Изопринозин отзывы для детей врачей инструкция

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Продолговатые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской на одной стороне. Без запаха или с легким аминовым запахом.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

При передозировке показано промывание желудка и симптоматическая терапия.

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, 500 мг. По 10 табл. в блистере ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 2, 3 или 5 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную. На пачку картонную дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Производитель

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Изопринозин при ВПЧ – эффективное противовирусное средство ненаправленного действия, которое борется с различными штатами вируса папилломы человека. Препарат выпускается в форме таблеток и может приниматься детьми с 3 лет. Специалисты и покупатели оставляют в основном положительные отзывы о действии медикамента. Средство позволяет предотвратить дальнейшее развитие папиллом и бородавок, появление новых очагов болезни, повышает общий иммунитет и борется с репликацией вирусного РНК.

Состав и принцип действия

Изопринозин от папиллом состоит из инозин пранобекса (активное вещество). Данное соединение оказывает положительное влияние на иммунную систему организма, обладает неспецифическим противовирусным действием. Изопринозин влияет на вирусную РНК и приостанавливает репликацию вирусов, а также распространение зараженных белков. За счет этого прекращается развитие вируса, организму становится легче побороть его.

Кроме того, данные таблетки от бородавок и папиллом усиливают выработку лимфоцитов. Они подавляют деятельность вирусов и вырабатывают естественный интерферон альфа – сильнейшее противовирусное вещество, которое помогает не только при ВПЧ, но и при гепатитах. Однако, учитывая, что генерация интерферона ограничена естественными дозировками, вещество действует только на более слабые вирусы.

Изопринозин при кондиломах (ВПЧ полового типа) подавляет не только деятельность самого вируса, но и воспалительные процессы в малом тазу, которые часто стимулируют развитие вируса папилломы человека. За счет этого восстанавливается иммунитет, снижается количество осложнений; организм самостоятельно справляется с вирусом.

Так как ВПЧ – неизлечимое вирусное заболевание, изопринозин не позволяет провести полноценную терапию. Однако этот препарат приостанавливает репликацию вируса, чего достаточно для достижения лечебного эффекта. Во время приема средства:

• прекращается появление новых очагов кондилом;
• происходит отмирание уже образовавшихся бородавок (не всегда);
• значительно снижается риск развития рака на фоне ВПЧ.

За счет благоприятного воздействия на иммунитет организма даже после отмены курса некоторое время сохраняется лечебный эффект.

Показания и противопоказания

Изопринозин назначается при впч 16 типа, ВПЧ 56 и 18 типа, а также многих других штаммах. Он обладает неспецифическим противовирусным действием, поэтому может помогать против всех штаммов вируса папилломы человека. В случае заражения паппиломавирусной инфекцией препарат лучше всего поможет против папиллом в гортани и в области половых органов. 

Изопринозин действует и против других вирусных заболеваний:

Изопринозин назначается при впч 16 типа, ВПЧ 56 и 18 типа, а также многих других штаммах

• герпесных инфекций, в том числе вируса Эпштейна-Бара, вызывающего разрастание лимфоидных тканей;
• контагиозного моллюска;
• гриппа и ОРВИ;
• кори;
• опоясывающего лишая;
• мононуклеоза.

Поможет ли данное средство бороться со СПИДом при ВИЧ? К сожалению, изопринозин не обладает никаким действием против данного вируса.

Препарат не помогает при бактериальных инфекциях, например, при хламидиозе. Он может только снизить воспалительный процесс.

Противопоказания к применению изопринозина следующие:

• возраст до 3 лет (или вес до 15 кг);
• подагра;
• аритмические нарушения сердцебиения;
• камни в мочевыделительной системе;
• индивидуальная непереносимость компонентов состава.

В случае обнаружения признаков аллергии прием препарата следует остановить, а пациенту – обратиться к врачу.

Как применять изопринозин при ВПЧ

Как принимать изопринозин от кондилом и папиллом взрослым и детям? Инструкция по применению подробно описывает данный процесс. 

Лечение изопринозином проводится при помощи таблеток. Их удобно брать с собой на работу или в дорогу. Препарат нужно употреблять согласно установленной дозировке 3-4 раза в день. Установленное количество таблеток, не разжевывая, запивают водой. Пациент может принимать препарат независимо от приемов пищи, натощак или после еды.

После месяца терапии пациенту обязательно нужно посетить врача для контроля функций печени и почек. Рекомендуется наблюдаться у врача каждые две недели, чтобы проверять эффективность лечения и корректировать дозировку исходя из индивидуальных показаний.

Правила расчета дозировки

При папилломах дозировка рассчитывается исходя из массы тела пациента

При папилломах дозировка рассчитывается исходя из массы тела пациента. Доза для детей с 3 лет составляет 250 мг на 5 кг веса. Полученную путем вычислений дозу делят на 3 или 4 приема. В день детям можно давать не более 50 мг на один килограмм веса.

У взрослых максимальная дозировка составляет от 3 до 4 г. Точную дозу следует рассчитывать исходя из веса, а также показаний специалиста. Стандартная дозировка для пациента – от 6 до 8 таблеток дозировкой 500 мг. Прием разбит на 3-4 части. Рассчитывают дозировку так же, как и у детей: по 250 мг на 5 кг веса. Если вес пациента превышает 80 кг, то следует остановиться на дозе 4 грамма в сутки.

Длительность терапии и количество курсов

Курс лечения и схема приема зависят от типа ВПЧ и наличия осложнений. Схема лечения при стандартном ВПЧ, не осложненном дополнительными заболеваниями и не рецидивирующем, следующая:

• ежедневная доза у взрослых – 3 таблетки 2 раза в день;
• детям необходимо принимать по 250 мг на 5 кг веса за 3-4 приема;
• длительность терапии составляет от 14 до 28 дней в зависимости от скорости проявления терапевтических эффектов.

