Ингибиторы цог 2 инструкция по применению

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — это класс препаратов, которые блокируют активность фермента циклооксигеназы-2. Они широко используются в медицине для снижения боли, воспаления и лихорадки. Узнайте больше о механизме действия, показаниях и побочных эффектах селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2) — это группа лекарственных препаратов, которые используются для облегчения боли, воспаления и лихорадки. Они относятся к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и являются альтернативой традиционным НПВП, таким как аспирин или ибупрофен. Главное отличие селективных ингибиторов ЦОГ-2 заключается в их способности блокировать только циклооксигеназу-2, в то время как традиционные НПВП блокируют и циклооксигеназу-1.

Механизм действия селективных ингибиторов ЦОГ-2 заключается в том, что они подавляют активность фермента циклооксигеназы-2, который участвует в синтезе простагландинов — веществ, вызывающих воспаление и боль. Блокировка этого фермента позволяет уменьшить воспалительные процессы в организме и снизить боль.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 широко разнообразно. Они используются для лечения различных заболеваний, таких как артрит, остеоартроз, радикулит, мигрень и даже рак. Однако, перед началом приема данных препаратов необходимо проконсультироваться с врачом, так как они могут иметь побочные эффекты и противопоказания в некоторых случаях.

Побочные эффекты селективных ингибиторов ЦОГ-2 могут включать желудочно-кишечные расстройства, повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений, аллергические реакции и нарушение функции почек. Поэтому перед началом приема этих препаратов необходимо провести полное обследование и получить консультацию специалиста.

В заключение, селективные ингибиторы ЦОГ-2 представляют собой эффективную группу лекарственных препаратов, используемых для облегчения боли и воспаления. Они действуют, блокируя фермент циклооксигеназу-2, что приводит к снижению синтеза простагландинов. Однако, применение данных препаратов должно осуществляться под наблюдением врача, так как они могут вызывать побочные эффекты и иметь противопоказания.

Механизм действия селективных ингибиторов ЦОГ-2

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (Циклооксигеназа-2) являются группой фармакологических препаратов, которые воздействуют на фермент ЦОГ-2, играющий важную роль в процессах воспаления и боли. Механизм действия этих препаратов заключается в селективном подавлении активности фермента ЦОГ-2, что приводит к снижению синтеза воспалительных медиаторов — простагландинов.

Циклооксигеназа-2 — это фермент, который участвует в процессе превращения арахидоновой кислоты в простагландины, основные медиаторы воспаления и боли. ЦОГ-2 обычно синтезируется в оживленных тканях, в основном в ответ на воспалительные процессы и травмы. Однако, при некоторых заболеваниях, таких как артрит и рак, активность ЦОГ-2 может быть высокой и длительной, что приводит к хроническому воспалению и боли.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб, позволяют снизить активность фермента ЦОГ-2 без влияния на другой изоформу — ЦОГ-1. Это происходит благодаря специфическому связыванию препарата с активным центром фермента, что препятствует его функционированию. Благодаря этому механизму, селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают противовоспалительное, противоотечное и анальгезирующее действие.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 широко распространено в клинической практике для лечения различных заболеваний, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и болевой синдром после хирургических операций. Они помогают снизить воспаление, уменьшить боль и улучшить качество жизни пациентов.

Однако, несмотря на свою эффективность, селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют некоторые побочные эффекты. Они могут вызывать повышение артериального давления, повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, повышение риска развития язвы желудка и кишечника, а также нарушение функции почек. Поэтому перед началом лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 необходимо провести тщательную оценку пользы и риска для каждого пациента.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются препаратами, которые используются для снижения воспаления и боли. Они обладают способностью блокировать фермент циклоксигеназу-2 (ЦОГ-2), который играет ключевую роль в синтезе простагландинов — медиаторов воспаления.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 рекомендуется в следующих случаях:

1. Уменьшение боли. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 эффективно снижают боль, являясь альтернативой нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Они снижают воспаление и устраняют дискомфорт, оказывая облегчение пациенту.
2. Улучшение функциональности суставов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут помочь улучшить функциональность суставов при воспалительных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный артрит. Они снижают воспаление, что может привести к улучшению движимости и снижению боли.
3. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, могут использоваться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, имеющих высокий риск их развития. Они блокируют ЦОГ-2 в сосудистой стенке, что помогает снизить риск образования тромбов и улучшить кровообращение.

Однако, необходимо учитывать, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может сопровождаться побочными эффектами, такими как повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушение функции желудка и кишечника, а также аллергические реакции. Поэтому перед применением данных препаратов необходимо проконсультироваться с врачом и строго соблюдать рекомендации по дозировке и продолжительности курса лечения.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении воспалительных заболеваний

Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) являются классом препаратов, которые используются в лечении воспалительных заболеваний. Они отличаются от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) тем, что оказывают более селективное действие на ингибирование ЦОГ-2, который играет ключевую роль в воспалительных процессах.

ЦОГ-2 является одним из двух изоформ циклооксигеназы, фермента, который играет роль в синтезе простагландинов, медиаторов воспаления. ЦОГ-2 образуется при воспалении и его активность можно эффективно подавлять с помощью селективных ингибиторов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 широко используются для лечения различных воспалительных заболеваний, таких как артрит, артроз, ревматоидный артрит, остеоартрит и другие. Они снижают воспаление, уменьшают боль и улучшают функциональность суставов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут использоваться для уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний, так как они не оказывают вредного влияния на другую изоформу циклооксигеназы — ЦОГ-1, который играет роль в поддержании нормальной функции кровеносной системы.

Однако, при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 возможны побочные эффекты, такие как повышенный риск развития язвенной болезни желудка, повышенное кровотечение и повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому необходимо принимать селективные ингибиторы ЦОГ-2 только по рекомендации врача и под его контролем.

В целом, селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются важным инструментом в лечении воспалительных заболеваний, но требуют осторожного и правильного применения для достижения наилучших результатов и минимизации побочных эффектов.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в лечении боли

Селективные ингибиторы циклоксигеназы-2 (ЦОГ-2) представляют собой класс препаратов, которые блокируют действие фермента ЦОГ-2, ответственного за синтез воспалительных медиаторов простагландинов. Они являются эффективным средством в лечении боли различной этиологии.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 влияют на процессы воспаления и боли, снижая синтез простагландинов в тканях, отвечающих за воспалительные реакции. Благодаря своей селективности, они способны подавлять воспалительные процессы, минимизируя при этом негативное воздействие на синтез простагландинов в других органах и тканях.

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении боли широко распространено. Они эффективны при остеоартрите, ревматоидном артрите, миалгии, невралгии и других состояниях, сопровождающихся болевым синдромом. Они обладают высокой антиболевой активностью и способны снижать воспаление, что позволяет улучшить качество жизни пациентов и снизить их болевые ощущения.

Однако, несмотря на широкое применение и эффективность, селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут вызывать некоторые побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными эффектами являются диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), повышение артериального давления, увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и повышение риска кровотечений.

Перед началом применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении боли необходимо проконсультироваться с врачом и оценить соотношение пользы и риска. Врач должен назначить правильную дозу и продолжительность лечения, а также следить за возможными побочными эффектами и корректировать терапию при необходимости.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются важным инструментом в лечении боли различной этиологии. Они эффективны при остеоартрите, ревматоидном артрите, миалгии и невралгии. Однако, их применение должно быть осторожным, учитывая возможность побочных эффектов, и требует консультации врача.

Побочные эффекты при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2) являются эффективными противовоспалительными препаратами и широко используются для лечения болевых синдромов и воспалительных заболеваний. Однако, при их применении могут возникать некоторые побочные эффекты, которые необходимо учитывать.

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов является повышение риска развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают синтез противовоспалительных простагландинов, которые играют важную роль в защите слизистой оболочки ЖКТ. Это может привести к повреждению слизистой и развитию язв. Пациентам, которые имеют повышенный риск развития язв, необходимо принимать селективные ингибиторы ЦОГ-2 с осторожностью или вовсе отказаться от их применения.

Кроме того, при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может возникать повышение артериального давления. Этот побочный эффект связан с увеличением синтеза простагландинов, регулирующих сосудистый тонус. Если пациент уже страдает гипертонией или имеет предрасположенность к ее развитию, то прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 может усугубить ситуацию и привести к развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Еще одним нежелательным эффектом при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 является возникновение аллергических реакций. Они могут проявляться в виде кожных высыпаний, зуда, отека, а в некоторых случаях — в виде анафилактического шока. При первых признаках аллергии необходимо незамедлительно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Дополнительно, применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может вызвать нарушение функции почек. Это связано с уменьшением синтеза простагландинов, которые являются важными регуляторами функции почек. Этот побочный эффект особенно опасен для пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью или имеющих предрасположенность к ее развитию.

Важно отметить, что побочные эффекты при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 различаются по интенсивности и индивидуальны для каждого пациента. Перед началом приема препарата необходимо проконсультироваться с врачом, который проанализирует риск возникновения побочных эффектов и подберет оптимальную дозировку и схему приема.

Особенности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у детей и беременных женщин

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (Циклооксигеназы-2) у детей и беременных женщин требует особого внимания и осторожности. В связи с тем, что эти препараты оказывают влияние на фермент ЦОГ-2, который участвует в процессах воспаления и боли, их использование может иметь определенные риски и побочные эффекты в данной категории пациентов.

У детей применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть оправдано только в особых случаях, когда ожидаемая польза от лечения значительно превышает возможные риски. Основными противопоказаниями к их применению у детей являются возраст до 2 лет, наличие астмы, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также повышенная чувствительность к препаратам данной группы.

Беременность является периодом, когда необходимо быть особенно осторожным с применением медикаментов, в том числе и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Эти препараты могут оказывать негативное воздействие на развитие плода и приводить к различным осложнениям. Поэтому их применение должно быть ограничено и только по медицинским показаниям.

В случае необходимости применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у беременных женщин, необходимо провести тщательную оценку ожидаемой пользы от лечения и возможных рисков для плода. Также следует учитывать, что некоторые препараты данной группы могут проникать через плаценту и накапливаться в организме плода, что может оказывать влияние на его развитие.

В целом, применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 у детей и беременных женщин требует индивидуального подхода и оценки рисков и пользы. Всегда необходимо обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту, чтобы получить рекомендации и советы по применению данных препаратов в конкретной ситуации.

Видео по теме:

Какие основные группы препаратов используются в лечении остеоартроза?
В чем преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2?

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

• cимптоматические препараты немедленного действия;
• препараты, структурно модифицирующие хрящ.

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза [1, 2]. Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи [4].

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения [5]. У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности [3]. Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата Целебрекс // Российская ревматология. 1999. №4. С. 1-8.
2. Цветкова Е. С. Современная фармакотерапия остеоартроза//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effictiveness // Ann. Pharmacoterapy. 1999. 33: 979-988.
4. Product information. Celebrex (celecoxib capsules). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Efficacy of COX-2 specific inhibition in musculoskeletal pain and inflammation: clinical update. COX-2 specific inhibition. Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. The future of NSAID terapy: selective COX-2 inhibitors // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

---

Обратите внимание

• Остеоартроз является мультифакторным хроническим прогрессирующим заболеванием.
• Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение или исчезновение болей в суставах и восстановление их функции.
• Основу терапии остеоартроза составляют препараты, структурно модифицирующие хрящ и НПВП
• Эффективность и безопасность НПВП связана с селективным подавлением ЦОГ-2.
• Целебрекс является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2.

Долококс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006935

Торговое наименование:

Долококс^®.

Международное непатентованное или группировочное наименование:

эторикоксиб.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг, содержит:

Действующее вещество: эторикоксиб – 30,000 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный – 26,250 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 37,750 мг; кроскармеллоза натрия – 1,500 мг; магния стеарат – 4,500 мг.
Состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510001 (гипромеллоза – 40,00%; лактозы моногидрат – 28,00%, титана диоксид (Е171) – 23,10%; триацетин – 8,00%; алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C синий № 2) (Е132) (11%-14%) – 0,60%; железа оксид желтый (Е172) – 0,30%) – 2,000 мг; Опадрай прозрачный 02К19253 (гипромеллоза – 90,00%; триацетин – 10,00%) – 0,510 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг, содержит:

Действующее вещество: эторикоксиб – 60,000 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный – 52,500 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 75,500 мг; кроскармеллоза натрия – 3,000 мг; магния стеарат – 9,000 мг.
Состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510001 (гипромеллоза – 40,00%; лактозы моногидрат – 28,00%, титана диоксид (Е171) – 23,10%; триацетин – 8,00%; алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C синий № 2) (Е132) (11%-14%) – 0,60%; железа оксид желтый (Е172) – 0,30%) – 4,000 мг; Опадрай прозрачный 02К19253 (гипромеллоза – 90,00%; триацетин – 10,00%) – 1,020 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 90 мг, содержит:

Действующее вещество: эторикоксиб – 90,000 мг.
Вспомогательные вещества кальция гидрофосфат безводный – 78,750 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 113,250 мг; кроскармеллоза натрия – 4,500 мг; магния стеарат – 13,500 мг.
Состав оболочки: Опадрай II белый 32К580000 (гипромеллоза – 40,00%; лактозы моногидрат – 28,00%; титана диоксид (Е171) – 24,00%; триацетин – 8,00%) – 6,000 мг; Опадрай прозрачный 02К19253 (гипромеллоза – 90,00%; триацетин – 10,00%) – 1,530 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 120 мг, содержит:

Действующее вещество: эторикоксиб – 120,000 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный – 105,000 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 151,000 мг; кроскармеллоза натрия – 6,000 мг; магния стеарат – 18,000 мг.
Состав оболочки: Опадрай II зеленый 32К510001 (гипромеллоза – 40,00%; лактозы моногидрат – 28,00%, титана диоксид (Е171) – 23,10%; триацетин – 8,00%; алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C синий № 2) (Е132) (11%-14%) – 0,60%; железа оксид желтый (Е172) – 0,30%) – 8,000 мг; Опадрай прозрачный 02К19253 (гипромеллоза – 90,00%; триацетин – 10,00%) – 2,040 мг.

Описание

Таблетки, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг

Двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой сероголубого цвета, с гравировкой «96» на одной стороне и «J» на другой.
На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка сероголубого цвета.

Таблетки, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг

Двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой сероголубого цвета, с гравировкой «97» на одной стороне и «J» на другой.
На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка сероголубого цвета.

Таблетки, покрытая пленочной оболочкой, 90 мг

Двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «98» на одной стороне и «J» на другой.
На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка белого цвета.

Таблетки, покрытая пленочной оболочкой, 120 мг

Двояковыпуклые таблетки яблоковидной формы, покрытые пленочной оболочкой сероголубого цвета, с гравировкой «99» на одной стороне и «J» на другой.
На поперечном разрезе видны два слоя: ядро почти белого цвета и оболочка сероголубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Код ATX:

М01АН05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (с использованием сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р<0,001) и плацебо (6,84, Р<0,001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов после приема исследуемых препаратов, составила 40,8% при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7% при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2% в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Программа MEDAL (Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах)

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE II включало 4086 пациентов с РА, поручавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33,1 месяца, медиана 24 месяца).

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12 800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр СС и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также с аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять гастропротекторы и низкие дозы аспирина.

Общая безопасность

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного СС риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

Таблица «Частота подтвержденных тромботических СС явлений (Программа MEDAL)».

	Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет	Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет	Сравнение между видами лечения
Частота1 (95% ДИ)	Частота1 (95% ДИ)	Относительный риск (95% ДИ)
Подтвержденные тромботические СС серьезные нежелательные явления
При выполнении требований протокола	1,24 (1,11, 1,38)	1,30(1,17, 1,45)	0,95 (0,81, 1,11)
В зависимости от назначенного лечения	1,25 (1,14, 1,36)	1,19 (1,08, 1,30)	1,05 (0,93,1,19)
Подтвержденные сердечные явления
При выполнении требований протокола	0,71 (0,61, 0,82)	0,78 (0,68, 0,90)	0,90 (0,74, 1,10)
В зависимости от назначенного лечения	0,69 (0,61, 0,78)	0,70 (0,62, 0,79)	0,99 (0,84, 1,17)
Подтвержденные цереброваскулярные явления
При выполнении требований протокола	0,34 (0,28, 0,42)	0,32 (0,25, 0,40)	1,08 (0,80, 1,46)
В зависимости от назначенного лечения	0,33 (0,28, 0,39)	0,29 (0,24, 0,35)	1,12 (0,87, 1,44)
Подтвержденные периферические сосудистые явления
При выполнении требований протокола	0,20 (0,15, 0,27)	0,22 (0,17, 0,29)	0,92 (0,63, 1,35)
В зависимости от назначенного лечения	0,24 (0,20, 0,30)	0,23 (0,18, 0,28)	1,08 (0,81, 1,44)
1 – Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; N=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола. При выполнении требований протокола – все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили <75% исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП >10% времени). В зависимости от назначенного лечения – все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

СС смертность и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления

Приблизительно у 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг; данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6% в связи с гипертензией, до 1,9% в связи с отеками и до 1,1% в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

Результаты оценки желудочно-кишечной переносимости в Программе MEDAL

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL, частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты опенки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было.

Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33% пациентов), не было статистически значимым. Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составила 0,67 (95% ДИ 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85, 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95% ДИ 0,57, 0,83).

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет – 1,35 (95% ДИ 0,94, 1,87) в сравнении с 2,78 (95% ДИ 2,14, 3,56) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) достоверно не различалась между группами, получавшими эторикоксиб и диклофенак.

Результаты опенки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3% пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7% пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими СС явлениями

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических СС явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие Напроксен. Однако в сравнении с пациентами, получавшими Напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших Напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв при назначении эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, артериальное давление (АД) и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и Напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического АД относительно плацебо, однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению систолического АД на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического АД по сравнению с исходным значением: эторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., Напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика

Всасывание

Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (С_max) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тс_max) в плазме крови – 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая AUC_0-24ч – 37,8 мкг·ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах терапевтических доз носит линейный характер.

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению С_max на 36% и увеличению ТС_max на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92% связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05-5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (V_dss) у человека составляет около 120 л.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется. Менее 1% эторикоксиба выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма – образование 6′-гидроксиметилэторикоксиба, катализируемое ферментами системы цитохромов. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

У человека идентифицировано 5 метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является 6′-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6′-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70% радиоактивности обнаруживалось в моче и 20% – в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2% обнаруживалось в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика у пожилых (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16% по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб ежедневно в той же дозе. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические показатели однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе, не отличались существенно от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял выведение (клиренс диализа – около 50 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Фармакокинетические параметры эторикоксиба у детей до 12 лет не изучались.

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективность эторикоксиба у детей не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Показания к применению

Лечение хронической боли в нижней части спины.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть обосновано с учетом общих рисков для каждого конкретного пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе в анамнезе).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).
• Детский возраст до 16 лет.
• Воспалительные заболевания кишечника.
• Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA).
• Неконтролируемая гипертензия, при которой показатели артериального давления стойко превышают 140/90 мм рт. ст.
• Подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).
• Подтвержденная гиперкалиемия.
• Прогрессирующие заболевания почек.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

• пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта вследствие приема НПВП; пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в том числе ацетилсалициловую кислоту или пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;
• пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений, такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение;
• пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости
• пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нельзя превышать дозу 30 мг один раз в день;
• пациенты с дегидратацией;
• пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющих ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты ангиотензина II, особенно пожилые;
• пациенты с клиренсом креатинина <60 мл/мин;
• пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими препаратами:

• антикоагулянты (например, варфарин);
• антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);
• препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к подавлению сокращений матки и в последнем триместре беременности – к преждевременному закрытию артериального протока у плода.

Эторикоксиб противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»), Если в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

Грудное вскармливание

Неизвестно выделяется ли эторикоксиб с молоком у человека. У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Препарат Долококс^® следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Остеоартрит

Рекомендуемая доза составляет 30 мг один или 60 мг один раз в день.

Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

Хроническая боль в нижней части спины

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.

При состояниях, сопровождающихся острой болью, препарат Долококс^® следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день. Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций

Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день. При лечении острой боли после стоматологических операций препарат Долококс^® следует применять только в острый симптоматический период не более 3 дней.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Таким образом:

• суточная доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг;
• суточная доза при ревматоидном артрите не должна превышать 90 мг;
• суточная доза при анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг;
• суточная доза при хронической боли в нижней части спины не должна превышать 60 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 недель;
• суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 8 дней;
• суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг; на период не более 3 дней.

Так как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов у пациентов пожилого возраста, при применении препарата Долококс^® следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Независимо от показания к применению препарата пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день, пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) – 30 мг один раз в день.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Долококс^® у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, так как клинический опыт применения эторикоксиба у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта применения эторикоксиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика», а также разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба у пациентов с КК <30 мл/мин противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков младше 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включавших 9295 участника, в том числе 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение на протяжении одного года или дольше). В клинических исследованиях профиль нежелательных эффектов был сходным у пациентов с ОА или РА, которые принимали эторикоксиб на протяжении 1 года или дольше.

В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг/сут в течение 8 дней. Профиль нежелательных эффектов в этом исследовании был в целом таким же, как и в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

В Программе по оценке безопасности в отношении СС системы, которая включала данные трех активно-контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб в дозе 60 мг или 90 мг в среднем в течение 18 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологической операции, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб в дозе 90 мг или 120 мг, профиль нежелательных эффектов в целом был сходным с профилем в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

Перечень нежелательных реакций

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях, включавших пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг с повышением дозы до рекомендуемой в течение 12 недель, в исследованиях Программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли в верчение до 7 дней, а также в ходе постмаркетингового применения.

Согласно частоте, зарегистрированной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и инвазии

Часто – альвеолярный остит.
Нечасто – гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто – анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто – реакции гиперчувствительности^1,3.
Редко – ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок¹.

Нарушения метаболизма и питания

Часто – отеки/задержка жидкости.
Нечасто – снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела.

Психические расстройства

Нечасто – тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации¹.
Редко – спутанность сознания¹, беспокойство¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто – головокружение, головная боль.
Нечасто – нарушение вкуса, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто – нечеткость зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто – звон в ушах, вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Часто – ощущение сердцебиения, аритмия¹.
Нечасто – фибрилляция предсердий, тахикардия¹, хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия¹, инфаркт миокарда⁴.

Нарушения со стороны сосудов

Часто – гипертензия.
Нечасто – «приливы», нарушение мозгового кровообращения⁴, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз¹, васкулит¹.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто – бронхоспазм¹.
Нечасто – кашель, одышка, носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто – боль в животе.
Часто – запор, метеоризм, гастрит, изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта.
Нечасто – вздутие живота, изменение перистальтики, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит¹.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто – повышение активности АЛТ, повышение активности ACT.
Редко – гепатит¹.
Редко² – печеночная недостаточность¹, желтуха¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто – экхимоз.
Нечасто – отечность лица, зуд, сыпь, эритема¹, крапивница¹.
Редко² – синдром Стивенса-Джонсона¹, токсический эпидермальный некролиз¹, фиксированная лекарственная эритема¹.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечасто – спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто – протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, декомпенсированная почечная недостаточность/ почечная недостаточность¹.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто – астения/слабость, гриппоподобный синдром.
Нечасто – боль в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто – повышение азота мочевины крови, повышение креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты.
Редко – снижение натрия в крови.

¹ Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается па основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных в зависимости от дозы и показания.
² Частотная категория «Редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Краткой Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95% доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания (n=15470).
³ Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».
⁴ По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активноконтролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает 1% в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе, выведение эторикоксиба при перитонеальном диализе не изучалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакодинамическое взаимодействие

Пероральные антикоагулянты (варфарин).

У пациентов, состояние которых стабилизировано при длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в день сопровождался увеличением примерно на 13% международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. Следовательно, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать показатели МНО протромбинового времени в начале лечения или при изменении дозы препарата Долококс^®, в особенности в первые несколько дней.

Диуретические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты ангиотензина II.

НПВП могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность возникновения таких взаимодействии у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II. В связи с этим, такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести адекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Ацетилсалициловая кислота.

В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг в день в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день). Препарат Долококс^® можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах, предназначенных для профилактики СС заболеваний. Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и препарата Долококс^® может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного препарата Долококс^®. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики СС заболеваний, а также с другими НПВП не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», а также раздел «Особые указания»).

Циклоспорин и такролимус.

Взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, однако одновременное применение НПВП с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксический эффект этих препаратов. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Литий.

НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат.

В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба в дозах 60, 90 и 120 мг 1 раз в день в течение семи дней у пациентов, получавших 1 раз в неделю метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг по поводу ревматоидного артрита. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывал влияния концентрацию в плазме (по изменению AUC) или почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании эторикоксиб 120 мг повышал концентрации метотрексата в плазме на 28% и снижал почечный клиренс метотрексата на 13%. При одновременном назначении препарата Долококс^® и метотрексата следует вести адекватное наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы.

Эторикоксиб, назначавшийся в течение 21 дня в дозе 60 мг с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона, увеличивает равновесную AUC_0-24ч для ЭЭ на 37%. Эторикоксиб, назначавшийся в дозе 120 мг с вышеуказанными пероральными контрацептивами (одновременно или с интервалом в 12 часов) увеличивает равновесную AUC_0-24ч для ЭЭ на 50-60%. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива для одновременного применения с препаратом Долококс^®. Увеличение экспозиции ЭЭ может приводить к увеличению частоты развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Назначение эторикоксиба в дозе 120 мг одновременно с препаратами для заместительной гормональной терапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг, в течение 28 дней увеличивало среднее значение равновесной AUC_0-24ч неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17-β-эстрадиола (22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Эторикоксиб в дозе 120 мг изменял экспозицию (AUC_0-24ч) данных эстрогенных компонентов менее чем вдвое по сравнению с монотерапией препаратом, содержащим конъюгированные эстрогены, при увеличении дозы последнего с 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение таких повышений неизвестно. Применение комбинации эторикоксиба и препарата, содержащего более высокие дозы конъюгированных эстрогенов, не изучалось. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон.

В исследованиях лекарственных взаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин.

При применении эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в день в течение 10 дней у здоровых добровольцев не наблюдалось изменения равновесной AUC0-244 в плазме или влияния на выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя С_max дигоксина (приблизительно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека (в частности SULT1E1) и может повышать концентрации ЭЭ в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получено недостаточно данных о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохромов.

На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 3А4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP 3А4 в печени, согласно результатам эритромицинового дыхательного теста.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов системы цитохромов. Изофермент CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro дают основания полагать, что изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики in vivo не изучались.

Кетоконазол.

Кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. При назначении кетоконазола здоровым добровольцам в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 11 дней он не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол.

Одновременное назначение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (вориконазол для приема внутрь или местно миконазол, гель для приема внутрь) и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Рифампицин.

Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора системы цитохромов) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое взаимодействие может сопровождаться рецидивом симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, однако применять эторикоксиб в дозах, которые превышают рекомендованные для каждого показания (см. раздел «Способ применения и дозы») не следует, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось (см. раздел «Способ применении и дозы»).

Антациды.

Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Долококс^®.

Особые указания

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получали эторикоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пожилых, пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в т.ч. ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дополнительное повышение риска развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (желудочно-кишечные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В долгосрочных клинических исследованиях не наблюдалось достоверных различий в отношении безопасности для ЖКТ при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением НПВП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) относительно плацебо и некоторых НПВП. Поскольку риск развития СС заболеваний при приеме эторикоксиба может увеличиться при увеличении дозы и продолжительности применения, необходимо выбирать как можно более короткую продолжительность применения и самую низкую эффективную суточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в симптоматическом лечении и ответ на терапию, особенно для пациентов с остеоартритом (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», а также разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Пациентам с значимыми факторами риска развития СС осложнений (такими как гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательной оценки пользы и риска (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике СС тромбоэмболических заболеваний, поскольку не оказывают достаточного влияния на тромбоциты. Поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика», а также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Влияние на функцию почек

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому, при наличии условий, отрицательно влияющих на почечную перфузию, применение препарата Долококс^® может вызвать уменьшение образования простагландинов и снижение почечного кровотока, и таким образом нарушать функцию почек. Самый большой риск развития данной реакции существует для пациентов со значительным снижением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом в анамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль функции почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, применяющих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отек гипертензия. Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано с возникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности. Информация о зависимости эффекта эторикоксиба от дозы приведена в разделе «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика». Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Долококс^® пациентам, у которых в анамнезе имеются сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензия, а также пациентам с уже имеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. При появлении клинических признаков ухудшения состояния у таких пациентов следует предпринять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с более частой и тяжелой гипертензией, чем при применении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Во время лечения эторикоксибом следует обратить особое внимание на контроль АД (см. раздел «Противопоказания»), которое следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения и периодически в дальнейшем. При значительном повышении АД необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях продолжительностью до одного года приблизительно у 1% пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки, наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) (приблизительно в три и более раз относительно верхней границы нормы).

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. В случае признаков недостаточности функции печени или выявления постоянных отклонений показателей функции печени (в три раза выше верхнего предела нормы) применение препарата Долококс^® должно быть прекращено.

Общие указания

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо из систем органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Перед началом применения эторикоксиба рекомендуется провести регидратацию.

Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций. Некоторые из них (в т.ч. эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития таких реакций наиболее высок в начале терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек, у пациентов, получавших эторикоксиб (см. раздел «Побочное действие»). Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки или любого другого признака гиперчувствительности.

Применение эторикоксиба может маскировать лихорадку или другие признаки воспаления.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Препарат Долококс^® содержит лактозу. Пациенты с такими редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость лактозы, врожденная недостаточность лактазы и нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не должны применять данный препарат.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи пространственной дезориентации, головокружения, сонливости, должны воздержаться от управления автомобилем и работы со сложными механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг.

При производстве на «Хетеро Лабс Лимитед», Индия

По 10 таблеток в алюминиевый блистер.

По 30 или 90 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренном пластиковой крышкой с целлюлозной прокладкой, защищенной от случайного открывания детьми. При необходимости, каждый флакон может содержать контейнер с силикагелем или ватный жгут.

По 3 или 10 блистеров, или по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При производстве и/или расфасовке и упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной или в контурную ячейковую упаковку из фольги холодного формования (ПВХ-Алюминий-ОПА) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 или 90 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления или в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия для лекарственных средств.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или ватным жгутом.

По 1, 2, 3 или 4 контурные ячейковые упаковки, или по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель/Фасовщик/Упаковщик

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

Адрес места производства: Юнит III, 22-110,1.D.A., Джидиметла, Хайдарабад – 500055, Телангана, Индия.

или

ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

Адрес места производства: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

Адрес: «Хетеро Корпорейт», 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдарабад – 500018, Телангана, Индия.

Организация, принимающая претензии

Московское представительство Компании «Хетеро Лабс Лимитед» (Индия):
Адрес: 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Смоленская
государственная медицинская
академия
Кафедра клинической
фармакологии

НЕСТЕРОИДНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА

методическое
пособие

Авторы:

Л.С.
СТРАЧУНСКИЙ
профессор, заведующий
кафедрой клинической фармакологии
Смоленской государственной медицинской
академии.

С.Н. КОЗЛОВ
доцент
кафедры клинической фармакологии
Смоленской государственной медицинской
академии.

Рецензенты:

В.Г.
КУКЕС
профессор, член-корреспондент
РАМН, заведующий кафедрой клинической
фармакологии Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова.

В.И.
ПЕТРОВ
профессор, заведующий
кафедрой клинической фармакологии
Волгоградской государственной
медицинской академии.

Содержание

• Предисловие

• Введение

• Фармакодинамика

  • Механизм
    действия

  • Основные
    эффекты

• Фармакокинетика

• Показания
  к применению

• Противопоказания

• Предупреждения

• Нежелательные
  реакции

• Меры
  контроля при длительном применении

• Правила
  назначения и дозирования

• Лекарственные
  взаимодействия

• Безрецептурное
  применение НПВС

• Характеристика
  отдельных препаратов

  НПВС
  с выраженной противовоспалительной
  активностью

  • Ацетилсалициловая
    кислота (аспирин)

  • Лизинмоноацетилсалицилат

  • Дифлунизал

  • Фенилбутазон

  • Клофезон

  • Индометацин

  • Сулиндак

  • Этодолак

  • Диклофенак-натрий

  • Диклофенак-калий

  • Пироксикам

  • Теноксикам

  • Лорноксикам

  • Мелоксикам

  • Набуметон

  • Ибупрофен

  • Напроксен

  • Напроксен-натрий

  • Флурбипрофен

  • Кетопрофен

  • Тиапрофеновая
    кислота

  • Фенопрофен

  • Целекоксиб

НПВС
со слабой противовоспалительной
активностью

• Мефенамовая
  кислота

• Этофенамат

• Метамизол
  (дипирон)

• Аминофеназон

• Пропифеназон

• Фенацетин

• Парацетамол
  (ацетаминофен)

• Кеторолак

Комбинированные
препараты

• Саридон

• Томапирин

• Томапирин
  С

• Цитрамон
  П

• Алка-Зельтцер

• Форталгин
  Ц

• Пливалгин

• Реопирин

• Баралгин

• Артротек

• Список
  литературы

ПРЕДИСЛОВИЕ

Настоящее
руководство является первым в серии
«Клиническая фармакология – врачу»,
намеченной к выпуску сотрудниками
кафедры клинической фармакологии
Смоленской государственной медицинской
академии. Первоначально оно планировалось
в более сокращенном варианте как
учебное пособие для студентов. Но по
мере подготовки его к печати была
накоплена обширная информация,
выходящая за рамки академической
программы и, в то же время, имеющая
существенный практический интерес.

