Колистимет АФ — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер:
ЛП-007625
Торговое наименование:
Колистимет АФ
Международное непатентованное или группировочное наименование:
колистиметат натрия
Лекарственная форма:
порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций
Состав
Один флакон препарата содержит:
Действующее вещество: колистиметат натрия 80 мг (1000000 ЕД) или 160 мг (2000000 ЕД).
Одна ампула растворителя содержит:
Натрия хлорида раствор 0,9% – 5 мл.
Описание
Белый или почти белый гигроскопичный порошок.
Фармакотерапевтическая группа:
антибиотик-полипептид циклический.
Код АТХ:
J01XB01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Колистиметат натрия – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus polymexa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов.
Оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран вследствие нарушения процессов поляризации мембранных структур.
Резистентность
Механизм развития резистентности обусловлен модификацией липополисахарида (ЛПС) или других компонентов в мембране бактериальных клеток. Устойчивость к колистиметату натрия отмечена приблизительно у 3% Pseudomonas aeruginosa.
Однако показатели резистентности могут варьироваться в зависимости от географического положения и с течением времени. При лечении тяжелых инфекций или неэффективности противомикробного лечения необходимо учитывать местные географические особенности распространения резистентности, а также необходимо микробиологическое выявление патогенного микроорганизма и его тестирование на предмет чувствительности к колистиметату натрия.
Перекрестная резистентность
Между колистиметатом натрия и полимиксином В существует перекрестная резистентность. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В не предполагает резистентности к другим группам лекарственных средств (антибиотикам).
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика
Бактерицидное действие полимиксинов на чувствительной бактерии зависит от концентрации. Отношение AUC/MIC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» / минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.
Эпидемиологические пороговые величины
Пороговое значение МИК для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет ≤4 мг/л.
Чувствительные микроорганизмы:
Acinetobacter baumannii, Haemophillus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa.
Микроорганизмы с приобретенной резистентностью:
Stenotrophomonas maltophillia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans).
Резистентные микроорганизмы:
Burkholderia cepacia and related species, Proteus species, Providencia species, Serratia species.
Фармакокинетика
Всасывание
Доступно ограниченное количество данных о фармакокинетике колистиметата натрия (CMS) и колистина. Существуют данные о том, что фармакокинетика у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными заболеваниями или здоровых добровольцев. После инфузионного введения неактивное пролекарство – колистиметат натрия – превращается в активный колистин. Максимальные концентрации колистина в плазме отмечается через 7 часов после введения колистиметата натрия пациентам с жизнеугрожающими инфекциями.
Всасывание колистиметата натрия после ингаляции имеет сильные индивидуальные различия. Зарегистрированные значения максимальной концентрации колистиметата натрия в плазме крови после ингаляции в дозе 2 млн ЕД лежат в пределах от концентрации ниже предела определения до 0,53 мг/л. При сравнении этих показателей с концентрацией препарата в плазме крови после парентерального введения можно сделать вывод о том, что всасывание его незначительно, что также подтверждается фактом того, что после ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия среднее значение общей почечной экскреции составляет приблизительно 4%. Тем не менее, при ингаляционном применении следует всегда иметь в виду вероятность системной абсорбции. Через промежуток времени от 1 до 4 часов после ингаляции 1-2 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте составляет 16-180 мг/л. В легких задерживается около 15% введенной дозы.
Распределение
Объем распределения колистина у здоровых добровольцев является низким и соответствует приблизительно объему внеклеточной жидкости. Объем распределения пропорционально увеличивается у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями. Проникновение колистиметата натрия в ткани и жидкости организма ограничено, в том числе в спинномозговую жидкость через воспаленные мозговые оболочки. Концентрация в моче в 20-40 раз превышают таковые в сыворотке. Связывание с белками плазмы крови невелико (менее 10%). Период полувыведения из сыворотки крови 2-3 часа. Колистиметат натрия проникает через плаценту.
Выведение
После внутривенного введения около 60% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, где максимальные концентрации достигаются через 2-4 ч после введения. Это, предположительно, также относится и к части, абсорбировавшейся при ингаляционном пути введении. Колистиметат натрия, не абсорбировавшийся после ингаляции, предположительно, в основном выводится с мокротой. Колистин подвергается экстенсивной реабсорбции почечными канальцами и может выводиться как внепочечным путем, так и подвергаться почечному метаболизму с возможностью кумуляции в почках. После введения здоровым добровольцам и пациентам с муковисцидозом период полувыведения колистина составляет примерно 3 ч и 4 ч, соответственно, при общем клиренсе около 3 л/час. У пациентов с жизнеугрожающими инфекциями период полувыведения может быть увеличен до 9-18 часов.
Кинетика в отдельных подгруппах пациентов
Клиренс колистиметата натрия зависит от клиренса креатинина, поэтому по мере снижения функции почек все большее количество CMS превращается в колистин. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) степень превращения может достигать 60-70%. Клиренс колистина снижается при почечной недостаточности, вероятно, вследствие увеличения превращения CMS.
В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляциях колистиметата натрия, риск кумуляции препарата в организме пациентов с почечной недостаточностью оценивается как низкий.
Показания к применению
При системном применении:
Лечения серьезных инфекций, вызванных определенными чувствительными аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у взрослых и детей с ограниченным выбором антибактериальной терапии.
При ингаляционном применении:
Хронические инфекции дыхательных путей, вызванные чувствительными к колистиметату натрия грамотрицательными бактериями, в особенности Pseudomonas aeruginosa, при муковисцидозе.
Следует придерживаться официальных рекомендаций по надлежащему применению антибактериальных средств.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину В;
- злокачественная миастения (миастения gravis);
- детский возраст до 6 лет (для ингаляционного введения);
- нарушение функции почек у детей до 18 лет (для системного применения).
С осторожностью
Общее: нарушение функции почек, нарушение функции печени, порфирия, одновременное применение с потенциально нефротоксическими или нейротоксическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), при одновременном применении разных лекарственных форм колистиметата натрия.
Дополнительно для системного применения: гиповолемия, детский возраст до 18 лет.
