Ибрутиниб инструкция по применению цена отзывы аналоги - Большая энциклопедия инструкций и руководств

Ибрутиниб-натив — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006261

Торговое наименование препарата:

Ибрутиниб-натив

Международное непатентованное наименование:

ибрутиниб

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

На 1 капсулу:

Наименование вещества	Количество, мг
Действующее вещество
Ибрутиниб	140,0
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая 102	151,4
Кроскармеллоза натрия	23,0
Натрия лаурилсульфат	14,0
Магния стеарат	1,6
Состав капсул, %
Корпус
Краситель железа оксид жёлтый	0,500%
Титана диоксид	1,000%
Желатин	До 100%
Крышечка
Индигокармин	0,300%
Краситель железа оксид желтый	1,7143%
Титана диоксид	1,000%
Желатин	До 100%

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус желтого цвета, крышечка темно-зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок и гранулы белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX:

L01XE27

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действияИбрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию ибрутинибом, наблюдалось, обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения ибрутинибом и обычно разрешается с медианой 8 и 4 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104-х недель).

При применении ибрутиниба у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинтузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей ибрутиниб + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей ибрутиниб + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов макроглобулинемией Вальденстрема, получавших ибрутиниб.

Агрегация тромбоцитов in vitro

В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих ацетилсалициловую кислоту, отмечалась реже, так как в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4-мя агонистами аденозин фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.

Эффекты в отношении интервала QT/QTc и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTc оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTc до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (-5,3 мс; 90% доверительный интервал от -9,4 мс до -1,1 мс при максимальной концентрации в плазме крови (С_max) 719 нг/мл после приема ибрутиниба в супратерапевтической дозе 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Фармакокинетика

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Т_max) 1-2 часа. Абсолютная биодоступность ибрутиниба натощак (n = составляла 2,9% (90% доверительный интервал для значений от 2,1% до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом – 732±521 нг*ч/мл (680±517 нг*ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» – 1159±583 нг*ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы крови человека in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения (V_d) составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d,ss/F) составлял около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного ибрутиниба.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) ибрутиниба равен 4-6 часам.

После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник и менее 10% – почками. Ибрутиниб в неизмененном виде составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики ибрутиниба у пациентов пожилого возраста (от 67 до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14%. Для данной категории пациентов коррекции дозы не требуется.

Дети

Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния половой принадлежности на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален, экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований ибрутиниба у пациентов с нарушениями функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушениями функции печени, но без злокачественных новообразований, принимавших ибрутиниб натощак в дозе 140 мг. AUC_last ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раз у пациентов с нарушениями функции печени легкой (n = 6, класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (n = 10, класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушений функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция ибрутиниба составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUC_unbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно.

Показания к применению

Мантийноклеточная лимфома

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.

Лимфома маргинальной зоны

Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получали, по крайней мере, один курс анти-СD20-направленной терапии.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Ибрутиниб показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).
Тяжелые нарушения функции почек.
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Пациенты на диализе.
Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
Совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

С осторожностью

Препарат Ибрутиниб-натив должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместное применение с которыми должно быть исключено) или лекарственных препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат Ибрутиниб-натив должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат Ибрутиниб-натив противопоказан к применению во время беременности. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив. Женщинам, использующим гормональные методы контрацепции, необходимо начать применять дополнительно барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Ибрутиниб-натив, по истечении которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив и в течение 3-х месяцев после ее завершения.

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучалось у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг в сутки. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг в сутки (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг в сутки и выше (примерно в ≥5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг в сутки) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг в сутки. При применении в дозах 15 мг/кг в сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг в сутки ибрутиниб увеличивал количество постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг в сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Препарат Ибрутиниб-натив следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Ибрутиниб-натив не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Ибрутиниб-натив следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет переносить терапию.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов и пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тез пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе и обинутузумабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

При применении в комбинации с анти-СD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Ибрутиниб-натив до ритуксимаба или обинутузумаба в случае их применения в один и тот же день.

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Рекомендуемая доза препарата Ибрутиниб-натив для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Ибрутиниб-натив должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться.

Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза превышает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, Ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности III степени и выше, нейтропении III степени и выше с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности IV степени терапию препаратом Ибрутиниб-натив следует приостановить. После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до I степени или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Ибрутиниб-натив в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Ибрутиниб-натив. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Ибрутиниб-натив при развитии токсичности

Эпизод токсичности	Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны	Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Первый	Возобновить терапию в дозе 560 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки
Второй	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки
Третий	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки
Четвертый	Отменить препарат Ибрутиниб-натив

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Ибрутиниб-натив не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Применение у отдельных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивались.