Нестероидные
противовоспалительные препараты
занимают одно из первых мест по частоте
клинического использования. Это
объясняется их действием против боли,
воспаления и повышенной температуры
тела, то есть симптомов, сопровождающих
многие заболевания. За последние годы
арсенал нестероидных противовоспалительных
средств пополнился значительным
числом новых лекарств, причем поиск
ведется в направлении создания
препаратов, сочетающих высокую
эффективность с улучшенной
переносимостью.

В
руководстве представлена современная
классификация нестероидных
противовоспалительных препаратов.
Рассматриваются новейшие, полученные
в контролируемых клинических
исследованиях сведения по их
фармакодинамике, фармакокинстике и
лекарственному взаимодействию, общие
принципы клинического применения.
Особое внимание уделено нежелательным
реакциям, факторам их риска, методам
профилактики и коррекции. Включены
препараты, которые разрешены для
клинического использования в России,
а также препараты, прошедшие последнюю
фазу клинических испытаний и «стоящие
на пороге» регистрации. Подчеркиваются
отличительные, имеющие практическое
значение, особенности их действия,
применения у взрослых и детей.

Руководство
предназначено для практических врачей
разных специальностей, фармакологов
и студентов медицинских вузов.

Во
второе издание включена новая
информация, касающаяся особенностей
клинического применения кеторолака,
гастротоксичности аспирина, методов
улучшения переносимости нестероидных
противовоспалительных средств.

Л.С.
Страчунский, С.Н. Козлов

ВВЕДЕНИЕ

Нестероидные
противовоспалительные средства
(НПВС) представляют собой группу
лекарственных средств, которые широко
применяются в клинической практике,
причем многие из них можно купить без
рецепта. Более тридцати миллионов
людей в мире ежедневно принимают
НПВС, причем 40% этих пациентов имеют
возраст старше 60 лет (1).
Около 20% стационарных больных получают
НПВС.

Большая
«популярность» НПВС объясняется
тем, что они обладают противовоспалительным,
анальгезирующим и жаропонижающим
эффектами и приносят облегчение
больным с соответствующими симптомами
(воспаление, боль, лихорадка), которые
отмечаются при многих заболеваниях.

За
последние 30 лет количество НПВС
значительно возросло и в настоящее
время данная группа насчитывает
большое число препаратов, отличающихся
по особенностям действия и применения.

НПВС
классифицируются в зависимости от
выраженности противовоспалительной
активности и химической структуры
(табл. 1).
В первую
группу включены препараты
с выраженным противовоспалительным
действием. НПВС второй
группы, оказывающие слабый
противовоспалительный эффект, часто
обозначаются терминами «ненаркотические
анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

С
практической точки зрения важным
является то, что препараты, относящиеся
к одной и той же группе и даже близкие
по химической структуре, несколько
различаются как по силе эффекта, так
и по частоте развития и характеру
нежелательных реакций. Так, среди
НПВС первой группы наиболее мощной
противовоспалительной активностью
обладают индометацин
и диклофенак,
а наименьшей – ибупрофен.
Индометацин,
являющийся производным индолуксусной
кислоты, более гастротоксичен, чем
этодолак,
также относящийся к данной химической
группе. Клиническая эффективность
препарата может зависеть от вида и
особенностей течения заболевания у
конкретного больного, а также от его
индивидуальной реакции.

Таблица 1.
Классификация НПВС по активности и
химической структуре

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью Кислоты Салицилаты Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Дифлунизал Лизинмоноацетилсалицилат Пиразолидины Фенилбутазон Производные индолуксусной кислоты Индометацин Сулиндак Этодолак Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак Оксикамы Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам Производные пропионовой кислоты Ибупруфен Напроксен Флурбипрофен Кетопрофен Тиапрофеновая кислота Некислотные производные Алканоны Набуметон Производные сульфонамида Нимесулид Целекоксиб Рофекоксиб НПВС со слабой противовоспалительной активностью Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота Этофенамат Пиразолоны Метамизол Аминофеназон Пропифеназон Производные парааминофенола Фенацетин Парацетамол Производные гетероарилуксусной кислоты Кеторолак

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

Главным
и общим элементом механизма действия
НПВС является угнетение синтеза
простагландинов (ПГ) из арахидоновой
кислоты путем ингибирования фермента
циклооксигеназы (ПГ-синтетазы)
(рис. 1).

Рис.
1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ
имеют разностороннюю биологическую
активность:

а)
являются медиаторами воспалительной
реакции: вызывают локальное
расширение сосудов, отек, экссудацию,
миграцию лейкоцитов и другие эффекты
(в основном ПГ-Е₂ и ПГ-I₂);

6)
сенсибилизируют рецепторы к
медиаторам боли (гистамину, брадикинину)
и механическим воздействиям, понижая
порог болевой чувствительности;

в)
повышают чувствительность
гипоталамических центров терморегуляции
к действию эндогенных пирогенов
(интерлейкина-1 и других), образующихся
в организме под влиянием микробов,
вирусов, токсинов (главным образом –
ПГ-Е₂).

В
последние годы было установлено, что
существуют, как минимум, два изофермента
циклооксигеназы, которые ингибируются
НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1
– англ.) – контролирует выработку
простагландинов, регулирующий
целостность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта, функцию
тромбоцитов и почечный кровоток, а
второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует
в синтезе простагландинов при
воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных
условиях отсутствует, а образуется
под действием некоторых тканевых
факторов, инициирующих воспалительную
реакцию (цитокины и другие). В связи
с этим предполагается, что
противовоспалительное действие НПВС
обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а
их нежелательные реакции – ингибированием
ЦОГ, классификация НПВС по селективности
в отношении различных форм циклооксигеназы
представлена в таблице 2.
Соотношение активности НПВС в плане
блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет
судить об их потенциальной токсичности.
Чем меньше эта величина, тем более
селективен препарат в отношении ЦОГ-2
и, тем самым, менее токсичен. Например,
для мелоксикама она составляет 0,33,
диклофенака – 2,2, теноксикама – 15,
пироксикама – 33, индометацина – 107.

Таблица
2. Классификация НПВС по селективности
в отношении различных форм
циклооксигеназы
(Drugs Therapy Perspectives,
2000, с дополнениями)

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 Аспирин Индометацин Кетопрофен Пироксикам Сулиндак Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 Диклофенак Ибупрофен Напроксен и др. Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Лорноксикам Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 Этодолак Мелоксикам Нимесулид Набуметон Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 Целекоксиб Рофекоксиб

Другие
механизмы действия НПВС

Противовоспалительное
действие может быть связано с
торможением перекисного окисления
липидов, стабилизацией мембран лизосом
(оба этих механизма предупреждают
повреждение клеточных структур),
уменьшением образования АТФ (снижается
энергообеспечение воспалительной
реакции), торможением агрегации
нейтрофилов (нарушается высвобождение
из них медиаторов воспаления),
торможением продукции ревматоидного
фактора у больных ревматоидным
артритом. Анальгезирующий эффект в
определенной степени связан с
нарушением проведения болевых
импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты

Противовоспалительный
эффект

НПВС
подавляют преимущественно фазу
экссудации. Наиболее мощные препараты
– индометацин,
диклофенак,
фенилбутазон
– действуют также на фазу пролиферации
(уменьшая синтез коллагена и связанное
с этим склерозирование тканей), но
слабее, чем на экссудативную фазу. На
фазу альтерации НПВС практически не
влияют. По противовоспалительной
активности все НПВС уступают
глюкокортикоидам, которые, ингибируя
фермент фосфолипазу А₂, тормозят
метаболизм фосфолипидов и нарушают
образование как простагландинов, так
и лейкотриенов, также являющихся
важнейшими медиаторами воспаления
(рис. 1).

Анальгезирующий
эффект

В
большей степени проявляется при болях
слабой и средней интенсивности,
которые локализуются в мышцах,
суставах, сухожилиях, нервных стволах,
а также при головной или зубной боли.
При сильных висцеральных болях
большинство НПВС менее эффективны и
уступают по силе анальгезирующего
действия препаратам группы морфина
(наркотическим анальгетикам). В то же
время, в ряде контролируемых исследований
показана достаточно высокая
анальгетическая активность диклофенака,
кеторолака,
кетопрофена,
метамизола
при коликах и послеоперационных
болях. Эффективность НПВС при почечной
колике, возникающей у больных
мочекаменной болезнью, во многом
связана с торможением продукции ПГ-E₂
в почках, снижением почечного кровотока
и образования мочи. Это ведет к
уменьшению давления в почечных
лоханках и мочеточниках выше места
обструкции и обеспечивает длительный
анельгезирующий эффект. Преимуществом
НПВС перед наркотическими анальгетиками
является то, что они не угнетают
дыхательный центр, не вызывают эйфорию
и лекарственную зависимость, а при
коликах имеет значение еще и то, что
они не обладают спазмогенным
действием.

Жаропонижающий
эффект

НПВС
действуют только при лихорадке. На
нормальную температуру тела не влияют,
чем отличаются от «гипотермических»
средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный
эффект

В
результате ингибирования ЦОГ-1 в
тромбоцитах подавляется синтез
эндогенного проагреганта тромбоксана.
Наиболее сильной и длительной
антиагрегационной активностью
обладает аспирин,
который необратимо подавляет
способность тромбоцита к агрегации
на всю продолжительность его жизни
(7 дней). Антиагрегационный эффект
других НПВС слабее и является обратимым.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют
на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный
эффект

Выражен
умеренно, проявляется при длительном
применении и имеет «вторичный»
характер: снижая проницаемость
капилляров, НПВС затрудняют контакт
иммунокомпетентных клеток с антигеном
и контакт антител с субстратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все
НПВС хорошо всасываются в
желудочно-кишечном тракте. Практически
полностью связываются с альбуминами
плазмы, вытесняя при этом некоторые
другие лекарственные средства
(см. главу «Лекарственные
взаимодействия»), а у
новорожденных – билирубин, что может
привести к развитию билирубиновой
энцефалопатии. Наиболее опасны в этом
отношении салицилаты и фенилбутазон.
Большинство НПВС хорошо проникают в
синовиальную жидкость суставов.
Метаболизируются НПВС в печени,
выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1.
Ревматические заболевания

Ревматизм
(ревматическая лихорадка), ревматоидный
артрит, подагрический и псориатический
артриты, анкилозирующий спондилит
(болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Следует
учитывать, что при ревматоидном
артрите НПВС оказывают только
симптоматический эффект, не влияя
на течение заболевания. Они не способны
приостановить прогрессирование
процесса, вызвать ремиссию и предупредить
развитие деформации суставов. В то
же время, облегчение, которое НПВС
приносят больным ревматоидным
артритом, настолько существенно, что
ни один из них не может обойтись без
этих препаратов. При больших коллагенозах
(системная красная волчанка, склеродермия
и другие) НПВС часто малоэффективны.

2.
Неревматические заболевания
опорно-двигательного аппарата

Остеоартроз,
миозит, тендовагинит, травма (бытовая,
спортивная). Нередко при этих состояниях
эффективно применение местных
лекарственных форм НПВС (мази, кремы,
гели).

3.
Неврологические заболевания.
Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4.
Почечная, печеночная колика.

5.
Болевой синдром различной этиологии,
в том числе, головная и зубная боль,
послеоперационные боли.

6.
Лихорадка (как правило, при температуре
тела выше 38,5°С).

7.
Профилактика артериальных тромбозов.

8.
Дисменорея.

НПВС
применяют при первичной дисменорее
для купирования болевого синдрома,
связанного с повышением тонуса матки
вследствие гиперпродукции ПГ-F_2.
Помимо анальгезирующего действия
НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший
клинический эффект отмечен при
применении напроксена,
и особенно его натриевой соли,
диклофенака,
ибупрофена,
кетопрофена.
НПВС назначают при первом появлении
болей 3-дневным курсом или накануне
месячных. Нежелательные реакции,
учитывая кратковременный прием,
отмечаются редко.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС
противопоказаны при эрозивно-язвенных
поражениях желудочно-кишечного
тракта, особенно в стадии обострения,
выраженных нарушениях функции печени
и почек, цитопениях, индивидуальной
непереносимости, беременности. При
необходимости, наиболее безопасными
(но не перед родами!) являются небольшие
дозы аспирина
(3).

Индометацин
и фенилбутазон
не следует назначать амбулаторно
лицам, профессии которых требуют
повышенного внимания.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

НПВС
должны с осторожностью назначаться
больным бронхиальной астмой, а также
лицам, у которых ранее выявлялись
нежелательные реакции при приеме
любых других НПВС.

Для
больных гипертензией или сердечной
недостаточностью следует выбирать
те НПВС, которые в наименьшей степени
влияют на почечный кровоток.

У
лиц пожилого возраста необходимо
стремиться к назначению минимальных
эффективных доз и коротких курсов
НПВС.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный
тракт

Основным
негативным свойством всех НПВС
является высокий риск развития
нежелательных реакций со стороны
желудочно-кишечного тракта. У 30-40%
больных, получающих НПВС, отмечаются
диспептические расстройства, у 10-20%
– эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации
(4).

В
настоящее время выделен специфический
синдром – НПВС-гастродуоденопатия
(5).
Он лишь отчасти связан с локальным
повреждающим влиянием НПВС (большинство
из них – органические кислоты) на
слизистую и в основном обусловлен
ингибированием изофермента ЦОГ-1 в
результате системного действия
препаратов. Поэтому гастротоксичность
может иметь место при любом пути
введения НПВС.

Поражение
слизистой желудка протекает в 3
стадии:
1) торможение синтеза
простагландинов в слизистой;
2)
уменьшение опосредованной
простагландинами выработки защитной
слизи и бикарбонатов;
3) появление
эрозий и язв, которые могут осложняться
кровотечением или перфорацией.

Повреждение
чаще локализуется в желудке,
преимущественно в антральном или
препилорическом отделе. Клинические
симптомы при НПВС-гастродуоденопатии
почти у 60% больных, особенно пожилых,
отсутствуют, поэтому диагноз во многих
случаях устанавливают при
фиброгастродуоденоскопии. В то же
время, у многих пациентов, предъявляющих
диспепсические жалобы, повреждения
слизистой не выявляется. Отсутствие
клинической симптоматики при
НПВС-гастродуоденопатии связывают
с анальгезирующим действием препаратов.
Поэтому больные, в особенности пожилого
возраста, у которых при длительном
приеме НПВС не отмечается нежелательных
явлений со стороны желудочно-кишечного
тракта, рассматриваются как группа
повышенного риска развития серьезных
осложнений НПВС-гастродуоденопатии
(кровотечение, тяжелая анемия) и
требуют особо тщательного контроля,
включающего эндоскопическое
исследование (1).

Факторы
риска гастротоксичности: женщины,
возраст старше 60 лет, курение,
злоупотребление алкоголем, семейный
язвенный анамнез, сопутствующие
тяжелые сердечно-сосудистые заболевания,
сопутствующий прием глюкокортикоидов,
иммуносупрессантов, антикоагулянтов,
длительная терапия НПВС, большие дозы
или одновременный прием двух или
более НПВС. Наибольшую гастротоксичность
имеют аспирин,
индометацин
и пироксикам
(1).

Методы улучшения
переносимости НПВС.

I.
Одновременное назначение препаратов,
защищающих слизистую оболочку
желудочно-кишечного тракта.

По
данным контролируемых клинических
исследований, высокой эффективностью
обладает синтетический аналог ПГ-Е₂
– мизопростол, прием которого позволяет
предупредить развитие язв как в
желудке, так и в двенадцатиперстной
кишке (табл. 3).
Выпускаются комбинированные препараты,
в состав которых входят НПВС и
мизопростол (см. ниже).

Таблица
3. Защитный эффект различных
препаратов в отношении НПВС-индуцированных
язв желудочно-кишечного тракта (По
Champion G.D. и соавт., 1997 (1)
с дополнениями)

Препарат Локализация язвы Желудок Двенадцатиперстная кишка Н2-блокаторы 0 * + Омепразол + + Сукральфат 0 – Мизопростол + +

+
  профилактический эффект
0
  отсутствие профилактического
эффекта
–   эффект не уточнен
*
  по последним данным, фамотидин
эффективен в высокой дозе

Ингибитор
протонного насоса омепразол имеет
примерно такую же эффективность, как
и мизопростол, но лучше переносится,
быстрее устраняет рефлюксы, болевой
синдром и нарушения пищеварения.