Дополнительно для ингаляционного применения: кровохарканье, гиперреактивность бронхов (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Клиническая безопасность применения колистиметата натрия при беременности не изучена.
Колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности. Препарат не следует использовать во время беременности, только, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Колистиметат натрия выделяется с грудным молоком. При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
При системном применении
Применять колистиметат натрия для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями при ограниченном выборе антибактериальной терапии следует только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний.
Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента. Также следует руководствоваться соответствующими клиническими рекомендациями.
Приведенные далее рекомендации по режиму дозирования основываются на результатах фармакокинетического исследования ограниченной популяции пациентов с жизнеугрожающими инфекциями.
Поддерживающая суточная доза препарата для взрослых и подростков составляет 9 млн ЕД, разделенная на 2-3 введения. Пациентам с жизнеугрожающими инфекциями вводится начальная нагрузочная доза 9 млн ЕД. Наиболее приемлемый интервал времени для введения первой поддерживающей суточной дозы не установлен. Фармакокинетическое моделирование показывает, что в некоторых случаях пациентам с нормальной функцией почек могут потребоваться нагрузочная и поддерживающая суточные дозы до 12 млн ЕД. Опыт клинического применения подобных доз, однако, крайне ограничен, и их безопасность не установлена.
Нагрузочная доза применима для пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, включая пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.
Особые группы патентов
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы препарата, но для данной категории пациентов доступно очень мало фармакокинетических данных.
Приведенные далее сведения по коррекции дозы следует рассматривать как рекомендации. Снижение дозировки рекомендовано для пациентов с КК менее 50 мл/мин:
Рекомендовано применение два раза в сутки.
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Суточная доза (млн ЕД/сут) |
| <50-30 | 5,5-7,5 |
| <30-10 | 4,5-5,5 |
| <10 | 3,5 |
Гемодиализ и продолжительная гемодиафильтрация
Колистин удаляется во время обычного гемодиализа и продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHF, CVVHDF). Доступно чрезвычайно мало данных о фармакокинетике колистиметата натрия у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. Невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по дозировке. Можно рассмотреть указанные далее режимы.
Гемодиализ
Доза в дни без гемодиализа: 2,25 млн ЕД/сут (2,2-2,3 млн ЕД/сут).
Доза в дни проведения гемодиализа: 3 млн ЕД/сут в день проведения гемодиализа, после проведения сеанса гемодиализа. Рекомендовано введение два раза в сутки.
Вено-венозная гемодиафильтрация (CVVHF, CVVHDF)
Дозы препарата, как для пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендовано применение три раза в сутки.
Нарушение функции печени
Данные о пациентах с нарушением функции печени отсутствуют. Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у этой популяции пациентов.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекции дозы у пожилых пациентов с нормальной функцией почек не требуется.
Дети
Доступно чрезвычайно малое количество данных о режиме дозирования у детей. При выборе дозы следует учитывать степень зрелости почек. Дозу рассчитывают на основании сухой массы тела (без учета жировой ткани).
Дети с массой тела ≤40 кг: доза 75000-150000 ЕД/кг/сут, разделенная на три введения.
Для детей с массой тела более 40 кг: применяются дозы рекомендованные для взрослых и подростков.
Сообщалось о применении доз свыше 150000 ЕД/кг/сут у детей с муковисцидозом.
Данные в отношении применения или величины нагрузочной дозы у детей с жизнеугрожающими инфекциями отсутствуют. Рекомендации по режиму дозирования у детей с нарушением функции почек отсутствуют.
Способ введения и приготовления:
Препарат можно вводить внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30-60 минут. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа препарат можно вводить в виде болюсной инъекции в течение не менее 5 минут в дозе до 2 млн ЕД в 10 мл растворителя.
Для приготовления раствора для болюсного введения содержимое флакона растворяют 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объем раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона растворяют сначала 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объем раствора не более 10 мл. Порошок растворяется путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены. Затем восстановленный раствор добавляют, как правило, к 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Колистиметат натрия подвергается гидролизу в водном растворе до колистина. Приготовление раствора для инъекций, особенно в том случае, когда требуется использование нескольких флаконов, следует выполнять в строго асептических условиях. Гидролиз колистиметата натрия значительно увеличивается после восстановления и разведения до концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования, которая составляет около 80000 ЕД/мл. Растворы, имеющие концентрацию ниже указанной, следует немедленно использовать.
Таблица пересчета доз препарата в различных единицах
Доза комистиметата натрия (CMS) должна рассчитываться и назначаться только в ЕД. На этикетке препарата заявлено количество ЕД на флакон. Доза в разных странах может выражаться в миллиграммах активности основания колистина (мг СВА).
Представляем таблицу пересчета дозы CMS. Указанные величины считаются номинальными и приблизительными.
| Концентрация | ≈ масса CMS (мг)* | |
| Международные единицы (ЕД) | ≈ мг СВА | |
| 12 500 | 0.4 | 1 |
| 150 000 | 5 | 12 |
| 1 000 000 | 34 | 80 |
| 4 500 000 | 150 | 360 |
| 9 000 000 | 300 | 720 |
* Номинальная концентрация лекарственной субстанции = 12.500 ЕД/мг
При ингаляционном применении:
Рекомендуется ингаляционное применение препарата проводить под наблюдением врачей с соответствующим опытом его применения.
Режим дозирования
Дозировка определяется индивидуально и может быть скорректирована в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа.
Применяется ингаляционно, например через небулайзер. Раствор для ингаляций необходимо приготовить непосредственно перед проведением процедуры ингаляции.
Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 6 лет составляет от 2 млн ЕД до 6 млн ЕД в зависимости от тяжести заболевания. Обычно применяют по 1 млн ЕД 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. При развитии устойчивости патогена, доза может быть повышена до 3 раз в сутки по 2 млн ЕД.
Продолжительность санационной терапии при первичной колонизации/инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa, составляет от 3 недель до 3 месяцев. Временных ограничений продолжительности терапии при хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeroginosa не существует.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекция дозы не требуется.
