Капаметин таблетки инструкция по применению взрослым от чего назначают

Всасывание

После приема
внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его
трансформация в метаболиты 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Пища
уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под
кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет
незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе
1250 мг/м² на 14‑й день максимальная концентрация в
плазме (С_mах) капецитабина,
5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составили
соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения
максимальной концентрации (Т_mах) равнялось 1,50,
2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC_0–∞ составила 7,75, 7,24,
24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение
(связывание с белками)

Исследование in
vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5′-ДФЦТ,
5′-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%,
10%, 62% и 10% соответственно.

Метаболизм

Первично
метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’‑ДФЦТ,
который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы,
находящейся в основном в печени и опухолевых тканей. Дальнейшая трансформация
до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани
опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме
в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе
600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными
только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ
катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро‑5‑фторурацила
(ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс
происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность
которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период
полувыведения из организма (Т_1/2) капецитабина, 5′-ДФЦР, 5-ДФУР, ФУ
и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетику
капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м² в сутки.
Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день
были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30–35% и больше не
возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические
параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили
дозозависимый характер.

После приема капецитабина
внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95,5%)
принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально
(2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57%
принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная
терапия

Какого-либо
воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах
и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’‑ДФУР
(основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика
в особых клинических группах

Пол, наличие или
отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния
пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность
аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (AЛT) не оказывали
статически значимого влияния на фармакокинетические свойства 5′-ДФУР, ФУ и
ФБАЛ.

Пациенты с
печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с
легкой и средней степенью нарушений функций печени, обусловленных метастазами,
клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не
происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции
печени отсутствуют.

Пациенты с
нарушением функции почек

Результаты
фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от
легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного
препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину
AUC 5’‑ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35%
при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%).
ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5′-ДФУР —
непосредственный предшественник ФУ.

Пациенты
пожилого возраста

Возраст не
влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом
(увеличение возраста пациентов на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на
15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика
капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов
европеоидной расы.

Внутрь целиком,
запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды.

Таблетки не
следует дробить или разламывать (см. раздел «Побочное действие», подраздел
«Пострегистрационное наблюдение»).

Если пациент не
может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки
должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания»,
подраздел «Обращение с неиспользованными препаратом и препаратом с истекшим
сроком годности»).

Стандартный
режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный
рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По
1250 мг/м² 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная
доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным
перерывом.

Комбинированная
терапия

Рак молочной
железы

По
1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим
7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м²
1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация
проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его
применению.

Колоректальный
рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе
комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом)
доза препарата Капаметин^® ФС составляет 800–1000 мг/м²
2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или
625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе
комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI)
рекомендованная доза препарата Капаметин^® ФС составляет
800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7‑дневным
перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на
начальную дозу препарата Капаметин^® ФС.

Противорвотные
средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед
введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению
цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом
Капаметин^® ФС.

В адъювантной
терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии
препаратом Капаметин^® ФС составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с
цисплатином

По
1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим
7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз
в 3 недели, внутривенная инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается
в первый день цикла). Первая доза препарата Капаметин^® ФС
назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

В комбинации с
оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По
1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим
7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и
бевацизумабом. Первая доза препарата Капаметин^® ФС назначается
вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб
вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение
30–90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла. После
бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м²,
внутривенная инфузия в течение 2 часов.

В комбинации с
эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м²
2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м²
1 раз в 3 недели, внутривенно болюсно, начиная с первого дня цикла) и
препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе
60 мг/кг или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть
введен в первый день цикла терапии в виде внутривенной инфузии в течение 2
часов, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с
иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная
доза препарата Капаметин^® ФС составляет 800 мг/м² 2
раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с
иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан
вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, внутривенная
инфузия в течение 30 минут, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб
вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, внутривенная инфузия в течение
30–90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчет дозы
препарата

Доза препарата
Капаметин^® ФС рассчитывается исходя из площади поверхности тела
пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и
сниженной дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной дозы
1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1.
Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной
дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади
поверхности тела.