Пациенты с нарушениями функции почек

Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушениями функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования у пациентов с нарушениями функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в плазме крови. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет проявления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять ибрутиниб у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Побочное действие

Данные о побочных действиях ибрутиниба основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями (≥20%) являются: диарея, нейтропения, кровотечения (например, кровоподтеки), скелетно-мышечная боль, рвота, сыпь и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными реакциями степени III и IV (≥5%) являются: нейтропения, пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Нежелательные реакции, связанные с терапией ибрутинибом, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице 2 и перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационный период

Системно-огранный класс	Частота	Нежелательные реакции
Инфекционные и инвазии	Очень часто	Пневмония^1,2 Инфекции верхних дыхательных путей Синусит¹ Инфекции кожи¹
Часто	Сепсис^1,2 Инфекции мочевыводящих путей
Нечасто	Реактивация гепатита В³
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Немеланомный рак кожи¹ Базальноклеточная карцинома Плоскоклеточная карцинома
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения Тромбоцитопения
Часто	Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз
Нечасто	Лейкостаз
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Интерстициальные заболевания легких^1,2,4
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Синдром лизиса опухоли⁴ Гиперурикемия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
Часто	Периферическая нейропатия^1,4 Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость изображения
Нарушения со стороны сердца	Часто	Фибрилляция предсердий Желудочковая тахиаритмия^1,5
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто	Кровотечения^1,2 Кровоподтеки^1,2
Часто	Субдуральная гематома² Носовое кровотечение Петехии Артериальная гипертензия¹
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея Рвота Стоматит¹ Тошнота Запор
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Частота неизвестна	Печеночная недостаточность^1,4
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь¹
Часто	Крапивница⁴ Эритема⁴ Онихоклазия⁴
Нечасто	Ангионевротический отек⁴
Частота неизвестна	Синдром Стивенса-Джонсона⁴
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль¹
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	Лихорадка Периферические отеки

¹ – включает несколько терминов нежелательных реакций;
² – включает смертельные исходы;
³ – выбран термин низкого уровня;
⁴ – спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода;
⁵ – частота рассчитана с использованием данных клинических исследований в монотерапии.

Таблица 3. Нежелательные реакции, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Системно-огранный класс	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Пневмония* Инфекции верхних дыхательных путей Сепсис*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Кровотечения*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Стоматит* Тошнота Запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кровоподтеки* Сыпь*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль*
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Усталость Лихорадка Периферические отеки Падения

* – включает несколько терминов нежелательных реакций

Прекращение терапии и снижения дозы вследствие возникновения нежелательных реакций

Среди пациентов, получавших терапию ибрутинибом в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 5% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, фибрилляцию предсердий и кровотечения.

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 5% пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Среди пациентов, получавших терапию ибрутинибом, 62% были в возрасте 65 лет и старше. В данной группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени III и выше (13% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 7% пациентов более молодого возраста).

Передозировка

Данные о передозировке ибрутинибом ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг в сутки (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные средства способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (С_max и AUC_0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало С_max и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 пациентов, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n = 47) или мощные (n = 19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с ибрутинибом при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 4. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало С_max и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, Ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы

Группа пациентов	Препарат, применяемый совместно с ибрутинибом	Рекомендуемая доза ибрутиниба на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4*
Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями	Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4	420 мг или 560 мг 1 раз в сутки, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4	280 мг 1 раз в сутки.
Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки	140 мг 1 раз в сутки.
Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 Позаконазол в более высоких дозах**	Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7-ми дней) следует приостановить прием ибрутиниба. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7-ми дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4.
	Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4	420 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.
	Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4	420 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.
	Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки	280 мг 1 раз в сутки
	Позаконазол в более высоких дозах**	140 мг 1 раз в сутки
	Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4	Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7-ми дней) следует приостановить прием ибрутиниба. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7-ми дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4.
* – следует наблюдать за нежелательными явлениями ибрутиниба и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы. ** – позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг в виде внутривенных инъекций 1 раз в сутки: 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз в сутки.

После отмены приема ингибитора изофермента CYP3A4 терапию ибрутинибом продолжают в первоначальной дозе.

