Коартем 80 480 инструкция по применению

2.1 Administration Instructions

Coartem Tablets should be taken with food. Patients with acute malaria are frequently averse to food. Patients should be encouraged to resume normal eating as soon as food can be tolerated since this improves absorption of artemether and lumefantrine.

For patients who are unable to swallow the tablets such as infants and children, Coartem Tablets may be crushed and mixed with a small amount of water (1 to 2 teaspoons) in a clean container for administration immediately prior to use. The container can be rinsed with more water and the contents swallowed by the patient. The crushed tablet preparation should be followed whenever possible by food/drink (e.g., milk, formula, pudding, broth, and porridge).

In the event of vomiting within 1 to 2 hours after administration, a repeat dose should be taken. If the repeat dose is vomited, the patient should be given an alternative antimalarial for treatment.

2.2 Dosage in Adult Patients (greater than 16 years of age)

A 3-day treatment schedule with a total of 6 doses is recommended for adult patients with a bodyweight of 35 kg and above:

Four tablets as a single initial dose, 4 tablets again after 8 hours, and then 4 tablets twice-daily (morning and evening) for the following 2 days (total course of 24 tablets).

For patients weighing less than 35 kg, [see Dosage and Administration (2.3)].

2.3 Dosage in Pediatric Patients

A 3-day treatment schedule with a total of 6 doses is recommended as below:

5 kg to less than 15 kg bodyweight: One tablet as an initial dose, 1 tablet again after 8 hours, and then 1 tablet twice daily (morning and evening) for the following 2 days (total course of 6 tablets).

15 kg to less than 25 kg bodyweight: Two tablets as an initial dose, 2 tablets again after 8 hours, and then 2 tablets twice daily (morning and evening) for the following 2 days (total course of 12 tablets).

25 kg to less than 35 kg bodyweight: Three tablets as an initial dose, 3 tablets again after 8 hours, and then 3 tablets twice daily (morning and evening) for the following 2 days (total course of 18 tablets).

35 kg bodyweight and above: Four tablets as a single initial dose, 4 tablets again after 8 hours, and then 4 tablets twice daily (morning and evening) for the following 2 days (total course of 24 tablets).

2.4 Dosage in Patients With Hepatic or Renal Impairment

No specific pharmacokinetic studies have been carried out in patients with hepatic or renal impairment. Most patients with acute malaria present with some degree of related hepatic and/or renal impairment. In clinical studies, the adverse event profile did not differ in patients with mild or moderate hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. No specific dose adjustments are needed for patients with mild or moderate hepatic impairment.

In clinical studies, the adverse event profile did not differ in patients with mild or moderate renal impairment compared to patients with normal renal function. There were few patients with severe renal impairment in clinical studies. There is no significant renal excretion of lumefantrine, artemether, and dihydroartemisinin (DHA) in healthy volunteers and while clinical experience in this population is limited, no dose adjustment is recommended.

Caution should be exercised when administering Coartem Tablets in patients with severe hepatic or renal impairment [see Warnings and Precautions (5.6)].

5.1 Prolongation of the QT Interval

Some antimalarials (e.g., halofantrine, quinine, quinidine) including Coartem Tablets have been associated with prolongation of the QT interval on the electrocardiogram (ECG).

Coartem Tablets should be avoided in patients:

• With congenital prolongation of the QT interval (e.g., long QT syndrome) or any other clinical condition known to prolong the QTc interval such as patients with a history of symptomatic cardiac arrhythmias, with clinically relevant bradycardia or with severe cardiac disease.
• With a family history of congenital prolongation of the QT interval or sudden death.
• With known disturbances of electrolyte balance, e.g., hypokalemia or hypomagnesemia.
• Receiving other medications that prolong the QT interval, such as Class IA (quinidine, procainamide, disopyramide), or Class III (amiodarone, sotalol) antiarrhythmic agents; antipsychotics (pimozide, ziprasidone); antidepressants; certain antibiotics (macrolide antibiotics, fluoroquinolone antibiotics, imidazole, and triazole antifungal agents) [see Clinical Pharmacology (12.6)].
• Receiving medications that are metabolized by the cytochrome enzyme CYP2D6, which also have cardiac effects (e.g., flecainide, imipramine, amitriptyline, clomipramine) [see Warnings and Precautions (5.4), Drug Interactions (7.6), and Clinical Pharmacology (12.3)].

5.2 Use of QT Prolonging Drugs and Other Antimalarials

Halofantrine and Coartem Tablets should not be administered within 1 month of each other due to the long elimination half-life of lumefantrine (3 to 6 days) and potential additive effects on the QT interval [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Antimalarials should not be given concomitantly with Coartem Tablets, unless there is no other treatment option, due to limited safety data.

Drugs that prolong the QT interval, including antimalarials such as quinine and quinidine, should be used cautiously following Coartem Tablets, due to the long elimination half-life of lumefantrine (3 to 6 days) and the potential for additive effects on the QT interval; ECG monitoring is advised if use of drugs that prolong the QT interval is medically required [see Warnings and Precautions (5.1), Drug Interactions (7.7), and Clinical Pharmacology (12.3)].

If mefloquine is administered immediately prior to Coartem Tablets, there may be a decreased exposure to lumefantrine, possibly due to a mefloquine-induced decrease in bile production. Therefore, patients should be monitored for decreased efficacy and food consumption should be encouraged while taking Coartem Tablets [see Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7.4), and Clinical Pharmacology (12.3)].

5.3 Drug Interactions With CYP3A4

When Coartem Tablets are coadministered with substrates of CYP3A4, it may result in decreased concentrations of the substrate and potential loss of substrate efficacy. When Coartem Tablets are coadministered with an inhibitor of CYP3A4, including grapefruit juice, it may result in increased concentrations of artemether and/or lumefantrine and potentiate QT prolongation. When Coartem Tablets are coadministered with inducers of CYP3A4, it may result in decreased concentrations of artemether and/or lumefantrine and loss of antimalarial efficacy [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7)].

Drugs that have a mixed effect on CYP3A4, especially antiretroviral drugs such as HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and those that have an effect on the QT interval should be used with caution in patients taking Coartem Tablets [see Drug Interactions (7.3, 7.7)].

Coartem Tablets may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives. Therefore, patients using hormonal contraceptives should be advised to use an alternative non-hormonal contraceptive method or add a barrier method of contraception during treatment with Coartem [see Drug Interactions (7.5)].

5.4 Drug Interactions With CYP2D6

Administration of Coartem Tablets with drugs that are metabolized by CYP2D6 may significantly increase plasma concentrations of the coadministered drug and increase the risk of adverse effects. Many of the drugs metabolized by CYP2D6 can prolong the QT interval and should not be administered with Coartem Tablets due to the potential additive effect on the QT interval (e.g., flecainide, imipramine, amitriptyline, clomipramine) [see Warnings and Precautions (5.1), Drug Interactions (7.6), and Clinical Pharmacology (12.3)].

5.5 Recrudescence

Food enhances absorption of artemether and lumefantrine following administration of Coartem Tablets. Patients who remain averse to food during treatment should be closely monitored as the risk of recrudescence may be greater [see Dosage and Administration (2.1)].

In the event of recrudescent P. falciparum infection after treatment with Coartem Tablets, patients should be treated with a different antimalarial drug.

5.6 Hepatic and Renal Impairment

Coartem Tablets have not been studied for efficacy and safety in patients with severe hepatic and/or renal impairment [see Dosage and Administration (2.4)].

5.7 Plasmodium vivax Infection

Coartem Tablets have been shown in limited data (43 patients) to be effective in treating the erythrocytic stage of P. vivax infection. However, relapsing malaria caused by P. vivax requires additional treatment with other antimalarial agents to achieve radical cure i.e., eradicate any hypnozoites forms that may remain dormant in the liver.