Сколько пить препарат при кондиломах рецидивирующего характера? Применять следует то же количество таблеток, что и при стандартном ВПЧ. Однако курс терапии необходимо повторить: 3 курса по 14-28 дней с интервалом в 1 месяц. Препарат может применяться как единственное лечебное средство или являться дополнительной процедурой после деструктивного удаления образований.

При дисплазии шейки матки, вызванной папилломами, необходимо принимать 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 суток. Затем курс нужно дважды повторить, делая перерывы по 10 дней.

Побочные эффекты и сочетание с алкоголем

Изопронизин не следует совмещать с алкогольными напитками. Это может вызвать повышенную нагрузку на печень. В результате пагубного воздействия этанола вкупе с токсическими веществами препарата разрушаются гепатоциты. Это может привести к образованию соединительной ткани на месте функционирующих клеток и, как следствие, к фиброзу печени.

Кроме того, когда пациент одновременно употребляет медикамент и спиртные напитки, из-за повышенной нагрузки на печень та работает медленнее и несвоевременно выводит токсины. Из-за этого токсические вещества накапливаются в организме. Они оказывают негативное влияние на почки, могут сказываться на состоянии нервной системы.

О совмещении противовирусного медикамента с препаратами на основе этанола следует проконсультироваться со специалистом.

Возможны различные побочные эффекты (как на фоне приема алкоголя, так и ввиду передозировки или аллергических реакций):

• тошнота и рвота;
• боли в животе;
• головная боль и головокружение;
• зуд кожи;
• болевые ощущения в области суставов, особенно при наличии заболеваний хрящевой ткани;
• нарушения сна;
• диарея или запор.

Постоянные побочные эффекты являются основанием к прекращению терапии и подбору аналогов.

Аналоги

Изопринозин – действенное лекарство от папилломы человека, однако у препарата много побочных эффектов, он отличается высокой ценой и длительным курсом терапии. Чем можно заменить этот медикамент?

Аналоги дешевле, но не всегда гарантируют отсутствие побочных эффектов. Пейте представленные медикаменты только после консультации с врачом.

Один из основных аналогов – Циклоферон

Один из основных аналогов – Циклоферон. Он немного дороже (190 рублей против 250 за 10 таблеток). При этом общее количество таблеток за весь курс терапии составляет от 20 до 40, что значительно меньше, чем при использовании изопринозина. Препарат помогает против герпетической инфекции и гриппа. Точное лечебное действие против папиллом не установлено.

Подойдет также индинол. Препарат стоит 2200 рублей за 60 таблеток, при этом принимать необходимо по одной таблетке в течение 21 дня. Большая упаковка подойдет для партнеров, так как лечение ВПЧ рекомендовано сразу у обоих половых партнеров из-за высокого риска передачи во время половых контактов. Индинол не является иммуномодуляторов, он обладает лишь противовирусным действием. Его прием нужно сопровождать применением препаратов для улучшения иммунитета.

Мнение врачей и покупателей

Противовирусное лечение на основе изопринозина широко применяется в медицинской практике. Инфекционистами и дерматологами отмечается, что воздействие препарата в основном положительное. Он позволяет приостановить распространение множества вирусов, избавляет пациента от неприятных симптомов.

Среди минусов, которые отмечают пациенты и доктора – побочные эффекты и дорогостоящее лечение. В связи с длительностью применения (время лечения составляет от 14 до 30 дней), а ежедневно необходимо принимать от 6 до 8 таблеток, на терапию тратятся большие средства.

Отзывы в целом положительные. Понять, кому препарат поможет, а у кого вызовет аллергию, можно только после консультации со специалистом. Людям, которые собираются начать терапию, рекомендуется пройти иммунограмму. Это поможет избежать возникновения неприятных побочных эффектов.

Лечение изопринозином проводится только после консультации со специалистом. Обращение к врачу обязательно для достижения высокого эффекта и во избежание побочных эффектов со стороны ЖКТ, ЦНС и многих других систем организма.

Видео

Инопринозин аналоги.

Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Детские инфекции»; № 4; 2008; стр. 35-41.

Л. В. Осидак, В. В. Зарубаев, Е. В. Образцова, Е. С. Эрман, В. П. Дриневский
ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург

В опытах in vitro и in vivo доказаны наличие у иммуномодулятора изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, PC- и парагриппозных вирусов, а также способность защищать животных от летальной гриппозной инфекции. Постмаркетинговыми клиническими наблюдениями над 2503 детьми в возрасте 1 года и старше с ОРВИ в сезон февраль—май 2007 года в 13 городах России силами 121 врача доказано, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у часто болеющих, с наличием аллергозов, хронических инфекций ЛОР органов и респираторного тракта и т. д.).

Ключевые слова: изопринозин, противовирусная активность, лечебно-профилактическая эффективность, преморбидный фон, часто болеющие дети

Isoprinosin In Therapy Of Acute Respiratory Viral Infections In Frequently Ill Children

L. V. Osidak, V. V. Zarubaev, E. V. Obraztsova, E. S. Erman, V. P. Drinevsky
Influenza Research Institute RAMS, St. Petersburg

Clinically available immunomodulator Isoprinosin is shown in in vitro experiments to possess moderate anti-viral activity regarding human and avian influenza viruses, respiratory syncitial virus, and human parainfluenza virus. Using animal model of influenza infection Isoprinosin is also shown to protect mice from lethal influenza. Further, post- marketing study was realized by the observation over 2503 children above 1 -year old with diagnosed acute respiratory viral disease (ARVD), by 121 physician during the period Feb-May 2007 in 13 cities of Russia. In this study Isoprinosin was shown to possess reliable efficacy for treatment and prophylaxis of ARVDs, in particular in patients with complicated premorbid history (frequently ill, with allergic reactions, chronic ENT and respiratory infections, etc.).