Лекарственные средства, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме крови может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных лекарственных средств с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими лекарственными средствами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию лекарственных средств, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Особые указания

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включают как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с ибрутинибом увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с ибрутинибом. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, совместно с ибрутинибом противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования ибрутиниба не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)

Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдения на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии ибрутинибом и следовать указаниям по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии

Фибрилляция и трепетание предсердий, а также случаи желудочковых тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными) отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, с артериальной гипертензией и с сердечными аритмиями в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе электрокардиографию (ЭКГ) по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для профиля безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии ибрутинибом. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию ибрутиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Поскольку при применении ибрутиниба отмечались усталость, головокружение и астения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 140 мг.

По 90 или 120 капсул во флакон из полиэтилена высокой плотности или в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полипропилена с кольцом контроля первого вскрытия или без него. На флакон или банку наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону (банке) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в потребительской упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «АксельФарм», Россия

Юридический адрес: 140237, Московская область, Воскресенский район, село Барановское, ул. Центральная, д. 131, помещение 4.

Производитель / организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Натива», Россия

Юридический адрес:

143402, Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13

Адрес производственной площадки:

143422, Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2

Противоопухолевое средство. Белое или почти белое твердое вещество, легко растворимое в диметилсульфоксиде, растворимое в метаноле и практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 440,5.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

RxList.com (2015 г.)

У пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой >90% занятости активного центра ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается в течение периода до 24 ч после приема ибрутиниба в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (≥175 мг/сут при среднем весе 70 кг).

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также присутствовал у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель лечения ибрутинибом (медиана — 1,1 нед) и обычно разрешался с медианой 8 и 18,7 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400000/мкл).

RxList.com (2015 г.)

Лимфоцитоз. В исследовании у больных с мантийноклеточной лимфомой временное повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 33% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первых нескольких недель терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 8 нед.

В исследовании у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 77% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первого месяца терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 23 нед.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Агрегация тромбоцитов in vitro. Ибрутиниб продемонстрировал ингибирование коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов со значениями IC₅₀ 4,6 мкМ (2026 нг/мл), 0,8 мкМ (352 нг/мл) и 3 мкМ (1321 нг/мл) в образцах крови здоровых доноров, доноров, принимавших варфарин, и доноров с тяжелым нарушением функции почек соответственно. Ибрутиниб не показал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и TRAP-6.

Электрофизиология сердца. При однократном приеме ибрутиниб в дозе, в 3 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу (1680 мг), не удлинял интервал QT до какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Т_mах 1–2 ч. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

RxList.com (2015 г.)

Всасывание. Значение AUC в равновесном состоянии у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и дозе 420 мг — (680±517) нг·ч/мл. Прием с пищей приводит к повышению C_max и AUC ибрутиниба примерно в 2–4 и 2 раза соответственно по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

RxList.com (обновление 2021 г.)

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями экспозиция ибрутиниба увеличивается при дозах до 840 мг (в 1,5 раза превышает рекомендованную максимальную дозу). Средняя AUC в равновесном состоянии (% коэффициента вариации), наблюдаемая у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, при дозе 560 мг составляет 865 (69%) нг·ч/мл, с лимфомой маргинальной зоны — 978 (82%) нг·ч/мл, а у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой при дозе 420 мг — 708 (71%) нг·ч/мл, с макроглобулинемией Вальденстрема — 707 (72%) нг·ч/мл, а с хронической реакцией трансплантат против хозяина — 1159 (50%) нг·ч/мл. С_ss ибрутиниба без ингибиторов CYP3A были достигнуты с коэффициентом аккумуляции от 1 до 1,6 после 1 нед приема многократных суточных доз 420 или 560 мг.

Всасывание. Абсолютная биодоступность ибрутиниба у здоровых добровольцев натощак составляла 2,9% (90% ДИ: 2,1; 3,9).

Исследования in vitro показывают, что ибрутиниб не является субстратом P-gp или BCRP.

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся V_ss при пероральном введении (V_ss/F — биодоступность) составляет около 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение. Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ч. T_1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема ¹⁴С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Распределение. V_d ибрутиниба составляет 683 л.

Метаболизм. Метаболизм — основной путь элиминации ибрутиниба. Он метаболизируется до нескольких метаболитов, главным образом изоферментами CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Диапазон соотношения активного дигидродиольного метаболита (PCI-45227) и ибрутиниба в равновесном состоянии составляет от 1 до 2,8.

