Кемерувир инструкция по применению для чего применяется

Дата последней актуализации: 31.05.2017

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Кемерувир^®

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (К_D=4,5·10⁻¹² М). Дарунавир устойчив к эффектам мутаций, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа₁-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450 почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что бóльшая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный Т_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 10 до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг и фармакокинетика у детей в возрасте от 3 до 18 лет сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (на 16,8%) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Нарушение функции почек. Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n=20).

Нарушение функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность. При приеме комбинации дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период (около 6 нед после родов). Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, т.к. во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние значения C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 28, 24 и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности С_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 19 и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир + ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение II триместра беременности, средние значения C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 34, 34 и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период. Во время III триместра беременности C_max, AUC₁₂ и C_min дарунавира были соответственно на 31, 35 и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Категория действия на плод по FDA — C.

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияние на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных ЛС во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных ЛС на исход беременности. Данные о применении дарунавира в I триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир + ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время II и III триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде. Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир + ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир + ритонавир.

Комбинацию дарунавир + ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что дарунавир проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических и в пострегистрационных исследований были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпетическая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения; редко — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, повышение концентрации ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации ЛПВП, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко — спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто — заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушение памяти, сонливость; редко — обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вестибулярное головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на ЭКГ, тахикардия; редко — острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко — ринорея.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко — стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ; нечасто — гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (в т.ч. макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд; нечасто — ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности КФК в крови; редко — скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия; редко — снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, усталость; нечасто — лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко — озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Отдельные побочные действия

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема дарунавира. При развитии кожных реакций тяжелой степени — см. «Меры предосторожности».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом дарунавира, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы. Повышение активности КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и переносчика Р-gp. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-gp, может вызывать повышение концентраций таких ЛС в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также появления побочных эффектов.

Одновременное применение с другими антиретровирусными ЛС

Ингибиторы интегразы

Долутегравир. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.

Элвитегравир. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир + кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.

Ралтегравир. На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

НИОТ/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин. Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак или за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир + ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир. Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих ЛС не изменялась. Тенофовир не оказывал значимое влияние на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и тенофовира коррекция доз не требуется.

Другие НИОТ. Другие НИОТ (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир + ритонавир ничтожно мала.

ННИОТ

Делавирдин. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента CYP3A. Подходящие дозы комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина не установлены. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина.

Этравирин. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация дарунавир + ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз. Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз ЛС.

Невирапин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация в плазме дарунавира не зависела от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир. В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир + ритонавир. Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (1200/100 мг 2 раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир + ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир + ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Саквинавир. Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; комбинация дарунавир + ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир. Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Индинавир. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир + ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы. До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир + ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305%. Влияние маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с ЛС других классов

ЛС, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные ЛС (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция). Не ожидается взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир и антацидными ЛС. Комбинация дарунавир + ритонавир и антацидные ЛС могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин). Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияние на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты альфа₁-адренорецепторов (алфузозин)

Концентрация алфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алфузозина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Одновременное применение ранолазина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиаритмические ЛС (бепридил, дизопирамид, дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир + ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических ЛС. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических ЛС рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций этих ЛС в плазме. Противопоказано одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином и лидокаином при их системном введении.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антикоагулянты

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов концентрация антикоагулянта в плазме может повышаться вследствие ингибирования изоферментов CYP3A или Р-gp. Рекомендуемая доза апиксабана при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир + ритонавир и дабигатран следует применять с осторожностью и не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не рекомендуется одновременно применять комбинацию дарунавир + ритонавир и ривароксабан.

Варфарин. Комбинация дарунавир + ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир + ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными ЛС, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменение дозы для комбинации дарунавир + ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир + ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25–50% при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антигистаминные ЛС

Астемизол, терфенадин. При одновременном применении данных антигистаминных ЛС с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация антигистаминных ЛС в плазме может повышаться. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные ЛС

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер + лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 ч) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16 и 18% соответственно. Комбинация дарунавир и артеметер + лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин. Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно.

В тех случаях, когда СИОЗС приходится применять одновременно с дарунавиром и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир + ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3А4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение АД, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные ЛС

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам, триазолам, золпидем. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с данными седативными/снотворными ЛС может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного ЛС.