Метод введения
Порядок работы с препаратом
Для использования антибиотиков в виде аэрозоля рекомендуются струйные (компрессорные) или мембранные небулайзеры. При использовании и уходе за небулайзером необходимо следовать инструкциям производителя. Стандартные небулайзеры создают непрерывный аэрозольный поток, поэтому частицы распыляемого колистимитата натрия могут испаряться в окружающую среду. Чтобы избежать этого, рекомендуется пользоваться стандартными небулайзерами в хорошо проветриваемых помещениях. Применение соответствующих фильтров/клапанов поможет минимизировать испарение колистиметата натрия в атмосферу.
- Флакон с порошком вскрывается путем удаления алюминиевого колпачка и открыванием резиновой пробки.
- Содержимое флакона растворяют 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций. Объем раствора должен быть в соответствии с инструкцией производителя небулайзера и, как правило, не более 3 мл (для флакона 1000000 ЕД (80 мг)) и не более 4 мл (для флакона 2000000 ЕД (160 мг)). Порошок растворяется путем легкого встряхивания. Сильного взбалтывания следует избегать в связи с избыточным образованием пены.
- Раствор переливается в небулайзер и применяется путем ингаляций согласно инструкции производителя небулайзера. Процедура ингаляции считается законченной после полного использования раствора.
- Процедуру ингаляции препарата Колистимет АФ пациент выполняет в положении сидя или стоя вертикально, в нормальном спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Облегчить вдох через рот позволяет использование зажима для носа.
- После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, при этом следует соблюдать инструкции производителя. У пациентов, получающих такие виды ингаляционной терапии, как бронходилататоры, ингаляционное применение препарата Колистимет АФ следует проводить непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.
Приготовленный раствор препарата Колистимет АФ не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Раствор должен быть свежеприготовленным непосредственно перед ингаляцией.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (флакон в картонной пачке) для защиты содержимого от воздействия света. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения, неиспользованный остаток препарата подлежит утилизации.
Побочное действие
Системное применение
Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечающимися при системном введении колистиметата натрия, являются нарушения со стороны нервной системы – примерно у 27% у пациентов с муковисцидозом; нефротоксичность – примерно у 20% пациентов без муковисцидоза.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, лекарственная лихорадка.
Нарушения со стороны нервной системы: лицевая парестезии, вертиго, вазомоторная нестабильность.
Нарушения со стороны психики: нарушение речи, спутанность сознания, психозы.
Нарушения со стороны органа зрения: расстройства зрения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.
Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение в месте введения.
Ингаляционное применение
Наиболее распространенными побочными реакциями, отмечающимися на фоне ингаляции колистиметата натрия, являются кашель и бронхоспазм примерно у 10% пациентов.
Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
Очень часто: ≥1/10
Часто: ≥1/100 – <1/10
Нечасто: ≥1/1000 – <1/100
Редко: ≥1/10000 – <1/1000
Очень редко: ≤1/10000
Частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).
Очень часто:
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, одышка, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит дыхательных путей, фарингит.
Недостаточно данных:
Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз полости рта, при длительном применении возможна пролиферация резистентных микроорганизмов.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, такие как сыпь, зуд, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, ощущение жжения языка, неприятные вкусовые ощущения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.
Передозировка
При системном применении
Нейромышечная блокада (мышечная слабость, апноэ, вероятна остановка дыхания); острая почечная недостаточность (уменьшение объема мочеиспускания, увеличение концентрации мочевины в плазме крови и креатинина).
Лечение: поддерживающая терапия. Могут быть применены меры по увеличению скорости выведения колистина, например, диурез маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность неизвестна. Специфический антидот отсутствует.
При ингаляционном применении
При ингаляционном применении колистиметата натрия поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. До настоящего времени не отмечалось сообщений о развитии подобных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Из-за эффектов воздействия колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина, недеполяризирующие миорелаксанты должны использоваться с осторожностью, поскольку их воздействие может пролонгироваться.
При одновременном применении потенциально нейротоксичных препаратов (например, аминогликозиды, цефалоспорины, недеполяризирующие миорелаксанты), в том числе вводимые внутривенно или внутримышечно, лечение препаратом Колистимет АФ должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нейротоксичности.
При одновременном применении потенциально нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин, петлевые диуретики, в т.ч. фуросемид, этакриновая кислота и др.) лечение препаратом Колистимет АФ должно проводиться с осторожностью из-за возможности усиления нефротоксичности.
При одновременном применении препарата Колистимет АФ со средствами для ингаляционной анестезии (например, галотаном), миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами, возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи.
При одновременном применении препарата Колистимет АФ с другими формами колистиметата натрия может усилиться риск развития побочных реакций.
Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметата натрия в колистин, не установлен. Механизм выведения колистина, включая почечный клиренс, также неизвестен. Исследования in vitro на гепатоцитах человека показали, что ни колистиметат натрия, ни колистин не индуцируют активность изоферментов Р450 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5.
Следует помнить о потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами при одновременном применении препарата Колистимет АФ с препаратами, которые ингибируют или индуцируют метаболизирующие ферменты или препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении колистиметата натрия при внутривенном введении с нейротоксичными и/или нефротоксичными препаратами. К таким препаратам относятся амигликозидные антибиотики: гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин.
Несовместимость: приготовленные растворы препарата Колистиметат АФ не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Особые указания
Как и при лечении другими антибиотиками, на фоне применения препарата Колистимет АФ могут появляться штаммы устойчивых микроорганизмов. После отмены и/или замены терапии возможно восстановление эффективности препарата.
Когда это возможно, следует рассмотреть возможность одновременного применения колистиметата натрия, вводимого внутривенно, с другим антибактериальным средством, принимая во внимание сохраняющуюся чувствительность патогенных микроорганизмов. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к колистину при его внутривенном введении, в частности, при его применении в качестве монотерапии, следует также рассмотреть возможность одновременного применения с другим антибактериальным средством для предотвращения возникновения резистентности.
Доступно ограниченное количество клинических данных по эффективности и безопасности внутривенного введения колистиметата натрия. Все рекомендованные дозы для подгрупп пациентов основываются на ограниченном количестве данных (клинических и фармакокинетических/ фармакодинамических данных). В частности, очень мало данных по безопасности применения высоких доз (>6 млн ЕД/сут) и применению нагрузочных доз, а также безопасности применения у особых групп пациентов (пациенты с нарушением функции почек и дети). Применение колистиметата натрия обосновано только в тех случаях, когда применение других, более часто назначаемых, антибиотиков неэффективно или неприемлемо.