Key words: Isoprinosin, anti- viral activity, efficacy for treatment and prophylax, premorbid history, frequently ill children

Ежегодная заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) характеризуется стабильно высоким уровнем, составившим в 2007 году 19 630,9 на 100 тыс. населения, а среди детей в возрасте до 17 лет — 66 487,2 на 100 тыс. (выше в 3,38 раза, чем у взрослых) без тенденции к снижению [1 ].

Наиболее подвержены ОРВИ дети, входящие в состав диспансерной группы под дефиницией: часто болеющие дети (ЧБД). На совокупность ОРВИ у них приходится 47,1 —75,0% от всех зарегистрированных заболеваний у детей [2, 3]. Эти дети образуют группу риска по развитию хронических заболеваний носоглотки, бронхов и легких, возникновения вторичной иммуносупрессии [4]. Основными причинами частых ОРВИ, кроме анатомо-физиологических особенностей респираторного тракта, являются транзиторные изменения иммунной системы, в том числе интерферонпродуцирущей активности клеток, о чем свидетельствуют не столько большая частота ОРВИ, сколько постоянная тенденция к пролонгации заболевания [5— 7].

Перспективным направлением в поиске лекарственных средств, повышающих резистентность организма, является разработка иммуномодуляторов с противовирусной активностью, среди которых существенный интерес представляет изопринозин (инозин пранобекс), производства «Тева Фармацевтические предприятия Лтд» (Израиль); разрешенный для применения на территории РФ, в том числе и в педиатрической практике (Регистрационное удостоверение П № 15167/01 от 10.05.2007, выданное Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител и образование цитокинов, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и NK-клеток [8]. Изменяя стереохимическую структуру рибосом, препарат подавляет синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию ДНК- и РНК-содержащих вирусов, а также блокирует их репродукцию путем повреждения генетического аппарата.

Целью настоящего исследования было изучение противовирусной и лечебной активности изопринозина в опытах in vitro и in vivo, а также проведение статистического мониторинга леебной эффективности препарата при ОРВИ у ЧБД в условиях обычной медицинской практики.

Материалы и методы исследования

В работе использовался препарат изопринозин в таблетках по 500 мг.

Противовирусные свойства и цитотоксичность изопринозина были изучены на клеточных культурах и животных (белые беспородные мыши-самки массой 14—16 г) в отношении эпидемически актуальных вирусов: гриппа человека (A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Aichi/2/68 (H3N2), B/Victoria /35/72 или B/Lee/40) и вируса гриппа птиц (A/Mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2)), а также респираторно-синцитиального (штамм Long), парагриппозного 3 типа и адено-5 типа вирусов человека. Противовирусную активность оценивали по снижению титров вирусов на фоне введения препарата при сравнении с титрами вирусов в контроле.

Животным изопринозин вводили перорально по лечебной схеме в дозах 170 и 500 мг/кг массы в 0,2 мл физиологического фосфатного буфера через 24, 48, 72, 96 и 120 часов после интраназального заражения экспериментальной гриппозной инфекцией, обусловленной вирусами A/Aichi/2/68 (H3N2), A/Mallard/Pennsylvania/ 10218/84 (H5N2) и B/Lee/40. В качестве плацебо использовали этот же буфер, референс-препаратом служил ремантадин, а отрицательным контролем — интактные животные. На 3 сутки после инфицирования по 5 животных из каждой группы вскрывали и определяли в их легочной ткани инфекционную активность вируса гриппа. Ежедневно в течение 14 дней фиксировали смертность мышей, определяли процент смертности (отношение числа павших к общему числу зараженных), индекс защиты (отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе) и среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ).

Оценка результатов постмаркетингового клинического исследования эффективности включения изопринозина в терапию ОРВИ у детей, инициированного группой компаний TEVA в рамках программы «Здоровый ребенок», осуществлялась путем обработки карт наблюдения за характером течения заболевания у 2503 пациентов, получавших или не получавших (контрольная группа) данный препарат в сезон февраль — май 2007 года. Изучение эффективности изопринозина проводилось силами 121 врача в 13 городах России, в том числе: в Москве, Нижнем Новгороде, Санкт-Петербурге, Барнауле, Ростове-на-Дону, Новосибирске, Волгограде, Самаре, Дзержинске, Воронеже, Перми, Ярославле, Бердске.

Результаты и их обсуждение

Выявлено, что изопринозин не проявлял достоверной цитотоксичности в клеточных культурах ни в одной из исследованных концентраций (8—1ООО мкг/мл) и обладал умеренной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, PC- и парагриппозного, и менее выраженной — по отношению к аденовирусу, что согласуется с данными других исследователей [9].

Применение изопринозина по лечебной схеме при экспериментальной гриппозной инфекции способствовало статистически значимому снижению смертности животных (табл.1, рис. 1).

Таблица 1.

Влияние изопринозина на течение экспериментальной летальной гриппозной инфекции у белых мышей

Препарат	Показатели гриппозной инфекции при использовании вируса
A/Aichi/2/68 (H3N2)	A/Mallard/Pennsylvania/ 10218/84 (H5N2)	B/Lee/40
СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %	СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %	СПЖ, сут.	Смертность,%	Индекс защиты, %
Изопринозин (лечебная схема)	500 мг/кг	12,7 ± 0,67*	40,0	46,7	12,2 ±0,66*	50,0	34,2	11,7 ±0,32*	55,0	30,5
170 мг/кг	11,7 ±0,65	60,9	18,8	12,0 ±0,65	61,9	18,5	11,3 ±0,66	65,2	17,6
Контроль вируса	10,8 ± 0,69	75,0	—	10,0±0,59	76,0	—	10,1 ±0,56	79,2	—
Ремантадин	14,1 ±0,49*	14,3*	81,0	13,8 ±0,55*	20,0	73,7	10,8 ±0,73	66,7	15,8

СПЖ — средняя продолжительность жизни; * — различия показателей статистически значимы по отношению к контролю

Рисунок 1. Динамика смертности животных при гриппозной пневмонии, вызванной различными вирусами гриппа, в условиях применения изопринозина. Инфицирующая доза — 1 LD50

Имело место также уменьшение содержания вируса в том числе и гриппа В, в легочной ткани, чего не наблюдали на фоне ремантадина, что было расценено как несомненное достоинство препарата (табл. 2).