6.1 Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rate observed in practice.

The data described below reflect exposure to a 6-dose regimen of Coartem Tablets in 1979 patients including 647 adults (older than 16 years) and 1332 children (16 years and younger). For the 6-dose regimen, Coartem Tablets was studied in active-controlled (366 patients) and noncontrolled, open-label trials (1613 patients). The 6-dose Coartem Tablets population was patients with malaria between ages 2 months and 71 years: 67% (1332) were 16 years and younger and 33% (647) were older than 16 years. Males represented 73% and 53% of the adult and pediatric populations, respectively. The majority of adult patients were enrolled in studies in Thailand, while the majority of pediatric patients were enrolled in Africa.

Tables 1 and 2 show the most frequently reported adverse reactions (greater than or equal to 3%) in adults and children respectively who received the 6-dose regimen of Coartem Tablets. Adverse reactions collected in clinical trials included signs and symptoms at baseline, but only treatment emergent adverse events, defined as events that appeared or worsened after the start of treatment, are presented below. In adults, the most frequently reported adverse reactions were headache, anorexia, dizziness, and asthenia. In children, the adverse reactions were pyrexia, cough, vomiting, anorexia, and headache. Most adverse reactions were mild, did not lead to discontinuation of study medication, and resolved.

In limited comparative studies, the adverse reaction profile of Coartem Tablets appeared similar to that of another antimalarial regimen.

Discontinuation of Coartem Tablets due to adverse drug reactions occurred in 1.1% of patients treated with the 6-dose regimen overall: 0.2% (1/647) in adults and 1.6% (21/1332) in children.

Clinically significant adverse reactions reported in adults and/or children treated with the 6-dose regimen of Coartem Tablets, which occurred in clinical studies at less than 3% regardless of causality are listed below:

Blood and Lymphatic System Disorders: eosinophilia

Ear and Labyrinth Disorders: tinnitus

Eye Disorders: conjunctivitis

Gastrointestinal Disorders: constipation, dyspepsia, dysphagia, peptic ulcer

General Disorders: gait disturbance

Infections and Infestations: abscess, acrodermatitis, bronchitis, ear infection, gastroenteritis, helminthic infection, hook-worm infection, impetigo, influenza, lower respiratory tract infection, malaria, nasopharyngitis, oral herpes, pneumonia, respiratory tract infection, subcutaneous abscess, upper respiratory tract infection, urinary tract infection

Investigations: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, hematocrit decreased, lymphocyte morphology abnormal, platelet count decreased, platelet count increased, white blood cell count decreased, white blood cell count increased

Metabolism and Nutrition Disorders: hypokalemia

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders: back pain

Nervous System Disorders: ataxia, clonus, fine motor delay, hyperreflexia, hypoesthesia, nystagmus, tremor

Psychiatric Disorders: agitation, mood swings

Renal and Urinary Disorders: hematuria, proteinuria

Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: asthma, pharyngo-laryngeal pain

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: urticaria

6.2 Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Coartem Tablets. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Hypersensitivity Reactions: anaphylaxis, urticaria, angioedema, and serious skin reactions (bullous eruption) have been reported.
• Blood and Lymphatic System Disorders: Cases of delayed hemolytic anemia have been reported following treatment with artemether-lumefantrine, mostly when used for treatment of severe malaria in patients initially treated with IV/parenteral artesunate. Coartem Tablets should not be used to treat severe malaria as it is not an approved indication.

7.1 Rifampin

Oral administration of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, with Coartem Tablets resulted in significant decreases in exposure to artemether, DHA (metabolite of artemether), and lumefantrine by 89%, 85%, and 68%, respectively, when compared to exposure values after Coartem Tablets alone. Concomitant use of strong inducers of CYP3A4 such as rifampin, carbamazepine, phenytoin, and St. John’s wort is contraindicated with Coartem Tablets [see Contraindications (4) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.2 Ketoconazole

Concurrent oral administration of ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, with a single dose of Coartem Tablets resulted in a moderate increase in exposure to artemether, DHA, and lumefantrine in a study of 15 healthy subjects. No dose adjustment of Coartem Tablets is necessary when administered with ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors. However, due to the potential for increased concentrations of lumefantrine which could lead to QT prolongation, Coartem Tablets should be used cautiously with drugs that inhibit CYP3A4 [see Warnings and Precautions (5.1, 5.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.3 Antiretroviral Drugs

Both artemether and lumefantrine are metabolized by CYP3A4. Antiretroviral drugs, such as protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, are known to have variable patterns of inhibition, induction or competition for CYP3A4. Therefore, the effects of antiretroviral drugs on the exposure to artemether, DHA, and lumefantrine are also variable [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs because decreased artemether, DHA, and/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem Tablets, and increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Warnings and Precautions (5.3)].

7.4 Prior Use of Mefloquine

Administration of 3 doses of mefloquine followed 12 hours later by a 6-dose regimen of Coartem Tablets in 14 healthy volunteers demonstrated no effect of mefloquine on plasma concentrations of artemether or the artemether/DHA ratio. However, exposure to lumefantrine was reduced, possibly due to lower absorption secondary to a mefloquine-induced decrease in bile production. Patients should be monitored for decreased efficacy and food consumption should be encouraged with administration of Coartem Tablets [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.5 Hormonal Contraceptives

In vitro, the metabolism of ethinyl estradiol and levonorgestrel was not induced by artemether, DHA, or lumefantrine. However, artemether has been reported to weakly induce, in humans, the activity of CYP2C19, CYP2B6, and CYP3A4. Therefore, Coartem Tablets may potentially reduce the effectiveness of hormonal contraceptives. Patients using hormonal contraception should be advised to use an alternative non-hormonal contraceptive method or add a barrier method of contraception during treatment with Coartem [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.6 CYP2D6 Substrates

Lumefantrine inhibits CYP2D6 in vitro. Administration of Coartem Tablets with drugs that are metabolized by CYP2D6 may significantly increase plasma concentrations of the coadministered drug and increase the risk of adverse effects. Many of the drugs metabolized by CYP2D6 can prolong the QT interval and should not be administered with Coartem Tablets due to the potential additive effect on the QT interval (e.g., flecainide, imipramine, amitriptyline, clomipramine) [see Warnings and Precautions (5.1, 5.4) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.7 Sequential Use of Quinine

A single dose of intravenous quinine (10 mg/kg bodyweight) concurrent with the final dose of a 6-dose regimen of Coartem Tablets demonstrated no effect of intravenous quinine on the systemic exposure of DHA or lumefantrine. Quinine exposure was also not altered. Exposure to artemether was decreased. This decrease in artemether exposure is not thought to be clinically significant. However, quinine and other drugs that prolong the QT interval should be used cautiously following treatment with Coartem Tablets due to the long elimination half-life of lumefantrine and the potential for additive QT effects; ECG monitoring is advised if use of drugs that prolong the QT interval is medically required [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.8 Interaction With Drugs That are Known to Prolong the QT Interval

Coartem Tablets are to be used with caution when coadministered with drugs that may cause prolonged QT interval such as antiarrhythmics of Classes IA and III, neuroleptics and antidepressant agents, certain antibiotics including some agents of the following classes: macrolides, fluoroquinolones, imidazole, and triazole antifungal agents [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].

8.1 Pregnancy

Risk Summary

Published data from clinical studies and pharmacovigilance data have not established an association with artemether/lumefantrine use during pregnancy and major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data).

The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.

Clinical Considerations

Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk

Malaria during and after pregnancy increases the risk for adverse pregnancy and neonatal outcomes, including maternal anemia, severe malaria, spontaneous abortion, stillbirths, preterm delivery, low birth weight, intrauterine growth restriction, congenital malaria, and maternal and neonatal mortality.