Таблица 2.
Стандартная и сниженная дозы препарата Капаметин^® ФС для начальной
дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади
поверхности тела.

Коррекция дозы в
ходе лечения

Общие
рекомендации

Токсические
проявления препарата Капаметин^® ФС можно устранить симптоматической
терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу
препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке
лечащего врача токсический эффект препарата Капаметин^® ФС не носит
серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть
продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности
1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й и 3-й степени терапию
препаратом Капаметин^® ФС следует прервать.

При исчезновении
признаков токсичности или уменьшении последней до 1-й степени, проведение
терапии препаратом Капаметин^® ФС может быть возобновлено в полной
дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанными в таблице 3.

При развитии
признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно
прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-й степени, после чего
применение препарата возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент
должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях.
Следует немедленно прекратить прием препарата Капаметин^® ФС при
возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за
токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Капаметин^®
ФС, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая
токсичность

Не следует
назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень
нейтрофилов <1,5 ? 10⁹/л и/или начальный уровень
тромбоцитов <100 ? 10⁹/л.

Следует прервать
лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей
число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 ? 10⁹/л, а число
тромбоцитов уменьшилось ниже 75 ? 10⁹/л (гематологическая
токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной
ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капаметин^®
ФС в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема
коррекции дозы препарата Капаметин^® ФС.

* в соответствие
с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований
Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими
терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке
противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ,
версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и
гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие
рекомендации при комбинированной терапии

В случае
возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии
следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капаметин^®
ФС, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по
применению других препаратов.

В начале цикла
терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Капаметин^® ФС
или другого (‑их) препарата (-ов), следует отложить прием всех
препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления
терапии всеми препаратами.

Если во время
проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача,
не связаны с применением препарата Капаметин^® ФС, то терапию
препаратом Капаметин^® ФС следует продолжить, а дозу другого
препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его
применению.

Если другой
(-ие) препарат (-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капаметин^®
ФС можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии
препаратом Капаметин^® ФС.

Данные
рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп
пациентов.

Коррекция дозы в
особых случаях

Нарушения
функции печени

Не требуется
изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением
функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует
тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью не изучалось.

Нарушение
функции почек

Рекомендуется
уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у пациентов с
исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30–50 мл/мин, по
формуле Cockroft Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе
1000 мг/м².

У пациентов с
легкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция
начальной дозы не требуется.

В случае
возникновения у пациента нежелательных реакций 2-й, 3-й или 4-й степени
тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой
терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с
рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина
снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию
препаратом Капаметин^® ФС следует прекратить.

Рекомендации по
коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести
относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы
указан в Таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и
эффективность препарата Капаметин^® ФС у детей <18 лет не
установлены.

Пациенты
пожилого возраста

Коррекция
начальной дозы при монотерапии препаратом Капаметин^® ФС не
требуется. Однако тяжелые нежелательные реакции 3-й и 4-й степени, связанные с
проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у
более молодых. При использовании препарата Капаметин^® ФС в
комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в
возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а
также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем
у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов
пожилого возраста.

При лечении в
комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше
отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и
серьезных нежелательных реакций, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте
60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капаметин^®
ФС с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капаметин^®
ФС до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в
Таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена
до 1250 мг/м² 2 раза в день.

Для описания
частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и
<1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической
значимости.

Наиболее часто
встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе
терапии препаратом Капаметин^® ФС были нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в
животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость,
анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов
с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия
препаратом Капаметин^® ФС

Инфекционные и
паразитарные заболевания:

Часто — герпес
вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто
— сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз
слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции,
инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто — липома.

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы:

Часто — нейтропения; нечасто
— фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения,
гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения,
удлинение протромбинового времени.

Нарушения со
стороны иммунной системы:

Нечасто — повышение
чувствительности.

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — анорексия; часто
— дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто —
сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со
стороны психики:

Нечасто — панические
атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со
стороны нервной системы:

Часто — головная
боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия
(извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок,
нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со
стороны органа зрения:

Часто — повышенное
слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения,
диплопия.