Таблица 2.

Противовирусная активность изопринозина в отношении вирусов гриппа по результатам титрования вируса в легких животных

Препарат	Титр вируса в легочной ткани на 3 сутки после заражения
A/Aichi/2/68	A/Mallard/Pennsylvania/10218/84	B/Lee/40
Изопринозин 500 мг/кг лечебная схема	5,7 ±0,27*	6,0 ±0,01*	2,2 ±0,14*
Изопринозин 170 мг/кг лечебная схема	6,3 ± 0,27	6,3 ± 0,27	3,0 ± 0,24
Ремантадин	3,7 ±0,27*	4,5 ±0,24	3,2 ±0,36
Контроль без препаратов	7,0 ±0,24	7,2±0,14	3,8 ±0,27

* — отличия от показателей в контроле статистически значимы при р< 0,01

Следует отметить, что эффект препарата был дозозависимым, статистически значимые различия между показателями в опытной и контрольной группах животных были более четкими при использовании изопринозина в более высокой дозе (500 мг/кг массы мышей).

Из наблюдавшихся 2311 детей, получавших в составе комплексной терапии изопринозин, преобладали дети школьного возраста (в контрольной группе — дошкольники). Мальчиков было примерно столько же, сколько и девочек.

Каждый второй ребенок в сравниваемых группах болел более 5 раз в течение года, предшествовавшего наблюдению, что свидетельствовало о сниженном иммунном статусе как в группе детей, получавших изопринозин, так и в контрольной группе (табл. 3).

Таблица 3.

Заболеваемость ОРВИ детей в течение одного года, предшествовавшего наблюдению

Группы детей	Число детей	Частота эпизодов ОРИ в течение одного года до начала наблюдений (абс./%)
1-4	5-6	≥ 7	Всего
Изопринозин	2311	1276/55,2	534/23,1	456/19,7	2266/98,05
Контроль	192	95/49,48	18/9,37	26/13,54	139/72,4

У большинства наблюдавшихся детей (63,6%) имел место осложненный преморбидный фон, в основном, в виде рецидивирующих инфекций ЛОР-органов или органов дыхания, а также другой патологии, вызывающей дисбаланс иммунного статуса пациентов (хронические инфекции, проявления дермато- или респираторного аллергозов, бронхиальная астма (БА) и т. д. (табл. 4).

Таблица 4.

Сопутствующая патология у детей с ОРВИ, получавших изопринозин

Преморбидный фон	Частота фоновой патологии у детей (абс./%)
Изопринозин, n=2311	Контроль, n= 192
Рецидивирующие инфекции	ЛОР органов	1354/58,59*	20/ 10,42
дыхательных путей	598/25,87*	6/3,13
Другая патология	ЧБД, ИДС	381/16,49*	59/30,73
Хронические нерецидивирующие инфекции	92/3,98*	0
БА	48/2,08*	1/0,52
аллергозы	32/1,38	4/2,08
ЛОР патология	61/2,64*	1/0,52
Всего	536/23,19*	65/33,85
Всего с осложненным фоном	1470/63,6*	80/41,67
Всего с неосложненным фоном	841/36,39*	112/58,33

ЧБД — часто болеющие дети; ИДС — иммунодефицитное состояние; БА — бронхиальная астма; * — различия показателей в сравниваемых группах статистически значимы

В ряде случаев у одного и того же ребенка наблюдались несколько нозологических форм, что являлось показателем необходимости включения в терапию иммуно-корригирующих препаратов. Подобная закономерность была обнаружена и у детей группы контроля, кроме частоты рецидивирующих процессов в носоглотке и респираторном тракте.

У большинства детей, независимо от возраста, клинически был поставлен диагноз ОРВИ (табл. 5). Грипп у больных, получавших изопринозин, был зарегистрирован в 13,0%, у пациентов контрольной группы — в 7,3% случая. Доминировали проявления назофарингита на фоне тех или иных симптомов интоксикации (лихорадочная реакция, головная боль или миалгия, адинамия, вялость, недомогание, снижение аппетита). У каждого третьего ребенка, преимущественно у получавших изопринозин, было выявлено поражение гортани или трахеи, а вовлечение в процесс бронхов наблюдалось достоверно чаще у пациентов контрольной группы. В 13,0—8,9% случаев развивались поражения ЛОР-органов (в основном синуситы, отиты или их сочетания).

Таблица 5.

Диагноз заболевания (основной, нозологический и осложнения) у наблюдавшихся детей.

Диагноз	Частота признака у детей разного возраста (абс./%)
1 —2 года	3—6 лет	7-18 лет	Всего
И, n =379	К, n=57	И, n=850	К, n=97	И, n= 1082	К, n=38	И, n = 2311	К, n= 192
Основной	грипп	26/6,86	0	69/8,11	4/4,12	201/18,57	10/26,32	290/12,55	14/7,29
ОРВИ	353/93,14	57/100,0	787/91,89	93/95,88	881/81,43	28/73,68	2021/87,45	178/92,7
Нозологический	назофарингит	211/55,7*	41/71,93	496/58,35*	75/77,32	743/68,67	20/52,63	1450/62,74*	136/70,83
ларинго/трахеит	105/27,7*	0	198/23,66*	8/8,25	224/20,68*	4/10,53	527/22,8*	12/6,25
ОРЗ + бронхит	63/16,62*	16/28,07	93/10,85	14/14,43	115/11,13*	14/36,84	271/11,72*	44/22,92
ЛОР-осложнения	синусит	21/5,5*	0	42/4,94	2/2,06	111/10,26	4/10,53	174/7,53*	6/3,13
отит	29/7,65	3/5,3	45/5,29	6/6,19	12/1.1	2/5,26	86/3,72	11/5,73
отит + синусит	6/1,58*	0	21/2,47*	0	8/0,74*	0	35/1,51*	0
ангина	2/0,53*	0	0	0	0	0	2/0,9*	0
стоматит	2/0,53*	0	1/0,12*	0	0	0	3/0,13*	0
Всего	61/16,1*	3/5,3	109/12,8	8/8,25	131/12,1	6/15,79	301/13,0	17/8,9