При совместном применении с парентерально вводимым мидазоламом следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение комбинации дарунавир + ритонавир с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Пимозид. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и пимозида возможно повышение коцентрации пимозида в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Сертиндол. Одновременное применение сертиндола и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Рисперидон, тиоризадин. При совместном применении рисперидона или тиоризадина с комбинацией дарунавир + ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы рисперидона и тиоризадина.

Кветиапин. При совместном применении кветиапина с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счет ингибирования дарунавиром изоферментов CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. При терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг с последующим приемом 0,3 мг через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше чем через 3 дня. Для профилактики обострений у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. При терапии семейной средиземноморской лихорадки у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг 1 раз в сутки (или 0,3 мг 2 раза в сутки). Пациентам со сниженной функцией почек или печени колхицин при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир противопоказан.

БКК (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Концентрация БКК в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир за счет ингибирования изоферментов CYP3A и/или CYP2D6. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон (для системного применения)

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию дарунавир + ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 ч до начала терапии этой комбинацией. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид, преднизон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир концентрация данных ГКС в плазме может увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных ЛС, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные ЛС прямого действия (ингибиторы NS3–4A протеазы гепатита С)

Боцепревир. В исследовании по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки), концентрация дарунавира уменьшалась на 44%, а концентрация боцепревира уменьшалась на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир + ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир. В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 ч), концентрация дарунавира уменьшалась на 40%, а концентрация телапревира — на 35%. Не рекомендуется одновременный прием комбинации дарунавир + ритонавир с телапревиром.

Симепревир. При одновременном применении симепревира и комбинации дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) концентрации дарунавира и симепревира в плазме повышались за счет ингибирования изоферментов CYP3A. В клинических исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир и симепревира концентрация последнего в плазме увеличивалась в 2,59 раза, концентрация дарунавира — в 1,18 раза. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию дарунавир + ритонавир.

Растительные ЛС

ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация дарунавир + ритонавир не должна применяться совместно с ЛС, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае, если пациент начал принимать ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их прием и по возможности проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приема ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение 2 нед после отмены ЛС, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играют изоферменты CYP3A, поэтому концентрация этих ЛС в плазме может существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. Повышенная концентрации статинов может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого ЛС (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальной возможной дозы и увеличивать ее до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов правастатина.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) и питавастатином (4 мг/сутк) выявило понижение концентрации питавастатина в плазме, которое не считается клинически значимым. Комбинация дарунавир + ритонавир и питавастатин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны ССС, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных ЛС в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, а некоторые из них также их субстратами. Системное применение данных противогрибковых ЛС одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых ЛС. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Концентрация вориконазола в плазме может снижаться при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Вориконазол не следует применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

Бета-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации дарунавир + ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов за счет ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных ЛС и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекция дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир + ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина — увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир + ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные ЛС

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ-5

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил). В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого ЛС (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир + ритонавир. При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии легочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил). Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в течение как минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 ч до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир и избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии этой комбинацией. Через 1 нед после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Противотуберкулезные ЛС

Рифабутин. Рифабутин является субстратом изоферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир + ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир + ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день совместно с комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин. Рифампицин и рифапентин являются индукторами изоферментов CYP3A и вызывают значимое снижение концентрации дарунавира, что может стать причиной утраты его терапевтического эффекта. При попытках компенсировать данное снижение концентрации путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано. Совместное применение рифапентина и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется.

Противоопухолевые ЛС (дазатиниб, эверолимус, нилотиниб, винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС ожидается повышение коцентраций последних в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приемом данных ЛС. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых ЛС. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и комбинации дарунавир + ритонавир.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин, дигидроэрготамин, метилэргометрин)

Концентрация алкалоидов спорыньи в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Цизаприд

Концентрация цизаприда в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение цизаприда и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Симптомы: сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг — в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося дарунавира необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве ЛС, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. Пациентов необходимо проинструктировать о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 мин после завершения еды.

После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные ЛС не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в т.ч. половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир + ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после его приема в однкратной дозе 600 мг в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз.

Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1%). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и острый генерализованный экзантематозный пустулез фиксировались очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (включая сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир + ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир + ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир + ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом дарунавира, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение дарунавира у пациентов с аллергией на сульфонамиды требует осторожности. В клинических исследованиях комбинации дарунавир + ритонавир степень и частота возникновения сыпи не независела от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени. Данные по применению комбинации даруновир + ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекция дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность. При применении комбинации дарунавир + ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением ЛС (например острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавиром и ритонавиром. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром и ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT/AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или повышенной активностью трансаминаз перед началом терапии и особенно в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир + ритонавир.