Data

Human Data

While available studies cannot definitively establish the absence of risk, a meta-analysis of observational studies including over 500 artemether-lumefantrine exposed women in their first trimester of pregnancy, data from observational, and open label studies including more than 1200 pregnant women in their second- or third trimester exposed to artemether-lumefantrine compared to other antimalarials, and pharmacovigilance data have not demonstrated an increase in major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. Published epidemiologic studies have important methodological limitations which hinder interpretation of data, including inability to control for confounders, such as underlying maternal disease, and maternal use of concomitant medications and missing information on the dose and duration of use.

Animal Data

Pregnant rats dosed orally during the period of organogenesis [gestational days (GD) 7 through 17] at 50 mg/kg/day artemether-lumefantrine combination (corresponding to 7 mg/kg/day artemether or higher, a dose of less than half the maximum recommended human dose (MRHD) of 1120 mg artemether-lumefantrine per day (based on body surface area (BSA) comparisons), showed increases in fetal loss, early resorptions, and postimplantation loss. No adverse effects were observed in animals dosed at 25 mg/kg/day artemether-lumefantrine (corresponding to 3.6 mg/kg/day of artemether), about one-third the MRHD (based on BSA comparison). Similarly, oral dosing in pregnant rabbits during organogenesis (GD 7 through GD 19) at 175 mg/kg/day, (corresponding to 25 mg/kg/day artemether) about 3 times the MRHD (based on BSA comparisons) resulted in abortions, preimplantation loss, post implantation loss and decreases in the number of live fetuses. No adverse reproductive effects were detected in rabbits at 105 mg/kg/day artemether-lumefantrine (corresponding to 15 mg/kg/day artemether), about 2 times the MRHD. Artemether and other artemisinins are associated with maternal toxicity and embryotoxicity and malformations in animals at clinically relevant exposures; however, lumefantrine doses as high as 1000 mg/kg/day, showed no evidence to suggest maternal, embryo- or fetotoxicity or teratogenicity in rats and rabbits. The relevance of the findings from the animal reproductive studies to human risk is unclear.

8.2 Lactation

Risk Summary

There are no data on the presence of artemether or lumefantrine in human milk, the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Artemether and lumefantrine are transferred into rat milk. When a drug is transferred into animal milk, it is likely that the drug will also be transferred into human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Coartem and any potential adverse effects on the breastfed infant from Coartem or from the underlying maternal condition.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential

Contraception

Use of Coartem may reduce the efficacy of hormonal contraceptives. Advise patients using hormonal contraceptives to use an alternative non-hormonal contraceptive method or add a barrier method of contraception during treatment with Coartem [see Drug Interactions (7.5)].

Infertility

In animal fertility studies, administration of repeated doses of artemether-lumefantrine combination to female rats (for 2 to 4 weeks) resulted in pregnancy rates that were reduced by one half. In male rats dosed for approximately 3 months with artemether-lumefantrine combination, abnormal sperm cells, decreased sperm motility, and increased testes weight were observed [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pediatric Use

The safety and effectiveness of Coartem Tablets have been established in pediatric patients aged 2 months and older with a bodyweight of 5 kg and above for the treatment of acute, uncomplicated malaria [see Clinical Studies (14.1)]. The safety and effectiveness of Coartem Tablets have not been established in pediatric patients younger than 2 months old or who weigh less than 5 kg. Pediatric patients from non-endemic countries were not included in clinical trials.

8.5 Geriatric Use

Clinical studies of Coartem Tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy in elderly patients should be considered when prescribing Coartem Tablets.

8.6 Hepatic and Renal Impairment

No specific pharmacokinetic studies have been performed in patients with either hepatic or renal impairment. Coartem Tablets have not been studied for efficacy and safety in patients with severe hepatic and/or renal impairment. Based on the pharmacokinetic data in 16 healthy subjects showing no or insignificant renal excretion of lumefantrine, artemether, and DHA, no dose adjustment for the use of Coartem Tablets in patients with renal impairment is advised. No dosage adjustment is necessary in patients with mild-to-moderate hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) and Warnings and Precautions (5.6)].

12.1 Mechanism of Action

Coartem Tablets, a fixed dose combination of artemether and lumefantrine in the ratio of 1:6, is an antimalarial agent [see Microbiology (12.4)].

12.3 Pharmacokinetics

Absorption

Following administration of Coartem Tablets to healthy volunteers and patients with malaria, artemether is absorbed with peak plasma concentrations reached about 2 hours after dosing. Absorption of lumefantrine, a highly lipophilic compound, starts after a lag-time of up to 2 hours, with peak plasma concentrations about 6 to 8 hours after administration. The single dose (4 tablets) pharmacokinetic parameters for artemether, DHA, an active antimalarial metabolite of artemether, and lumefantrine in adult Caucasian healthy volunteers are given in Table 3. Multiple dose data after the 6-dose regimen of Coartem Tablets in adult malaria patients are given in Table 4.

Food enhances the absorption of both artemether and lumefantrine. In healthy volunteers, the relative bioavailability of artemether was increased between 2- to 3-fold, and that of lumefantrine 16-fold when Coartem Tablets were taken after a high-fat meal compared under fasted conditions. Patients should be encouraged to take Coartem Tablets with a meal as soon as food can be tolerated [see Dosage and Administration (2.1)].

Distribution

Artemether and lumefantrine are both highly bound to human serum proteins in vitro (95.4% and 99.7%, respectively). Dihydroartemisinin (DHA) is also bound to human serum proteins (47% to 76%). Protein binding to human plasma proteins is linear.

Biotransformation

In human liver microsomes and recombinant CYP450 enzymes, the metabolism of artemether was catalyzed predominantly by CYP3A4/5. Dihydroartemisinin (DHA) is an active metabolite of artemether. The metabolism of artemether was also catalyzed to a lesser extent by CYP2B6, CYP2C9 and CYP2C19. In vitro studies with artemether at therapeutic concentrations revealed no significant inhibition of the metabolic activities of CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, and CYP4A9/11. In vitro studies with artemether, DHA, and lumefantrine at therapeutic concentrations revealed no significant induction of the metabolic activities of CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, or CYP3A5.

During repeated administration of Coartem Tablets, systemic exposure of artemether decreased significantly, while concentrations of DHA increased, although not to a statistically significant degree. The artemether/DHA area under the curve (AUC) ratio is 1.2 after a single dose and 0.3 after 6 doses given over 3 days. This suggests that there was induction of enzymes responsible for the metabolism of artemether.

In human liver microsomes and in recombinant CYP450 enzymes, lumefantrine was metabolized mainly by CYP3A4 to desbutyl-lumefantrine. The systemic exposure to the metabolite desbutyl-lumefantrine was less than 1% of the exposure to the parent compound. In vitro, lumefantrine significantly inhibits the activity of CYP2D6 at therapeutic plasma concentrations.

Caution is recommended when combining Coartem Tablets with substrates, inhibitors, or inducers of CYP3A4, especially antiretroviral drugs and those that prolong the QT interval (e.g., macrolide antibiotics, pimozide) [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3), and Drug Interactions (7)].

Coadministration of Coartem Tablets with CYP2D6 substrates may result in increased plasma concentrations of the CYP2D6 substrate and increase the risk of adverse reactions. In addition, many of the drugs metabolized by CYP2D6 can prolong the QT interval and should not be administered with Coartem Tablets due to the potential additive effect on the QT interval (e.g., flecainide, imipramine, amitriptyline, clomipramine) [see Warnings and Precautions (5.1, 5.4) and Drug Interactions (7.6)].

Elimination

Artemether and DHA are cleared from plasma with an elimination half-life of about 2 hours. Lumefantrine is eliminated more slowly, with an elimination half-life of 3 to 6 days in healthy volunteers and in patients with falciparum malaria. Demographic characteristics such as sex and weight appear to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of artemether and lumefantrine.