И — изопринозин, К — контроль; n— число детей в группе;* — различия показателей в сравниваемых группах статистически значимы

Сравнительный анализ показал, что применение изопринозина у детей всех возрастных групп, независимо от фона, способствовало сокращению продолжительности практически всех симптомов заболевания, в том числе: лихорадочной реакции, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке (рис. 2).

Рисунок 2. Продолжительность клинических симптомов ОРИ у детей различного возраста при изучении лечебной эффективности Изопринозина

В целом, на фоне изопринозина имело место сокращение общей продолжительности заболевания, в том числе и у лиц с осложненным преморбидным фоном (табл. 6). У большинства детей, получавших изопринозин, независимо от преморбидного фона, продолжительность ОРВИ не превышала 6—8 дней (63,72 и 70,14% соответственно) в сравнении с детьми контрольной группы (25,0 и 4,2% соответственно). Следует отметить, что продолжительность заболевания ≤ 5 дней наблюдалась только у детей основной группы. В период диспансерного наблюдения за детьми (4 месяца) изучалась возможность применения изопринозина не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью путем назначения нескольких курсов препарата, причем среди получавших его были преимущественно дети дошкольного возраста (65,6 против 34,4% школьников). Школьникам назначался в основном курс изопринозина.

Таблица 6.

Частота общей продолжительности ОРВИ у различных групп детей при оценке эффективности изопринозина

Препарат	Наблюдаемые группы	Число детей	Частота общей продолжительности ОРВИ в днях (абс./%)
≤5	6-8	9-12	13-15	≥16
Изопринозин	ОРВИ, грипп	А	841	168/19,97*	368/43,75*	103/12,25*	20/2,38*	4/0,48*
Б	1470	317/21,56*	714/48,57*	269/18,3*	74/5,04*	13/0,88
Бронхит	271	23/8,48*	73/26,94*	102/37,64	56/20,66*	5/1,85
Контроль	ОРВИ, грипп	А	100	0	25/25,0	71/71,0	4/4,0	0
Б	48	0	2/4,2	31/64,6	13/27,1	2/4,2
Бронхит	44	0	1/2,3	19/43,2	20/45,5	4/9,1

* — как в табл. 5

Если заболеваемость ОРВИ в течение предшествующего года, в том числе и за 4 месяца до применения препарата, среди детей получавших 1 и 2—3 курса препарата, практически была неотличимой, то частота в динамике наблюдения зависела от числа проведенных курсов (табл. 7). Так, среди детей, получивших 1 или 2 курса препарата, ни разу не заболело около 80,0% детей, а среди получивших 3 курса — таких было 90,9% т. е. применение изопринозина способствовало достоверному снижению заболеваемости по крайней мере еще в течение 4 месяцев даже после одного курса приема препарата, но увеличение числа курсов до 3 статистически значимо уменьшало частоту возникновения ОРВИ.

Таблица 7.

Профилактическая эффективность изопринозина у ЧБД

Число курсов	Число детей, n	Число случаев ОРВИ (М ± m)
за предшествующие	за период наблюдения (4 месяца)
1 год	4 мес.	Неболело (абс./%)	Число случаев ОРВИ
1-2	≥3	М± m
1	823	4,94 ± 0,13	1,65 ± 0,04	667/81,0	132/16,1	24/2,9	0,3±0,03*
2	109	5,44 ± 0,46	1,81 ±0,15	91/83,5	103/15,6	1/0,9	0,23 ± 0,06*
3	22	5,3 ± 0,2	1,8 ± 0,07	20/90,9	2/9,1	0	0,09 ±0,004*•

* — различия показателей статистически значимы по отношению к частоте ОРВИ за 4 месяца до применения изопринозина; • — по отношению к частоте ОРВИ среди получивших 1 курс препарата

У преобладающего большинства детей и их родителей какие-либо жалобы на негативные реакции, связанные с препаратом, отсутствовали (табл. 8). Частота выявленных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на введение изопринозина была невелика и не сопровождалась его отменой.

Таблица 8.

Частота развития НЯ у детей, получавших изопринозин

НЯ	Частота развития НЯ (абс/%)
Изопринозин, n= 2311	Контроль, n= 192
Тошнота	75/3,25	Нет данных
Боль в эпигастрии	25/1,08
Сухость кожи	17/0,74
Повышение AJIT	1/0,04
Алл. реакции	3/0,13
Сонливость	1/0,04

НЯ — нежелательные явления

Сравнительный анализ клинической эффективности применения изопринозина и комплекса препарата с другими иммуномодуляторами (рекомбинантный α-2 интерферон в различных вариантах, индукторы интерферона — амиксин, циклоферон, иммунал, бактериальные лизаты — имудон, ликопид и др.) показал отсутствие необходимости в использовании этих сочетаний (табл. 9).

Таблица 9.