Контроль функции почек следует проводить в начале лечения и регулярно во время лечения у всех пациентов. При системном применении необходима коррекция дозы препарата в зависимости от КК (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с гиповолемией или принимающих потенциально нефротоксичные препараты при системном применении колистиметата натрия повышен риск развития нефротоксичности. По результатам некоторых исследований сообщалось, что развитие нефротоксичности связано с кумулятивной дозой и длительностью лечения. Преимущества длительного курса лечения должны оцениваться относительно потенциального повышенного риска развития нефротоксичности.
Следует соблюдать особую осторожность при применении колистиметата натрия у детей до 1 года, так как у этой группы пациентов еще не полностью развита функция почек, а влияние неразвитой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колистин неизвестно.
У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих совместно нефротоксичные препараты, необходимо регулярно мониторировать функцию почек.
Совместное применение нейротоксичных препаратов следует проводить с осторожностью под наблюдением врача.
Высокие концентрации колистиметата натрия в плазме крови, которые могут быть связаны с передозировкой или невозможностью снизить дозу у пациентов с почечной недостаточностью, вызывали, как сообщалось, такие нейротоксические эффекты, как парестезия лица, мышечная слабость, вазомоторная нестабильность, нарушение речи, вертиго, расстройства зрения, спутанное сознание, психозы и апноэ. Для контроля возможного развития парестезии («периоральной парестезии и парестезии конечностей»), которая является симптомом передозировки, необходим регулярный мониторинг.
Сообщалось о случаях остановки дыхания после внутримышечного применения колистиметата натрия. Нарушение функции почек увеличивает риск развития апноэ и нейромышечной блокады после применения колистиметата натрия.
В случае развития аллергической реакции, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
После внутривенного введения колистиметат натрия не проникает через гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени.
При порфирии необходимо принимать во внимание то, что применение препарата Колистимет АФ может усилить клинические проявления этого заболевания, поэтому у таких пациентов колистиметат натрия следует применять с особой осторожностью.
Колит, связанный с приемом антибиотиков, включая псевдомембранный колит, наблюдается при приеме практически всех противомикробных средств, и может возникнуть после применения колистиметата натрия. Симптомы по степени тяжести могут варьировать от легких до угрожающих жизни. Очень важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается диарея в ходе применения или после применения колистиметата натрия. Следует рассмотреть возможность прерывания курса лечения и приема специфических лекарственных средств для лечения колита, вызванного Clostridium difficile. Запрещено принимать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику.
Препарат Колистимет АФ в качестве ингаляционной монотерапии не следует применять для лечения обострений хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Ингаляционное применение препарата Колистимет АФ может вызвать острый бронхоспазм у пациентов с повышенной чувствительностью. В связи с этим введение первой дозы препарата Колистимет АФ для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, имеющего опыт в лечении муковисцидоза, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если это входит в режим лечения данного пациента. До и после ингаляции препарата Колистимет АФ следует измерить объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении препарата Колистимет АФ следует повторить пробу (ОФВ1), добавив бронхолитик.
В случае применения при кровохарканье необходимо учитывать соотношение риска и пользы, так как ингаляции препарата Колистимет АФ могут усилить кашель.
При проведении ингаляционного лечения дорназой альфа и препаратом Колистимет АФ необходимо сделать перерыв между ингаляциями.
Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами
Препарат Колистимет АФ может изменить быстроту реакции, например, из-за возможности развития головокружения, спутанности сознания, расстройства зрения, поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нельзя употреблять алкоголь.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций 80 мг (1000000 ЕД), 160 мг (2000000 ЕД).
По 80 мг (1000000 ЕД) или 160 мг (2000000 ЕД) действующего вещества во флаконы стеклянные 1 гидролитического класса вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми медицинскими, обжатые алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными типа «флип-офф».
По 5,0 мл растворителя (натрия хлорида раствор 0,9%) в ампулы нейтрального стекла марки НС-3 или 1 гидролитического класса вместимостью 5,0 мл. Могут использоваться ампулы с кольцом излома или надрезом и точкой надлома.
1 флакон с препаратом и инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем упаковывают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой лакированной или без фольги. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению и ножом для вскрытия ампул (скарификатором ампульным)** помещают в пачку картонную.
** Примечание: при использовании ампул с точкой или кольцом перелома нож для вскрытия ампул и/или скарификатор ампульный не вкладывают.
Для стационаров:
от 10 до 100 флаконов с препаратом с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в картонную коробку с перегородками или без них.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Препарата – 3 года.
Растворителя – 5 лет.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель
ООО «Компания «ДЕКО», Россия.
Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а.
Владелец регистрационного удостоверения
ООО «АлФарма», Россия.
127238, г. Москва, проезд Нижнелихоборский 3-й, дом 1А, эт. 4, пом. X, ком. 12.
Организация, принимающая претензии потребителей
Общество с ограниченной ответственностью «АГЕНТСТВО ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ «ФАРМКОМПЛАЕНС».
117186, г. Москва, ул. Нагорная д. 15-8, пом. I, оф. 61
Купить Колистимет АФ в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Колистиметат
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, инфузий и ингаляций белого или почти белого цвета, в форме пористой массы или ее фрагментов разной величины.
1000000 ЕД (80 мг) — флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) — пачки картонные.
1000000 ЕД (80 мг) — флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (20) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Циклический полипептидный антибиотик, образуемый Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Механизм действия обусловлен главным образом способностью связываться с фосфолипидами мембран бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.
При определении границ чувствительности в отношении применения колистиметата натрия путем ингаляции по критериям «чувствительный или резистентный» требуется осторожность. На основании опыта клинических исследований и/или исследований in vitro к колистиметату натрия чувствительны Pseudomonas aeruginosa и Hemophilus influenzae и не чувствительны Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.