Выведение. В/в клиренс — 62 л/ч без приема пищи и 76 л/ч при приеме пищи. В соответствии с высоким эффектом первого прохождения кажущийся пероральный клиренс — 2000 л/ч при приеме натощак и 1000 л/ч при приеме пищи.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики, возраст не оказывает значимое влияние на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

RxList.com (2015 г.)

Возраст. Возраст (от 37 до 84 лет) не оказывает влияние на системный клиренс ибрутиниба.

Дети (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении ибрутиниба в дозе 140 мг предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4; 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4; 9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

RxList.com (2015 г.)

Нарушение функции печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении однократной дозы ибрутиниба 140 мг AUC ибрутиниба увеличивается в 2,7; 8,2 и 9,8 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6), средней (n=10) и тяжелой степени выраженности (n=8) по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. C_max ибрутиниба повышается в 5,2; 8,8 и 7 раз соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших по крайней мере одну линию терапии, или пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии — в качестве первой линии терапии.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Мантийноклеточная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию.

Для этого показания было предоставлено ускоренное одобрение на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома с делецией 17p. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p.

Макроглобулинемия Вальденстрема. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.

Плазмаферез. Лечение повышенной вязкости крови у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема может включать плазмаферез до и во время терапии ибрутинибом. Изменение дозы ибрутиниба не требуется.

Лимфома маргинальной зоны. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые ранее получали как минимум одну терапию на основе анти-CD20.

Ускоренное одобрение было предоставлено для этого показания на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с сильными индукторами изоферментов CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества аномалий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Эмбриофетальная токсичность. На основании исследований у животных, ибрутиниб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Введение ибрутиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало токсичность для эмбриона и плода, включая пороки развития, при экспозициях, которые были в 2–20 раз выше, чем у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода и посоветовать женщинам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию в период лечения ибрутинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.

Резюме рисков. Ибрутиниб может нанести вред плоду, согласно результатам исследований на животных. Нет доступных данных об использовании ибрутиниба у беременных женщин для информирования о риске развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных введение ибрутиниба беременным крысам и крольчихам в период органогенеза при экспозициях, в 2–20 раз превышающих таковые при клинических дозах 420–560 мг в день, вызывало эмбриофетальную токсичность, включая структурные аномалии. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

При любой беременности существует фоновый риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации о присутствии ибрутиниба или его метаболитов в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения ибрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

СВ данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.

Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Мантийноклеточная лимфома

Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании, которое включало 111 пациентов, ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.

Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению, диарею, нейтропению, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, тошноту, образование гематом при ушибах, одышку, запор, сыпь, боль в животе, рвоту и снижение аппетита.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию, боль в животе, фибрилляцию предсердий, диарею, усталость, инфекции кожи.

При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5–3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.

Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея — 51% (5%), тошнота — 31% (0%), запор — 25% (0%), боль в животе — 24% (5%), рвота — 23% (0%), стоматит — 17% (1%), диспепсия — 11% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей — 14% (3%), пневмония — 14% (7%), кожные инфекции — 14% (5%), синусит — 13% (1%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 41% (5%), периферические отеки — 35% (3%), гипертермия — 18% (1%), астения — 14% (3%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах — 30% (0%), сыпь — 25% (3%), петехии — 11% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль — 37% (1%), спазмы мышц — 14% (0%), артралгия — 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка — 27% (4%), кашель — 19% (0%), носовое кровотечение — 11% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита — 21% (2%), дегидратация — 12% (4%).

Со стороны нервной системы: головокружение — 14% (0%), головная боль — 13% (0%).

Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня Hb, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111)

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов — 57% (17%), снижение нейтрофилов — 47% (29%), снижение Hb — 41% (9%).

Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (n=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.

У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в т.ч. у 13% — со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах.

Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее частые побочные действия 3–4-й степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение АД, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).

Лейкостаз

Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1), которое включало 48 пациентов, ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом, и рандомизированном клиническом испытании (исследование 2), которое включало 391 пациента, предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.

Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению, нейтропению, диарею, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, тошноту и гипертермию.

Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.

Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.

Исследование 1

Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея — 63% (4%), запор — 23% (2%), тошнота — 21% (2%), стоматит — 21% (0%), рвота — 19% (2%), боль в животе — 15% (0%), диспепсия — 13% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 48% (2%), синусит — 21% (6%), кожные инфекции — 17% (6%), пневмония — 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей — 10% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 31% (4%), гипертермия — 25% (2%), периферические отеки — 23% (0%), астения — 13% (4%), озноб — 13% (0%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах — 54% (2%), сыпь — 27% (0%), петехии — 17% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель — 19% (0%), боль в ротоглотке — 15% (0%), одышка — 10% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль — 27% (6%), артралгия — 23% (0%), спазмы мышц — 19% (2%).