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто — вертиго, боль
в ушах.

Нарушения со
стороны сердца:

Нечасто — стенокардия,
в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со
стороны сосудов:

Часто — тромбофлебит;
нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД),
петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных
отделов конечностей.

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — носовое
кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье,
бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — диарея, рвота,
тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боль в животе; часто — запор,
боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит,
энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — изменение
функциональных тестов печени; нечасто — желтуха.

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто —
ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи,
образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что
персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может
впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто —
гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи,
алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи,
крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7
завершенных клинических исследованиях (n = 949) сообщалось о трещинах кожи, по
крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Капаметин^®
ФС.

Нарушения со
стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — боли в
конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях,
боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — гидронефроз,
недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со
стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — вагинальные
кровотечения.

Общие
расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — утомляемость,
сонливость; часто — периферические отеки, недомогания, боль в груди,
лихорадка, слабость, астения; нечасто — отеки, озноб, гриппоподобный
синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на
результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Часто —
гипербилирубинемия.

Следующие
нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии
фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между
развитием таких реакций и применением препарата Капаметин^® ФС у
менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях
(n = 949):

Нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта:

сухость во рту,
метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением
слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит,
желудочно-кишечное кровотечение;

Нарушения со
стороны сердечно-сосудистой системы:

отеки нижних
конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда,
инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия,
наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые
экстрасистолы;

Нарушения со
стороны нервной системы:

нарушение вкуса,
бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений
(атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны
психики: депрессия;

Инфекционные и
паразитарные заболевания:

инфекционные
осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или
мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной,
вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы:

анемия,
миелосупрессия/панцитопения;

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей:

зуд, очаговое
шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакция
фотосенсибилизации, лучевой дерматит; нарушения со стороны органа зрения:
раздражение глаз;

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

одышка, кашель;

Нарушения со
стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

артралгия,
миалгия, боль в спине;

Общие
расстройства и нарушения в месте введения:

боль в груди
(некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение
препарата Капаметин^® ФС в комбинированной терапии

Профиль
безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при
различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при
монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата
Капаметин^® ФС в комбинированной терапии.

Ниже
представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым
при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные
заболевания:

Часто — кандидоз
слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих
путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес
полости рта.

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — нейтропения
(в том числе нейтропения 3-4-й степени, ассоциированная с повышением
температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитопения, лейкопения,
фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия.

Нарушения со
стороны иммунной системы:

Часто — повышенная
чувствительность.

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — снижение
массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия,
гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Нарушения со
стороны психики:

Часто — расстройства
сна, тревога.

Нарушения со
стороны нервной системы:

Очень часто — парестезия,
дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная
нейропатия, дизестезия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия,
гипестезия.

Нарушения со
стороны органа зрения:

Очень часто — слезотечение;
часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного
восприятия.

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Часто — звон в ушах,
тугоухость.

Нарушения со
стороны сердца:

Часто — фибрилляция
предсердий.

Нарушения со
стороны сосудов:

Очень часто —
тромбоз/эмболия, повышение АД, отек нижних конечностей; часто —
гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит.

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — дизестезия
глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея,
икота, боль в глотке и гортани.

Нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — запор,
диспепсия; часто — кровотечение из верхних отделов желудочно‑кишечного
тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки,
боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта,
дискомфорт в животе.

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — нарушение
функции печени.

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — алопеция,
изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница,
ночная потливость.

Нарушения со
стороны костно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — миалгия,
артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы,
тризм, мышечная слабость.

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — гематурия,
протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие
расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — слабость,
вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто
— лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди,
гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

В клинических
исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной
недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с
приемом препарата Капаметин^® ФС не установлена.

При терапии
препаратом Капаметин^® ФС в комбинации с другими
химиотерапевтическими лекарственными средствами часто (но менее чем у 5%
пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и
ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже
представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея
наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета‑анализа
14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших
терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически
ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы
капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях),
увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты,
статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: увеличение
кумулятивной дозы капецитабина (0,1 ? кг), увеличение относительной
интенсивности дозы в первые 6 недель лечения (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате
анализа профиля безопасности 7 клинических исследований при участии 949
пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены
следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная
недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковые экстрасистолии (см.
раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия
также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота
менее 0,1%).