In 16 healthy volunteers, neither lumefantrine nor artemether was found in the urine after administration of Coartem Tablets, and urinary excretion of DHA amounted to less than 0.01% of the artemether dose.

Specific Populations

Hepatic and Renal Impairment

No specific pharmacokinetic studies have been performed in patients with either hepatic or renal impairment. There is no significant renal excretion of lumefantrine, artemether, and DHA in healthy volunteers and while clinical experience in this population is limited, no dose adjustment in renal impairment is recommended [see Dosage and Administration (2.4)].

Pediatric Patients

The PK of artemether, DHA, and lumefantrine were obtained in 2 pediatric studies by sparse sampling using a population-based approach. PK estimates derived from a composite plasma concentration profile for artemether, DHA, and lumefantrine are provided in Table 4.

Systemic exposure to artemether, DHA, and lumefantrine, when dosed on an mg/kg body weight basis in pediatric patients (greater than or equal to 5 to less than 35 kg body weight), is comparable to that of the recommended dosing regimen in adult patients.

Geriatric Patients

No specific pharmacokinetic studies have been performed in patients older than 65 years of age.

Drug Interaction Studies

Rifampin (strong CYP3A4 inducer)

Oral administration of rifampin (600 mg daily), a strong CYP3A4 inducer, with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days) in 6 HIV-1 and tuberculosis co-infected adults without malaria resulted in significant decreases in exposure, in terms of AUC, to artemether, DHA and lumefantrine by 89%, 85%, and 68%, respectively, when compared to exposure values after Coartem Tablets alone. Concomitant use of strong inducers of CYP3A4 such as rifampin, carbamazepine, phenytoin, and St. John’s wort is contraindicated with Coartem Tablets [see Contraindications (4)].

Ketoconazole (potent CYP3A4 inhibitor)

Concurrent oral administration of ketoconazole (400 mg on day 1 followed by 200 mg on Days 2, 3, 4, and 5) with Coartem Tablets (single-dose of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine per tablet) with a meal led to an increase in exposure, in terms of AUC, of artemether (2.3-fold), DHA (1.5-fold), and lumefantrine (1.6-fold) in 13 healthy subjects. The pharmacokinetics of ketoconazole was not evaluated. Based on this study, dose adjustment of Coartem Tablets is considered unnecessary when administered with ketoconazole or other CYP3A4 inhibitors. However, due to the potential for increased concentrations of lumefantrine, which could lead to QT prolongation, Coartem Tablets should be used cautiously with other drugs that inhibit CYP3A4 (e.g., antiretroviral drugs, macrolide antibiotics, antidepressants, imidazole antifungal agents) [see Warnings and Precautions (5.1, 5.3)].

Antimalarials

The oral administration of mefloquine in 14 healthy volunteers administered as 3 doses of 500 mg, 250 mg, and 250 mg, followed 12 hours later by Coartem Tablets (6 doses of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine per tablet), had no effect on plasma concentrations of artemether or the artemether/DHA ratio. In the same study, there was a 30% reduction in Cmax and 40% reduction in AUC of lumefantrine, possibly due to lower absorption secondary to a mefloquine-induced decrease in bile production.

Intravenous administration of a single dose of quinine (10 mg/kg bodyweight) concurrent with the last dose of a 6-dose regimen of Coartem Tablets had no effect on systemic exposure of DHA, lumefantrine, or quinine in 14 healthy volunteers. Mean AUC of artemether were 46% lower when administered with quinine compared to Coartem Tablets alone. This decrease in artemether exposure is not thought to be clinically significant. However, quinine should be used cautiously in patients following treatment with Coartem Tablets due to the long elimination half-life of lumefantrine and the potential for additive effects on the QT interval; ECG monitoring is advised if use of quinine is medically required [see Warnings and Precautions (5.2)].

Antiretroviral Drugs

The oral administration of lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg twice daily for 26 days) in 10 healthy volunteers coadministered with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days), resulted in a decrease in systemic exposures, in terms of AUC, to artemether and DHA by approximately 40%, but an increase in exposure to lumefantrine by approximately 2.3-fold. The oral administration of efavirenz (600 mg once daily for 26 days) in 12 healthy volunteers coadministered with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days), resulted in a decrease in exposures to artemether, DHA, and lumefantrine by approximately 50%, 45%, and 20%, respectively. Exposures to lopinavir/ritonavir and efavirenz were not significantly affected by concomitant use of Coartem Tablets. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs such as HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors because decreased artemether, DHA, and/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem Tablets, and increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.3)].

Hormonal Contraceptives

No clinical drug-drug interaction studies between Coartem Tablets and hormonal contraceptives have been performed. In vitro studies revealed that the metabolism of ethinyl estradiol and levonorgestrel was not induced by artemether, DHA, or lumefantrine. However, artemether has been reported to weakly induce, in humans, the activity of CYP2C19, CYP2B6, and CYP3A4. Therefore, coadministration of Coartem Tablets may potentially reduce the effectiveness of hormonal contraceptives [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.5)].

12.4 Microbiology

Mechanism of Action

Coartem Tablets, a fixed ratio of 1:6 parts of artemether and lumefantrine, respectively, is an antimalarial agent. Artemether is rapidly metabolized into an active metabolite DHA. The antimalarial activity of artemether and DHA has been attributed to endoperoxide moiety. The exact mechanism by which lumefantrine exerts its antimalarial effect is not well defined. Available data suggest lumefantrine inhibits the formation of β-hematin by forming a complex with hemin. Both artemether and lumefantrine were shown to inhibit nucleic acid and protein synthesis.

Activity In Vitro and In Vivo

Artemether and lumefantrine are active against the erythrocytic stages of P. falciparum.

Drug Resistance

There is a potential for development of resistance to artemether and lumefantrine. Strains of P. falciparum with a moderate decrease in susceptibility to artemether or lumefantrine alone can be selected in vitro or in vivo, but not maintained in the case of artemether. Alterations in some genetic regions of P. falciparum [multidrug resistant 1 (pfmdr1), chloroquine resistance transporter (pfcrt), and kelch 13 (K13)] based on in vitro testing and/or identification of isolates in endemic areas where artemether/lumefantrine treatment was administered, have been reported. The clinical relevance of these findings are not known.

12.6 Effects on the Electrocardiogram

In a healthy adult volunteer parallel-group study including a placebo and moxifloxacin control-group (n = 42 per group), the administration of the 6-dose regimen of Coartem Tablets was associated with prolongation of QTcF (Fridericia). Following administration of a 6-dose regimen of Coartem Tablets consisting of 4 tablets per dose (total of 4 tablets of 80 mg artemether/480 mg lumefantrine) taken with food, the maximum mean change from baseline and placebo adjusted QTcF was 7.5 msec (1-sided 95% upper confidence interval: 11 msec). There was a concentration-dependent increase in QTcF for lumefantrine.

In clinical trials conducted in children, no patient had QTcF greater than 500 msec. Over 5% of patients had an increase in QTcF of over 60 msec.

In clinical trials conducted in adults, QTcF prolongation of greater than 500 msec was reported in 3 (0.3%) patients. Over 6% of adults had a QTcF increase of over 60 msec from baseline.

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenesis

Carcinogenicity studies were not conducted.

Mutagenesis

No evidence of mutagenicity was detected. The artemether-lumefantrine combination was evaluated using the Salmonella and Escherichia/mammalian-microsome mutagenicity test, the gene mutation test with Chinese hamster cells V79, the cytogenetic test on Chinese hamster cells in vitro, and the rat micronucleus test, in vivo.

Impairment of Fertility

Pregnancy rates were reduced by about one-half in female rats dosed for 2 to 4 weeks with the artemether-lumefantrine combination at 1000 mg/kg (about 9 times the clinical dose based on BSA comparisons). Male rats dosed for 89 to 93 days showed increases in abnormal sperm (87% abnormal) at 30 mg/kg doses (about one-third the clinical dose). Higher doses (about 9 times the MRHD) resulted in increased testes weights, decreased sperm motility, and 100% abnormal sperm cells.