Н₂-блокаторы
способны предотвратить образование
дуоденальных язв, но, как правило,
неэффективны в отношении язв желудка.
Однако есть данные, что высокие дозы
фамотидина (40 мг два раза в день)
снижают частоту развития и желудочных
и дуоденальных язв.

Рис.
2. Алгоритм профилактики и лечения
НПВС-гастродуоденопатии.
     
     По Loeb D.S. и соавт.,
1992 (5)
с дополнениями.

Цитопротекторный
препарат сукральфат не уменьшает
риск развития язв желудка, его эффект
в отношении язв двенадцатиперстной
кишки до конца не определен.

II.
Изменение тактики применения НПВС,
которое предполагает (а) снижение
дозы; (б) переход на парентеральное,
ректальное или местное введение; (в)
прием кишечно-растворимых лекарственных
форм; (г) использование пролекарств
(например, сулиндака). Однако, в силу
того, что НПВС-гастродуоденопатия
является не столько местной, сколько
системной реакцией, эти подходы не
решают проблему.

III.
Применение селективных НПВС.

Как
отмечалось выше, существует два
изофермента циклооксигеназы, которые
блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный
за продукцию простагландинов при
воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует
выработку простагландинов, поддерживающих
целостность слизистой желудочно-кишечного
тракта, почечный кровоток и функцию
тромбоцитов. Следовательно, селективные
ингибиторы ЦОГ-2 должны вызывать
меньше нежелательных реакций. Первыми
такими препаратами являются мелоксикам
и набуметон.
Контролируемые исследования,
проведенные у больных ревматоидным
артритом и остеоартрозом, показали,
что они переносятся лучше, чем
диклофенак,
пироксикам,
ибупрофен
и напроксен,
не уступая им по эффективности (6).

Развитие
язвы желудка у больного требует отмены
НПВС и применения противоязвенных
препаратов. Продолжение приема НПВС,
например, при ревматоидном артрите,
возможно только на фоне параллельного
назначения мизопростола и регулярном
эндоскопическом контроле.

На
рис. 2
приведен алгоритм профилактики и
лечения НПВС-гастродуоденопатии.

Почки

Нефротоксичность
является второй по значимости группой
нежелательных реакций НПВС. Выявлены
два основных механизма отрицательного
влияния НПВС на почки.

I.
Путем блокады синтеза ПГ-Е₂ и
простациклина в почках НПВС вызывают
сужение сосудов и ухудшение почечного
кровотока. Это ведет к развитию
ишемических изменений в почках,
снижению клубочковой фильтрации и
объема диуреза. В результате могут
происходить нарушения водно-электролитного
обмена: задержка воды, отеки,
гипернатриемия, гиперкалиемия, рост
уровня креатинина в сыворотке,
повышение артериального давления.

Наиболее
выраженным влиянием на почечный
кровоток обладают индометацин
и фенилбутазон.

II.
НПВС могут оказывать прямое воздействие
на паренхиму почек, вызывая
интерстициальный нефрит (так
называемая «анальгетическая
нефропатия»). Наиболее опасным в
этом отношении является фенацетин.
Возможно серьезное поражение почек
вплоть до развития тяжелой почечной
недостаточности. Описано развитие
острой почечной недостаточности при
использовании НПВС как следствие
острого аллергического интерстициалъного
нефрита.

Факторы
риска нефротоксичности: возраст
старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая
почечная патология, снижение объема
циркулирующей крови, длительный прием
НПВС, сопутствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее
характерна для пиразолидинов и
пиразолонов. Самые грозные осложнения
при их применении – апластическая
анемия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС
тормозят агрегацию тромбоцитов и
оказывают умеренный антикоагулянтный
эффект за счет торможения образования
протромбина в печени. В результате
могут развиваться кровотечения, чаще
из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут
отмечаться изменения активности
трансаминаз и других ферментов. В
тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Реакции
гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи,
отек Квинке, анафилактический шок,
синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона,
аллергический интерстициальный
нефрит. Кожные проявления чаще
отмечаются при использовании
пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как
правило, развивается у больных
бронхиальной астмой и, чаще, при приеме
аспирина. Его причинами могут быть
аллергические механизмы, а также
торможение синтеза ПГ-Е₂, который
является эндогенным бронходилататором.

Пролонгация
беременности и замедление родов

Данный
эффект связан с тем, что простагландины
(ПГ-Е₂ и ПГ-F_2)
стимулируют миометрий.

МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ
ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Желудочно-кишечный
тракт

Больные
должны быть предупреждены о симптомах
поражения желудочно-кишечного тракта.
Каждые 1-3 месяца следует проводить
анализ кала на скрытую кровь (табл. 4).
По-возможности, периодически проводить
фиброгастродуоденоскопию.

Ректальные
свечи с НПВС целесообразно использовать
у больных, перенесших операции на
верхних отделах желудочно-кишечного
тракта, и у пациентов, одновременно
получающих несколько лекарственных
средств. Они не должны применяться
при воспалении прямой кишки или ануса
и после недавно перенесенных
аноректальных кровотечений.

Таблица
4. Лабораторный контроль при
длительном назначении НПВС

Вид исследования Каждые 2-3 недели Каждые 1-3 месяца Клинический анализ крови + Клинический анализ мочи + Анализ кала на скрытую кровь + Клиренс креатинина + Функциональные пробы печени +

Почки

Необходимо
следить за появлением отеков, измерять
артериальное давление, особенно у
больных гипертензией. Один раз в 3
недели проводится клинический анализ
мочи. Каждые 1-3 месяца необходимо
определять уровень креатинина
сыворотки и рассчитывать его клиренс.

Печень

При
длительном назначении НПВС необходимо
своевременно выявлять клинические
признаки поражения печени. Каждые
1-3 месяца следует контролировать
функцию печени, определять активность
трансаминаз.

Кроветворение

Наряду
с клиническим наблюдением следует
один раз в 2-3 недели проводить
клинический анализ крови. Особый
контроль необходим при назначении
производных пиразолона и пиразолидина
(табл. 8).

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ
И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация
выбора препарата

Для
каждого больного следует подбирать
наиболее эффективный препарат с
наилучшей переносимостью. Причем,
это может быть любое НПВС, но в
качестве противовоспалительного
необходимо назначать препарат из I
группы. Чувствительность больных к
НПВС даже одной химической группы
может варьировать в широких пределах,
поэтому неэффективность одного из
препаратов еще не говорит о
неэффективности группы в целом.

При
использовании НПВС в ревматологии,
особенно при замене одного препарата
другим, необходимо учитывать, что
развитие противовоспалительного
эффекта отстает по времени от
анальгезирующего. Последний
отмечается в первые часы, в то время
как противовоспалительный – через
10-14 дней регулярного приема, а при
назначении напроксена
или оксикамов еще позднее – на 2-4
неделе.

Дозировка

Любой
новый для данного больного препарат
необходимо назначать сначала
в наименьшей дозе. При хорошей
переносимости через 2-3 дня суточную
дозу повышают. Терапевтические дозы
НПВС находятся в широком диапазоне,
причем в последние годы наметилась
тенденция к увеличению разовых и
суточных доз препаратов, характеризующихся
наиболее хорошей переносимостью
(напроксен,
ибупрофен),
при сохранении ограничений на
максимальные дозы аспирина,
индометацина,
фенилбутазона,
пироксикама.
У некоторых больных лечебный эффект
достигается только при использовании
очень высоких доз НПВС.

Время приема

При
длительном курсовом назначении
(например, в ревматологии) НПВС
принимают после еды. Но для получения
быстрого анальгезирующего или
жаропонижающего эффекта предпочтительнее
назначать их за 30 минут до или через
2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом
воды. После приема в течение 15 минут
желательно не ложиться в целях
профилактики развития эзофагита.

Момент
приема НПВС может определяться также
временем максимальной выраженности
симптомов заболевания (боль, скованность
в суставах), то есть с учетом
хронофармакологии препаратов. При
этом можно отходить от общепринятых
схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС
в любое время суток, что нередко
позволяет достичь большего лечебного
эффекта при меньшей суточной дозе.

При
выраженной утренней скованности
целесообразен как можно более ранний
(сразу после пробуждения) прием быстро
всасывающихся НПВС или назначение
длительно действующих препаратов на
ночь. Наибольшей быстротой всасывания
в желудочнокишечном тракте и,
следовательно, более быстрым
наступлением эффекта обладают
напроксен-натрий,
диклофенак-калий,
водорастворимый («шипучий»)
аспирин,
кетопрофен.

Монотерапия

Одновременное
применение двух или более НПВС не
целесообразно по следующим
причинам:
– эффективность таких
комбинаций объективно не доказана;
– в
ряде подобных случаев отмечается
снижение концентрации препаратов в
крови (например, аспирин
снижает концентрацию индометацина,
диклофенака,
ибупрофена,
напроксена,
пироксикама),
что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает
опасность развития нежелательных
реакций. Исключением является
возможность применения парацетамола
в сочетании с каким-либо другим НПВС
для усиления анальгезирующего эффекта.

У
некоторых больных два НПВС могут
назначаться в разное время суток,
например, быстровсасывающийся –
утром и днем, а длительнодействующий
– вечером.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Довольно
часто больным, которые получают НПВС,
назначают и другие лекарственные
препараты. При этом обязательно
следует учитывать возможность их
взаимодействия друг с другом. Так,
НПВС могут усиливать действие
непрямых антикоагулянтов и пероральных
гипогликемических средств. В то же
время, они ослабляют эффект
антигипертензивных препаратов,
повышают токсичность
антибиотиков-аминогликозидов,
дигоксина и некоторых других
лекарственных средств, что имеет
существенное клиническое значение
и влечет за собой ряд практических
рекомендаций (табл. 5).
Следует, по-возможности, избегать
одновременного назначения НПВС и
диуретиков, ввиду, с одной стороны,
ослабления диуретического эффекта
и, с другой, риска развития почечной
недостаточности. Наиболее опасной
является комбинация индометацина
с триамтереном.

Многие
препараты, назначаемые одновременно
с НПВС, в свою очередь, могут влиять
на их фармакокинетику и
фармакодинамику:
– алюминийсодержащие
антациды (альмагель, маалокс и
другие) и холестирамин ослабляют
всасывание НПВС в желудочно-кишечном
тракте. Поэтому сопутствующее
назначение таких антацидов может
потребовать увеличения дозы НПВС, а
между приемами холестирамина и НПВС
необходимы интервалы не менее 4
часов;
– натрия бикарбонат
усиливает всасывание НПВС в
желудочно-кишечном
тракте;
– противовоспалительное
действие НПВС усиливают глюкокортикоиды
и «медленно действующие» (базисные)
противовоспалительные средства
(препараты золота,
аминохинолины);
– анальгезирующий
эффект НПВС усиливают наркотические
анальгетики и седативные препараты.

БЕЗРЕЦЕПТУРНОЕ
ПРИМЕНЕНИЕ НПВС

Для
безрецептурного применения в течение
многих лет в мировой практике широко
применяются аспирин,
парацетамол,
метамизол,
пропифеназон
и их комбинации. В последние годы для
безрецептурного использования
разрешены ибупрофен,
напроксен,
напроксен-натрий
и кетопрофен.

Таблица
5. Влияние НПВС на эффект других
препаратов.
По Brooks P.M., Day R.O. 1991 (7)
с дополнениями

Препарат НПВС Действие Рекомендации Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые антикоагулянты Фенилбутазон Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать этих НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Все, особенно аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) Фенилбутазон Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови Все, особенно аспирин Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта Дигоксин Все Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови Антибиотики – аминогликозиды Все Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови Метотрексат (высокие «неревматологические» дозы) Все Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с «ревматологической» дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии Препараты лития Все (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови Фенитоин Фенилбутазон Оксифенбутазон Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивные препараты   Бета-блокаторы   Диуретики   Ингибиторы АПФ* В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция) Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии Диуретики В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента Непрямые антикоагулянты Все Увеличение риска желудосно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов Избегать НПВС, если возможно Комбинации повышенного риска Диуретики   Все Все (в меньшей степени – сулиндак) Повышенный риск развития почечной недостаточности Комбинация противопоказана Триамтерен Индометацин Высокий риск развития острой почечной недостаточности Комбинация противопоказана Все калийсберегающие Все Высокий риск развития гиперкалиемии Избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме

Показания:
для оказания анальгезирующего и
жаропонижающего действия при простудных
заболеваниях, головной и зубной боли,
мышечных и суставных болях, болях в
спине, дисменорее.

Необходимо
предупреждать больных о том, что НПВС
оказывают только симптоматическое
действие и не обладают ни антибактериальной,
ни противовирусной активностью.
Поэтому при сохранении лихорадки,
боли, ухудшения общего состояния они
должны обращаться к врачу.

ХАРАКТЕРИСТИКА
ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВС С ВЫРАЖЕННОЙ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

НПВС,
относящиеся к данной группе, обладают
клинически значимым противовоспалительным
действием, поэтому находят широкое
применение прежде всего в качестве
противовоспалительных средств, в
том числе при ревматологических
заболеваниях у взрослых и детей.
Многие из препаратов используются
также как анальгетики и антипиретики.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ
КИСЛОТА
(Аспирин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсалициловая
кислота является старейшим НПВС. При
проведении клинических испытаний
она, как правило, служит стандартом,
с эффективностью и переносимостью
которого сравнивают другие НПВС.

Аспирин
– это торговое название ацетилсалициловой
кислоты, предложенное фирмой «Байер»
(Германия). С течением времени оно
стало настолько отождествляться с
данным препаратом, что сейчас в
большинстве стран мира используется
как генерическое.

Фармакодинамика

Фармакодинамика
аспирина зависит от суточной дозы:

малые
дозы – 30-325 мг – вызывают торможение
агрегации тромбоцитов;
средние дозы
– 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее
и жаропонижающее действие;
большие
дозы – 4-6 г – обладают
противовоспалительным эффектом.

В
дозе более 4 г аспирин усиливает
экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое
действие), при назначении в меньших
дозах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в желудочно-кишечном
тракте. Всасывание аспирина усиливается
при измельчении таблетки и приеме ее
с теплой водой, а также при использовании
«шипучих» таблеток, которые перед
приемом растворяются в воде. Период
полувыведения аспирина составляет
всего 15 минут. Под действием эстераз
слизистой желудка, печени и крови от
аспирина отщепляется салицилат,
который обладает основной
фармакологической активностью.
Максимальная концентрация салицилата
в крови развивается через 2 часа после
приема аспирина, период полувыведения
его составляет 4-6 часов. Метаболизируется
в печени, выделяется с мочой, причем
при повышении рН мочи (например, в
случае назначения антацидов) выведение
усиливается. При использовании больших
доз аспирина возможно насыщение
метаболизирующих ферментов и увеличение
периода полувыведения салицилата до
15-30 часов.

Взаимодействия

Глюкокортикоиды
ускоряют метаболизм и экскрецию
аспирина.

Всасывание
аспирина в желудочно-кишечном тракте
усиливают кофеин и метоклопрамид.

Аспирин
ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу,
что ведет к повышению уровня этанола
в организме, даже при его умеренном
(0,15 г/кг) употреблении (8).

Нежелательные
реакции

Гастротоксичностпъ.
Даже при использовании в низких дозах
– 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта)
– аспирин может вызывать повреждение
слизистой желудка и вести к развитию
эрозий и/или язв, которые довольно
часто осложняются кровотечениями.
Риск кровотечений является дозозависимым:
при назначении в дозе 75 мг/сут он
на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30%
ниже, чем в дозе 150 мг (9).
Даже незначительно, но постоянно
кровоточащие эрозии и язвы могут
вести к систематической потере крови
с калом (2-5 мл/сут) и развитию
железодефицитной анемии.

Несколько
меньшую гастротоксичность имеют
лекарственные формы с кишечно-растворимым
покрытием. У некоторых больных,
принимающих аспирин, возможно развитие
адаптации к его гастротоксическому
действию. В ее основе лежит местное
усиление митотической активности,
уменьшение нейтрофильной инфильтрации
и улучшение кровотока (9).

Повышенная
кровоточивость вследствие нарушения
агрегации тромбоцитов и торможения
синтеза протромбина в печени (последнее
– при дозе аспирина более 5 г/сут),
поэтому применение аспирина в сочетании
с антикоагулянтами опасно.

Реакции
гиперчувствительности: кожные
сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая
нозологическая форма – синдром
Фернан-Видаля («аспириновая триада»):
сочетание полипоза носа и/или
придаточных пазух, бронхиальной астмы
и полной непереносимости аспирина.
Поэтому аспирин и другие НПВС
рекомендуется с большой осторожностью
применять у больных бронхиальной
астмой.