Со стороны нервной системы: головокружение — 21% (0%), головная боль — 19% (2%), периферическая нейропатия — 10% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита — 17% (2%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования¹ — 10% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана — 10% (2%).

Психические расстройства: тревога — 10% (0%), инсомния — 10% (0%).

Со стороны сосудов: повышение АД — 17% (8%).

¹ Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1

Снижение тромбоцитов — 71% (10%), снижение нейтрофилов — 54% (27%), снижение Hb — 44% (0%).

Исследование 2

Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2

Со стороны ЖКТ: диарея — 48% (4%), тошнота — 26% (2%), стоматит¹— 17% (1%), запор — 15% (0%), рвота — 14% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 28% (2%), гипертермия — 24% (2%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония¹ — 15% (10%), синусит¹ — 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей — 10% (4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь — 24% (3%), петехии — 14% (0%), гематомы при ушибах — 12% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль¹ — 28% (2%), артралгия — 17% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 14% (1%), головокружение — 11% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб — 11% (0%).

Со стороны сосудов: затуманивание зрения — 10% (0%).

Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.

¹ Включает множественные неблагоприятные реакции.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2

Снижение нейтрофилов — 51% (23%), снижение тромбоцитов — 52% (5%), снижение Hb — 36% (0%).

Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».

— Кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

— инфекции (см. «Меры предосторожности»);

— цитопения (см. «Меры предосторожности»);

— сердечные аритмии (см. «Меры предосторожности»);

— гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

— первичные злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

— синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»).

Сведения в разделе «Меры предосторожности» отражают экспозицию ибрутиниба в 6 исследованиях в качестве монотерапии в дозе 420 мг перорально 1 раз в сутки у 475 пациентов и в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки у 174 пациентов и в 4 исследованиях при применении в сочетании с другими ЛС в дозе 420 мг перорально 1 раз в день у 827 пациентов. Среди этих 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб, 87% получали его в течение 6 мес или дольше, а 68% — более одного года. В этой объединенной популяции по оценке безопасности из 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями наиболее частыми побочными реакциями (≥30%) были тромбоцитопения, диарея, усталость, скелетно-мышечная боль, нейтропения, сыпь, анемия и гематома при ушибах.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в одном открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1102) и пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (RESONATE, RESONATE-2, HELIOS, iLLUMINATE и E1912) у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (всего n=2016, включая n=1133 пациентов, получавших ибрутиниб). В целом пациенты с Cl креатинина ≤30 мл/мин, АСТ или АЛТ ≥2,5 ВГН или общим билирубином ≥1,5 ВГН (кроме случаев непеченочного происхождения) были исключены из этих исследований. В исследовании E1912 были исключены пациенты с AСT или AЛT >3 ВГН или общим билирубином >2,5 ВГН. В исследование 1102 был включен 51 пациент с ранее леченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Исследование RESONATE включало 386 рандомизированных пациентов с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали монотерапию ибрутинибом или офатумумабом. Исследование RESONATE-2 включало 267 рандомизированных пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, ранее неполучавших лечения, в возрасте 65 лет и старше, получавших монотерапию ибрутинибом или хлорамбуцилом. HELIOS включало 574 рандомизированных пациента с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали ибрутиниб в сочетании с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. iLLUMINATE включало 228 рандомизированных пациентов с лечением простого хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в возрасте 65 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, получавших ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом или хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом. E1912 включало 510 пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет и младше, получавших ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом или флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб (≥30%), были тромбоцитопения, диарея, утомляемость, скелетно-мышечная боль, нейтропения, сыпь, анемия, гематома при ушибах и тошнота.

От 4 до 10% пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб, прекратили лечение из-за побочных реакций. К ним относятся пневмония, кровотечение, фибрилляция предсердий, нейтропения, артралгия, сыпь и тромбоцитопения. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались примерно у 9% пациентов.