Сравнительный анализ эффективности изопринозина и его сочетания с другими иммунокорректорами у детей с ОРВИ

Препарат	Число детей, n	Продолжительность симптомов у детей при ОРВИ (в днях), M±m	НЯ
Лихорадочная реакция	Интоксикация	Катаральные явления в носоглотке	Продолжительность заболевания
изопринозин	1824	2,56 ± 0,03	3,06 ± 0,07	5,57 ± 0,07	7,31 ±0,07	80/4,4
изопринозин + иммунотерапия	216	3,05±0,17*	4,12 ± 0,19*	6,29 ±0,21*	8,98±0,19*	31/14,4*

*различия показателей статистически значимы по отношению к сравниваемой группе

Продолжительность всех симптомов ОРВИ при включении в терапию только одного изопринозина была достоверно меньшей, чем при его сочетании с другими иммунокорректорами. При этом число НЯ у детей сравниваемой группы было достоверно более частым, чем на фоне одного изопринозина.

Выводы

1. В опытах in vitro и in vivo доказано наличие у изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, РС-, и парагриппозных вирусов, показана способность препарата оказывать защитное действие на животной модели в отношении летальной гриппозной инфекции.
2. Изопринозин обладает достоверной лечебной эффективностью при ОРВИ у детей старше одного года жизни с любыми фоновыми заболеваниями, способствуя статистически значимому сокращению продолжительности симптомов ОРВИ (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке) и, соответственно, заболевания в целом.
3. При включении изопринозина в комплексную терапию ОРВИ у детей не требуется дополнительного использования иных средств иммуннокоррекции.
4. У детей с нарушенным преморбидным фоном изопринозин может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической (оздоровительной) целью, что способствует статистически значимому снижению у них заболеваемости ОРВИ.
5. Развитие нежелательных явлений (НЯ) в ответ на применение изопринозина было нечастым и не сопровождалось отменой препарата.

Литература:
1. Инфекционная заболеваемость за январь-декабрь 2007 г. в Российской Федерации / Детские инфекции. — 2008. — Т. 7, № 1. — С. 3.
2. Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления/ В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов. — Саратов, 1986. — С. 89.
3. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей / Л. С. Балева и др. — М.: Медицинская технология, 2006. — 46 с.
4. Таточенко В. К. Практическая пульмонология детского возраста. — Москва, 2001. — 268 с.
5. Ярцев М. Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей / М. Н. Ярцев, К. П. Яковлева // Иммунология. — 2005. — № 1. — С. 36-43.
6. Образцова Е. В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей: Автореф. дисс. … к.м.н. — СПб, 2007.
7. Часто болеющие дети: мифы и реальность / Н. В. Зиновьева и др. // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005. — № 1.- С. 26-30.
8. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex / M. Golebiowska-Wawrzyniak et al. // Pol. Merkuri-usc. Lek. — 2005. — V. 19. — P. 379-382.
9. The anti-influenza effect of rimantadine and isoprinosine when used in combination in mice / S. Pancheva, G. Gegova, V. Maksimova, N. Manolova // Acta Microbiol. Bulg. — 1990. — P. 26-29.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Для цитирования. Сичинава И.В. Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике // РМЖ. 2015. No 22 С. 1314–1316. 

Введение
     Заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) занимает ведущее место в структуре общей инфекционной заболеваемости населения как во всем мире, так и в нашей стране и характеризуется стабильно высоким уровнем [1–3]. Среди детей в возрасте до 17 лет ее уровень составляет более 60 тыс. случаев на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых, в 3,3 раза), в т. ч. гриппом – 979, превышая уровень у взрослых в 2,8 раза). При этом тенденции к снижению заболеваемости ОРВИ не наблюдается [4–6].
     Часто болеют дети младшего возраста, которые впервые начинают посещать детские учреждения, – так называемые часто болеющие дети (ЧБД). Иммунитет, формирующийся после перенесенных ОРВИ, вызываемых различными возбудителями, является видо- и типоспецифичным, что обусловливает частое возникновение новых случаев заболевания [7, 8]. Эти дети составляют группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов, легких, респираторного аллергоза и бронхиальной астмы [6, 8, 9].
     Известно, что этиологические формы ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, риновирусная и другие инфекции) отличаются клиническим полиморфизмом, имея в то же время сходные эпидемиологические и иммуно-патогенетические закономерности. Общим для всей группы болезней является преимущественное поражение слизистых оболочек дыхательных путей, что обусловливает сходные подходы к организации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. В тех случаях, когда система защиты организма функционирует удовлетворительно, инфекционный процесс прерывается или не сопровождается развитием выраженных клинических проявлений, поскольку адекватность защитных механизмов способствует быстрой инактивации и элиминации возбудителя, восстановлению нарушенных функций и выздоровлению [3, 6–8].
     В то же время при нарушениях неспецифической защиты и функции иммунной системы происходит активная репродукция возбудителя, при этом продукты его взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками попадают в кровь, обусловливая быстрое развитие заболевания, часто с развитием осложнений.
     Для лечения ОРВИ назначают в основном симптоматические и патогенетические средства, спектр противовирусной активности химиопрепаратов, разрешенных для применения в детской практике, достаточно узок. Немногочисленным является ряд лекарственных средств (ЛС), способных активизировать неспецифическую резистентность детского организма, – в первую очередь интерфероны и их индукторы, а также адаптогены различного происхождения. Нередко назначаемые ЛС (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты) способствуют развитию дисбаланса иммунной системы и утяжелению повторных заболеваний. Эта ситуация особенно характерна для детей, относящихся к категории ЧБД. В последнее время появились сообщения об иммуносупрессирующем действии возбудителей герпетических инфекций, нередко персистирующих в организме этих детей [4, 5, 10, 11].
     Существенный интерес представляет противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), разрешенный для применения у детей в возрасте 3-х лет и старше. Клинические исследования показали, что он хорошо переносится пациентами, практически не сопровождается развитием нежелательных явлений, что, вероятно, обусловлено близостью (родственностью) составляющих препарата эндогенным веществам, обнаруженным в организме [12, 13].
     В 2011 г. Изопринозин зарегистрирован в РФ как препарат для лечения гриппа и других ОРВИ. Изопринозин – синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает его биодоступность для лимфоцитов и таким образом усиливает его иммуномодулирующие свойства [2, 4].
     Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма ко всем типам вирусов.
     Цель исследования – анализ литературных данных о применении Изопринозина в лечебной практике в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.