Синдром
Рея – развивается при назначении
аспирина детям с вирусными инфекциями
(грипп, ветряная оспа). Проявляется
тяжелой энцефалопатией, отеком мозга
и поражением печени, которое протекает
без желтухи, но с высоким уровнем
холестерина и печеночных ферментов.
Дает очень высокую летальность (до
80%). Поэтому не следует применять
аспирин при острых респираторных
вирусных инфекциях у детей первых 12
лет жизни.

Передозировка
или отравление в легких случаях
проявляется симптомами «салицилизма»:
шум в ушах (признак «насыщения»
салицилатом), оглушенность, снижение
слуха, головная боль, нарушения зрения,
иногда тошнота и рвота. При тяжелой
интоксикации развиваются нарушения
со стороны центральной нервной системы
и водно-электролитного обмена.
Отмечается одышка (как результат
стимуляции дыхательного центра),
нарушения кислотно-основного состояния
(сначала респираторный алкалоз из-за
потерь углекислоты, затем метаболический
ацидоз вследствие угнетения тканевого
обмена), полиурия, гипертермия,
обезвоживание. Возрастает потребление
кислорода миокардом, может развиться
сердечная недостаточность, отек
легких. Наиболее чувствительны к
токсическому действию салицилата
дети до 5 лет, у которых так же, как и
у взрослых, оно проявляется выраженными
нарушениями кислотно-основного
состояния и неврологическими
симптомами. Тяжесть интоксикации
зависит от принятой дозы аспирина
(табл. 6).

При
приеме 150-300 мг/кг отмечается
интоксикация от слабой до умеренной
степени, доза 300-500 мг/кг ведет к
тяжелому отравлению, а доза более
500 мг/кг является потенциально
летальной. Меры помощи приведены
в табл. 7.

Таблица
6. Симптомы острого отравления
аспирином у детей. (Applied Therapeutics, 1996)
[10]

Принятая доза (мг/кг) Степень интоксикации Симптоматика 150-300 Слабая/умеренная Слабая: одышка от слабой до умеренной степени, иногда заторможенность. Умеренная: сильная одышка, заторможенность или возбуждение 300-500 Тяжёлая Сильная одышка, кома, иногда судороги > 500 Потенциально летальная Кома, судороги, коллапс

Таблица
7. Меры помощи при интоксикации
аспирином.

• Промывание
  желудка

• Введение
  активированного угля – до 15 г

• Обильное
  питье (молоко, сок) – до 50-100 мл/кг/сутки

• Внутривенное
  введение полиионных гипотонических
  растворов (1 часть 0,9% натрия хлорида
  и 2 части 10% глюкозы)

• При
  коллапсе – внутривенное введение
  коллоидных растворов

• При
  ацидозе – внутривенное введение
  натрия бикарбоната. Не рекомендуется
  вводить до определения рН крови,
  особенно у детей, при анурии

• Внутривенное
  введение калия хлорида

• Физическое
  охлаждение с помощью воды, но не
  спирта!

• Гемосорбция

• Заменное
  переливание крови

• При
  почечной недостаточности – гемодиализ

Показания

Аспирин
является одним из препаратов выбора
для лечения ревматоидного артрита,
в том числе и ювенильного. Согласно
рекомендациям большинства последних
руководств по ревматологии
противовоспалительную терапию при
ревматоидном артрите следует начинать
именно с аспирина. При этом, однако,
необходимо иметь в виду, что его
противовоспалительный эффект
проявляется при приеме высоких доз,
которые могут плохо переноситься
многими больными.

Очень
часто аспирин используется как
анальгетик и антипиретик. Контролируемые
клинические исследования показали,
что аспирин может оказывать эффект
при многих болях, включая болевой
синдром при злокачественных опухолях
(11).
Сравнительная характеристика
анальгезирующего действия аспирина
и других НПВС представлена в табл. 8.

Несмотря
на то, что большинство НПВС in vitro
обладает способностью тормозить
агрегацию тромбоцитов, в клинике в
качестве антиагреганта наиболее
широко применяется аспирин, так как
в контролируемых клинических
исследованиях доказана его эффективность
при стенокардии, инфаркте миокарда,
транзиторных нарушениях мозгового
кровообращения и некоторых других
заболеваний. Аспирин назначают сразу
же при подозрении на инфаркт миокарда
или ишемический инсульт. В то же время,
аспирин слабо влияет на тромбообразование
в венах, поэтому его не следует
использовать для профилактики
послеоперационных тромбозов в
хирургии, где препаратом выбора
является гепарин.

Установлено,
что при длительном систематическом
(многолетнем) приеме в малых дозах
(325 мг/сут) аспирин снижает частоту
развития колоректального рака. В
первую очередь профилактический
прием аспирина показан лицам из групп
риска по колоректальному раку: семейный
анамнез (колоректальный рак, аденома,
аденоматозный полипоз); воспалительные
заболевания толстого кишечника; рак
груди, яичников, эндометрия; рак или
аденома толстого кишечника (12).

Таблица
8. Сравнительная характеристика
анальгезирующего действия аспирина
и других НПВС.
Drugs of Choice from the Medical
Letter, 1995 [11]

Препарат Разовая доза Интервал Максимальная суточная доза Примечание Аспирин Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг Продолжительность действия после однократного приема 4 часа Парацетамол Внутрь 500-1000 мг 4-6 часов 4000 мг По эффективности равен аспирину; 1000 мг обычно эффективнее, чем 650 мг; продолжительность действия 4 часа. Дифлунизал Внутрь 1-я доза 1000 мг, далее по 500 мг 8-12 часов 1500 мг 500 мг дифлунизала > 650 мг аспирина или парацетамола, примерно равны комбинации парацетамол/кодеин; действует медленно, но продолжительно Диклофенак-калий Внутрь 50 мг 8 часов 150 мг Сравним с аспирином, более длительное действие Этодолак Внутрь 200-400 мг 6-8 часов 1200 мг 200 мг примерно равны 650 мг аспирина, 400 мг > 650 мг аспирина Фенопрофен Внутрь 200 мг 4-6 часов 1200 мг Сравним с аспирином Флурбипрофен Внутрь 50-100 мг 6-8 часов 300 мг 50 мг > 650 мг аспирина; 100 мг > комбинации парацетамол/кодеин Ибупрофен Внутрь 200-400 мг 4-8 часов 2400 мг 200 мг = 650 мг аспирина или парацетамола; 400 мг = комбинации парацетамол/кодеин Кетопрофен Внутрь 25-75 мг 4-8 часов 300 мг 25 мг = 400 мг ибупрофена и > 650 мг аспирина; 50 мг > комбинации парацетамол/кодеин Кеторолак Внутримышечно 30-60 мг 6 часов 120 мг Сравним с 12 мг морфина, более длительное действие, курс не более 5 дней Мефенамовая кислота Внутрь 1-я доза 500 мг, далее 250 мг 6 часов 1250 мг Сравнима с аспирином, но более эффективна при дисменорее, курс не более 7 дней Напроксен Внутрь 1-я доза 500 мг, далее по 250 мг 6-12 часов 1250 мг 250 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 500 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта такая же, как у аспирина Напроксен-натрий Внутрь 1-я доза 550 мг, далее по 275 мг 6-12 часов 1375 мг 275 мг примерно равны 650 мг аспирина, более медленное, но длительное действие; 550 мг > 650 мг аспирина, быстрота эффекта макая же, как у аспирина

Дозировка

Взрослые:
неревматические заболевания – 0,5 г
3-4 раза в день; ревматические заболевания
– начальная доза – 0,5 г 4 раза в
день, затем ее увеличивают на 0,25-0,5 г
в день каждую неделю;
как антиагрегант
– 100-325 мг/день в один прием.

Дети:
неревматические заболевания – в
возрасте до 1 года – 10 мг/кг 4 раза
в день, старше года – 10-15 мг/кг 4
раза в день;
ревматические заболевания
– при массе тела до 25 кг –
80-100 мг/кг/день, при массе более
25 кг – 60-80 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки
по 100, 250, 300 и 500 мг;
– «шипучие
таблетки» АСПРО-500. Входит в
состав комбинированных препаратов
алказельтцер, аспирин С, аспро-С
форте, цитрамон П и других.

ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ
(Аспизол,
Ласпал)

Производное
аспирина
для парентерального введения.
Превосходит его по быстроте и силе
анальгезирующего эффекта. Нежелательные
реакции такие же, как у аспирина.

Показания

Купирование
острого болевого синдрома (ревматические
боли, радикулит, послеоперационные
и посттравматические боли, колики);
кроме того, используется при гипертермии,
тромбофлебите.

Дозировка

Взрослые:
разовая доза – 2 г, максимально –
до 10 г/сутки.
Дети: 20-50 мг/кг в
день в 2-3 введения.

Форма выпуска:

– флаконы
по 1 г (соответствует 500 мг
аспирина) с растворителем (5 мл воды
для инъекций).

ДИФЛУНИЗАЛ (Долобид)

Относится
к группе неацетилированных салицилатов.
Не метаболизируется до салицилата и
поэтому не вызывает явлений салицилизма.
Обладает мощным противовоспалительным
и, особенно, анальгезирующим эффектами,
проявляет урикозурическое действие.
В отличие от аспирина дифлунизал не
обладает жаропонижающим действием,
так как не проникает в центральную
нервную систему. Он тормозит агрегацию
тромбоцитов только при назначении
максимальных доз (2 г/день), и этот
эффект обратим.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в желудочно-кишечном
тракте. Максимальная концентрация в
крови развивается через 2-3 часа, но
анальгезирующий эффект отмечается
уже в 1-й час после приема, особенно в
ударной дозе (1000 мг). Имеет более
длительный, чем аспирин, период
полувыведения – 8-12 часов.

Нежелательные
реакции

Подобны
аспирину, однако гастротоксичность
ниже, а развитие синдрома Рея не
описано.

Показания

Ревматоидный
артрит, остеоартроз, болевой синдром
(включая дисменорею).

Дозировка

Взрослые:
при ревматоидном артрите и остеоартрозе
по 0,5-1 г каждые 12 часов; для купирования
боли (в том числе при дисменорее): 1-я
доза – 1 г, затем по 0,5 г каждые
8-12 часов.
Детям не назначается.

Форма выпуска:

– таблетки
по 500 мг.

ФЕНИЛБУТАЗОН
(Бутадион)

Превосходит
аспирин
по силе противовоспалительного
эффекта. Усиливает выведение из
организма мочевой кислоты.

Фармакокинетика

Максимальная
концентрация в крови развивается
через 2 часа после приема внутрь и
только через 6-8 часов после введения
внутримышечно (так как фенилбутазон
связывается тканями в месте инъекции).
Период полувыведения составляет
около 70 часов. Один из метаболитов
фенилбутазона – оксифенбутазон
– выпускается в виде отдельного
препарата и по всем параметрам (включая
токсичность) равноценен фенилбутазону.

Взаимодействия

Фенилбутазон
является одним из наиболее сильных
«вытеснителей» других лекарственных
средств из связи с альбуминами плазмы,
что ведет к повышению концентрации
свободной (активной) фракции этих
лекарственных средств в крови. Кроме
того, он может угнетать метаболизм
некоторых препаратов в печени. Поэтому,
при сочетании с фенилбутазоном
возможно усиление действия непрямых
антикоагулянтов, оральных
противодиабетических препаратов,
сульфаниламидов и других лекарственных
средств.

Ухудшая
почечный кровоток, фенилбутазон
ослабляет действие диуретиков и
антигипертензивных препаратов
(табл. 5).

Нежелательные
реакции

Широкое
использование фенилбутазона
ограничивают его частые и серьезные
нежелательные реакции, которые
встречаются у 45% больных. Наиболее
опасно депрессивное действие препарата
на костный мозг, следствием которого
являются гематотоксические реакции
– апластическая анемия и агранулоцитоз,
часто вызывающие летальный исход.
Риск апластической анемии более высок
у женщин, у людей старше 40 лет, при
длительном применении. Однако и при
кратковременном приеме лицами молодого
возраста может развиться фатальная
апластическая анемия. Отмечаются
также лейкопения, тромбоцитопения,
панцитопения и гемолитическая анемия.

Кроме
того, отмечаются нежелательные реакции
со стороны желудочно-кишечного тракта
(эрозивно-язвенные поражения,
кровотечения, диарея), задержка
жидкости в организме с появлением
отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит,
увеличение слюнных желез, расстройства
центральной нервной системы
(заторможенность, возбуждение, тремор),
гематурия, протеинурия, поражения
печени.

Фенилбутазон
обладает кардиотоксичностью (у больных
с сердечной недостаточностью возможно
ее обострение) и может вызывать острый
легочный синдром, проявляющийся
одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов
наблюдаются реакции гиперчувст-вительности
в виде бронхоспазма, генерализованной
лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов
Лайелла и Стивенса-Джонсона. Фенилбутазон
и особенно его метаболит оксифенбутазон
могут вести к обострению порфирии.

Показания

Фенилбутазон
следует использовать как резервное
НПВС при неэффективности других
препаратов, коротким курсом.
Наибольший эффект отмечается при
болезни Бехтерева, подагре.

Предупреждения

Нельзя
применять фенилбутазон и содержащие
его комбинированные препараты
(реопирит, пирабутол) как
анальгетики или антипиретики в широкой
клинической практике.

Учитывая
возможность развития опасных для
жизни гематологических осложнений,
необходимо предупреждать больных об
их ранних проявлениях и строго
соблюдать правила назначения
пиразолонов и пиразолидинов (табл. 9).

Таблица
9. Правила применения фенилбутазона
и других производных пиразолидина и
пиразолона

1. Назначать
   только после тщательного сбора
   анамнеза, клинического и лабораторного
   обследования с определением
   эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
   Эти исследования должны быть повторены
   при малейшем подозрении на
   гематотоксичность.

2. Пациентов
   необходимо предупреждать о немедленном
   прекращении лечения и срочном
   обращении к врачу при появлении
   следующих симптомов:

• лихорадка,
  озноб, боль в горле, стоматит (симптомы
  агранулоцитоза);

• диспепсия,
  боли в эпигастрии, необычные
  кровотечения и кровоподтеки,
  дегтеобразный стул (симптомы анемии);

• кожная
  сыпь, зуд;

• значительная
  прибавка массы тела, отеки.

Для
оценки эффективности достаточно
недельного курса. При отсутствии
эффекта препарат должен быть отменен.
У больных старше 60 лет фенилбутазон
не должен применяться более 1 недели.

Фенилбутазон
противопоказан больным с нарушениями
кроветворения, эрозивно-язвенными
поражениями желудочно-кишечного
тракта (включая наличие их в анамнезе),
сердечно-сосудистыми заболеваниями,
патологией щитовидной железы,
нарушениями функции печени и почек,
при аллергии к аспирину и другим НПВС.
Он может ухудшать состояние больных
системной красной волчанкой.

Дозировка

Взрослые:
начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4
приема. После достижения терапевтического
эффекта используются под-держивающие
дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема.
У
детей до 14 лет не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки
по 150 мг;
– мазь, 5%.

КЛОФЕЗОН (Перклюзон)

Эквимолярное
соединение фенилбутазона и клофексамида.
Клофексамид обладает преимущественно
анальгезирующим и меньшим
противовоспалительным действием,
дополняя эффект фенилбутазона.
Переносимость клофезона несколько
лучше, чем фенилбутазона.
Нежелательные реакции развиваются
реже, но необходимо соблюдать меры
предосторожности (табл. 7).

Показания к
применению

Показания
к применению такие же, как у фенилбутазона

Дозировка

Взрослые:
по 200-400 мг 2-3 раза в день внутрь или
ректально.
Дети с массой тела
более 20 кг: 10-15 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– капсулы
по 200 мг;
– свечи по 400 мг;
– мазь
(1 г содержит 50  мг клофезона и
30  мг клофексамида).

ИНДОМЕТАЦИН
(Индоцид,
Индобене, Метиндол, Эльметацин)

Индометацин
является одним из наиболее мощных
НПВС.

Фармакокинетика

Максимальная
концентрация в крови развивается
через 1-2 часа после приема внутрь
обычных и через 2-4 часа после приема
пролонгированных («ретард»)
лекарственных форм. Прием пищи
замедляет всасывание. При ректальном
введении всасывается несколько хуже
и максимальная концентрация в крови
развивается медленнее. Период
полувыведения составляет 4-5 часов.

Взаимодействия

Индометацин
больше, чем другие НПВС, ухудшает
почечный кровоток, поэтому может
значительно ослаблять действие
диуретиков и антигипертензивных
средств. Сочетание индометацина с
калийсберегающим диуретиком
триамтереном очень опасно, так как
провоцирует развитие острой почечной
недостаточности.