Фармакокинетика
После ингаляции всасывание колистиметата натрия имеет выраженные индивидуальные различия. Cmax в плазме после ингаляции в дозе 2 млн ЕД находится в диапазоне от «не измеримой» до 280 мкг/л (что свидетельствует о всасывании менее 2% по сравнению с парентеральным введением). После ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия средний кумулятивный показатель выведения почками — около 1%.
После ингаляции 1 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте через 1 ч и 4 ч составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 1.5% введенной дозы.
Колистиметат натрия проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.
Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть его, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.
Показания активных веществ препарата
Колистиметат
Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе, вызванные Pseudomonas aeruginosa.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют ингаляционно. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.
Побочное действие
Аллергические реакции: ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.
Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к колистиметату натрия или полимиксину В; детский возраст до 6 лет.
С осторожностью: бронхиальная астма, нарушение функции почек, кровохарканье; беременность, период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение колистиметата натрия возможно только после консультации с врачом, только по жизненным показаниям, в связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода.
При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.
Особые указания
Ингаляционное применение колистиметата натрия у чувствительных пациентов может вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы данного средства для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если оно входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции колистиметата натрия следует измерить форсированный объем выдоха за 1 секунду (ФОБ]). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении колистиметата натрия следует повторить пробу, добавив бронхолитик.
У пациентов с нарушениями функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.
Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией колистиметата натрия необходимо сделать перерыв.
При лечении колистиметатом натрия в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonasaeruginosa.После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности колистиметата натрия.
В период применения колистиметата натрия нельзя употреблять этанол.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,.
Колистиметат натрия может быть использован в составе комбинированных препаратов для местного применения в офтальмологии.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении колистиметата натрия с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.
Приготовленный раствор колистиметата натрия не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
При одновременном применении потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) и колистиметата натрия возможно усиление нефротоксичности.
Колистиметат Пск 80 мг 1шт. лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций
Колистиметат Пск
Инструкция по применению Колистиметат Пск 80 мг 1шт. лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций от белого до слегка желтоватого цвета.
| 1 фл. | |
| колистиметат натрия | 1000000 ЕД (80 мг) |
Растворитель: натрия хлорида раствор 0.9% — 3 мл или 5 мл.
80 мг (1000000 ЕД) — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные×.
80 мг (1000000 ЕД) — флаконы бесцветного стекла (20) — пачки картонные×.
80 мг (1000000 ЕД) — флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.) — пачки картонные×.
80 мг (1000000 ЕД) — флаконы бесцветного стекла (20) в комплекте с растворителем (амп. 20 шт.) — пачки картонные×.
× дополнительно могут быть снабжены этикетками контрольного вскрытия.
Фармакологическое действие
Циклический полипептидный антибиотик, образуемый Bacillus polymyxa, подвидами colistinus. Механизм действия обусловлен главным образом способностью связываться с фосфолипидами мембран бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Колистиметат натрия оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, находящиеся в стадии деления и покоя, путем изменения структуры и функции наружной и цитоплазматической мембраны.
При определении границ чувствительности в отношении применения колистиметата натрия путем ингаляции по критериям «чувствительный или резистентный» требуется осторожность. На основании опыта клинических исследований и/или исследований in vitro к колистиметату натрия чувствительны Pseudomonas aeruginosa и Hemophilus influenzae и не чувствительны Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus.
Фармакокинетика
После ингаляции всасывание колистиметата натрия имеет выраженные индивидуальные различия. Cmax в плазме после ингаляции в дозе 2 млн ЕД находится в диапазоне от «не измеримой» до 280 мкг/л (что свидетельствует о всасывании менее 2% по сравнению с парентеральным введением). После ингаляции 2 млн ЕД колистиметата натрия средний кумулятивный показатель выведения почками — около 1%.
После ингаляции 1 млн ЕД колистиметата натрия концентрация его в мокроте через 1 ч и 4 ч составляет 183.6 мг/л и 22.8 мг/л соответственно. В легких кумулируется около 1.5% введенной дозы.
Колистиметат натрия проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.
Колистиметат натрия выводится с отхаркиваемой мокротой. Незначительная часть его, попавшая в системный кровоток, выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации. В течение 8 ч почками в неизмененном виде выводится около 60% поступившей дозы.
Показания
Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе, вызванные Pseudomonas aeruginosa.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют ингаляционно. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.
Побочное действие
Аллергические реакции: ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, усиление кашля, усиление образования мокроты, мукозит (воспаление слизистой оболочки дыхательных путей), фарингит, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога.
Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к колистиметату натрия или полимиксину В; детский возраст до 6 лет.
С осторожностью: бронхиальная астма, нарушение функции почек, кровохарканье; беременность, период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение колистиметата натрия возможно только после консультации с врачом, только по жизненным показаниям, в связи с риском развития нефро- и нейротоксических реакций у плода.
При необходимости применения колистиметата натрия в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет.
Особые указания
Ингаляционное применение колистиметата натрия у чувствительных пациентов может вызывать острую бронхоконстрикцию. Поэтому применение первой дозы данного средства для ингаляций следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом ингаляции должно предшествовать применение бронхолитика, если оно входит в режим терапии данного пациента. До и после ингаляции колистиметата натрия следует измерить форсированный объем выдоха за 1 секунду (ФОБ]). Если у пациента, не получающего бронхолитики, имеются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении колистиметата натрия следует повторить пробу, добавив бронхолитик.
У пациентов с нарушениями функции почек следует тщательно следить за возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы и регулярно контролировать функцию почек.
Между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией колистиметата натрия необходимо сделать перерыв.
При лечении колистиметатом натрия в редких случаях возможно появление резистентных штаммов Pseudomonasaeruginosa.После отмены и/или модификации терапии возможно восстановление эффективности колистиметата натрия.
В период применения колистиметата натрия нельзя употреблять этанол.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций,.
Колистиметат натрия может быть использован в составе комбинированных препаратов для местного применения в офтальмологии.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении колистиметата натрия с ингаляционными средствами для наркоза (эфиром, галотаном), миорелаксантами или курареподобными препаратами (тубокурарином, сукцинилхолином) или аминогликозидами следует тщательно следить за возможностью развития нейротоксических реакций.
Приготовленный раствор колистиметата натрия не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
При одновременном применении потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозиды, цефалоспорины, циклоспорин) и колистиметата натрия возможно усиление нефротоксичности.