Исследование 1102

Побочные реакции и лабораторные отклонения в исследовании 1102 (n=51) с применением только ибрутиниба в дозе 420 мг в день у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, встречающиеся с частотой ≥10% при медиане продолжительности лечения 15,6 мес, представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102

Система организма	Неблагоприятная реакция	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Cо стороны ЖКТ	Диарея	59	4
Запор	22	2
Тошнота	20	2
Стоматит	20	0
Рвота	18	2
Боль в животе	14	0
Диспепсия	12	0
Cо стороны кожи и подкожной клетчатки	Гематома при ушибе	51	2
Сыпь	25	0
Петехии	16	0
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей	47	2
Синусит	22	6
Кожные инфекции	16	6
Пневмония	12	10
Инфекция мочевыводящих путей	12	2
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость	33	6
Пирексия	24	2
Периферический отек	22	0
Астения	14	6
Озноб	12	0
Cо стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Костно-мышечная боль	25	6
Артралгия	24	0
Мышечные спазмы	18	2
Cо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	22	0
Боль в ротоглотке	14	0
Одышка	12	0
Cо стороны нервной системы	Головокружение	20	0
Головная боль	18	2
Сосудистые заболевания	Гипертензия	16	8
Нарушения обмена веществ и питания	Снижение аппетита	16	2
Новообразования доброкачественные, злокачественные, неуточненные	Вторичные злокачественные новообразования	10	2*

* Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Таблица 2

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102

	Процент пациентов (n=51)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов	69	12
Снижение нейтрофилов	53	26
Снижение Hb	43	0

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (8%) и нейтропения (12%).

* На основании лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями.

RESONATE

Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 3 и 4, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 8,6 мес и экспозицию офатумумаба с медианой продолжительности 5,3 мес в исследовании RESONATE у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов у пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб (n=195)	Офатумумаб (n=191)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ
Диарея	48	4	18	2
Тошнота	26	2	18	0
Стоматит*	17	1	6	1
Запор	15	0	9	0
Рвота	14	0	6	1
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль^*	28	2	18	1
Артралгия	17	1	7	0
Мышечные спазмы	13	0	8	0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь*	24	3	13	0
Петехии	14	0	1	0
Гематома при ушибе*	12	0	1	0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия	24	2	15	21
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	19	0	23	1
Одышка	12	2	10	1
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей	16	1	11	2**
Пневмония*	15	2²	13	lot
Синусит*	11	1	6	0
Инфекция мочевыводящих путей	10	4	5	1
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	14	1	6	0
Головокружение	11	0	5	0
Травмы, отравления и осложнения процедур
Ушиб	11	0	3	0
Заболевания глаз
Затуманивание зрения	10	0	3	0

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 3 случая пневмонии с фатальным исходом в каждой группе и 1 случай пирексии и инфекции верхних дыхательных путей с фатальным исходом в группе офатумумаба.

Таблица 4

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE

	Ибрутиниб (n=195)	Офатумумаб (n=191)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %	Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Снижение нейтрофилов	51	23	57	26
Снижение тромбоцитов	52	5	45	10
Снижение Hb	36	0	21	0

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (2% в группе ибрутиниба против 3% в группе офатумумаба) и нейтропения (8% в группе ибрутиниба против 8% в группе офатумумаба).

RESONATE—2

Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 5 и 6, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 17,4 мес. Медиана экспозиции хлорамбуцила составила 7,1 мес в исследовании RESONATE-2.

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб (n=135)	Хлорамбуцил (n=132)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ
Диарея	42	4	17	0
Тошнота	22	1	39	1
Запор	16	1	16	0
Стоматит*	14	1	4	1
Рвота	13	0	20	1
Боль в животе*	13	3	11	1
Диспепсия	11	0	2	0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль	36	4	20	0
Артралгия	16	1	7	1
Мышечные спазмы	11	0	5	0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Усталость	30	1	38	5
Периферический отек	19	1	9	0
Пирексия	17	0	14	2
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	22	0	15	0
Одышка	10	1	10	0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь*	21	4	12	2
Гематома при ушибе*	19	0	7	0
Заболевания глаз
Сухость глаз	17	0	5	0
Повышенное слезотечение	13	0	6	0
Затуманивание зрения	13	0	8	0
Снижение остроты зрения	11	0	2	0
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей	17	2	17	2
Кожная инфекция*	15	2	3	1
Пневмония*	14	8	7	4
Инфекция мочевыводящих путей	10	1	8	1
Сосудистые нарушения
Гипертензия*	14	4	1	0
Со стороны нервной системы
Головная боль	12	1	10	2
Головокружение	11	0	12	1
Исследования
Снижение массы тела	10	0	12	0

Субъекты с множественными побочными реакциями для данного термина учитывались только один раз для каждого термина.