Нежелательные
реакции

Главный
недостаток индометацина – частое
развитие нежелательных реакций (у
35-50% больных), причем их частота и
выраженность зависят от суточной
дозы. В 20% случаев из-за нежелательных
реакций препарат отменяют.

Наиболее
характерны нейротоксические реакции:
головная боль (вызванная отеком
мозга), головокружение, оглушенность,
торможение рефлекторной деятельности;
гастротоксичность (выше, чем у
аспирина); нефротоксичность (не
следует использовать при почечной и
сердечной недостаточности); реакции
гиперчувствительности (возможна
перекрестная аллергия с аспирином).

Показания

Индометацин
особенно эффективен при анкилозирующем
спондилите и остром приступе подагры.
Широко используется при ревматоидном
артрите и активном ревматизме. При
ювенильном ревматоидном артрите
является препаратом резерва. Имеется
большой опыт применения индометацина
при остеоартрозах тазобедренного и
коленного суставов. Однако недавно
было показано, что у больных
остеоартрозами он ускоряет деструкцию
суставного хряща. Особой областью
использования индометацина является
неонаталогия (см. ниже).

Предупреждения

За
счет мощного противовоспалительного
эффекта индометацин может маскировать
клинические симптомы инфекций,
по-этому у больных с инфекциями его
применять не рекомендуется.

Дозировка

Взрослые:
начальная доза – 25 мг 3 раза в день,
максимально – 150 мг/день. Дозу
увеличивают постепенно. Таблетки
«ретард» и ректальные свечи
назначают 1-2 раза в день. Иногда их
применяют только на ночь, а утром и
днем назначают другое НПВС. Наружно
применяют мазь.
Дети: 2-3 мг/кг/день
в 3 приема.

Формы выпуска:

– таблетки
с кишечнорастворимым покрытием по
25 мг; – таблетки «ретард»
по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь,
5 и 10%.

Применение
индометацина в неонатологии

Индометацин
используется у недоношенных
новорожденных для фармакологического
закрытия открытого артериального
протока. Причем, в 75-80% препарат
позволяет добиться полного закрытия
артериального протока и избежать
оперативного вмешательства. Эффект
индометацина обусловлен ингибированием
синтеза ПГ-Е₁, который поддерживает
артериальный проток в открытом
состоянии. Лучшие результаты отмечаются
у детей с III-IV степенью недоношенности.

Показания
к назначению индометацина для закрытия
артериального протока:

1. Масса
   тела при рождении до 1750 г.

2. Выраженные
   нарушения гемодинамики – одышка,
   тахикардия, кардиомегалия.

3. Неэффективность
   традиционной терапии, проведенной
   в течение 48 часов (ограничение
   жидкости, диуретики, сердечные
   гликозиды).

Противопоказания:
инфекции, родовая травма, коагулопатии,
патология почек, некротический
энтероколит.

Нежелательные
реакции: в основном, со стороны
почек – ухудшение кровотока, повышение
креатинина и мочевины крови, снижение
клубочковой фильтрации, диуреза.

Дозировка

Внутрь
0,2-0,3 мг/кг 2-3 раза каждые 12-24 часа. При
отсутствии эффекта дальнейшее
применение индометацина противопоказано.

СУЛИНДАК (Клинорил)

Фармакокинетика

Является
«пролекарством», в печени
превращается в активный метаболит.
Максимальная концентрация активного
метаболита сулиндака в крови отмечается
через 3-4 часа после приема внутрь.
Период полувыведения сулиндака –
7-8 часов, а активного метаболита –
16-18 часов, что обеспечивает продолжительный
эффект и возможность приема 1-2 раза
в день.

Нежелательные
реакции

В
отличие от индометацина
менее гастро- и нейротоксичен,
значительно слабее влияет на почечный
кровоток и клубочковую фильтрацию
(так как активный метаболит сулиндака
не нарушает синтеза ПГ в почках), почти
не взаимодействует с диуретиками и
антигипертензивными препаратами.
Может вызывать кристаллурию, поэтому
не следует назначать больным
мочекаменной болезнью. Гепатотоксичность
выше, чем у индометацина.

Показания

Применяется
при ревматических и неревматических
заболеваниях.

Дозировка

Взрослые:
внутрь 400 мг/день в 1-2 приема.
Дети:
4,5-6 мг/кг/день в 2 приема.

Форма выпуска:

– таблетки
по 200 мг.

ЭТОДОЛАК (Эльдерин)

Фармакокинетика

Быстро
и практически полностью всасывается
в желудочно-кишечном тракте. Период
полувыведения составляет 7 часов.

Нежелательные
реакции

Переносится
лучше, чем индометацин.
Обладает более слабой гастротоксичностью
благодаря меньшему ингибирующему
влиянию на синтез ПГ-Е₂ в слизистой
желудка.

Показания

Ревматоидный
артрит, болезнь Бехтерева, остеоартроз,
болевой синдром различной локализации.
Однократный прием препарата в дозе
200-400 мг обеспечивает послеоперационную
анальгезию на 6-8 часов (3).

Дозировка

Взрослые:
внутрь 200-400 мг каждые 6-8 часов.
Максимальная суточная доза – 1200 мг.
У детей не применяется.

Форма выпуска:

– таблетки
по 200 и 300 мг.

ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ
(Вольтарен,
Диклобене, Диклонат П, Наклофен,
Ортофен)

Является
наиболее широко используемым НПВС в
мире.

Фармакокинетика

Диклофенак
хорошо всасывается в желудочно-кишечном
тракте. Биодоступность составляет
50-60%, что обусловлено эффектом «первого
прохождения». Максимальная
концентрация в крови развивается
через 0,5-2 часа после приема внутрь и
через 10-30 минут после введения
внутримышечно. Период полувыведения
– 1,5-2 часа.

Нежелательные
реакции

Диклофенак
в целом хорошо переносится. Нежелательные
реакции, как правило, развиваются
реже, чем при использовании многих
других НПВС. Но при длительном
применении препарат может оказать
отрицательное влияние на желудочно-кишечный
тракт и, особенно, на печень, поэтому
необходим клинический и лабораторный
контроль.

Показания

Диклофенак
сочетает высокую, на уровне
индометацина,
противовоспалительную активность
с хорошей переносимостью при
длительном приеме, широко используется
в ревматологии.

Обладает
сильным и быстрым анальгезирующим
действием. При выраженном болевом
синдроме (почечная или печеночная
колика, послеоперационные боли, боли
при травме) вводится внутримышечно.

Дозировка

Взрослые:
по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь или
ректально; таблетки «ретард» (по
100 мг) назначаются 1-2 раза в день.
Внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в
день, при неэффективности первой дозы
вторую можно ввести через 30 минут.
Дети
старше 1,5 лет: 2-4 мг/кг/день в 2 приема
внутрь или ректально.

Формы выпуска:

– таблетки
с кишечнорастворимым покрытием по
25 мг; – таблетки «ретард» по 100
мг; – ампулы по 3 мл (25 мг/мл); – свечи
по 25 и 50 мг; – гель, 1%.

ДИКЛОФЕНАК-КАЛИЙ
(Вольтарен рапид)

По
сравнению с диклофенак-натрием
быстрее всасывается, причем,
преимущественно, в желудке; оказывает
более быстрый анальгезирующий эффект
– через 20-30 минут после приема внутрь

Показания

Такие
же, как у диклофенак-натрия.
Показан для быстрого купирования
болей.

Дозировка

Взрослые,
внутрь 100-150 мг/день в 2-3 приема. При
дисменорее суточная доза может быть
увеличена до 200 мг.
Дети: дозы
не установлены.

Форма выпуска:

– таблетки
по 25 и 50 мг.

ПИРОКСИКАМ (Фельден,
Пирокам, Эразон)

Обладает
сильным противовоспалительным
эффектом, который развивается
медленно – в течение 1-2 недель
постоянного приема. Максимальный
эффект отмечается через 2-4 недели.
Оказывает быстрое и выраженное
анальгезирующее действие, особенно
при внутримышечном введении.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в желудочно-кишечном
тракте. Пища замедляет скорость
всасывания. Максимальная концентрация
в крови развивается через 3-5 часов.
Имеет длительный период по-лувыведения
– 45-60 часов. Равновесная концентрация
в крови создается через 7-12 дней,
поэтому клинический эффект развивается
медленно. Более быстро равновесная
концентрация достигается при приеме
дозы насыщения.

Нежелательные
реакции

Пироксикам
является одним из наиболее гастротоксичных
НПВС, особенно при длительном назначении
в дозе 30 мг в сутки и выше. По
некоторым данным, его гастротоксичность
выше, чем у индометацина.
Возможны и другие нежелательные
реакции: гематотоксичность
(тромбоцитопения, апластическая
анемия, снижение уровня гемаглобина
и гематокрита, не связанные с
желудочно-кишечным кровотечением),
нефротоксичность, кожные реакции
(сыпи, фотодерматит).

Показания

Применяется
как противовоспалительное средство,
в том числе при ювенильном ревматоидном
артрите, при подагре. Может использоваться
как анальгетик при послеоперационных
и пост-травматических болях.

Дозировка

Взрослые:
20 мг/день в один прием внутрь или
ректально. Для быстрого эффекта в
первые 2 дня назначают дозу насыщения
– 40 мг/день в один или несколько
приемов, а затем снижают до 20 мг/день.
При остром приступе подагры в 1-й день
– 40 мг в один прием, в последующие
4-6 дней – по 40 мг/день в один или
несколько приемов.
Дети: при
массе тела менее 15 кг – 5 мг/день,
16-25 кг – 10 мг/день, 26-45 кг – 15 мг/день,
более 45 кг – 20 мг/день.

Формы выпуска:

– таблетки
и капсулы по 10 и 20 мг;
– ампулы по 1
и 2 мл (20 мг/мл);
– гель, 0,5%.

ТЕНОКСИКАМ (Тилкотил)

По
активности и фармакокинетическим
параметрам близок к пироксикаму.
Максимальная концентрация в крови
развивается через 1-2,6 часа при приеме
натощак и через 4-6 часов при приеме
после еды. Период полувыведения
составляет 60-75 часов. Полный клинический
эффект развивается через 2 недели.
Менее гастротоксичен, чем пироксикам.

Дозировка

Взрослые:
внутрь, ректально и внутримышечно –
20 мг/сутки в один прием (введение).
Дети:
дозы не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки
по 20 мг;
– капсулы по 20 мг;
– свечи
по 20 мг.

ЛОРНОКСИКАМ
(Ксефокам)

НПВС
из группы оксикамов – хлортеноксикам.
По ингибированию ЦОГ превосходит
другие оксикамы, причем примерно в
одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и
ЦОГ-2, занимая промежуточное положение
в классификации НПВС, построенной по
принципу селективности. Обладает
выраженным анальгезирующим и
противовоспалительным действием.

Анальгезирующий
эффект лорноксикама складывается из
нарушения генерации болевых импульсов
и ослабления восприятия боли (особенно
при хронических болях). При в/в введении
препарат способен повышать уровень
эндогенных опиоидов, активируя тем
самым физиологическую антиноцицептивную
систему организма.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в ЖКТ, пища несколько
снижает биодоступность. Максимальные
концентрации в плазме крови отмечаются
через 1-2 ч. При в/м введении
максимальный уровень в плазме
отмечается через 15 мин. Хорошо проникает
в синовиальную жидкость, где его
концентрации достигают 50% плазменных,
и длительно в ней сохраняется (до
10-12 ч). Метаболизируется в печени,
выводится через кишечник (преимущественно)
и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.

Нежелательные
реакции

Лорноксикам
менее гастротоксичен, чем оксикамы
«первого поколения» (пироксикам,
теноксикам). Отчасти это связано с
коротким периодом полувыведения,
благодаря которому создаются
возможности для восстановления
протекторного уровня ПГ в слизистой
оболочке ЖКТ. В контролируемых
исследованиях выявлено, что лорноксикам
по переносимости превосходит
индометацин и практически не уступает
диклофенаку.

Показания

– Болевой
синдром (острые и хронических боли,
включая онкологические).
При в/в
введении лорноксикам в дозе 8 мг
не уступает по выраженности
обезболивающего эффекта меперидину
(близок отечественному промедолу).
При пероральном приеме у пациентов
с послеоперационными болями 8 мг
лорноксикама примерно равноценны
10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена
и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом
синдроме лорноксикам может применяться
в сочетании с опиоидными анальгетиками,
что позволяет снизить дозу
последних.
– Ревматические
заболевания (ревматоидный артрит,
псориатический артрит, остеоартроз).

Дозировка

Взрослые:
при
болевом синдроме – внутрь – 8 мг
х 2 раза в день; возможен прием ударной
дозы 16 мг; в/м или в/в – 8-16 мг (1-2
дозы с интервалом 8-12 часов); в
ревматологии – внутрь 4-8 мг х 2 раза
в день.
Дозы для детей до 18 лет
не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки
по 4 и 8 мг;
– флаконы по 8 мг (для
приготовления инъекционного раствора).

МЕЛОКСИКАМ (Мовалис)

Является
представителем нового поколения НПВС
– селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Благодаря этому свойству мелоксикам
избирательно тормозит образование
простагландинов, участвующих в
формировании воспаления. В то же
время, он значительно слабее ингибирует
ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез
простагландинов, регулирующих почечный
кровоток, выработку защитной слизи
в желудке и агрегацию тромбоцитов.

Контролируемые
исследования, проведенные у больных
ревматоидным артритом, показали, что
по силе противовоспалительной
активности мелоксикам не уступает
пироксикаму,
напроксену
и диклофенаку,
но достоверно меньше вызывает
нежелательные реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта и почек
(13).

Фармакокинетика

Биодоступность
при приеме внутрь составляет 89% и не
зависит от приема пищи. Максимальная
концентрация в крови развивается
через 5-6 часов. Равновесная концентрация
создается через 3-5 дней. Период
полувыведения 20 часов, что позволяет
назначать препарат 1 раз в сутки.

Показания

Ревматоидный
артрит, остеоартроз.

Дозировка

Взрослые:
внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз
в сутки.
У детей эффективность
и безопасность препарата не изучена.

Формы выпуска:

– таблетки
по 7,5 и 15 мг;
– ампулы по 15 мг.

НАБУМЕТОН (Релафен)

Подобно
мелоксикаму
селективно ингибирует ЦОГ-2. Быстро
всасывается. Пища ускоряет всасывание.
В печени образуется активный метаболит
с периодом полувыведения примерно
равным 24 часам.

Нежелательные
реакции со стороны желудочно-кишечного
тракта встречаются реже, чем при
приеме других НПВС.

Показания

Ревматоидный
артрит, остеоартроз.

Дозировка

Взрослые:
1000 мг один раз в день, в отдельных
случаях 1500-2000 мг в день, в 1-2 приема,
независимо от приема пищи.
Дети:
дозы не установлены.

Форма выпуска:

– таблетки
по 500 и 750 мг.

ИБУПРОФЕН (Бруфен,
Мотрин)

По
силе противовоспалительного действия
уступает многим другим препаратам I
группы. Однако при приеме ибупрофена
в суточных дозах 1200 мг и выше
достигается удовлетворительный
противовоспалительный эффект.
Анальгезирующее и жаропонижающее
действия преобладают над
противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

Максимальная
концентрация в крови развивается
через 1-2 часа после приема внутрь.
Быстро метаболизируется и выводится
из организма. Период полувыведения
1,8-2,5 часа, в силу этого, анальгетический
и жаропонижающий эффекты поддерживаются
до 8 часов. Достоинством препарата
является хорошая переносимость,
редкое развитие нежелательных реакций.
Он является одним из наименее
гастротоксичных среди НПВС.

Показания

Применяется
чаще как анальгетик, а также при легких
вариантах течения ревматоидного
артрита, остеоартрозах.

В
двойных слепых исследованиях получены
данные об эффективности длительного
применения ибупрофена в высоких дозах
– 20-30 мг/кг (максимально 1600 мг)
2 раза в день в течение 4 лет – у больных
муковисцидозом. Отмечено замедление
прогрессирования легочной деструкции
без серьезных нежелательных реакций
(14).

Дозировка

Взрослые:
по 400-600 мг 3-4 раза в день, препараты
«ретард» – по 600-1200 мг 2 раза в
день.
Дети: 20-40 мг/кг/день в 2-3
приема.
С 1995 года в США ибупрофен
разрешен для безрецептурного применения
у детей старше 2 лет при лихорадке и
болевом синдроме по 7,5 мг/кг до 4
раз в день, максимально – 30 мг/кг/день.

Формы выпуска:

– таблетки
по 200, 400 и 600 мг;
– таблетки «ретард»
по 600, 800 и 1200 мг;
– крем, 5%.