13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology

Neonatal rats (7 to 21 days old) were more sensitive to the toxic effects of artemether (a component of Coartem Tablets) than older juvenile rats or adults. Mortality and severe clinical signs were observed in neonatal rats at doses which were well tolerated in pups above 22 days old.

14.1 Treatment of Acute, Uncomplicated P. falciparum Malaria

The efficacy of Coartem Tablets was evaluated for the treatment of acute, uncomplicated malaria caused by P. falciparum in HIV negative patients in 8 clinical studies. Uncomplicated malaria was defined as symptomatic P. falciparum malaria without signs and symptoms of severe malaria or evidence of vital organ dysfunction. Baseline parasite density ranged from 500/mcL to 200,000/mcL (0.01% to 4% parasitemia) in the majority of patients. Studies were conducted in partially immune and non-immune adults and children (greater than or equal to 5 kg body weight) with uncomplicated malaria in China, Thailand, sub-Saharan Africa, Europe, and South America. Patients who had clinical features of severe malaria, severe cardiac, renal, or hepatic impairment were excluded.

The studies include two 4-dose studies assessing the efficacy of the components of the regimen, a study comparing a 4-dose versus a 6-dose regimen, and 5 additional 6-dose regimen studies.

Coartem Tablets were administered at 0, 8, 24, and 48 hours in the 4-dose regimen, and at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours in the 6-dose regimen. Efficacy endpoints consisted of:

• 28-day cure rate, defined as clearance of asexual parasites (the erythrocytic stage) within 7 days without recrudescence by Day 28
• parasite clearance time (PCT), defined as time from first dose until first total and continued disappearance of asexual parasite which continues for a further 48 hours
• fever clearance time (FCT), defined as time from first dose until the first time body temperature fell below 37.5°C and remained below 37.5°C for at least a further 48 hours (only for patients with temperature greater than 37.5°C at baseline)

The modified intent-to-treat (mITT) population includes all patients with malaria diagnosis confirmation who received at least 1 dose of study drug. Evaluable patients generally are all patients who had a Day 7 and a Day 28 parasitological assessment or experienced treatment failure by Day 28.

Studies 1 and 2: The 2 studies, which assessed the efficacy of Coartem Tablets (4 doses of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine) compared to each component alone, were randomized, double-blind, comparative, single center, conducted in China. The efficacy results (Table 5) support that the combination of artemether and lumefantrine in Coartem Tablets had a significantly higher 28-day cure rate compared to artemether and had a significantly faster PCT and FCT compared to lumefantrine.

Results of 4-dose studies conducted in areas with high resistance such as Thailand during 1995-96 showed lower efficacy results than the above studies. Therefore, Study 3 was conducted.

Study 3: Study 3 was a randomized, double-blind, 2-center study conducted in Thailand in adults and children (aged greater than or equal to 2 years), which compared the 4-dose regimen (administered over 48 hours) of Coartem Tablets to a 6-dose regimen (administered over 60 hours). Twenty-eight day cure rate in mITT subjects was 81% (96/118) for the Coartem Tablets 6-dose arm as compared to 71% (85/120) in the 4-dose arm.

Studies 4, 5, 6, 7, and 8: In these studies, Coartem Tablets were administered as the 6-dose regimen.

In study 4, a total of 150 adults and children aged greater than or equal to 2 years received Coartem Tablets. In study 5, a total 164 adults and children greater than or equal to 12 years received Coartem Tablets. Both studies were conducted in Thailand.

Study 6 was a study of 165 non-immune adults residing in regions non-endemic for malaria (Europe and Colombia) who contracted acute uncomplicated P. falciparum malaria when traveling in endemic regions.

Study 7 was conducted in Africa in 310 infants and children aged 2 months to 9 years, weighing 5 kg to 25 kg, with an axillary temperature greater than or equal to 37.5ºC.

Study 8 was conducted in Africa in 452 infants and children, aged 3 months to 12 years, weighing 5 kg to less than 35 kg, with fever (greater than or equal to 37.5°C axillary or greater than or equal to 38°C rectally) or history of fever in the preceding 24 hours.

Results of 28-day cure rate, median PCT, and FCT for Studies 3 to 8 are reported in Table 6.

In all studies, patients’ signs and symptoms of malaria resolved when parasites were cleared.

In studies conducted in areas with high transmission rates, such as Africa, reappearance of P. falciparum parasites may be due to recrudescence or a new infection.

The efficacy by body weight category for studies 7 and 8 is summarized in Table 7.

The efficacy of Coartem Tablets for the treatment P. falciparum infections mixed with P. vivax was assessed in a small number of patients. Coartem Tablets are only active against the erythrocytic phase of P. vivax malaria. Of the 43 patients with mixed infections at baseline, all cleared their parasitemia within 48 hours. However, parasite relapse occurred commonly (14/43; 33%). Relapsing malaria caused by P. vivax requires additional treatment with other antimalarial agents to achieve radical cure i.e., eradicate any hypnozoite forms that may remain dormant in the liver.

-30%

₦2,800.00

Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:

Топ 20 лекарств с таким-же применением:

Коартем показан для лечения острых неосложненных Plasmodium falciparum малярия у взрослых, детей и младенцев весом от 5 кг и выше.

Следует рассмотреть официальные рекомендации относительно надлежащего применения противомалярийных средств.

Позология

Взрослые и дети весом 35 кг и выше

Для пациентов в возрасте 12 лет и старше и массой тела 35 кг и выше курс лечения включает шесть доз по четыре таблетки, т. е. всего 24 таблетки, вводимые в течение 60 часов следующим образом: первая доза по четыре таблетки, вводимая в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами по четыре таблетки, вводимыми в течение 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

Дети и младенцы весом от 5 кг до менее 35 кг

Рекомендуется режим из шести доз с 1 до 3 таблеток на дозу, в зависимости от массы тела:

от 5 до менее 15 кг массы тела: первая доза одной таблетки, введенная в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами одной таблетки, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

от 15 до менее 25 кг массы тела: первая доза из двух таблеток, введенная в момент первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами из двух таблеток, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

от 25 до менее 35 кг массы тела: первая доза из трех таблеток, введенная во время первоначального диагноза, должна сопровождаться пятью последующими дозами из трех таблеток, введенными через 8, 24, 36, 48 и 60 часов после этого.

Способ введения

Таблетки для приема внутрь.

Для увеличения всасывания Коартем следует принимать с пищей или молочным напитком. Если пациенты не могут переносить пищу, Коартем следует вводить с водой, но системное воздействие может быть уменьшено. Пациентам, у которых рвота наступает в течение 1 часа после приема препарата, следует повторить дозу.

Для приема маленьким детям и младенцам таблетку/с можно измельчить.

Коартем противопоказан при:

— пациенты с известной гиперчувствительностью к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

— пациенты с тяжелой формой малярии в соответствии с определением ВОЗ*.

— пациенты, принимающие любой препарат, метаболизируемый цитохромным ферментом CYP2D6 (например, метопролол, имипрамин, амитриптилин, кломипрамин).

— пациенты с семейным анамнезом внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограммах, или с любым другим клиническим состоянием, известным для удлинения интервала QTc.

— пациенты, принимающие препараты, которые, как известно, продлевают интервал QTc (проаритмический). К таким препаратам относятся:

— антиаритмические препараты IA и III классов,

— нейролептики, антидепрессанты,

— некоторые антибиотики, включая некоторые средства следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазольные и триазольные противогрибковые средства,

— некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол),

— цизаприд.

— флекаинид

— пациенты с симптомными нарушениями сердечного ритма в анамнезе, клинически значимой брадикардией или застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка.