Механизм действия препарата
     Изопринозин производства «Тева Фармацевтические предприятия» Лтд. (Израиль) разрешен для применения на территории РФ у детей и взрослых в качестве иммуномодулятора с противовирусной активностью. В его состав входят: комплекс инозина (гипоксантин-рибозид), параацетил аминобензойная кислота (ацедобен); N,N-диметиламино-2-пропанол (димепранол) в соотношении 1:3.
     Установлено, что действие ЛС основано на его способности восстанавливать и усиливать деятельность клеток иммунной системы. Препарат повышает способность организма противостоять инфекциям, обладая как противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro), так и иммуномодулирующим действием.
     Продемонстрировано, что иммуномодулирующая активность Изопринозина обусловлена в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Препарат ускоряет дифференцировку костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, усиливая их пролиферативную активность, повышая функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, стимулируя образование цитокинов, в частности интерлейкинов-1 и 2 и интерферонов, усиливая продукцию антител В-клетками а также хемотаксическую и фагоцитарную активность макрофагов [14, 15].
     Как известно, инозин, являясь природным пуриновым соединением, присутствующим в пище, входит в состав ряда жизненно важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (аденозинтрифосфат, гуанозинтрифосфат) и циклических пуриновых нуклеотидов и принимает участие во многих процессах, происходящих в живом организме. Изменяя стереохимическую структуру клеточных рибосом, препарат нарушает синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию и репродукцию вирусов, повреждая их генетический аппарат [14, 15].
     Доказано, что препарат имеет высокую биологическую доступность, быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови после орального введения макакам–резус достигается через 1 ч, его компоненты DIP (N,N-диметиламино-2-пропанол) и PAcBA (p-ацетамидобензойная кислота) были выявлены в моче в дозе 94–100% от дозы препарата, введенного в/в, что свидетельствует о быстром и практически полном всасывании препарата из желудочно-кишечного тракта [14].
     Подобные результаты были получены у людей. После попадания в организм компоненты Изопринозина быстро подвергаются метаболизму. Метаболитами инозина являются: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота, аллантоин, аденин, аденозин и гуанозин гуанин; PAcBA и DIP-N. Период полувыведения инозина – 50 мин, а второй составляющей комплекса – 3–4 ч. При приеме 4 г препарата в день через 24 ч с мочой выводится 84% PAcBA и его метаболитов. С мочой выводится 94% нативного DIP и DIP-оксида. 50% DIP выводится из организма через 3,4 ч, PAcBA элиминируется через 40 мин. 30% PAcBA выделяется в нативном виде, 44% – в виде метаболитов.
     Препарат применяется перорально в дозе 50 мг/кг/сут в 3–4 приема. В среднем взрослым назначается по 6–8 таблеток/сут, детям – по 1 таблетке на 10 кг массы тела. При тяжелой форме заболевания доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут и разделена на 4–6 приемов. Продолжительность терапии – 7–10 дней. С профилактической целью препарат назначают в той же дозе 2 р./сут в течение 1–2 нед.
     К настоящему времени в доклинических исследованиях показана низкая токсичность препарата [16–19].
     Противовирусные свойства Изопринозина были продемонстрированы R. Muldoon et al. в 1972 г., когда были опубликованы данные о наличии у препарата, вводимого пер­орально или интраперитонеально, свойств, ингибирующих инфекционные свойства вирусов гриппа типов А, В и герпеса на культуре клеток (первичная почка макаки–резус), а также при заражении животных (мышей), и отсутствие таковых по отношению к парагриппозному вирусу, рино- и аденовирусам [20].
     H. Ohnishi et al. (1982) выявили, что инозин пранобекс, проникая в клетки мыши, инфицированные вирусами гриппа, штамм А/Kumamoto/Y5/57 (INFV), угнетает трансляцию вирусных РНК и восстанавливает активность клеточных систем транскрипции и трансляции, подавленных в ходе вирусной инфекции, что подтвердило своеобразные противовирусные свойства этого ЛС [21].
     Было установлено отсутствие отрицательного влияния на продукцию противогриппозных антител, на синтез РНК и ДНК клетки, доказана протективная роль препарата по отношению к функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Установлена способность Изопринозина оказывать протекторное действие в отношении РНК и ДНК клетки без ингибиции антителообразования. Таким образом, выявлен двойной механизм его действия – противовирусный и иммуномодулирующий. При этом, по мнению исследователей, именно иммуномодулирующему действию принадлежит ведущая патогенетическая роль [22].
     S. Pancheva et al. (1990) было продемонстрировано, что совместное применение Изопринозина с этиотропным средством – римантадином на клеточной культуре из фибробластов куриных эмбрионов и в экспериментальных наблюдениях на мышах оказывает защитный эффект по отношению к вирусу гриппа типа A/Aichi(H3N2), превышающий сумму эффектов каждого из препаратов в отдельности, что свидетельствует о синергичном действии этих ЛС. Это позволяет совершенствовать схемы комбинированной терапии гриппа с использованием Изопринозина [23].
     Специалистами НИИ гриппа РАМН РФ было доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в т. ч. типа В и птиц подтипа H5N2, парагриппозного вируса, но менее выраженной по отношению к аденовирусу [24].

