за 3000 рублей, 60 таблеток по 150 мг.

Вещество Капецитабин, 500 мг, содержится в лекарственном средстве Тутабин. Его примерная стоимость 11500 рублей за 120 таблеток.

Действующее вещество

— варфарин натрия (warfarin)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени.

Фармакокинетика

Показания

Лечение и профилактика тромбоза и эмболии кровеносных сосудов: острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная эмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Противопоказания

Дозировка

Индивидуальный, в зависимости от параметров свертывания крови, реакции больного на лечение, клинической ситуации. Принимают внутрь в дозе 2-10 мг/сут.

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелых заболеваниях почек.

При нарушениях функции печени

Применение в пожилом возрасте

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста.

From Wikipedia, the free encyclopedia

This article is about the simple chemical coumarin. For the anticoagulants and rodenticides called «coumarins» or «coumadins», see 4-hydroxycoumarins. For other uses, see Coumarin derivatives.

Coumarin

Names
IUPAC name 2H-Chromen-2-one
Preferred IUPAC name 2H-1-Benzopyran-2-one
Other names 1-Benzopyran-2-one
Identifiers
CAS Number	91-64-5
3D model (JSmol)	Interactive image
Beilstein Reference	383644
ChEBI	CHEBI:28794
ChEMBL	ChEMBL6466
ChemSpider	13848793
DrugBank	DB04665
ECHA InfoCard	100.001.897
EC Number	202-086-7
Gmelin Reference	165222
KEGG	D07751
PubChem CID	323
RTECS number	GN4200000
UNII	A4VZ22K1WT
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID7020348
InChI InChI=1S/C9H6O2/c10-9-6-5-7-3-1-2-4-8(7)11-9/h1-6H  Key: ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N  InChI=1/C9H6O2/c10-9-6-5-7-3-1-2-4-8(7)11-9/h1-6H Key: ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYAC
SMILES O=C1C=Cc2ccccc2O1
Properties
Chemical formula	C9H6O2
Molar mass	146.145 g·mol−1
Appearance	colorless to white crystals
Odor	pleasant, like vanilla beans
Density	0.935 g/cm3 (20 °C (68 °F))
Melting point	71 °C (160 °F; 344 K)
Boiling point	301.71 °C (575.08 °F; 574.86 K)
Solubility in water	0.17 g / 100 mL
Solubility	very soluble in ether, diethyl ether, chloroform, oil, pyridine soluble in ethanol
log P	1.39
Vapor pressure	1.3 hPa (106 °C (223 °F))
Magnetic susceptibility (χ)	−82.5×10−6 cm3/mol
Structure
Crystal structure	orthorhombic
Hazards
GHS labelling:
Pictograms
Signal word	Warning
Hazard statements	H302, H317, H373
Precautionary statements	P260, P261, P264, P270, P272, P280, P301+P312, P302+P352, P314, P321, P330, P333+P313, P363, P501
NFPA 704 (fire diamond)	2 1 0
Flash point	150 °C (302 °F; 423 K)
Lethal dose or concentration (LD, LC):
LD50 (median dose)	293 mg/kg (rat, oral)
Safety data sheet (SDS)	Sigma-Aldrich
Related compounds
Related compounds	Chromone
Except where otherwise noted, data are given for materials in their standard state (at 25 °C [77 °F], 100 kPa).  verify (what is  ?) Infobox references

Coumarin () or 2H-chromen-2-one is an aromatic organic chemical compound with formula C₉H₆O₂. Its molecule can be described as a benzene molecule with two adjacent hydrogen atoms replaced by an unsaturated lactone ring −(CH)=(CH)−(C=O)−O−, forming a second six-membered heterocycle that shares two carbons with the benzene ring. It belongs to the benzopyrone chemical class and considered as a lactone.^[1]

Coumarin is a colorless crystalline solid with a sweet odor resembling the scent of vanilla and a bitter taste.^[1] It is found in many plants, where it may serve as a chemical defense against predators. By inhibiting synthesis of vitamin K, a related compound is used as the prescription drug warfarin – an anticoagulant – to inhibit formation of blood clots, deep vein thrombosis, and pulmonary embolism.^[1][2]

Etymology[edit]

Coumarin is derived from coumarou, the French word for the tonka bean. The word tonka for the tonka bean is taken from the Galibi (Carib) tongue spoken by natives of French Guiana (one source for the plant); it also appears in Old Tupi, another language of the same region, as the name of the tree. The old genus name, Coumarouna, was formed from another Tupi name for tree, kumarú.

History[edit]

Coumarin was first isolated from tonka beans in 1820 by A. Vogel of Munich, who initially mistook it for benzoic acid.^[3][4]

Also in 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790–1867) of France independently isolated coumarin, but he realized that it was not benzoic acid.^[5] In a subsequent essay he presented to the pharmacy section of the Académie Royale de Médecine, Guibourt named the new substance coumarine.^[6][7]

In 1835, the French pharmacist A. Guillemette proved that Vogel and Guibourt had isolated the same substance.^[8] Coumarin was first synthesized in 1868 by the English chemist William Henry Perkin.^[9]

Coumarin has been an integral part of the fougère genre of perfume since it was first used in Houbigant’s Fougère Royale in 1882.^[10]

Synthesis[edit]

Coumarin can be prepared by a number of name reactions, with the Perkin reaction between salicylaldehyde and acetic anhydride being a popular example. The Pechmann condensation provides another route to coumarin and its derivatives, as does the Kostanecki acylation, which can also be used to produce chromones.