— пациенты с нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.

— пациенты, принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой (Зверобой продырявленный).

(*Наличие одного или нескольких из следующих клинических или лабораторных признаков:

Клинические проявления: Прострация, нарушение сознания или непроходимая кома, отказ от питания, глубокое дыхание, респираторный дистресс (ацидотическое дыхание), множественные судороги, коллапс кровообращения или шок, отек легких (рентгенологический), аномальное кровотечение, клиническая желтуха, гемоглобинурия.

Лабораторные исследования: Тяжелая нормоцитарная анемия, гемоглобуниурия, гипогликемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, гиперлактатемия, гиперпаразитемия.)

Коартем не следует применять в первом триместре беременности в ситуациях, когда имеются другие подходящие и эффективные противомалярийные препараты.

Коартем не был оценен для лечения тяжелой малярии, включая случаи церебральной малярии или других тяжелых проявлений, таких как отек легких или почечная недостаточность.

Из-за ограниченных данных о безопасности и эффективности Коартем не следует назначать одновременно с любым другим противомалярийным средством, если только нет другого варианта лечения.

Если состояние пациента ухудшается во время приема Коартема, следует незамедлительно начать альтернативное лечение малярии. В таких случаях рекомендуется контролировать ЭКГ и принимать меры для коррекции любых электролитных нарушений.

Длительный период полувыведения люмефантрина необходимо учитывать при назначении хинина пациентам, ранее получавшим Коартем.

Если хинин вводится после Коартема, рекомендуется тщательный контроль ЭКГ.

Если Коартем назначается после мефлохина, рекомендуется тщательный контроль за приемом пищи.

У пациентов, ранее получавших галофантрин, Коартем не следует вводить ранее чем через месяц после последней дозы галофантрина.

Коартем не показан и не был оценен для профилактики малярии.

Коартем следует применять с осторожностью у пациентов, получающих антиретровирусные препараты (АРТ), поскольку снижение концентрации артеметера, ДГК и/или люмефантрина может привести к снижению противомалярийной эффективности Коартема.

Как и другие противомалярийные препараты (например, галофантрин, хинин и хинидин), Коартем может вызывать удлинение интервала QT.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании Коартема с препаратами, проявляющими переменный характер ингибирования, умеренную индукцию или конкуренцию CYP3A4, поскольку терапевтические эффекты некоторых препаратов могут быть изменены. Препараты, обладающие смешанным ингибирующим/индукционным действием на CYP3A4, особенно антиретровирусные препараты, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих Коартем.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании Коартема с гормональными контрацептивами. Коартем может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому пациенткам, использующим пероральные, трансдермальные пластыри или другие системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать дополнительный негормональный метод контроля рождаемости в течение примерно одного месяца.

Пациенты, у которых сохраняется отвращение к пище во время лечения, должны находиться под пристальным наблюдением, так как риск рецидива может быть выше.

Нарушение функции почек

Никаких специфических исследований в этой группе пациентов не проводилось. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, значительная почечная экскреция люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина отсутствует, а клинический опыт ограничен. Коррекция дозы Коартема у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при назначении Коартема пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. У этих пациентов рекомендуется мониторинг ЭКГ и калия в крови.

Печеночная недостаточность

Никаких специфических исследований в этой группе пациентов не проводилось. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исключено клинически значимое увеличение воздействия артеметера и люмефантрина и/или их метаболитов. Поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У этих пациентов рекомендуется мониторинг ЭКГ и калия в крови. Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется.

Пожилые люди

Нет никакой информации, свидетельствующей о том, что дозировка у пациентов старше 65 лет должна отличаться от таковой у более молодых взрослых.

Новые инфекции

Данные по ограниченному числу пациентов в эндемичном по малярии районе показывают, что новые инфекции можно лечить вторым курсом Коартема. При отсутствии данных исследования канцерогенности и из-за отсутствия клинического опыта нельзя рекомендовать более двух курсов Коартема.

Безопасность Коартема была оценена в 20 клинических испытаниях с участием более чем 3500 пациентов. В общей сложности 1810 взрослых и подростков старше 12 лет, а также 1788 младенцев и детей в возрасте 12 лет и младше получили Коартем в клинических испытаниях.

Побочные реакции, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового опыта, перечислены ниже в соответствии с классом системных органов.

Побочные реакции ранжируются по рубрикам частоты с использованием частотного соглашения MedDRA:

Очень часто (>1/10)

Общие (от>1/100 до <1/10)

Необычные (от>1/1 000 до <1/100)

Редкие (от>1/10 000 до <1/1 000)

Очень редко (<1/10 000)

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Таблица 1 Частота нежелательных эффектов

*: Эти побочные реакции были зарегистрированы во время постмаркетингового опыта. Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из популяции неопределенного размера, трудно оценить их частоту.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Фармакотерапевтическая группа: противомалярийные препараты, шизонтоцид крови, код АТС: P01 BF01.

Фармакодинамические эффекты

Коартем содержит фиксированное соотношение 1:6 частей артеметера и люмефантрина соответственно. Местом антипаразитарного действия обоих компонентов является пищевая вакуоль малярийного паразита, где они, как полагают, препятствуют превращению гема, токсичного промежуточного продукта, образующегося при распаде гемоглобина, в нетоксичный гемозоин, малярийный пигмент. Считается, что Люмефантрин вмешивается в процесс полимеризации, в то время как артеметер генерирует реактивные метаболиты в результате взаимодействия между его пероксидным мостиком и гем-железом. И артеметер, и люмефантрин обладают вторичным действием, включающим ингибирование синтеза нуклеиновых кислот и белков внутри малярийного паразита.

Лечение острой неосложненной малярии P. falciparum

Эффективность таблеток Коартема была оценена для лечения острой неосложненной малярии (определяемой как симптоматическая малярия P. falciparum без признаков и симптомов тяжелой малярии или признаков дисфункции жизненно важных органов) в пяти исследованиях 6-дозного режима и одном исследовании, сравнивающем 6-дозный режим с 4-дозным режимом. Исходная плотность паразитов у большинства пациентов варьировала от 500/¼Л до 200 000/¼Л (от 0,01% до 4% паразитемии). Исследования проводились на здоровых, частично иммунных или невосприимчивых взрослых и детях (>5 кг массы тела) с неосложненной малярией в Таиланде, странах Африки к югу от Сахары, Европе и Южной Америке.

Конечные точки эффективности состояли из:

— 28-дневная скорость излечения, доля пациентов с клиренсом бесполых паразитов в течение 7 дней без рецидива к 28-му дню

— время клиренса паразита (PCT), определяемое как время от первой дозы до первого полного и продолжающегося исчезновения бесполого паразита, которое продолжается еще в течение 48 часов.

— время лихорадочного клиренса (FCT), определяемое как время от первой дозы до первого падения температуры тела ниже 37,5°C и остававшееся ниже 37,5°C в течение, по крайней мере, еще 48 часов (только для пациентов с температурой >37,5°C на исходном уровне)

Модифицированная популяция намерения лечить (mITT) включает всех пациентов с подтверждением диагноза малярии, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Оцениваемыми пациентами обычно являются все пациенты, которые прошли паразитологическое обследование на 7-й и 28-й день или испытали неудачу лечения на 28-й день. Результаты представлены в таблице ниже:

Таблица 2 Результаты клинической эффективности

¹ Эффективность скорость излечения на основе микроскопии мазка крови

² Население мИТТ

³ Для пациентов, у которых температура тела была >37,5°C только в исходном состоянии

⁴Представлены только групповые данные по 6-дозному режиму в течение 60 часов

^КТ -Таблетки Коартема, вводимые в виде измельченных таблеток

^DT -Диспергируемые таблетки Коартема

Коартем не показан и не был оценен при лечении малярии из-за П. вивакс, P. malariae или P. ovale, хотя некоторые пациенты в клинических исследованиях имели коинфекцию с P. falciparum и П. вивакс на исходном уровне. Коартем активен против стадий крови Plasmodium vivax, но не активен против гипнозоитов.