Белый или почти белый порошок.
На 1 флакон
Колистиметата натрия – 1 000 000 ME.
Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства. Полимиксины.
Код ATX J01XB01.
Фармакодинамика
Колистин – циклический полипептидный антибиотик, продуцируемый Bacillus polymyxa var. colistinus, относящийся к группе полимиксинов. Действующим веществом Колистата является колистиметат натрия, который представляет собой производное метансульфоновой кислоты колистина.
Лекарственное средство оказывает бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий, в основе которого лежит изменение структуры и нарушение функции цитоплазматической и наружной мембран вследствие процессов поляризации мембранных структур.
Антибактериальная активность колистиметата натрия распространяется только на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную внешнюю мембрану.
Бактерицидное действие полимиксина Е на чувствительные бактерии зависит от концентрации. Индекс fAUC/МИК (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью.
Таблица 1. Пограничные значения для интерпретации значений МИК (EUCAST*, версия 9.0, от 01.01.2019 г.)
| Микроорганизмы | Пограничные значения МИК | |
| Чувствительные | Устойчивые** | |
| Acinetobacter | ≤ 2 мг/л | > 2 мг/л |
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 мг/л | > 2 мг/л |
| Pseudomonas spp. | ≤ 4 мг/л | > 4 мг/л |
*EUCAST – Европейский комитет по тестированию чувствительности к антимикробным лекарственным средствам, eucast.org.
**Контрольные точки применимы к режиму дозирования: 2 000 000-3 000 000 ME 3 раза в сутки. Может применяться нагрузочная доза до 9 000 000 ME.
Обычно чувствительны к колистиметату натрия Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa. Приобретенная резистентность к определенным видам бактерий может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий.
Приобретенная резистентность возможна для Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans (ранее Alcaligenes xylosoxidans). К резистентным грамотрицательным бактериям относятся Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Burkholderia cepacia и родственные виды.
Резистентность бактерий обусловлена модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистиметату натрия и полимиксину В не предполагает резистентность к другим группам лекарственных средств.
Фармакокинетика
Всасывание
При ингаляционном применении всасывание колистиметата натрия имеет значительные индивидуальные различия и зависит от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких пациента. При ингаляции концентрация колистиметата натрия в сыворотке крови может варьироваться от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. В легких задерживается около 15% введенной дозы колистиметата натрия. В исследовании на здоровых добровольцах, которые получали колистиметат натрия в качестве ингаляции, Сmax для полимиксина Е1 (активная фракция) составляла от 40,0 до 69,9 нг/мл и AUC от 350 до 668 нг/мл/ч, в зависимости от распылителя, объема наполнения и дозы от 0,3 млн. ME до 2 млн. ME. Период полувыведения составил около 5,2 часа. Абсолютная биодоступность варьировалась от 5 до 18%, в зависимости от распылителя. AUC после внутривенной дозы 0,5 млн. ME составляла 3,352 нг/мл/ч, а Сmax – 1,232 нг/мл. В связи с низкой системной биодоступностью при ингаляционном способе применения риск задерживания колистиметата натрия в организме больных с почечной недостаточностью является низким. Однако возможность системной абсорбции при ингаляционном способе применения необходимо принимать во внимание.
Распределение
Объем распределения колистина у здоровых субъектов невелик и приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости. Объем распределения значительно увеличен у пациентов в критических состояниях. Связывание с белками умеренное и уменьшается при более высоких концентрациях.
Фармакокинетика как колистиметата натрия, так и колистина линейна в клинически значимом диапазоне доз.
Колистиметат натрия накапливается в печени, почках, головном мозге, сердце и мышцах. Лекарственное средство способно проникать через плаценту.
Метаболизм и выведение
Около 30% колистиметата натрия превращается в колистин у здоровых людей, его клиренс зависит от клиренса креатинина, и при снижении почечной функции большая часть колистиметата натрия превращается в колистин. Колистиметат натрия выводится в основном через почки путем клубочковой фильтрации. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) степень конверсии может достигать 60-70%.
Элиминация активного колистина охарактеризована не полностью. Колистин подвергается значительной реабсорбции в почечных канальцах и может выводиться без участия почек или подвергаться почечному метаболизму с потенциалом накопления в почках. Клиренс колистина уменьшается при почечной недостаточности, возможно, из-за увеличения конверсии колистиметата натрия.
Средние уровни в моче варьировались от около 270 мкг/мл через 2 часа до около 15 мкг/мл через 8 часов после внутривенного введения и от 200 мкг/мл до около 25 мкг/мл в течение аналогичного периода после внутримышечного введения.
После в/в введения период полувыведения колистиметата натрия у здоровых людей и лиц с кистозным фиброзом составлял около 3 ч и 4 ч соответственно, с общим клиренсом около 3 л/ч. У пациентов в критическом состоянии период полувыведения был увеличен до 9-18 ч.
Способы выведения колистиметата натрия при ингаляционном способе введения не изучены.
Абсорбировавшаяся часть колистиметата натрия, предположительно, выводится почками в неизменном виде. Неабсорбировавшаяся часть после ингаляции, предположительно, выводится с мокротой. У больных кистозным фиброзом, получавших колистиметат натрия в виде ингаляции в дозе 1 000 000 ME 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев, лекарственное средство не было выявлено в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности требуется снижение дозы колистиметата натрия для предотвращения накопления лекарственного средства в организме.
Клинические исследования колистиметата натрия не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), чтобы определить особенности фармакокинетических параметров. Клинический опыт не выявил различий у пожилых и молодых пациентов. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражающим большую частоту снижения печеночной, почечной или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Это лекарственное средство, как известно, в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на него может быть больше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов, скорее всего, почечная функция снижена, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, и может быть полезен мониторинг почечной функции.
Данные относительно применения лекарственного средства у грудных детей ограничены. У такой группы пациентов необходимо учитывать возможность более высоких максимальных концентраций в плазме крови и более длительного периода полувыведения, а также контролировать уровень действующего вещества в сыворотке крови.