Biosynthesis[edit]

From lactonization of ortho-hydroxylated cis-hydroxycinnamic acid.^[11]

Natural occurrence[edit]

Coumarin is found naturally in many plants. Freshly ground plant parts contain higher amount of desired and undesired phytochemicals than powder. In addition, whole plant parts are harder to counterfeit; for example, one study showed that authentic Ceylon cinnamon bark contained 0.012 to 0.143 mg/g coumarin, but samples purchased at markets contained up to 3.462 mg/g, possibly because those were mixed with other cinnamon varieties.^[12]

• Vanilla grass (Anthoxanthum odoratum)
• Sweet woodruff (Galium odoratum)
• Sweet grass (Hierochloe odorata)
• Sweet-clover (genus Melilotus)
• Tonka bean (Dipteryx odorata)
• Cinnamon; a 2013 study showed different varieties containing different levels of coumarin:^[13]
  • Ceylon cinnamon or true cinnamon (Cinnamomum verum): 0.005 to 0.090 mg/g
  • Chinese cinnamon or Chinese cassia (C. cassia): 0.085 to 0.310 mg/g
  • Indonesian cinnamon or Padang cassia (C. burmannii): 2.14 to 9.30 mg/g
  • Saigon cinnamon or Vietnamese cassia (C. loureiroi): 1.06 to 6.97 mg/g
• Deertongue (Carphephorus odoratissimus),^[14]
• Tilo (Justicia pectoralis),^[15][16]
• Mullein (genus Verbascum)
• Many cherry blossom tree varieties (of the genus Prunus).^[17]
• Related compounds are found in some but not all specimens of genus Glycyrrhiza, from which the root and flavour licorice derives.^[18]

Coumarin is found naturally also in many edible plants such as strawberries, black currants, apricots, and cherries.^[1]

Coumarins were found to be uncommon but occasional components of propolis by Santos-Buelga and Gonzalez-Paramas 2017.^[19]

Biological function[edit]

Coumarin has appetite-suppressing properties, which may discourage animals from eating plants that contain it. Though the compound has a pleasant sweet odor, it has a bitter taste, and animals tend to avoid it.^[20]

Metabolism[edit]

The biosynthesis of coumarin in plants is via hydroxylation, glycolysis, and cyclization of cinnamic acid.^{[citation needed]} In humans, the enzyme encoded by the gene UGT1A8 has glucuronidase activity with many substrates, including coumarins.^[21]

Related compounds and derivatives[edit]

Coumarin and its derivatives are all considered phenylpropanoids.^[11]

Some naturally occurring coumarin derivatives include umbelliferone (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxycoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin), psoralen and imperatorin.

4-Phenylcoumarin is the backbone of the neoflavones, a type of neoflavonoids.

Coumarin pyrazole hybrids have been synthesized from hydrazones, carbazones and thiocarbazones via Vilsmeier Haack formylation reaction.

Uses[edit]

Medicine[edit]

Warfarin – a coumarin – with brand name, Coumadin, is a prescription drug used as an anticoagulant to inhibit formation of blood clots, and so is a therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism.^[2][22] It may be used to prevent recurrent blood clot formation from atrial fibrillation, thrombotic stroke, and transient ischemic attacks.^[22]

Coumarins have shown some evidence of biological activity and have limited approval for few medical uses as pharmaceuticals, such as in the treatment of lymphedema.^[1][23] Both coumarin and 1,3-indandione derivatives produce a uricosuric effect, presumably by interfering with the renal tubular reabsorption of urate.^[24]

Rodenticide precursor[edit]

Coumarin is used in the pharmaceutical industry as a precursor reagent in the synthesis of a number of synthetic anticoagulant pharmaceuticals similar to dicoumarol.^[1] 4-hydroxycoumarins are a type of vitamin K antagonist.^[1] They block the regeneration and recycling of vitamin K.^[1][22] These chemicals are sometimes also incorrectly referred to as «coumadins» rather than 4-hydroxycoumarins. Some of the 4-hydroxycoumarin anticoagulant class of chemicals are designed to have high potency and long residence times in the body, and these are used specifically as rodenticides («rat poison»).^[1] Death occurs after a period of several days to two weeks, usually from internal hemorrhaging.

Laser dyes[edit]

Coumarin dyes are extensively used as gain media in blue-green tunable organic dye lasers.^[25][26][27] Among the various coumarin laser dyes are coumarins 480, 490, 504, 521, 504T, and 521T.^[27] Coumarin tetramethyl laser dyes offer wide tunability and high laser gain,^[28][29] and they are also used as active medium in coherent OLED emitters.^{[30][25][26][27]} and as a sensitizer in older photovoltaic technologies.^[31]

Perfumes and aromatizers[edit]

Coumarin is often found in artificial vanilla substitutes, despite having been banned as a food additive in numerous countries since the mid-20th century. It is still used as a legal flavorant in soaps, rubber products, and the tobacco industry,^[1] particularly for sweet pipe tobacco and certain alcoholic drinks.