Педиатрическая популяция

Было проведено два исследования

Исследование А2403 было проведено в Африке на 310 младенцах и детях в возрасте от 2 месяцев до 9 лет, весом от 5 кг до 25 кг, с подмышечной температурой >37,5°С. Результаты 28-дневной скорости излечения (с поправкой на ПЦР), медианного времени клиренса паразитов (PCT) и времени клиренса лихорадки (FCT) представлены в таблице 3 ниже.

Исследование B2303 было проведено в Африке у 452 младенцев и детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, весом от 5 кг до <35 кг, с лихорадкой (>37,5°C подмышечно или >38°C ректально) или лихорадкой в анамнезе в предшествующие 24 часа. В этом исследовании сравнивались измельченные таблетки и диспергируемые таблетки. Результаты 28-дневной скорости излечения (с поправкой на ПЦР), медианного времени клиренса паразитов (PCT) и времени клиренса лихорадки (FCT) для измельченных таблеток представлены в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Клиническая эффективность по весу для педиатрических исследований

¹ Население мИТТ

2 Эффективность скорость лечения на основе микроскопии мазка крови

^КТ Таблетки Коартема вводят в виде измельченных таблеток

Пролонгация QT/QTc:

Взрослые и дети с малярией

Для получения информации о риске QT/

Здоровые взрослые

В параллельном исследовании здоровых взрослых добровольцев, включавшем контрольную группу плацебо и моксифлоксацина (n=42 в каждой группе), введение шести доз Коартема было связано с пролонгацией QTcF. Средние изменения от исходного уровня через 68, 72, 96 и 108 часов после первой дозы составили 7.45, 7.29, 6.12 и 6.84 мс, соответственно. Через 156 и 168 часов после первой дозы изменения от исходного уровня для QTcF не отличались от нуля. Ни у одного субъекта не было увеличения >30 мс от исходного уровня или абсолютного увеличения до >500 мс. Контроль Моксифлоксацина был связан с увеличением QTcF по сравнению с плацебо в течение 12 часов после однократной дозы с максимальным изменением через 1 час после дозы 14.1 мсек

В популяции взрослых/подростков, включенных в клинические испытания, у 8 пациентов (0,8%), получавших Коартем, наблюдался QTcB >500 мс, а у 3 пациентов (0,4%) — QTcF >500 мс. Удлинение интервала QTcF >30 мс наблюдалось у 36% пациентов.

В клинических исследованиях, проведенных у детей с 6-дозным режимом, ни у одного пациента не было пост-базисного QTcF >500 мс, тогда как у 29,4% наблюдалось увеличение QTcF от исходного уровня >30 мс и у 5,1% >60 мс. В клинических исследованиях, проведенных у взрослых и подростков с 6-дозным режимом, пост-исходное удлинение QTcF >500 мс было зарегистрировано у 0,2% пациентов, в то время как увеличение QTcF от исходного уровня >30 мс было зарегистрировано у 33,9% и >60 мс у 6,2% пациентов.

В младенческой/детской популяции, включенной в клинические испытания, 3 пациента (0,2%) испытали QTcB >500 мс. Ни у одного пациента QTcF не превышал 500 мс. Удлинение интервалов QTcF >30 мс наблюдалось у 34% детей с массой тела 5-10 кг, у 31% детей с массой тела 10-15 кг, у 24% детей с массой тела 15-25 кг и у 32% детей с массой тела 25-35 кг.

Фармакокинетическая характеристика Коартема ограничена отсутствием внутривенного препарата и очень высокой меж-и внутрипредметной вариабельностью концентраций артеметера и люмефантрина в плазме крови и производных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax).

Поглощение

Артеметер всасывается довольно быстро, и дигидроартемизинин, активный метаболит артеметера, быстро появляется в системном кровообращении, причем пиковые концентрации обоих соединений в плазме достигаются примерно через 2 часа после приема препарата. Средние значения Cmax и AUC артеметера колебались между 60.0-104 нг/мл и 146-338 нг·ч/мл соответственно у кормленных здоровых взрослых после однократной дозы Коартема, 80 мг артеметера/480 мг люмефантрина. Средние значения Cmax и AUC дигидроартемизинина варьировали в пределах 49.7-104 нг/мл и 169-308 нг·ч/мл соответственно. Абсорбция люмефантрина, высоко липофильного соединения, начинается после задержки до 2 часов с пиковой концентрацией в плазме (в среднем между 5.10-9.80 Мкг/мЛ) примерно через 6-8 часов после дозирования. Средние значения AUC люмефантрина варьировали от 108 до 243 мкг·ч/мл. Пища усиливает всасывание как артеметера, так и люмефантрина: у здоровых добровольцев относительная биодоступность артеметера была увеличена более чем в два раза, а люмефантрина-в шестнадцать раз по сравнению с условиями натощак, когда Коартем принимался после обезжиренной пищи

Было также показано, что пища увеличивает абсорбцию люмефантрина у больных малярией, хотя и в меньшей степени (примерно в два раза), скорее всего, из-за более низкого содержания жира в пище, проглоченной остро больными пациентами. Данные по пищевому взаимодействию показывают, что абсорбция люмефантрина в условиях голодания очень плохая (предполагая 100%-ную абсорбцию после обезжиренной пищи, количество, поглощенное в условиях голодания, будет составлять <10% от дозы). Поэтому пациентам следует рекомендовать принимать лекарство с нормальной диетой, как только пища станет переносимой.

Распределение

Артеметер и люмефантрин хорошо связываются с белками сыворотки крови человека искусственный (95,4% и 99,7% соответственно). Дигидроартемизинин также связывается с белками сыворотки крови человека (47-76%).

Биотрансформация

Артеметер быстро и экстенсивно метаболизируется (существенный метаболизм первого прохода) . искусственный и у людей. Микросомы печени человека метаболизируют артеметер до биологически активного основного метаболита дигидроартемизинина (деметилирование), преимущественно через изофермент CYP3A4/5. Этот метаболит также был обнаружен у людей in vivo.

Дигидроартемизинин далее превращается в неактивные метаболиты.

Фармакокинетика артеметера у взрослых зависит от времени.

Люмефантрин N-дебутилируется, главным образом CYP3A4, в микросомах печени человека. In vivo у животных (собак и крыс) глюкуронидация люмефантрина происходит непосредственно и после окислительной биотрансформации. У людей воздействие люмефантрина увеличивается при повторном введении Коартема в течение 3-дневного периода лечения, что согласуется с медленным выведением соединения. Системное воздействие метаболита десбутил-люмефантрина, для которого искусственный противопаразитарный эффект в 5-8 раз выше, чем у люмефантрина, составлял менее 1% от воздействия исходного препарата. Данные по десбутил-люмефантрину не доступны специально для африканской популяции. Искусственный, люмефантрин значительно ингибирует активность CYP2D6 в терапевтических концентрациях в плазме.

Устранение

Артеметер и дигидроартемизинин быстро выводятся из плазмы с конечным периодом полувыведения около 2 часов. Люмефантрин выводится очень медленно с периодом полувыведения от 2 до 6 дней. Демографические характеристики, такие как пол и вес, по-видимому, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику Коартема.

Для человека имеются ограниченные данные об экскреции с мочой. У 16 здоровых добровольцев ни люмефантрин, ни артеметер не были обнаружены в моче после введения Коартема, и были обнаружены только следы дигидроартемизинина (экскреция дигидроартемизинина с мочой составила менее 0,01% от дозы артеметера).