Данные доклинической безопасности
Данные о потенциальной генотоксичности ограничены, данные о канцерогенности для колистиметата натрия отсутствуют. Установлено, что колистиметат натрия вызывает хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro, возможно связанные со снижением митотического индекса. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и мышах тератогенность не выявлена. Однако внутримышечное введение колистиметата натрия кроликам в период органогенеза в дозах 4,15 и 9,3 мг/кг привело к проявлению варусной деформации стопы у 2,6 и 2,9% плодов соответственно. Эти дозы в 0,5 и 1,2 раза превышают максимальную суточную дозу для человека. Применение в дозе 9,3 мг/кг вызывало повышенную костную резорбцию.
Других значимых данных доклинических исследований безопасности, дополняющих сведения, полученные в результате применения у пациентов, нет.
Лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у взрослых и детей с кистозным фиброзом.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Гиперчувствительность к колистиметату натрия, колистину или полимиксину В.
Особые указания
Ингаляция антибиотиков может вызвать бронхоспазм, который можно предотвратить или купировать с помощью соответствующих β2-агонистов. Если эти средства не помогают, лечение следует прекратить.
Колистиметат натрия следует применять только в случаях, когда обычно применяемые антибиотики неэффективны или не могут быть применены.
В случае аллергической реакции лечение колистиметатом натрия должно быть прекращено и приняты соответствующие меры.
Нарушения функций почек
Колистиметат натрия выделяется через почки и нефротоксичен при высоких уровнях в сыворотке крови. Хотя это маловероятно при использовании раствора для ингаляций, однако следует контролировать нейротоксические реакции и функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функций почек.
Нарушение функции почек может возникнуть, особенно при внутривенном или внутримышечном введении высоких доз у пациентов с нормальной функцией почек или если внутривенная или внутримышечная доза не скорректирована у пациента с почечной недостаточностью, или в случае совместного введения других нефротоксичных антибактериальных лекарственных средств. Эти эффекты обычно обратимы после прекращения лечения.
Нейротоксичность
Высокая сывороточная концентрация колистиметата натрия после внутривенного или внутримышечного введения может быть вызвана передозировкой или неснижением дозы у пациентов с нарушенной функцией почек и привести к нейротоксичности.
Одновременное введение недеполяризующих миорелаксантов или антибактериальных лекарственных средств с аналогичными нейротоксическими эффектами также вызывает нейротоксичность. Снижение дозы колистиметата натрия может улучшить симптомы. Описанные нейротоксические побочные эффекты включают головокружение, временную парестезию лица, нарушения речи, вазомоторную нестабильность, нарушения зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ. Необходимо проводить мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, поскольку они являются симптомами передозировки.
Следует проявлять особую осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с порфирией.
Поскольку колистиметат натрия снижает высвобождение ацетилхолина, Колистат следует применять у пациентов с миастенией гравис с осторожностью и только в случае крайней необходимости в связи с риском медикаментозной нервно-мышечной блокады.
Не следует применять Колистат в качестве ингаляционной монотерапии при лечении обострений хронических инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
Введение первой дозы Колистата следует осуществлять под наблюдением опытного медицинского персонала, при этом применение бронхолитиков, если это входит в режим лечения больного, должно предшествовать ингаляционному применению Колистата.
Рекомендуется проводить мониторинг показателей объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) до и после ингаляции лекарственного средства. Если у больного проявляются признаки медикаментозно обусловленной бронхиальной обструкции, при следующем применении Колистата следует повторить пробу ОФВ1, добавив бронхолитик. Ингаляционное применение колистиметата натрия может усиливать кашель, поэтому следует тщательно оценивать соотношение риска и пользы в случае применения при кровохаркании.
Необходимо делать перерыв между ингаляциями дорназы альфа и ингаляцией Колистата. При лечении колистиметатом натрия возможно появление штаммов устойчивых микроорганизмов. Восстановление эффективности лекарственного средства возможно после отмены и/или модификации терапии.
Данных о применении колистиметата натрия при беременности недостаточно. По данным исследования однократного применения колистиметат натрия способен проникать через плацентарный барьер, а применение повторных доз может привести к эмбриональной токсичности. Исследования на животных в отношении влияния колистиметата натрия на репродуктивную функцию и развитие потомства недостаточны. Тем не менее, было продемонстрировано, что колистиметат натрия проникает через плаценту и, следовательно, в терапевтической дозе для беременных женщин существует риск токсичности для плода. Лекарственное средство не должно применяться при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае лекарственное средство должно применяться под наблюдением врача!
Колистиметат натрия способен проникать в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения колистиметата натрия в период лактации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Колистиметат натрия может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время парентерального введения колистиметата натрия возможны нейротоксические эффекты, такие как головокружение, спутанность сознания или помутнение зрения. Пациентам следует воздерживаться от указанных видов деятельности, если возникают эти побочные эффекты.
Ингаляционное применение колистиметата натрия необходимо проводить под наблюдением врача, который имеет достаточный опыт его применения. Курс лечения определяется индивидуально и зависит от клинического состояния пациента.
Доза выражается в международных единицах (ME) колистиметата натрия. Таблица перевода ME в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в мг активного основания (колистина) приведена в конце данного раздела.
Взрослым, детям от 2 лет Колистат назначают в дозе 1 000 000-2 000 000 ME 2-3 раза в сутки (до 6 000 000 ME в сутки).
Детям до 2 лет Колистат назначают в дозе 500 000-1 000 000 ME 2 раза в сутки (максимально 2 000 000 МЕ/сут).
Коррекция дозы пожилым пациентам, пациентам с нарушениями функции печени, пациентам с нарушениями функции почек не требуется, однако при назначении Колистата пациентам с нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
В небольших неконтролируемых клинических исследованиях дозы от 500 000 ME дважды в сутки до 2 000 000 ME трижды в сутки считались безопасными и эффективными для пациентов с кистозным фиброзом.
Следует соблюдать соответствующие клинические рекомендации по схемам лечения, включая продолжительность лечения, периодичность и совместное применение других антибактериальных средств.
Таблица пересчета дозы
Дозу колистиметата натрия следует назначать и применять только в ME. На этикетке лекарственного средства указано количество ME на флакон. Сообщалось об ошибках применения из-за выражения дозы в различных единицах.