Toxicity[edit]

Coumarin is moderately toxic to the liver and kidneys of rodents, with a median lethal dose (LD₅₀) of 293 mg/kg in the rat,^[32] a low toxicity compared to related compounds. Coumarin is hepatotoxic in rats, but less so in mice. Rodents metabolize it mostly to 3,4-coumarin epoxide, a toxic, unstable compound that on further differential metabolism may cause liver cancer in rats and lung tumors in mice.^[33][34] Humans metabolize it mainly to 7-hydroxycoumarin, a compound of lower toxicity, and no adverse affect has been directly measured in humans.^[35] The German Federal Institute for Risk Assessment has established a tolerable daily intake (TDI) of 0.1 mg coumarin per kg body weight, but also advises that higher intake for a short time is not dangerous.^[36] The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) of the United States does not classify coumarin as a carcinogen for humans.^[37]

European health agencies have warned against consuming high amounts of cassia bark, one of the four main species of cinnamon, because of its coumarin content.^[38][39] According to the German Federal Institute for Risk Assessment (BFR), 1 kg of (cassia) cinnamon powder contains about 2.1 to 4.4 g of coumarin.^[40] Powdered cassia cinnamon weighs 0.56 g/cm³,^[41] so a kilogram of cassia cinnamon powder equals 362.29 teaspoons. One teaspoon of cassia cinnamon powder therefore contains 5.8 to 12.1 mg of coumarin, which may be above the tolerable daily intake value for smaller individuals.^[40] However, the BFR only cautions against high daily intake of foods containing coumarin. Its report^[40] specifically states that Ceylon cinnamon (Cinnamomum verum) contains «hardly any» coumarin.

The European Regulation (EC) No 1334/2008 describes the following maximum limits for coumarin: 50 mg/kg in traditional and/or seasonal bakery ware containing a reference to cinnamon in the labeling, 20 mg/kg in breakfast cereals including muesli, 15 mg/kg in fine bakery ware, with the exception of traditional and/or seasonal bakery ware containing a reference to cinnamon in the labeling, and 5 mg/kg in desserts.

An investigation from the Danish Veterinary and Food Administration in 2013 shows that bakery goods characterized as fine bakery ware exceeds the European limit (15 mg/kg) in almost 50% of the cases.^[42] The paper also mentions tea as an additional important contributor to the overall coumarin intake, especially for children with a sweet habit.

Coumarin was banned as a food additive in the United States in 1954, largely because of the hepatotoxicity results in rodents.^[43] Coumarin is currently listed by the Food and Drug Administration (FDA) of the United States among «Substances Generally Prohibited From Direct Addition or Use as Human Food,» according to 21 CFR 189.130,^[44][45] but some natural additives containing coumarin, such as the flavorant sweet woodruff are allowed «in alcoholic beverages only» under 21 CFR 172.510.^[46] In Europe, popular examples of such beverages are Maiwein, white wine with woodruff, and Żubrówka, vodka flavoured with bison grass.

Coumarin is subject to restrictions on its use in perfumery,^[47] as some people may become sensitized to it, however the evidence that coumarin can cause an allergic reaction in humans is disputed.^[48]

Minor neurological dysfunction was found in children exposed to the anticoagulants acenocoumarol or phenprocoumon during pregnancy. A group of 306 children were tested at ages 7–15 years to determine subtle neurological effects from anticoagulant exposure. Results showed a dose–response relationship between anticoagulant exposure and minor neurological dysfunction. Overall, a 1.9 (90%) increase in minor neurological dysfunction was observed for children exposed to these anticoagulants, which are collectively referred to as «coumarins.» In conclusion, researchers stated, «The results suggest that coumarins have an influence on the development of the brain which can lead to mild neurologic dysfunctions in children of school age.»^[49]

Coumarin’s presence in cigarette tobacco caused Brown & Williamson executive^[50] Dr. Jeffrey Wigand to contact CBS’s news show 60 Minutes in 1995, charging that a “form of rat poison” was in the tobacco. He held that from a chemist’s point of view, coumarin is an “immediate precursor” to the rodenticide coumadin. Dr. Wigand later stated that coumarin itself is dangerous, pointing out that the FDA had banned its addition to human food in 1954.^[51] Under his later testimony, he would repeatedly classify coumarin as a «lung-specific carcinogen.»^[52] In Germany, coumarin is banned as an additive in tobacco.

Alcoholic beverages sold in the European Union are limited to a maximum of 10 mg/L coumarin by law.^[53] Cinnamon flavor is generally cassia bark steam-distilled to concentrate the cinnamaldehyde, for example, to about 93%. Clear cinnamon-flavored alcoholic beverages generally test negative for coumarin, but if whole cassia bark is used to make mulled wine, then coumarin shows up at significant levels.

See also[edit]

• Coumarin derivatives

References[edit]