НАПРОКСЕН (Напросин)

Одно
из наиболее часто применяемых НПВС.
По противовоспалительной активности
превосходит ибупрофен.
Противовоспалительный эффект
развивается медленно, с максимумом
через 2-4 недели. Обладает сильным
анальгезирующим и жаропонижающим
действием. Антиагрегационный эффект
проявляется только при назначении
высоких доз препарата. Не обладает
урикозурическим действием.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается при пероральном приеме
и ректальном введении. Максимальная
концентрация в крови отмечается через
2-4 часа после приема внутрь. Период
полувыведения составляет около 15
часов, что позволяет назначать его
1-2 раза в день.

Нежелательные
реакции

Гастротоксичность
меньше, чем у индометацина,
аспирина
и пироксикама.
Нефротоксичность отмечается, как
правило, только у больных с почечной
патологией и при сердечной
недостаточности. Возможны аллергические
реакции, описаны случаи перекрестной
аллергии с аспирином.

Показания

Широко
применяется при ревматизме,
анкилозирующем спондилите, ревматоидном
артрите у взрослых и детей. У больных
с остеоартрозами он тормозит активность
фермента протеогликаназы, предупреждая
дегенеративные изменения суставного
хряща, чем выгодно отличается от
индометацина.
Широко используется в качестве
анальгетика, в том числе при
послеоперационных и послеродовых
болях, при гинекологических процедурах.
Отмечена высокая эффективность при
дисменорее, паранеопластической
лихорадке.

Дозировка

Взрослые:
500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или
ректально. Суточная доза может быть
увеличена до 1500 мг на ограниченный
период (до 2 недель). При остром болевом
синдроме (бурсит, тендовагинит,
дисменорея) 1-я доза – 500 мг, затем
по 250 мг каждые 6-8 часов.
Дети:
10-20 мг/кг/денъ в 2 приема. Как жаропонижающее
– 15 мг/кг на прием.

Формы выпуска:

– таблетки
по 250 и 500 мг;
– свечи по 250 и 500 мг;
–
суспензия, содержащая 250 мг/5 мл;
–
гель, 10%.

НАПРОКСЕН-НАТРИЙ
(Алив, Апранакс)

Отличается
от напроксена
более быстрым всасыванием в
желудочно-кишечном тракте и повышенной
биодоступностью. Анальгезирующий
эффект развивается уже через 15 минут,
а максимальная концентрация в крови
– через 1 час. Период полувыведения
– 13 часов, что позволяет применять
его не более 2 раз в день.

Показания

Прежде
всего, применяется как быстродействующий
анальгетик при головной и зубной
боли, послеоперационных болях, травмах,
дисменорее. Для безрецептурного
применения выпускается под названием
олив. По противовоспалительной
активности равен напроксену, поэтому
может быть использован в ревматологии.

Дозировка

Взрослые:
по 220-550 мг 1-2 раза в день.
Дети:
10-20 мг/кг/день в 2 приема.

Форма выпуска:

—
таблетки по 220 мг (Алив), 275 и 550 мг
(Апранакс).

ФЛУРБИПРОФЕН
(Ансейд, Флугалин, Фробен)

По
фармакодинамике близок к
напроксену.
Нежелательные реакции, особенно со
стороны желудочно-кишечного тракта,
кожные сыпи, бронхоспазм отмечаются
несколько чаще, чем при назначении
напроксена. Максимальная концентрация
в крови развивается через 1,5 часа
после приема внутрь. Период полувыведения
варьирует у различных больных от 3 до
9 часов.

Дозировка

Взрослые:
по 50-100 мг 3-4 раза в день.
Дети: 4
мг/кг/день в 2-4 приема.

Формы выпуска:

– таблетки
по 50 и 100 мг;
– свечи по 100 мг.

КЕТОПРОФЕН (Кетонал,
Кнавон, Орудие, Профенид)

Обладает
выраженным противовоспалительным и
анальгезируюшим действием. Контролируемые
клинические исследования у больных
ревматоидным артритом и остеоартрозом
показали, что он не уступает по
эффективности индометацину,
диклофенаку
и напроксену,
превосходя ибупрофен
и пироксикам.
В дозе 50-100 мг кетопрофен оказывает
более сильный анальгезирующий эффект,
чем комбинации парацетамол/кодеин и
аспирин/кодеин.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается при различных путях
введения. Максимальная концентрация
в крови развивается через 1-2 часа
после приема внутрь, через 2,4-4 часа
после ректального и через 15-20 минут
после внутримышечного введения.
Период полувыведения составляет
1,6-1,9 часов.

Нежелательные
реакции

В
основном, со стороны желудочно-кишечного
тракта в виде диспептических и
диспепсических расстройств. В редких
случаях отмечаются нарушения функции
почек и печени, головная боль, шум в
ушах, зрительные расстройства. Возможны
аллергические реакции.

Показания

Ревматоидный
артрит, подагрический артрит,
остеоартроз, болевой синдром
(дисменорея, почечная колика,
послеоперационные и посттравматические
боли, боли при онкологических
заболеваниях). При острой закрытой
травме мягких тканей кетопрофен может
использоваться наружно в виде геля.
Как показали контролируемые
исследования, он превосходит по
эффективности аналогичные лекарственные
формы диклофенака
и пироксикама.
При сильных болях кетопрофен может
использоваться в комбинации с
наркотическими анальгетиками.

Дозировка

Взрослые:
внутрь
и ректально 100-300 мг/сутки в 2-3 приема,
причем прием таблеток или капсул
можно сочетать с использованием
свечей, например, 1 капсула (50 мг)
утром и днем и 1 свеча (100 мг)
вечером,
внутримышечно – по 100 мг
1-2 раза в сутки;
внутривенно –
кратковременная инфузия – 100-200 мг
в 100 мл физиологического раствора
натрия хлорида в течение 0,5-1 часа
каждые 8 часов;
длительная инфузия
– 100-200 мг в 500 мл физиологического
раствора натрия хлорида (или раствора
глюкозы) в течение 8 часов с 8-часовыми
интервалами, при длительной инфузии
кетопрофен можно смешивать с 10-20 мл
морфина, но нельзя смешивать с
трамадолом, так как выпадает
осадок.
Дети: дозы не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки
по 50, 100 и 150 («ретард») мг; – капсулы
по 50 мг; – свечи по 100 мг; – ампулы по
2 мл (100 мг); – гель, 5%.

ТИАПРОФЕНОВАЯ
КИСЛОТА (Сургам)

По
противовоспалительной активности
близка к напроксену.
Обладает выраженным анальгезирующим
действием. Быстро всасывается при
приеме внутрь. Максимальная концентрация
в крови развивается через 1 час. Период
полувыведения 3 часа. Имеются данные
о положительном влиянии препарата
на метаболизм суставного хряща.

Нежелательные
реакции

Может
вызывать раздражение слизистой
оболочки мочевого пузыря вплоть до
развития цистита, что проявляется
гематурией и дизурическими явлениями.
Поэтому не следует использовать
тиапрофеновую кислоту у пациентов с
заболеваниями мочевыводящих путей
и предстательной железы (включая
указания на них в анамнезе).

Дозировка

Взрослые:
по 300 мг 2 раза в день. У больных с
почечной, печеночной и сердечной
недостаточностью – 200 мг 2 раза в
день.
Дети: дозы не установлены.

Формы выпуска:

– таблетки
по 100 и 300 мг;
– свечи по 150 и 300 мг.

ФЕНОПРОФЕН (Налфон)

По
противовоспалительной активности
близок к напроксену,
по анальгетической – к аспирину.
Максимальная концентрация в крови
развивается через 2 часа после приема
внутрь. Период полувыведения составляет
около 3 часов.

Дозировка

Взрослые:
по 200-300 мг 3-4 раза в день.
Дети:
дозы не установлены.

Форма выпуска:

– таблетки
по 200 и 300 мг.

ЦЕЛЕКОКСИБ (Целебрекс)

Препарат
из группы некислотных производных
(является производным сульфонамида).
Представитель нового поколения НПВС
– селективных ингибиторов ЦОГ-2. В
связи с этим избирательно нарушает
образование простагландинов,
участвующих в формировании воспалительной
реакции, и не влияет на продукцию
простагландинов, регулирующих почечный
кровоток и целостность слизистой
оболочки ЖКТ. Не нарушает синтез
тромбоксана, поэтому не влияет на
агрегацию тромбоцитов. Обладает
выраженным противовоспалительным и
анальгезирующим действием.

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в ЖКТ, пиковая концентрация
в крови развивается через 3 ч. Пища,
особенно жирная, замедляет скорость
всасывания, но при этом несколько
увеличивает его объем (на 10-20%).
Метаболизируется в печени, экскретируется
со стулом (преимущественно) и с мочой.
Т_1/2 – 11 ч, может возрастать при
среднетяжелых нарушениях функции
печени.

Нежелательные
реакции

Являясь
селективным ингибитором ЦОГ-2,
целекоксиб значительно реже, чем
другие НПВС, вызывает нежелательные
реакции со стороны ЖКТ. При этом
частота возникновения язв желудка и
12-перстной кишки не отличается от
плацебо, а кровотечения и перфорации
не наблюдаются. Могут отмечаться
головная боль, головокружение,
нарушения сна, сыпи, явления ринита.
Нефротоксических реакций не
зарегистрировано.

Лекарственные
взаимодействия

Флуконазол
в 2 раза повышает концентрацию
целекоксиба в плазме крови за счет
ингибирования его метаболизма в
печени.

Целекоксиб
увеличивает концентрацию лития в
плазме.

Не
установлено взаимодействий целекоксиба
с диуретиками, антигипертензивными
ЛС, непрямыми антикоагулянтами,
метотрексатом.

Показания

Ревматоидный
артрит, остеоартроз.

Дозировка

Взрослые:
внутрь – 100-200 мг/день в 1-2 приема.
Дозы
для детей до 18 лет не установлены.

Формы выпуска

Капсулы
по 100 и 200 мг.

НПВС СО СЛАБОЙ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Препараты
данной группы сочетают выраженное
анальгезирующее и жаропонижающее
действие со слабым противовоспалительным
эффектом. Поэтому они не применяются
в качестве противовоспалительных,
используются как анальгетики и
антипиретики.

МЕФЕНАМОВАЯ
(МЕФЕНАМИНОВАЯ) КИСЛОТА (Понстел)

По
противовоспалительному эффекту
значительно уступает препаратам
I группы. Используется как
анальгетик и антипиретик. Курс лечения
не должен превышать 1 неделю.

Фармакокинетика

Медленно
всасывается в желудочно-кишечном
тракте, частично метаболизируется в
печени, период полувыведения – 4 часа.

Нежелательные
реакции

Часто
вызывает нежелательные реакции (у
25% больных), особенно со стороны
желудочно-кишечного тракта. Характерной
является диарея, сопряженная с
воспалением толстого кишечника.
Обладает гепатотоксичностыо, может
вызывать гемолитическую анемию,
аллергические реакции. У пожилых
возможно развитие неолигурической
почечной недостаточности, особенно
при обезвоживании.

Дозировка

Взрослые:
первая доза – 500 мг, далее по 250 мг
4 раза в день.
Дети: старше 14 лет
– разовая доза 6,5 мг/кг.
У детей
до 14 лет не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки
по 500 мг;
– сироп.

ЭТОФЕНАМАТ (Реймон
гель, Этогель)

Препарат
для наружного применения. Оказывает
местное противовоспалительное и
анальгезирующее действие.

Показания

Бурсит,
тендовагинит, суставной синдром,
миозит, люмбаго, растяжения, вывихи,
ушибы.

Дозировка

Столбик
геля 5-10 см наносится на область
поражения и медленно втирается 2-3
раза в день.

Предупреждения

Нельзя
наносить на поврежденную кожу.

Форма выпуска:

– гель,
5%.

МЕТАМИЗОЛ
(Анальгин,
Баралгин М, Девалгин, Новалгин,
Торалгин)

В
некоторых странах используется под
генерическим названием дипирон.
Несмотря на структурное сходство с
фенилбутазоном,
обладает значительно меньшим
противовоспалительным действием.
Это объясняется слабым влиянием
метамизола на синтез ПГ в очагах
воспаления. Обладает выраженным
анальгезирующим эффектом, который
обусловлен, преимущественно,
центральными механизмами, в частности,
нарушением проведения болевых
импульсов в спинном мозге. В отличие
от других НПВС обладает спазмолитической
активностью.

Фармакокинетика

Быстро
и практически полностью всасывается.
Максимальная концентрация в крови
развивается через 1-2 часа. Период
полувыведения – 2,5 часа.

Нежелательные
реакции

Необходимо
помнить об опасности развития
гематологических осложнений,
свойственных всем пиразолонам и
пиразолидинам, и соблюдать меры
предосторожности (табл. 7).

Показания

Применяется
как анальгетик и антипиретик.
Для оказания быстрого эффекта вводится
парентерально.

Дозировка

Взрослые:
внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день,
внутримышечно или внутривенно по
2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.
Дети:
по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии
внутривенно или внутримышечно в виде
50% р-ра: до 1 года – 0,01 мл/кг, старше
1 года – 0,1 мл/год жизни на одно
введение.

Формы выпуска:

– таблетки
по 100 и 500 мг;
– ампулы по 1 мл 25% р-ра,
1 и 2 мл 50% р-ра;
– капли, сироп, свечи.

АМИНОФЕНАЗОН
(Амидопирин)

В
течение многих лет применялся в
качестве анальгетика и антипиретика.
Более токсичен, чем метамизол.
Чаще вызывает тяжелые кожные
аллергические реакции, особенно при
сочетании с сульфаниламидами. В
настоящее время аминофеназон запрещен
к использованию и снят с производства,
так как при взаимодействии с нитритами
пищи может приводить к образованию
канцерогенных соединений.

Несмотря
на это в аптечную сеть продолжают
поступать препараты, содержащие
аминофеназон (омазол, анапирин,
пенталгин, пирабутол, пиранал, пиркофен,
реопирин, теофедрин Н).

ПРОПИФЕНАЗОН

Обладает
выраженным анальгезирующим и
жаропонижающим действием. Быстро
всасывается в желудочно-кишечном
тракте, максимальная концентрация в
крови развивается через 30 минут после
приема внутрь.

По
сравнению с другими производными
пиразолона наиболее безопасен. При
его применении не отмечено развития
агранулоцитоза. В редких случаях
наблюдается снижение числа тромбоцитов
и лейкоцитов.

В
виде монопрепарата не используется,
входит в состав комбинированных
препаратов саридон и пливалгин.

ФЕНАЦЕТИН

Фармакокинетика

Хорошо
всасывается в желудочно-кишечном
тракте. Метаболизируется в печени,
частично превращаясь в активный
метаболит парацетамол.
Другие метаболиты фенацетина токсичны.
Период полувыведения составляет 2-3
часа.

Нежелательные
реакции

Фенацетин
обладает высокой нефротоксичностью.
Он может вызывать тубулоинтерстициальный
нефрит, обусловленный ишемическими
изменениями в почках, которые
проявляются болями в пояснице,
дизурическими явлениями, гематурией,
протеинурией, цилиндрурией
(«анальгетическая нефропатия»,
«фенацетиновая почка»). Описано
развитие тяжелой почечной недостаточности.
Нефротоксические эффекты в большей
степени проявляются при длительном
применении в сочетании с другими
анальгетиками, чаще отмечаются у
женщин.

Метаболиты
фенацетина могут вызывать образование
метгемоглобина и гемолиз. У препарата
выявлены также канцерогенные свойства:
он может вести к развитию рака мочевого
пузыря.

Во
многих странах фенацетин запрещен к
применению.

Дозировка

Взрослые:
по 250-500 мг 2-3 раза в день.
У детей
не применяется.

Формы выпуска:

Входит
в состав различных комбинированных
препаратов: таблетки пиркофен,
седалгин, теофедрин Н, свечи
цефекон.

ПАРАЦЕТАМОЛ
(Калпол,
Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган)

Парацетамол
(в некоторых странах имеет генерическое
название ацетаминофен) – активный
метаболит фенацетина.
По сравнению с фенацетином менее
токсичен.

Больше
подавляет синтез простагландинов в
центральной нервной системе, чем в
периферических тканях. Поэтому
оказывает преимущественно «центральное»
анальгезирующее и жаропонижающее
действие и имеет очень слабую
«периферическую» противовоспалительную
активность. Последняя может проявляться
только при низком содержании в тканях
перекисных соединений, например, при
остеоартрозе, при острой травме мягких
тканей, но не при ревматических
заболеваниях.

Фармакокинетика

Парацетамол
хорошо всасывается при приеме внутрь
и ректальном введении. Максимальная
концентрация в крови развивается
через 0,5-2 часа после приема. У
вегетарианцев всасывание парацетамола
в желудочно-кишечном тракте значительно
ослаблено. Препарат метаболизируется
в печени в 2 стадии: сначала под
действием ферментных систем цитохрома
Р-450 образуются промежуточные
гепатотоксичные метаболиты, которые
затем расщепляются при участии
глютатиона. Менее 5% введенного
парацетамола экскретируется в
неизмененном виде почками. Период
полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность
действия – 3-4 часа.