Результаты клинических исследований Изопринозина
     В течение нескольких десятков лет это ЛС используют для лечения герпесвирусных инфекций, в т. ч. заболеваний, обусловленных Herpes simplex 1-го и 2-го типов, Varicella zoster (включая ветряную оспу), цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр, возбудителями кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, папилломавирусной инфекции, подострого склерозирующего панэнцефалита, гриппа и других респираторных инфекций [2, 5, 7, 25–27].
     В наблюдениях на волонтерах R.H. Waldman, R. Gandy (1978) продемонстрировали терапевтическую эффективность Изопринозина в отношении риновирусной инфекции 21 типа [28]. D. Wiedermann et al. (1987) показали способность Изопринозина эффективно снижать выраженность симптомов поражения верхних и нижних дыхательных путей при респираторных инфекциях у детей в возрасте 4–8 лет при применении ЛС в течение 7–10 дней в дозе 50–100 мг/кг [29].
     В то же время J. Litzman et al. (1999) в плацебо-контролируемом исследовании в течение 6 нед. у 84 детей 4–8 лет, 43 из которых получали 2 р./нед. Изопринозин в ежедневной дозе 50 мг/кг, не смогли показать влияние препарата на частоту новых эпизодов ОРВИ [30]. При этом, несмотря на увеличение количества CD3+, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов после ежедневного приема препарата в течение 6 нед., исследователи не выявили различий по выраженности и продолжительности клинических проявлений заболевания.
     Исследователями Нижегородской государственной медицинской академии была изучена эффективность применения Изопринозина при реабилитации ЧБД с обнаруженными методом иммуноферментного анализа маркерами активности герпетических инфекций (20 человек из 121 обследованного в возрасте первых 3 лет жизни) в детских закрытых учреждениях [11]. Дети получали препарат согласно инструкции в течение 3 мес. по 10 дней в начале каждого месяца, в результате чего среднее число заболеваний за год снизилось с 6,25 до 4, и в группе ЧБД остался 1 ребенок (против 18, p<0,05). Таким образом, была показана высокая эффективность проведенных мероприятий.
     Сотрудниками НИИ гриппа РАМН в 2008 г. были оценены результаты клинического исследования эффективности включения Изопринозина в терапию ОРВИ у 2503 детей в возрасте 1 года и старше, в т. ч. ЧБД, получавших (2311 человек) или не получавших (192 ребенка – контрольная группа) данный препарат в составе комплексной терапии [28]. Изучение эффективности Изопринозина проводилось в сезон февраль – май в 13 городах РФ. Показано, что применение препарата было эффективным, в частности у детей при наличии осложненного преморбидного фона (у ЧБД, с наличием аллергозов, хронической инфекции ЛОР-органов). Применение этого ЛС у детей всех возрастных групп независимо от фона приводило к значимому сокращению длительности проявлений заболевания: лихорадочной реакции, интоксикации, катаральных проявлений в носоглотке [24].
     В период диспансерного наблюдения за детьми (4 мес.) была оценена профилактическая (оздоровительная) активность Изопринозина. Авторы показали, что для ее усиления могут применяться несколько курсов введения препарата преимущественно дошкольникам (65,6% против 34,4% школьников). У преобладающего большинства детей и их родителей какие-либо жалобы на негативные реакции, связанные с препаратом, отсутствовали. Частота выявленных нежелательных явлений в ответ на введение Изопринозина была невелика, и они не сопровождались отменой препарата. Это были тошнота (3,25%), сухость и кратковременное покраснение кожных покровов (0,74 и 0,13% соответственно).
     Согласно результатам изучения иммуномодулирующего действия инозина пранобекса у больных атопическим дерматитом во время рецидивов, осложненных бактериальной и вирусной инфекцией, эффективность его примерно одинакова при всех клинико-иммунологических вариантах заболевания (75–80%). Препарат назначали перорально ежедневно по 0,5 г 2 р./сут в течение 7–10 дней. У ряда больных подобные курсы повторяли дважды с 10-дневным перерывом. Исследование иммунного статуса до и после лечения установило значимое (p<0,05) повышение общего количества лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдали. Результаты клинических анализов крови и мочи после лечения не выявили какой-либо патологии. Отдаленные наблюдения показали, что количество обострений у 58% больных уменьшилось, а периоды ремиссии оказались более длительными у 80% [31]. Опыт применения инозина при атопии особенно актуален в связи с высокой частотой развития аллергической патологии у ЧБД, а также увеличением числа пациентов с аллергической патологией и частыми ОРВИ, герпесвирусной инфекцией [5, 7, 8].

Заключение
     Вышеизложенное свидетельствует о высокой медико-социальной и экономической значимости рассмотренной проблемы и обусловливает необходимость совершенствования методов лечения ОРВИ у детей. Перспективным направлением в поиске ЛС, повышающих иммунологическую резистентность организма, является разработка средств, воздействующих на данную систему.
     Анализ данных литературы свидетельствует о том, что Изопринозин является высокоэффективным противовирусным иммунокорригирующим препаратом, удобным для использования в детском возрасте, хорошо переносимым, не вызывающим побочных эффектов. Все эти характеристики позволяют широко применять это ЛС в педиатрической практике.
     В целом к настоящему времени результаты проведенных исследований показывают, что Изопринозин обладает лечебной эффективностью при многих заболеваниях, в т. ч. герпесвирусных инфекциях (различных типов), гриппе и ОРВИ, а также кори, эпидемическом паротите, вирусных гепатитах, папилломавирусной инфекции, подостром склерозирующем панэнцефалите. Его применение у детей с любыми фоновыми заболеваниями способствует статистически значимому сокращению продолжительности симптомов данных заболеваний (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке) и, соответственно, заболевания в целом.
     У детей с отягощенным преморбидным фоном препарат может быть использован как с лечебной, так и с профилактической целью, что способствует значимому снижению частоты развития повторных эпизодов ОРВИ.

Статья создана при поддержке ООО «Тева».За дополнительной информацией обращаться:OOO «Тева» Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел.:+7 495 6442234, факс: +7 495 6442235 www.teva.ru. ISPR-RU-00079-DOK-PHARM-05102017