Нежелательные
реакции в особых клинических группах

Пациенты
пожилого возраста

В ходе анализа
профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших
капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было
выявлено увеличение числа нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4-й
степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте
<60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин
в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие
развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте
<60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при
участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с
увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития
ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития
нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате
мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов,
получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск
развития ладонно‑подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как
риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с
почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы»,
«Особые указания»),

В ходе анализа
профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших
капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено
увеличение частоты развития нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности
по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n = 268) пациентов
с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n = 257)
пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n = 59) пациентов с
почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические
свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени
наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с
пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной
недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества
пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших
из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой
степени (8%).

Изменения со
стороны лабораторных показателей

Снижение числа
нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение
числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение
активности аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT),
щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия,
гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное
наблюдение

Во время
постмаркетингового применения препарата Капаметин^® ФС обнаружены
следующие нежелательные реакции:

Воздействие
препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае
дробления или разламывания таблеток препарата Капаметин^® ФС
наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек век, кожная
сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой
оболочки желудка, рвота.

Побочными
реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе,
тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо
проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у
пациентов, получающих терапию препаратом Капаметин^® ФС.

Большинство
нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может
возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение
препаратом Капаметин^® ФС может вызвать диарею, иногда тяжелую.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии
дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери
электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид)
следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно
критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2)
диарея 2-й степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул
в ночное время; диарея 3-й степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или
недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-й степени — как учащение стула до
10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость
парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу
препарата Капаметин^® ФС.

Дегидратация: дегидратацию
следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация
может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или
диареей.

Дегидратация
может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных
случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на
момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин
одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии
дегидратации 2-й степени или выше, лечение препаратом Капаметин^® ФС
следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя
возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее
факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями
для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дефицит
дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые
явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек,
нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены
недостаточной активностью ДПД, фермента, участвующего в расщеплении ФУ.
Максимальный риск развития жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности,
отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором
гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный
дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию препаратом Капаметин®
ФС. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю
безопасности (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с определенными
гетерозиготными вариациями гена DPYD, вызывающими частичный дефицит ДПД
(например, вариация DPYD*2a), повышен риск развития тяжелых явлений токсичности
при применении капецитабина. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае
если польза терапии препаратом Капаметин^® (с учетом возможности
применения альтернативных нефторпиримидиновых химиотерапевтических схем
лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У
таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата,
производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений
токсичности.

Тест на
определение дефицита ДПД необходимо проводить в соответствии с текущими
рекомендациями и принимая во внимание локальную доступность.

У пациентов с
невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, а также у
пациентов с негативным результатом теста на специфические вариации гена DPYD,
могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами
острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2–4-й
степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении
терапии должно быть основано на клинической оценке дебюта, длительности и
тяжести наблюдаемых явлений токсичности (см. раздел «Передозировка»).

Меры
предосторожности:
спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при
использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию,
аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на
электрокардиограмме (ЭКГ). Эти нежелательные реакции более характерны для
пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с
аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии
капецитабином отмечалось развитие гипо- пли гиперкальциемии. Необходимо
соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или
гиперкальциемией.

Необходимо
соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической
нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и
нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно‑электролитного
баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных
заболеваний.

Следует
наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений,
таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений
со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны
органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат
Капаметин^® ФС может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций
как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При
развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Капаметин^®
ФС прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением
кожной токсичности препарата Капаметин^® ФС является развитие ладонно‑подошвенного
синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная
эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый
ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к
утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности.
Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих
монотерапию препаратом Капаметин^® ФС, составляет 79 дней (в
диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й
степени. Ладонно-подошвенный синдром 1‑й степени не нарушает повседневной
активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями,
покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным
покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами
дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный
синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление,
образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный
дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной
деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й
степени терапию препаратом Капаметин^® ФС следует прервать до
исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении
синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Капаметин^® ФС должны
быть уменьшены.