Таблица пересчета представлена для ознакомления; приведенные в ней значения следует рассматривать как приблизительные.
| Содержание действующего вещества | ≈ масса колистиметата натрия (мг) | |
| ME колистиметата натрия | ≈ мг основания колистина | |
| 12 500 | 0,4 | 1 |
| 150 000 | 5 | 12 |
| 1 000 000 | 34 | 80 |
| 4 500 000 | 150 | 360 |
| 9 000 000 | 300 | 720 |
* Номинальная активность действующего вещества = 12500 МЕ/мг.
Правила приготовления и введения растворов
Лекарственное средство не содержит консервантов, поэтому при приготовлении растворов необходимо соблюдать стандартные правила асептики.
Для приготовления гипотонического раствора для ингаляций содержимое флакона предварительно растворяют в воде для инъекций, для изотонического раствора – в смеси 50:50 воды для инъекций и 0,9% раствора натрия хлорида, для гипертонического раствора – в 0,9% растворе натрия хлорида. Внешний вид приготовленного раствора – прозрачный, бесцветный.
Объем восстановленного раствора определяется инструкцией по применению небулайзера и обычно составляет не более 4 мл. Необходимое количество приготовленного раствора переливают в распылитель, который присоединяется к устройству для подачи воздуха/кислорода.
Для использования антибактериальных средств в виде аэрозоля рекомендуются спреевые распылители (струйного типа или ультразвуковые), которые при использовании с соответствующим компрессором создают вдыхаемые частицы диаметром не более 5 мкм (для наиболее эффективного поглощения легкими). При использовании распылителя и компрессора необходимо следовать инструкциям производителя устройства.
Процедуру ингаляции лекарственного средства пациент выполняет в положении сидя или стоя строго вертикально в нормальном, спокойном состоянии, производя как можно более глубокие вдохи через мундштук небулайзера. Для облегчения вдоха через рот можно использовать зажим для носа.
После каждого использования мундштук следует промыть и продезинфицировать, соблюдая инструкции производителя.
Пациентам, получающим бронходилататоры, следует проводить ингаляции Колистатом непосредственно после их применения, а также после физиотерапевтических процедур на грудной клетке.
Свежеприготовленный раствор для ингаляции во флаконе производителя сохраняет свою физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C (холодильник). С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Пациентам, которые самостоятельно применяют ингаляции антибактериальных средств, рекомендуется использовать растворы сразу после приготовления.
Неиспользованный остаток раствора лекарственного средства подлежит утилизации.
Наиболее частые нежелательные побочные эффекты после ингаляции колистиметата натрия – кашель и бронхоспазм (примерно у 10% пациентов).
Вероятность побочных эффектов может варьироваться в зависимости от возраста, функции почек и зависит от общего состояния пациента.
Воспаление глотки и рта может быть вызвано повышенной чувствительностью или суперинфекцией, вызванной Candida spp.
Ниже приведен перечень побочных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. При указании частоты использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна – кандидоз полости рта.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, такие как кожная сыпь. При проявлении реакций гиперчувствительности применение колистиметата натрия должно быть прекращено.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – рефлекторный кашель, бронхоспазм.
Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – боль в глотке и ротовой полости.
Сообщение о нежелательных побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.
Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, ему рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по медицинскому применению. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.
Передозировка колистиметата натрия может быть причиной нейромышечной блокады, которая, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, одышке и возможной остановке дыхания. Передозировка также может вызвать острую почечную недостаточность, характеризующуюся снижением мочевыделения и повышенными концентрациями мочевины и креатинина в сыворотке крови.
Специального антидота при передозировке колистиметата натрия не существует, лечение поддерживающее. Могут быть опробованы меры по увеличению скорости выведения колистина, например, усиление диуреза маннитолом, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, однако их эффективность неизвестна.
При ингаляционном использовании лекарственного средства поступление колистиметата натрия в системный кровоток и, следовательно, риск развития интоксикации крайне незначительны. Данных о развитии подобных реакций нет.
При случайном приеме лекарственного средства внутрь развитие токсических эффектов маловероятно, поскольку колистиметат натрия очень мало абсорбируется из желудочно- кишечного тракта.
Следует с осторожностью применять одновременно различные лекарственные формы колистиметата натрия, так как информация о возможной суммарной токсичности ограничена. Исследования взаимодействия in vivo не проводились. Механизм превращения колистиметата натрия в действующее вещество колистин не охарактеризован. Механизм клиренса колистина, включая выведение с участием почек, также неизвестен.
Колистиметат натрия или колистин не индуцировали активность какого-либо из тестированных ферментов Р450 (CYP) (CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 3А4/5) в исследованиях in vitro на гепатоцитах человека.
Следует учитывать возможность взаимодействия при применении Колистата совместно с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют метаболизирующие лекарственные вещества ферменты, или лекарственными средствами, которые являются субстратами транспортеров в почках.
Совместное применение колистиметата натрия и макролидов, таких как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолонов, таких как норфлоксацин и ципрофлоксацин, рекомендуется с осторожностью у пациентов с миастенией.
В связи с влиянием колистиметата натрия на высвобождение ацетилхолина, недеполяризующие миорелаксанты у пациентов, получающих Колистат, следует применять с особой осторожностью, потому что их действие может продолжаться дольше.
При одновременном применении колистиметата натрия в виде ингаляции с ингаляционными средствами для наркоза, миорелаксантами центрального и периферического действия и аминогликозидами, возрастает риск блокады нервно-мышечной передачи.
Совместное применение колистиметата натрия с другими лекарственными средствами с нейротоксическим и/или нефротоксическим потенциалом (например, цефалоспорины, аминогликозиды, недеполяризующие миорелаксанты), в том числе для внутривенного или внутримышечного введения, рекомендуется с особой осторожностью.
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.
1 000 000 ME во флаконе для инъекций объемом 10 мл. Флаконы укупорены пробками резиновыми и обкатаны колпачками алюминиевыми с пластмассовой крышкой с маркировкой «FLIP OFF».
По 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке или по 36 флаконов вместе с инструкциями по медицинскому применению в коробке (упаковка для стационаров).
Информация о производителе
СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь, телефакс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com