Нежелательные
реакции

Парацетамол
считается одним из наиболее безопасных
НПВС. Так, в отличие от аспирина,
он не вызывает синдром Рея, не обладает
гастротоксичностыо, не влияет на
агрегацию тромбоцитов. В отличие от
метамизола
и фенилбутазона
не вызывает агранулоцитоз и апластическую
анемию. Аллергические реакции на
парацетамол наблюдаются редко.

Недавно
получены данные, что при длительном
приеме парацетамола более 1 таблетки
в день (1000 и более таблеток за жизнь)
вдвое увеличивается риск развития
тяжелой анальгетической нефропатии,
приводящей к терминальной почечной
недостаточности (15).
В основе лежит нефротоксическое
действие метаболитов парацетамола,
особенно парааминофенола, который
накапливается в почечных сосочках,
связывается с SH-группами, вызывая
тяжелые нарушения функции и структуры
клеток, вплоть до их гибели. В то же
время, систематический прием аспирина
не связан с подобным риском. Таким
образом, парацетамол более нефротоксичен,
чем аспирин, и не следует считать его
«абсолютно безопасным» препаратом.

Следует
также помнить о гепатотоксичности
парацетамола при приеме в очень
больших (!) дозах. Одномоментный прием
его в дозе более 10 г у взрослых или
более 140 мг/кг у детей ведет к
отравлению, сопровождающемуся тяжелым
поражением печени. Причина – истощение
запасов глютатиона и накопление
промежуточных продуктов метаболизма
парацетамола, обладающих гепатотоксическим
действием. Симптоматика отравления
разделяется на 4 стадии (табл. 10).

Таблица
10. Симптомы интоксикации парацетамолом.
(По Merck Manual, 1992) [16]

Стадия Срок Клиника I Первые 12-24 ч. Лёгкие симптомы раздражения ЖКТ. Пациент не чувствует себя больным. II 2-3 дня Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота; увеличение АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени. III 3-5 дней Неукротимая рвота; высокие значения АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печёночной недостаточности. IV Спустя 5 дней Восстановление функции печени или смерть от печёночной недостаточности.

Подобная
картина может наблюдаться и при приеме
обычных доз препарата в случае
сопутствующего применения индукторов
ферментов цитохрома Р-450, а также у
алкоголиков (см. ниже).

Меры
помощи при интоксикации парацетамолом
представлены в табл. 11.
Необходимо иметь в виду, что форсированный
диурез при отравлении парацетамолом
малоэффективен и даже опасен,
перитонеальный диализ и гемодиализ
неэффективны. Ни в коем случае нельзя
применять антигистаминные препараты,
глюкокортикоиды, фенобарбитал и
этакриновую кислоту, которые могут
оказать индуцирующее влияние на
ферментные системы цитохрома Р-450 и
усилить образование гепатотоксичных
метаболитов.

Взаимодействия

Всасывание
парацетамола в желудочно-кишечном
тракте усиливают метоклопрамид и
кофеин.

Индукторы
печеночных ферментов (барбитураты,
рифампицин, дифенин и другие) ускоряют
расщепление парацетамола до
гепатотоксичных метаболитов и
увеличивают риск поражений печени.

Таблица
11. Меры помощи при интоксикации
парацетамолом

• Промывание
  желудка.

• Активированный
  угль внутрь.

• Вызывание
  рвоты.

• Ацетилцистеин
  (является донатором глютатиона) –
  20% раствор внутрь.

• Глюкоза
  внутривенно.

• Витамин
  K₁
  (фитоменадион) – 1-10 мг внутримышечно,
  нативная плазма, факторы свертывания
  крови (при 3-кратном увеличении
  протромбинового времени).

Подобные
эффекты могут наблюдаться у лиц,
систематически употребляющих алкоголь.
У них гепатотоксичность парацетамола
отмечается даже при использовании в
терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки),
особенно если он принимается через
короткий промежуток времени после
алкоголя (8).

Показания

В
настоящее время парацетамол
рассматривается как эффективный
аналъгетик и антипиретик для широкого
применения. Он в первую очередь
рекомендуется при наличии противопоказаний
к аспирину
и другим НПВС: у больных бронхиальной
астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у
детей с вирусными инфекциями. По
анальгезирующей и жаропонижающей
активности парацетамол близок к
аспирину.

Предупреждения

Парацетамол
должен с осторожностью применяться
у больных с нарушениями функций печени
и почек, а также у тех, которые принимают
препараты, влияющие на функцию печени.

Дозировка

Взрослые:
по 500-1000 мг 4-6 раз в день.
Дети: по
10-15 мг/кг 4-6 раз в день.

Формы выпуска:

– таблетки
по 200 и 500 мг;
– сироп 120 мг/5 мл и 200
мг/5 мл;
– свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;
–
«шипучие» таблетки по 330 и 500 мг.
Входит в состав комбинированных
препаратов соридон, солпадеин,
томапирин, цитрамон П и других.

КЕТОРОЛАК (Торадол,
Кетродол)

Основная
клиническая ценность препарата –
его мощный анальгезирующий эффект,
по степени которого он превосходит
многие другие НПВС.

Установлено,
что 30 мг кеторолака, введенного
внутримышечно, примерно эквивалентны
12 мг морфина. В то же время,
нежелательные реакции, характерные
для морфина и других наркотических
анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение
дыхания, запоры, задержка мочи),
отмечаются значительно реже. Применение
кеторолака не ведет к развитию
лекарственной зависимости.

Кеторолак
обладает также жаропонижающим и
антиагрегационным действием.

Фармакокинетика

Практически
полностью и быстро всасывается в
желудочно-кишечном тракте, биодоступность
при приеме внутрь составляет 80-100%.
Максимальная концентрация в крови
развивается через 35 минут после приема
внутрь и через 50 минут после введения
внутримышечно. Выводится почками.
Период полувыведения 5-6 часов.

Нежелательные
реакции

Наиболее
часто отмечаются гастротоксичность
и повышенная кровоточивость,
обусловленная антиагрегационным
действием.

Взаимодействие

При
сочетании с опиоидными анальгетиками
болеутоляющий эффект усиливается,
что дает возможность применять их в
более низких дозах.

Внутривенное
или внутрисуставное введение кеторолака
в сочетании с местными анестетиками
(лидокаин, бупивакаин) обеспечивает
лучшее обезболивание, чем применение
только одного из препаратов, после
артроскопии и операциях на верхних
конечностях.

Показания

Используется
для купирования болевого синдрома
различной локализации: почечной
колики, болей при травмах, при
неврологических заболеваниях, у
онкологических больных (особенно при
метастазах в костях), в послеоперационном
и послеродовом периоде.

Появились
данные о возможности применения
кеторолака перед операциями в сочетании
с морфином или фентанилом. Это позволяет
снижать дозы опиоидных анальгетиков
на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного
периода, что сопровождается более
быстрым восстановлением функции
желудочно-кишечного тракта, меньшей
тошнотой и рвотой и сокращает срок
пребывания больных в стационаре (17).

Применяется
также для обезболивания в оперативной
стоматологии и при ортопедических
лечебных процедурах.

Предупреждения

Нельзя
применять кеторолак перед длительными
операциями с высоким риском кровотечений,
а также для поддерживающей анестезии
во время операций, для обезболивания
родов, купирования болевого синдрома
при инфаркте миокарда.

Курс
применения кеторолака не должен
превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет
препарат должен назначаться с
осторожностью.

Дозировка

Взрослые:
внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая
суточная доза – 40 мг; продолжительность
применения не более 7 дней. Внутримышечно
и внутривенно – 10-30 мг; высшая
суточная доза – 90 мг; продолжительность
применения не более 2 дней.
Дети:
внутривенно 1-я доза – 0,5-1 мг/кг,
затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов.

Формы выпуска:

– таблетки
по 10 мг;
– ампулы по 1 мл.

КОМБИНИРОВАННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ

Выпускается
целый ряд комбинированных препаратов,
содержащих кроме НПВС другие
лекарственные средства, которые,
благодаря своим специфическим
свойствам, могут усиливать анальгезирующий
эффект НПВС, повышать их биодоступность
и уменьшать риск нежелательных
реакций.

САРИДОН

Состоит
из парацетамола,
пропифеназона
и кофеина. Соотношение анальгетиков
в препарате составляет 5:3, при котором
они действуют как синергисты, так как
парацетамол в данном случае в полтора
раза увеличивает биодоступность
пропифеназона. Кофеин нормализует
тонус сосудов головного мозга, ускоряет
кровоток, не стимулируя в используемой
дозе центральную нервную систему,
поэтому он усиливает действие
анальгетиков при головной боли. Помимо
этого, он улучшает всасывание
парацетамола. Саридон, в целом,
характеризуется высокой биодоступностью
и быстрым развитием анальгезирующего
эффекта.

Показания

Болевой
синдром различной локализации
(головная боль, зубная боль, боль при
ревматических заболеваниях, дисменорея,
лихорадка).

Дозировка

По
1-2 таблетки 1-3 раза в день.

Форма
выпуска:

– таблетки,
содержащие по 250 мг парацетамола,
150 мг пропифеназона и 50 мг кофеина.

ТОМАПИРИН

Препарат,
состоящий из аспирина,
парацетамола
и кофеина. Применяется при головной
боли, невралгиях, дисменорее, лихорадке.

Дозировка

По
1-1,5 таблетки 1-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки,
содержащие по 250 мг аспирина, 200 мг
парацетамола и 50 мг кофеина.

ТОМАПИРИН С

Выпускается
в виде «шипучих» таблеток, каждая
из которых содержит 300 мг аспирина,
по 200 мг парацетамола
и аскорбиновой кислоты. Показания к
применению и дозировка такие же, как
у томапирина.

ЦИТРАМОН П

Активные
компоненты препарата – аспирин,
парацетамол
и кофеин – взаимно усиливают действие
друг друга. Он применяется, в основном,
при головной боли.

Дозировка

По
1-2 таблетки 1-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки,
содержащие по 240 мг аспирина, 180 мг
парацетамола и 30 мг кофеина.

АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР

Состав:
аспирин,
лимонная кислота, натрия бикарбонат.
Представляет собой хорошо усваиваемую
растворимую лекарственную форму
аспирина с улучшенными органолептическими
свойствами. Натрия бикарбонат
нейтрализует в желудке свободную
соляную кислоту, уменьшая ульцерогенное
действие аспирина. Кроме того, он
может усиливать всасывание аспирина.

Применяется,
главным образом, при головной боли,
особенно у лиц с повышенной кислотностью
в желудке.

Дозировка

По
1-2 таблетки 3-4 раза в день.

Форма выпуска:

– «шипучие»
таблетки, содержащие по 324 мг
аспирина, 965 мг лимонной кислоты и
1625 мг натрия бикарбоната.

ФОРТАЛГИН Ц

Препарат
представляет собой «шипучие»
таблетки, каждая из которых содержит
400 мг аспирина
и 240 мг аскорбиновой кислоты.
Применяется как анальгетик и
антипиретик.

Дозировка

По
1-2 таблетки до четырех раз в день.

ПЛИВАЛГИН

Выпускается
в виде таблеток, каждая из которых
содержит по 210 мг парацетамола
и пропифеназона,
50 мг кофеина, 25 мг фенобарбитала
и 10 мг кодеина фосфата. Анальгезирующий
эффект препарата усилен за счет
наличия наркотического анальгетика
кодеина и фенобарбитала, обладающего
седативным действием. Роль кофеина
рассмотрена выше.

Показания

Боли
различной локализации (головная,
зубная, мышечная, суставная, невралгия,
дисменорея), лихорадка.

Предупреждения

При
частом использовании, особенно в
повышенной дозе, может возникать
чувство усталости, сонливости. Возможно
развитие лекарственной зависимости.

Дозировка

По
1-2 таблетки 3-4 раза в день.

РЕОПИРИН (Пирабутол)

В
состав входят аминофеназон
(амидопирин) и фенилбутазон
(бутадион). В течение многих лет
широко применялся в качестве
анальгетика. Однако он не имеет
преимуществ по эффективности перед
современными НПВС и существенно
превосходит их по тяжести нежелательных
реакций. Особенно высок риск развития
гематологических осложнений,
поэтому необходимо соблюдать все
указанные выше меры предосторожности
(табл. 7)
и стремиться использовать другие
анальгетики. При внутримышечном
введении фенилбутазон связывается
тканями в месте инъекции и плохо
рассасывается, что, во-первых,
задерживает развитие эффекта и,
во-вторых, является причиной частого
развития инфильтратов, абсцессов,
поражений седалищного нерва.

В
настоящее время применение
комбинированных препаратов, состоящих
из фенилбутазона и аминофеназона, в
большинстве стран запрещено.

Дозировка

Взрослые:
внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день,
внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день.
У
детей не применяется.

Формы выпуска:

– таблетки,
содержащие по 125 мг фенилбутазона и
аминофеназона;
– ампулы по 5 мл,
содержащие по 750 мг фенилбутазона и
аминофеназона.

БАРАЛГИН

Представляет
собой комбинацию метамизола
(анальгина) с двумя спазмолитиками,
один из которых – питофенон – обладает
миотропным, а другой – фенпивериниум
– атропиноподобным действием.
Применяется для купирования болей,
обусловленных спазмом гладкой
мускулатуры (почечная колика, печеночная
колика и другие). Как и другие
лекарственные средства, обладающие
атропиноподобной активностью,
противопоказан при глаукоме и аденоме
простаты.

Дозировка

Внутрь
по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно
или внутривенно по 3-5 мл 2-3 раза в
день. Внутривенно вводят со скоростью
1-1,5 мл в минуту.

Формы выпуска:

– таблетки,
содержащие по 500 мг метамизола, 10 мг
питофенона и 0,1 мг фенпивериниума;
–
ампулы по 5 мл, содержащие по 2,5 г
метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг
фенпивериниума.

АРТРОТЕК

Состоит
из диклофенака
и мизопростола (синтетический аналог
ПГ-E₁), включение которого
преследует цель уменьшить частоту и
выраженность нежелательных реакций,
характерных для диклофенака, в
особенности, гастротоксичности.
Артротек по эффективности при
ревматоидном артрите и остеоартрозе
равноценен диклофенаку, а развитие
эрозий и язв желудка при его использовании
отмечается значительно реже.

Дозировка

Взрослые:
по 1 таблетке 2-3 раза в день.

Форма выпуска:

– таблетки,
содержащие по 50 мг диклофенака и
200 мг мизопростола.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Champion
   G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced
   gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.

1. Laurence
   D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7^th ed.
   Churcill
   Livingstone. 1992.

1. Insel
   P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs
   employed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman’s.
   The pharmacological basis of therapeutics. 9^th ed.
   McGraw-Hill,
   1996, 617-657.

1. Нестероидные
   противовоспалительные средства.
   (Редакц. статья) // Клин. фармакол. и
   фармакотер., 1994, 3, 6-7.

1. Loeb
   D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of
   gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal
   anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc.,
   1992, 67: 354-364.

1. Espinosa
   L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and
   bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone
   compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam //
   Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.

1. Brooks
   P.M., Day R.O. Nonsteroidal antiinfla mmatory drugs –
   differences and similarities // N. Engl. J. Med., 1991, 324:
   1716-1725.

1. Lieber
   C.S. Medical disorders of alcoholism // N. Engl. J. Med., 1995,
   333: 1058-1065.

1. Guslandi
   M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose
   aspirin // Drugs, 1997, 53: 1-5.

1. Applied
   Therapeutics: The clinical use of drugs. 6^th
   ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver.
   1995.

1. Drugs
   of choice from the Medical Letter. New
   York. Revised ed. 1995.

1. Marcus
   A.L. Aspirin as prophilaxis against colorectal cancer // N.
   Engl.J. Med.,1995, 333: 656-658

1. Noble
   S, Balfour J. Meloxicam // Drugs, 1996, 51: 424-430.

1. Konstan
   M.W., Byard PJ., Hoppel C.L., Davis P.B. Effect of high dose
   ibuprofen in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med.,
   1995, 332: 848-854.

1. Perneger
   T.V., Whelton P.К.,
   Klag MJ. Risk
   of kidney failure associated with the use of acetaminophen,
   aspirin, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J.
   Med, 1994, 331: 1675-1712.

1. Merck
   Manual of Diagnosis and Therapy. 16^th
   ed. Berkow R. (Ed.). Merck
   & Co Inc., 1992.

1. Gillis
   J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A
   reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic
   properties and therapeutic use in pain management // Drugs,
   1997, 53: 139-188.

© НИИ АХ СГМА 2000, 2001, 2002