Витамин B₆
(пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного
профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении
препарата Капаметин^® ФС в комбинации с цисплатином, поскольку
он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности
декспантенола в профилактике развития ладонно‑подошвенного синдрома при
терапии препаратом Капаметин^® ФС.

Препарат
Капаметин^® ФС может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с
лечением препаратом Капаметин^® ФС отмечается гипербилирубинемия
>3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности
«печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение
следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении
концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже
указанных пределов.

Следует
соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Капаметин^®
ФС и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р₄₅₀ 2С9 (варфарин
или фенитоин). При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами —
производными кумарина — следует контролировать показатели свертываемости
(протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу
антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином,
необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Применение
препарата у пациентов пожилого возраста

Частота
токсических проявлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в
возрасте 60–79 лет, получающих монотерапию препаратом Капаметин^®
ФС, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов
80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны ЖКТ 3-й и 4-й
степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет,
получающих комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми
препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й
степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению
терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных
безопасности у пациентов ≥60 лет, получающих комбинированную терапию
препаратом Капаметин^® ФС и доцетакселом, отмечено увеличение частоты
связанных с терапией нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных
нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по
сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная
недостаточность

Следует
соблюдать осторожность при назначении препарата Капаметин^® ФС
пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при
лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией
нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с
почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Печеночная
недостаточность

Пациенты с
печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Капаметин^®
ФС должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения
функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой
печеночной недостаточностью, на распределение препарата Капаметин^®
ФС неизвестно.

Фертильность,
беременность и контрацепция

На основании
данных исследований у животных препарата Капаметин^® ФС может
оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным
репродуктивным потенциалом.

Женщинам во
время терапии препаратом Капаметин^® ФС и в течение 6-х месяцев после
ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если
беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть
осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

На основании
исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с
сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы
контрацепции во время терапии препаратом Капаметин^® ФС и в течение
3-х месяцев после ее окончания.

Обращение с
неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Так как препарат
Капаметин^® ФС является цитотоксичным, необходимо использовать
специализированное оборудование и процедуры утилизации. Неиспользованный
препарат и расходные материалы должны быть утилизированы согласно локальным
требованиям. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую
среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с
помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо
использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на
способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При применении
препарата Капаметин^® ФС могут развиваться такие побочные явления как
головокружение, снижение остроты зрения, слабость, тошнота и др. При появлении
описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управления
транспортными средствами и работе с механизмами, а также от занятий другими
потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капаметин ФС — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003440

Торговое наименование препарата

Капаметин® ФС

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

	Количество, мг
	Дозировка 150 мг	Дозировка 500 мг
Активное вещество:
Капецитабин	150,0	500,0
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	26,0	95,0
Крахмал кукурузный прежелатинизированный	10,5	37,0
Кросповидон	4,0	16,0
Магния стеарат	1,5	5,0
Пленочная оболочка:
Опадрай II желтый 85F32771 (поливиниловый спирт — 40,00%, тальк — 14,80%, макрогол 3350 — 20,20%, титана диоксид — 23,70%, железа оксид жёлтый — 1,30%)	8,0	—
Опадрай II желтый 85F32733 (поливиниловый спирт — 40,00%, тальк — 14,80%, макрогол 3350 — 20,20%, титана диоксид — 21,65%, железа оксид жёлтый — 3,35%)	—	27,0
Теоретическая масса таблетки	200,0	680,0

Описание

Дозировка 150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Дозировка 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика:

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

Капецитабин in vitro не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы и, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

У больных раком толстой кишки после приема капецитабина внутрь концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме — 8,9.

Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина — 5′-дезокси-5-фторуридина (5′-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальная концентрация (С_mах) капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составили, соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC_0-∞ — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение. По данным исследований in vitro в плазме крови человека связь с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и ФУ составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм. В печени капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который превращается в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей. В дальнейшем происходит трансформация, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы до активного метаболита ФУ.

AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ метаболизируется до неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5′-ДФЦР, 5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются и в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер. Равновесная концентрация 5-ФУ достигается к 14 дню от начала приема и далее остается неизменной.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками — 95,5%, кишечником — 2,6%, около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастатическим поражением, фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При различной степени почечной недостаточности (от легкой до тяжелой) фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5′-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождается увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

— Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

— Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

— Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

— Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

— Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

— Гиперчувствительность к фторурацилу или в случае развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

— Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов.

— Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

— Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

— Исходное содержание нейтрофилов < 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 х 10⁹/л.

— Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов (например, бривудина).

— Наличие противопоказаний для других препаратов комбинированной терапии.

— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

— Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

При почечной недостаточности средней степени тяжести (клиеренс креатинина 30-50 мл/мин) или печеночной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Беременность и лактация:

В настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь, не позже, чем через 30 мин после приема пищи, запивая водой.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Рекомендованная доза препарата составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Рекомендованная доза для капецитабина 1250 мг/м² 2 раза в сутки (что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом (75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа).

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капаметин® ФС составляет до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капаметин® ФС составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капаметин ФС.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкциями по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капаметин® ФС составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

Комбинированная терапия с цисплатином

Рекомендованная доза для капецитабина 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 часов, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина — вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.

Комбинированная терапия с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

Рекомендованная доза для капецитабина 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина вводится вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 часов.

Комбинированная терапия с эпирубицином и препаратом на основе платины

Рекомендованная доза для капецитабина 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в сочетании с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в струйно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/кг² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла терапии, в/в инфузия в течение 2 часов, далее 1 раз в 3 недели.

Комбинированная терапия с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза для капецитабина 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в сочетании с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 минут, первая инфузия проводится в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия проводится в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы (таблицы 1, 2) показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженные дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза — по 1250 мг/м2 2 раза в сутки
Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки — утром и вечером)	Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Разовая доза на прием (мг)*	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1,26	1500	—	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	—	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	—	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженные дозы препарата Капаметин® ФС для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза — по 1000 мг/м2 2 раза в сутки
Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки — утром и вечером)	Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Разовая доза на прием (мг)*	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	—	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы капецитабина в ходе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу). Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Капаметин® ФС не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени применение препарата следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или ее уменьшении до 1-ой степени, проведении терапии капецитабином можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях.

Следует немедленно прекратить прием препарата Капаметин® ФС при возникновении токсичности тяжелой и средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняют.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным количеством нейтрофилов < 1,5 х 10⁹/л или тромбоцитов < 100 х 10⁹/л не следует назначать терапию капецитабином.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10⁹/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением (таблица 3).

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Капаметин® ФС

Степень токсичности по NCIC*	Коррекция дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла, % от начальной дозы
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
При 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100%
При 2-м появлении	75%
При 3-м появлении	50%
При 4-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
При 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
Степень токсичности по NCIC*	Коррекция дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла, % от начальной дозы
При 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
При 3-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
При 1-м появлении	Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
При 2-м появлении	Полностью прекратить терапию	Не применимо

* Использованы критерии токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1) или общие терминологические критерии нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Канаметин® ФС, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка приема препарата Канаметин® ФС или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Канаметин® ФС, то терапию препаратом Канаметин® ФС следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капаметин ФС можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капаметин® ФС.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции почек

У пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от 1250 мг/м². При начальной дозе 1000 мг/м² не требуется коррекции дозы.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимо тщательное наблюдение и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если во время лечения рассчитанный КК снизился до уровня менее 30 мл/мин терапию препаратом Капаметин® ФС следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии.

Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Нарушение функции печени у пациентов с метастазами в печень

У пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени изменять начальную дозу капецитабина не требуется. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Применение капецитабина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капаметин® ФС не требуется. Имеются данные о том, что тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени тяжести, связанные с терапией капецитабином, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При применении капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией.

Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капаметип® ФС до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки).

Расчет дозы приведен в таблице 1.

В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

Применение у детей

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.

Побочные эффекты:

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения) и частота не известна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом капецитабина, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.