Нарушение функции почек. Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается.

Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенную роль в их выведении из организма.

Гемофилия. Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения ЛС, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофия). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом неясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными ЛС и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные ЛС, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира.

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими ЛС.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный ИМТ), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими ЛС

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-gp. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с другими ЛС, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-gp, способно приводить к повышению концентрации таких ЛС в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием ЛС, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир + ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир + ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные/нуклеоитидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинацию дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза и сутки) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы. Так как диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Необходим регулярный мониторинг функции почек. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклезоидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина в крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности). Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было выявлено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не отмечено существенных изменений концентрации дарунавира. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 /100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Вместе с тем в присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. Концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрации дарунавира в плазме. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения доз препаратов.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, препарат Кемерувир® следует применять в комбинации с низкой дозой ритонавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

При одновременном применении наблюдалось снижение воздействия (AUC) дарунавира на 40%. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены. Поэтому одновременный прием комбинации дарунавира с ритонавиром и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказаны.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что в присутствии саквинавира и ритонавира отмечалось уменьшение AUC, минимальной и максимальной концентрации дарунавира на 26%, 42% и 17% соответственно. Вместе с тем комбинация дарунавир/ритонавир не оказывала значимого влияния на концентрации саквинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и саквинавира.

Атазанавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, поэтому не перечисленные выше ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

При одновременном применении долутегравира с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров дарунавира/ритонавира не отмечается. Коррекция дозы не требуется.

Элвитегравир

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза и сутки) и элвитегравира, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией элвитегравил/кобицистат, отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, одновременно с элвитегравиром. Не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с элвитегравиром в присутствии кобицистата.

Ралтегравир

В некоторых клинических исследованиях установлено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы препарата дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, беnpuдил, хинидин, лидокаин для системного применения, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с дарунавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих сердечных аритмий.

Дигоксин

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600 /100 мг 2 раза в сутки) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Дизопирамид, мексилетин

Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации данных антиаритмических препаратов в плазме крови (за счет ингибирования изоферментов CYP3A). При одновременном применении указанных препаратов с дарунавиром в комбинации с ритонавиром следует соблюдать осторожность, осуществлять мониторинг терапевтической концентрации данных антиаритмических препаратов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг, 600 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество:

Дарунавир (аморфный) 400 мг, 600 мг

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, PROSOLV ® EASYtab SP 

состав пленочной водорастворимой оболочки: гипромеллоза Е5, краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171).

Для дозировки 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеиназы ингибиторы. Дануравир.

Код АТХ J05AE10

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, одновременно назначаемого с ритонавиром, прошли оценку на здоровых, взрослых добровольцах и ВИЧ-1 инфицированных пациентах. Воздействие дарунавира было выше на ВИЧ-1 инфицированных пациентов, чем на здоровых добровольцев. Повышенное воздействие дарунавира на ВИЧ-1 инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми субъектами, может объясняться более высокими концентрациями альфа-1 кислого гликопротеина у ВИЧ-1

инфицированных пациентов, что приводит к повышенному связыванию дарунавира с альфа-1 кислым гликопротеином в плазме крови, а, следовательно, и к повышенным концентрациям в плазме крови.

Дарунавир преимущественно  метаболизируется CYP3A. Ритонавир ингибируют CYP3A, тем самым повышая концентрации дарунавира в плазме крови.

Всасывание

Дарунавир быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови в присутствии низкой дозы ритонавира, в основном достигается в течение 2.5-4.0 часов.

Абсолютная биодоступность при пероральном введении однократной дозы дарунавира в 600 мг в качестве монотерапии составила приблизительно 37% и увеличилась приблизительно до 82% в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день. Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира составил приблизительно 14-кратное увеличение при системном воздействии дарунавира, когда однократную дозу дарунавира в 600 мг назначали внутрь в комбинации с ритонавиром 100 мг дважды в день. При применении препарата натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира снижается по сравнению с приемом совместно с пищей. Следовательно, препарат Кемерувир таблетки следует принимать с ритонавиром совместно с пищей. Распределение