У животных (крыс и собак) неизмененный артеметер не был обнаружен в кале и моче из-за его быстрого и обширного метаболизма первого прохождения, но многочисленные метаболиты (частично идентифицированные) были обнаружены в кале, желчи и моче. Люмефантрин выводился в неизмененном виде с калом и со следами только в моче. Метаболиты люмефантрина выводились с желчью/калом.

Пропорциональность дозы

Никаких конкретных исследований пропорциональности дозы не проводилось. Ограниченные данные свидетельствуют о пропорциональном дозе увеличении системного воздействия люмефантрина при удвоении дозы Коартема. Для артеметера нет никаких убедительных данных.

Исследования биодоступности/биоэквивалентности

Системное воздействие люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина было сходным после введения Коартема в виде диспергируемых таблеток и измельченных таблеток у здоровых взрослых.

Системное воздействие люмефантрина было сходным после введения диспергируемых таблеток Коартема и интактных таблеток у здоровых взрослых. Однако воздействие артеметера и дигидроартемизинина было значительно ниже (на 20-35%) для диспергируемой таблетки, чем для интактной. Эти результаты не считаются клинически значимыми для применения диспергируемых таблеток в педиатрической популяции, поскольку в этой популяции была продемонстрирована адекватная эффективность диспергируемых таблеток Коартема. Диспергируемая таблетка не рекомендуется для применения у взрослых.

Пожилые люди

Никаких специфических фармакокинетических исследований у пожилых пациентов не проводилось. Однако нет никакой информации, предполагающей, что дозировка у пациентов старше 65 лет должна отличаться от таковой у более молодых взрослых.

Педиатрическая популяция

У пациентов с детской малярией средняя Cmax (CV%) артеметера (наблюдаемая после первой дозы Коартема) составила 223 (139%), 198 (90%) и 174 нг/мЛ (83%) для групп массы тела 5-<15, 15-<25 и 25-<35 кг соответственно по сравнению с 186 нг/мЛ (67%) у взрослых больных малярией. Ассоциированный средний Cmax ДГК составил 54.7 (108%), 79.8 (101%) и 65.3 нг/мЛ (36%) соответственно по сравнению со 101 нг/мЛ (57%) у взрослых больных малярией. AUC люмефантрина (среднее популяционное значение, охватывающее шесть доз Коартема) составила 577, 699 и 1150 Мкг-ч/мл для пациентов с детской малярией в группах массы тела 5-<15, 15-<25 и 25-<35 кг соответственно по сравнению со средним AUC 758 Мкг-ч/мл (87%) у взрослых пациентов с малярией. Период полувыведения артеметера и люмефантрина у детей неизвестен

Печеночная и почечная недостаточность

Никаких специфических фармакокинетических исследований не проводилось ни у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, ни у пожилых пациентов. Первичный механизм клиренса как артеметера, так и люмефантрина может быть нарушен у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исключено клинически значимое увеличение воздействия артеметера и люмефантрина и/или их метаболитов. Поэтому следует соблюдать осторожность при дозировании препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. На основании фармакокинетических данных у 16 здоровых лиц, показывающих отсутствие или незначительную почечную экскрецию люмефантрина, артеметера и дигидроартемизинина, коррекция дозы для применения Коартема у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется.

Общая токсичность

Основные изменения, наблюдаемые в исследованиях токсичности повторных доз, были связаны с ожидаемым фармакологическим действием на эритроциты, сопровождающимся ответным вторичным гемопоэзом.

Нейротоксичность

Исследования на собаках и крысах показали, что внутримышечные инъекции артеметера приводят к поражению головного мозга. Изменения, наблюдаемые в основном в ядрах ствола мозга, включали хроматолиз, эозинофильную цитоплазматическую грануляцию, сфероиды, апоптоз и темные нейроны. Поражения наблюдались у крыс, получавших дозу не менее 7 дней, и собак не менее 8 дней, но поражения не наблюдались после более коротких курсов внутримышечного лечения или после перорального приема. Расчетный артеметер 24 ч AUC после 7 дней дозирования при отсутствии наблюдаемого эффекта примерно в 7 раз больше или больше расчетного артеметера 24 ч AUC у человека.. Порог слуха был снижен на 20 дБ при пероральном введении артеметера собакам в дозе, примерно в 29 раз превышающей самую высокую клиническую дозу артеметера (160 мг/сут), основанную на сравнении площади поверхности тела. Большинство побочных явлений со стороны нервной системы в исследованиях 6-дозного режима были умеренными по интенсивности и разрешались к концу исследования

Мутагенность

Артеметер и люмефантрин не были генотоксичными/кластогенными на основе искусственный и in vivo тестирование.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности не проводились.

Исследования репродуктивной токсичности

Эмбриотоксичность наблюдалась в исследованиях репродуктивной токсичности крыс и кроликов, проведенных с использованием артеметера, производного артемизинина. Известно, что артемизинины эмбриотоксичны. Один только Люмефантрин не вызывал признаков репродуктивной или развивающейся токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у крыс и кроликов, дозы которых по меньшей мере в 10 раз превышали суточную дозу человека, основанную на сравнении площади поверхности тела.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные с использованием комбинации артеметер:люмефантрин, вызвали материнскую токсичность и увеличили постимплантационные потери у крыс и кроликов.

Артеметер вызывал увеличение постимплантационных потерь и тератогенности (характеризующейся низкой частотой сердечно-сосудистых и скелетных пороков развития) у крыс и кроликов. Эмбриотоксическая доза артеметера у крыс дает воздействие артеметера и дигидроартемизинина, аналогичное тому, которое достигается у людей на основе AUC.

Плодовитость

Введение Артеметер-люмефантрина приводило к изменению подвижности сперматозоидов, аномальным сперматозоидам, снижению количества эпидидимальных сперматозоидов, увеличению массы яичек и эмбриотоксичности, наблюдались также другие репродуктивные эффекты (уменьшение имплантатов и жизнеспособных эмбрионов, увеличение предимплантационных потерь). Уровень отсутствия неблагоприятного влияния на фертильность составлял 300 мг/кг/сут. Отношение к этому открытию у людей неизвестно.

Исследования ювенильной токсичности

В одном исследовании изучалась нейротоксичность перорального артеметера у молодых крыс. Смертность, клинические признаки и снижение параметров массы тела наблюдались наиболее заметно у молодых крыс. Несмотря на отмеченную системную токсичность, не было обнаружено влияния артеметера ни на один из выполненных функциональных тестов, и не было никаких доказательств прямого нейротоксического эффекта у молодых крыс.

Очень молодые животные более чувствительны к токсическому действию артеметера, чем взрослые. Нет никакой разницы в чувствительности у немного более старых животных по сравнению со взрослыми животными. Клинические исследования установили безопасность применения артеметера и люмефантрина у пациентов с массой тела 5 кг и выше.

Фармакология безопасности сердечно-сосудистой системы

В исследованиях токсичности у собак в дозах >600 мг/кг/сут были получены некоторые данные о продлении интервала QTc (запас безопасности от 1,3 до 2,2 раза для артеметера с использованием расчетного свободного Cmax) при более высоких дозах, чем предполагалось для применения у человека. Анализы hERG In vitro показали запас прочности >100 для артеметера и дигидроартемизинина. гЕРГ IC₅₀ было 8,1 МкМ для люмефантрина и 5,5 МкМ для его десбутильного метаболита.

Основываясь на имеющихся неклинических данных, нельзя сбрасывать со счетов возможность пролонгации QTc у человека.

А

Б

В

Г

Д

Е

З

И

Й

К

Л

М

Н

О

П

Р

С

Т

У

Ф

Х

Ч

Ш

Э

Ю

Я

Best Sellers

• Mason’s Cinnamon 1000mg x 100

  ₦5,400.00

• Nature’s bounty Turmeric 500mg capsules

  ₦10,200.00

• Mason’s Vein Erect x 90

  ₦8,650.00