Таблица 4. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии.

Системы органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)	Нечасто (тяжелые и/или угрожающие жизни (3-4 степени), либо считающиеся клинически значимыми)	Редко/очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		Герпесвирусные инфекции, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей	Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования			Липома
Со стороны системы крови и лимфатической системы		Нейтропения, анемия	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Обезвоживание, снижение массы тела	Сахарный диабет, гипокалиемия, снижение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия
Нарушения психики		Бессонница, депрессия	Спутанность сознания, панические атаки, снижение либидо, подавленное настроение
Со стороны нервной системы		Головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия	Афазия, нарушения памяти, атаксия, обмороки, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия
Со стороны органа зрения		Повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз	Снижение остроты зрения, диплопия
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения			Вертиго, боль в ушах
Со стороны сердца			Стенокардия, в т.ч. нестабильная, ишемия миокарда, аритмия, наджелудочковая аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов		Тромбофлебит	Тромбоз глубоких вен, повышение/ понижение артериального давления, петехии, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея	Эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке
Со стороны желудочно- кишечного тракта	Диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, кровь в стуле	—
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Гипербилирубинемия, изменения функциональных тестов печени	Желтуха
Со стороны колеи и подкожных тканей	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	Кожная сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, макулярная сыпь, зуд, гиперпигментация кожи, шелушение кожи, дерматит, изменения ногтей, нарушение пигментации кожи	Кожные язвы, волдыри, лучевой дерматит, крапивница, реакции фоточувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура	Трещины кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Боли в конечностях, боли в спине, артралгия	Опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность суставов, мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови
Со стороны половых органов и молочной железы	—	—	Вагинальные кровотечения	—
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Повышенная утомляемость, астения, сонливость	Лихорадка, периферические отеки, недомогание, слабость, боль в груди	Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, дрожь.

Таблица 5. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в составе комбинированной терапии в дополнение к реакциям, зарегистрированным при монотерапии капецитабином, либо наблюдавшиеся с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Система органов	Очень часто (все степени)	Часто (все степени)
Инфекционные и паразитарные заболевания		Опоясывающий герпес, инфекция, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры выше 38°С), лейкопения, анемия, тромбоцитопения	Миелосупрессия, фебрильная нейтропения
Со стороны со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Снижение массы тела, снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия
Психические нарушения		Нарушения сна, тревожность
Со стороны нервной системы	Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль	Нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия
Со стороны органа зрения	Повышенное слезоотделение	Нарушения зрения, нечеткость зрительного восприятия, сухость глаз, боль в глазах,
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	—	Звон в ушах, тугоухость
Со стороны сердца		Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда (в т.ч. инфаркт миокарда)
Со стороны сосудов	Отек нижних конечностей, повышение артериального давления, тромбозы/эмболии	Гиперемия, понижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в горле, гортанно-глоточная дизестезия	Икота, боль в глотке и гортани, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, диспепсия	Кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в полости рта, дисфагия, кровотечения из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия, дискомфорт в животе
Со стороны печени и желчевыводящих путей		Нарушения функции печени
Со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, изменение ногтей	Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия, артралгия, боль в конечностях	Боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка, слабость, вялость (3-4 степени), непереносимость высоких температур	Боль, воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки
Прочие	—	Контузия

Прочие побочные эффекты, зарегистрированные при терапии капецитабином

Нарушения со стороны органа зрения: редко — поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит, стеноз слезного канальца неуточненный.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печеночная недостаточность, холестатический гепатит.

Нарушения со стороны сердца: редко — фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: редко — вазоспазм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко — системная красная волчанка (кожная форма); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол. Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 — кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности 7 клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены с частотой возникновения менее 0,1% следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковые экстрасистолии.

Энцефалопатия

При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1%.

Нежелательные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты возникновения нежелательных реакций 3-4 степени тяжести и серьезных нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

У большинства пациентов в возрасте > 60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

У пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, понижается.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% — у пациентов без нарушения функции почек, 41% — с легкой почечной недостаточностью и 54% — с почечной недостаточностью средней степени).