Дарунавир приблизительно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается в основном с альфа-1 кислым гликопротеином. После внутривенного введения объем распределения дарунавира в виде монотерапии составил 88.1 ± 59.01 (среднее значение ± стандартное отклонение) и увеличился до 131 ± 49.91 (среднее значение ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира 100 мг, принимаемого дважды в день.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показывают, что дарунавир в первую очередь подвергается окислительному метаболизму. Дарунавир в значительной степени метаболизируется печеночной системой CYP и почти исключительно изоферментом CYP3A4. Клиническое исследование 14С-дарунавира на здоровых добровольцах показало, что большая часть радиоактивности в плазме после введения однократной дозы дарунавира с ритонавиром 400/100 мг было обусловлено исходным действующим веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче, соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18 — 75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, недостаточно данных по пациентам в возрасте старше 65 лет.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с почечной недостаточностью

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Кемерувир в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что  общие плазменные концентрации дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью, n=8) нарушением функции печени были аналогичны таковым параметрами у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были приблизительно выше на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью), соответственно. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Фармакодинамика

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет с массой тела 40 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Лечение следует инициировать медицинским работником, имеющим опыт лечения ВИЧ — инфекции. После того, как лечение препаратом Кемерувир было инициировано, пациентам следует рекомендовать не менять дозировку, лекарственную форму или прекращать лечение без указания врача.

Кемерувир должен всегда приниматься перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Перед началом лечения препаратом Кемерувир следует ознакомиться с  инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата ритонавир.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее не проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела 40 кг и более, ранее проходившие антиретровирусную терапию:

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

— В отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций (DRV-RAM)*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥ 100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с 100 мг ритонавира один раз в сутки во время еды.

— В отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с 100 мг ритонавира два раза в сутки во время еды.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Рекомендации при пропуске дозы

При пропуске приема очередной дозы 800/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир 1 раз в сутки в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды.  Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме.  Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

При пропуске приема очередной дозы 600/100 мг комбинации Кемерувир/ ритонавир в течение 6 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препаратов Кемерувир и ритонавир как можно скорее во время еды. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 6 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме. Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данной группе пациентов недостаточно данных, следовательно, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью в данной категории пациентов.

Печеночная недостаточность

Дарунавир метаболизируется печенью. Корректировка дозы не рекомендуется пациентам с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, тем не менее, препарат Кемерувир следует назначать с осторожностью данным пациентам. Нет доступных фармакокинетических данных по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. В связи с этим, Кемерувир нельзя использовать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность

Не требуется корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью.

Дети

Кемерувир  показан детям в возрасте с 12 лет с массой тела не  менее 40 кг.

Пациентов следует проинструктировать о том, что Кемерувир принимают с низкой дозой ритонавира в течение 30 минут после завершения приема пищи. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Очень часто: Диарея. 

Часто:

— тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм

— увеличение активности аланинаминотрансферазы

-головная боль, периферическая нейропатия, головокружение,бессонница. — сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

— астения, усталость

Нечасто:

— тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

— тахикардия, повышение артериального давления, «приливы», стенокардия, удлинение интервала QT,  инфаркт миокарда

— одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле

— гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

— апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия

— нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость

— депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

— острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия

— гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз

— вертиго, синдром восстановления иммунитета

— гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

 -генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей 

— миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз

— эректильная дисфункция, гинекомастия

— подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови. Повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи

— герпетическая инфекция

Редко:

— эозинофилия

— инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения

— ринорея

— стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке

— обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия, спутанность сознания, смены настроения, беспокойство

— снижение клиренса креатинина

— нарушение зрения

— артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

— озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

— лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит. Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира и ралтегравир без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»)

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

— гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата.

— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

— одновременный прием с любым из следующих лекарственных препаратов противопоказан из-за ожидаемого снижения  концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови и потенциальной потери терапевтического эффекта (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

— одновременное применение препарата лопинавир/ритонавир с препаратом Кемерувир (их совместное применение приводит к значительному снижению концентрации дарунавира, что, в свою очередь может приводить к клинически значимому снижению терапевтического эффекта дарунавира.

— одновременное применение растительных препаратов, содержащих  зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) с препаратом Кемерувир (из-за риска снижения плазменных концентраций и снижения клинической эффективности дарунавира).

— совместное применение препарата Кемерувир с ритонавиром в низких дозах с рядом других препаратов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

 Дарунавир, усиленный ритонавиром, ингибирует выведение активных действующих веществ, которые находятся в высокой степени зависимости от CYP3A для клиренса, что приводит к повышению воздействия одновременно принимаемых лекарственных препаратов. Следовательно, одновременный прием с такими лекарственными препаратами, для которых повышение концентраций в плазме крови обусловлено серьезными и/или угрожающими жизни нежелательными явлениями, считается противопоказанным (касается дарунавира, усиленного ритонавиром). Данные активные действующие вещества включают:

— альфузозин (альфа-1-адренорецепторов блокатор)

— амиодарон, бепридил, дронедарон, квинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические /антиангинальные препараты)

— астемизол, терфенадин (антигистамины)

— колхицин, когда используется пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрический препарат) (см. раздел 4.5)

— производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

— цизаприд (препараты для моторики ЖКТ)

— пимозид, кветиапин, сертиндол (нейролептики)

— триазолам, мидазолам для приема внутрь (седативные/снотворные препараты) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама)

— силденафил – когда используется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы PDE-5)

— симвастатин и ловастатин (ингибиторы редуктазы HMG-CoA)

— тикагрелор (антитромбоцитарные препараты).

Исследования взаимодействия проводились только в отношении взрослых.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Кемерувир/ритонавир и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может привести к повышению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может стать причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Препарат Кемерувир, одновременно применяемый с низкой дозой ритонавира,  не следует комбинировать с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A и, повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции  (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, квинидин, системный лидокаин, астемизол, алфузозин, терфенадин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), мидазолам для приема внутрь, триазолам, цизаприд, примозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргометрин).

Такой эффект ритонавира, как общение фармакокинетическое усиление, заключался примерно в 14-и кратном увеличении общего воздействия дарунавира, когда однократная доза дарунавира, составляющая 600 мг, была применена перорально в комбинации с ритонавиром в дозировке 100 мг два раза в сутки.  Поэтому препарат Кемерувир следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавира, используемого в качестве усилителя фармакокинетических свойств.

Клиническое исследование, в котором использовалась смесь лекарственных препаратов, метаболизирующихся цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показало повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии препаратов Кемерувир/ ритонавира, что может быть отнесено к присутствию низкой дозы ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций этих лекарственных препаратов в плазме, что может привести к повышению или продлению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С9 (такие как варфарин) и цитохромом CYP2C19 (такие как метадон), может привести к понижению общего действия таких лекарственных препаратов, что может уменьшить или сократить их терапевтических эффект.

Несмотря на то, что действие на CYP2C8 исследовалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются цитохромом CYP2С8 (к примеру, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к понижению общего воздействия таких лекарственных препаратов, что может снизить или сократить их терапевтических эффект.

Лекарственные препараты, которые влияют на действие дарунавира/ритонавира

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Ожидается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность фермента CYP3A, повысят клиренс дарунавира и ритонавира, что, в свою очередь, приведет к снижению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, рифампицин, зверобой, лопинавир).

Одновременное применение дарунавира и ритонавира и прочих лекарственных препаратов, которые ингибируют фермент CYP3A, может понизить клиренс дарунавира и ритонавира и может привести к повышению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (к примеру, индинавир, систематические азолы, такие как кетоконазолы и клотримазол). Описание этих взаимодействий приводится в следующей таблице.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Данная лекарственная форма с указанной доступной дозировкой не применяется у детей до 12 лет и с массой тела  менее 40 кг. Информация о лечении комбинацией  дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составляет примерно 37% и увеличивается  примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Отмечается 14-кратное увеличение концентрации  дарунавира в плазме после приема однократной дозы 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг) в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, поэтому дозу ритонавира увеличивать не рекомендуется.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона  и DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) регистрировались редко (< 0,1%).

В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный  экзентематозный пустулез были зафиксированы очень редко (<0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием  дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, получающих  дарунавир. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды дарунавир следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы как у пациентов с  аллергией на сульфонамиды в анамнезе, так и без нее.

Пациенты с заболеваниями печени

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением  функции печени  легкой и средней степени тяжести. Данные по применения препарата при тяжелом нарушении функции печени  отсутствуют.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинации дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ и АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. При выявлении симптомов нарушений функции печени или их прогрессировании (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями  почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные  гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира  и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Не смотря на многофакторную этиологию (использование ГКС, алкоголь, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления болей в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованных и/или местных микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной  Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные  заболевания (такие  как болезнь  Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы.  Однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев  после  начала.

Применение при беременности и в период лактации

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.  Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Категория действия на плод по FDA — B.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии применения комбинации дарунавир/ритонавир на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако при рассмотрении способности пациента к управлению автомобилем и движущимися механизмами, следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов дарунавира.

Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 60, 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона для потребительской тары.

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25о С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

АО  «Фармасинтез», Россия

664040, Иркутск, Розы Люксембург, 184