У пациентов почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% пациентов без почечной недостаточности и с легкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.

Передозировка:

Симптомы острой передозировкивключают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда:

При одновременном применении капецитабина с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), возможно нарушение показателей свертывания и кровотечения, вследствие усиления их эффектов. Кровотечения могут возникнуть через несколько дней или месяцев от начала лечения капецитабином.

В исследованиях лекарственного взаимодействия после приема варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличивал AUC S-изомера варфарина на 57%, при этом отмечалось повышение международного нормализованного отношения (МНО) на 91%. Поскольку R-изомер не подвергался воздействию, результаты исследования показывают, что капецитабин ингибирует изофермент CYP 2С9, но не влияет на изоферменты CYP1A2 и CYP 3А4.

У пациентов, одновременно принимающих препарат Капаметин® ФС и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время и МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Фенитоин

При одновременном применении капецитабина и фенитоина повышается концентрация фенитоина в плазме крови, вследствие подавления изофермента CYP2C9. Рекомендуется регулярный контроль концентрации фенитоина в плазме.

Антациды

При совместном применении капецитабина с антацидами (содержащими алюминия и магния гидроксид) отмечается небольшое повышение концентрации капецитабина и 5′-ДФЦТ в плазме крови; на метаболиты 5′-ДФУР, ФУ и ФБАЛ они не влияют.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Токсический эффект капецитабина может усилиться за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику.

Соривудин и его аналоги

Описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ. Данное взаимодействие может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов, из-за подавления дигидропоримидиндегидрогеназы. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось, кроме варфарина. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с субстратами цитохрома Р4502С9.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопурииола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Особые указания:

Терапию капецитабином проводят под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Капаметин® ФС.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов.

Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2-ой степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-ей степени — как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-ой степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичностипри лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальцемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Капецитабин может вызвать развитие таких серьезныхкожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Капаметин® ФС прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Степень тяжести развития проявлений токсичности варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капаметин® ФС следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Капаметин® ФС должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Капецитабин может вызватьгипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом отмечается гипербилирубинемия >3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5хВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получающих монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентом.

У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, могут развиваться чаще.

У пациентов ≥65 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, может увеличиться частота нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

У пациентов ≥60 лет, получающих комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, может увеличиться частота связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковой у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капаметин® ФС пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Капаметин® ФС должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Применение препарата у пациентов с сохраненным репродуктивным потенциалом

Во время терапии препаратом Капаметин® ФС и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

При применении препарата Капаметин® ФС могут развиваться такие побочные явления как головокружение, снижение остроты зрения, слабость, тошнота и др. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 60 таблеток во флаконы из полиэтилена или полиэтилентетрафталата, укупоренных полиэтиленовыми крышками. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 6 контурных ячейковых упаковок или один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 120 таблеток во флаконы из полиэтилена или полиэтилентетрафталата, укупоренных полиэтиленовыми крышками. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «ФАРМКОМПАНИЯ»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Капаметин

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Лекарственное взаимодействие
• Условия отпуска

Состав

Активное вещество:капецитабин;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 95 мг, кросповидон — 16 мг, магния стеарат -5 мг, крахмал кукурузный — 37 мг.

Показания к применению Капаметин

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Противопоказания к применению Капаметин

Тяжелые непредсказуемые реакции в анамнезе при лечении фторпиримидином, повышенная чувствительность к капецитабину и 5-фторурацилу.

Рекомендации по применению

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Применение Капаметин при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме. Как в здоровых, так и в опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата, которые оказывают цитотоксическое действие.

Побочные действия Капаметин

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, ухудшение аппетита, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия, нарушение вкусовых ощущений.

Cо стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, выраженная сонливость, головная боль, парестезии, головокружение, нарушения сна, астения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, трещины кожи.

Прочие: усиление слезоотделения, повышение температуры, возможно обезвоживание, уменьшение массы тела, возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие (наиболее вероятно у пациентов с ИБС), отеки нижних конечностей, анемия.

Особые указания

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами возможно нарушение показателей свертывания крови и развитие кровотечений (необходимо регулярно контролировать параметры свертывания).

Условия отпуска

Отпускается по рецепту