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 6

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2

	Ибрутиниб (n=135)		Хлорамбуцил (n=132)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %	Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Снижение нейтрофилов	5	28	67	31
Снижение тромбоцитов	47	7	58	14
Снижение Hb	36	0	39	2

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (1% в группе ибрутиниба против 3% в группе хлорамбуцила) и нейтропения (11% в группе ибрутиниба против 12% в группе хлорамбуцила).

HELIOS

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 7, отражают экспозицию ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб с медианой продолжительности 14,7 мес и экспозицию плацебо + бендамустин и ритуксимаб с медианой 12,8 мес в исследовании HELIOS у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе, получавшей ибрутиниб, у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании HELIOS

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб (n=287)	Плацебо + бендамустин и ритуксимаб (n=287)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения*	66	61	60	56**
Тромбоцитопения*	34	16	26	16
Со стороны ЖКТ
Диарея	36	2	23	1
Боль в животе	12	1	8	<1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь*	32	4	25	1
Гематома при ушибе*	20	<1	8	<1
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль*	29	2	20	0
Мышечные спазмы	12	<1	5	0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия	25	4	22	2
Сосудистые нарушения
Кровотечение*	19	2**	9	1
Гипертензия	11	5	5	2
Инфекции и инвазии
Бронхит	13	2	10	3
Кожная инфекция*	10	3	6	2
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия	10	2	6	0

<1 используется для частоты выше 0 и ниже 0,5%.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 2 случая кровотечения с фатальным исходом в группе ибрутиниба и 1 случай нейтропении с фатальным исходом в группе плацебо + бендамустин и ритуксимаб.

Фибрилляция предсердий любой степени встречалась у 7% пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и у 2% пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб. Частота фибрилляции предсердий 3-й и 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и 1% у пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб.

iLLUMINATE

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 8, отражают экспозицию ибрутиниб + обинутузумаб с медианой продолжительности 29,3 мес и экспозицию хлорамбуцил + обинутузумаб с медианой 5,1 мес в исследовании iLLUMINATE у пациентов с ранее не леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании iLLUMINATE

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб + обинутузумаб (n=113)	Хлорамбуцил + обинутузумаб (n=115)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения*	48	39	64	48
Тромбоцитопения*	36	19	28	11
Анемия	17	4	25	8
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь*	36	3	11	0
Гематома при ушибе*	32	3	3	0
Со стороны ЖКТ
Диарея	36	2	23	1
Запор	16	0	12	1
Тошнота	12	0	30	0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль*	33	1	23	3
Артралгия	22	1	10	0
Мышечные спазмы	13	0	6	0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	27	1	12	0
Травмы, отравления и осложнения процедур
Реакция, связанная с инфузией	25	2	58	8
Сосудистые нарушения
Кровотечение*	25	1	9	0
Гипертензия*	17	4	4	3
Общие нарушения и реакции в месте введения
Пирексия	19	2	26	1
Усталость	18	0	17	2
Периферический отек	12	0	7	0
Инфекции и инвазии
Пневмония*	16	9	9	4**
Инфекция верхних дыхательных путей	14	1	6	0
Кожная инфекция*	13	1	3	0
Инфекция мочевыводящих путей	12	3	7	1
Ринофарингит	12	0	3	0
Конъюнктивит	11	0	2	0
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия	13	1	0	0
Сердечные нарушения
Фибрилляция предсердий	12	5	0	0
Со стороны психики
Инсомния	12	0	4	0

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 1 случай с фатальным исходом.

Е1912

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 9, отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 34,3 мес и экспозицию флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб с медианой 4,7 мес в исследовании Е1912 у пациентов с ранее нелеченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет или моложе.

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 15% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании Е1912

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352)	Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Общие нарушения и реакции в месте введения
Усталость	80	2	78	3
Периферический отек	28	1	17	0
Пирексия	27	1	27	1
Боль	23	2	8	0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль*	61	5	35	2
Артралгия	41	5	10	1
Со стороны ЖКТ
Диарея	53	4	27	1
Тошнота	40	1	64	1
Стоматит*	22	1	8	1
Боль в животе*	19	2	10	1
Рвота	18	2	28	0
Запор	17	0	32	0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь*	49	4	29	5
Гематома при ушибе*	36	1	4	1
Сосудистые нарушения
Гипертензия*	42	19	22	6
Кровотечение*	31	2	8	1
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	40	1	27	1
Головокружение	21	1	13	1
Периферическая нейропатия*	19	1	13	1
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	27	1	12	0
Одышка	22	2	21	1
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей	29	1	19	2
Кожная инфекция¹	16	1	3	1
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия	19	1	4	0
Снижение аппетита	15	0	20	1
Со стороны психики
Инсомния	16	1	19	1

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 10

Выбранные лабораторные отклонения (≥15% любой степени), новые или ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ибрутиниб (E1912)

	Ибрутиниб + ритуксимаб (n=352)		Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (n=158)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %	Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Гематологические нарушения
Снижение нейтрофилов	53	30	70	44
Снижение тромбоцитов	43	7	69	25
Снижение Hb	26	0	51	2
Отклонения биохимических параметров
Повышение креатинина	38	1	17	1
Повышение билирубина	30	2	15	0
Повышение АСТ	25	3	23	<1

На основе лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL.

Макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома маргинальной зоны

Представленные ниже данные отражают экспозицию ибрутиниба в трех открытых клинических исследованиях с одной группой (исследование 1118, исследование 1121 и группа монотерапии исследования INNOVATE) и в одном рандомизированном контролируемом исследовании (INNOVATE) у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема или лимфомой маргинальной зоны, включая в общем 307 пациентов и 232 пациента, получавших ибрутиниб. В исследование 1118 были включены 63 пациента с ранее пролеченной макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование 1121 включало 63 пациента с ранее леченной лимфомой маргинальной зоны, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование INNOVATE включало 150 пациентов, ранее неполучавших лечения или лечившихся в связи с макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали ибрутиниб или плацебо в комбинации с ритуксимабом. В группу монотерапии INNOVATE входил 31 пациент с ранее леченной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых предыдущая терапия, содержащая ритуксимаб, была неудачной, и которые получали ибрутиниб.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE (≥20%) были тромбоцитопения, диарея, синяки, нейтропения, скелетно-мышечная боль, кровотечение, анемия, сыпь, усталость и тошнота.

7% пациентов, получавших ибрутиниб в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению приема, были фибрилляция предсердий, интерстициальное заболевание легких, диарея и сыпь. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 13% пациентов.

Исследование 1118 и группа монотерапии исследования INNOVATE

Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 11 и 12, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,7 мес в исследовании 1118 и 33 мес в группе монотерапии исследования INNOVATE.

Таблица 11

Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94)

Система организма	Неблагоприятная реакция	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны ЖКТ	Диарея	38	2
Тошнота	21	0
Стоматит*	15	0
Запор	12	1
ГЭРБ	12	0
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Гематома при ушибе*	28	1
Сыпь*	21	1
Сосудистые нарушения	Кровотечение*	28	0
Гипертензия*	14	4
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость	18	2
Пирексия	12	2
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Костно-мышечная боль*	21	0
Мышечные спазмы	19	0
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей	19	0
Кожная инфекция*	18	3
Синусит*	16	0
Пневмония*	13	5
Со стороны нервной системы	Головная боль	14	0
Головокружение	13	0
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	13	0

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 12

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94)

	Процент пациентов (n=94)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов	38	11
Снижение нейтрофилов	43	16
Снижение Hb	21	6

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (4%) и нейтропения (7%).

INNOVATE

Побочные реакции, описанные ниже в таблице 13, отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 25,8 мес и экспозицию плацебо + ритуксимаб с медианой продолжительности 15,5 мес у пациентов, ранее не получавших лечения или получавших лечение макроглобулинемии Вальденстрема в INNOVATE.

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе пациентов, получавших ибрутиниб, у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании INNOVATE

Побочная реакция системы организма	Ибрутиниб + ритуксимаб (n=75)	Плацебо + ритуксимаб (n=75)
Все степени, %	Степень 3 и выше, %	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Гематома при ушибе*	37	1	5	0
Сыпь*	24	1	11	0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Костно-мышечная боль*	35	4	21	3
Артралгия	24	3	11	1
Мышечные спазмы	17	0	12	1
Сосудистые нарушения
Кровотечение*	32	3	17	4**
Гипертензия*	20	13	5	4
Со стороны ЖКТ
Диарея	28	0	15	1
Тошнота	21	0	12	0
Диспепсия	16	0	1	0
Запор	13	1	11	1
Инфекции и инвазии
Пневмония*	19	13	5	3
Кожные инфекции*	17	3	3	0
Инфекция мочевыводящих путей	13	0	0	0
Бронхит	12	3	7	0
Грипп	12	0	7	1
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей	11	0	7	0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Периферический отек	17	0	12	1
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	17	0	11	0
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения*	16	12	11	4
Со стороны сердца
Фибрилляция предсердий	15	12	3	1
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	11	0	7	0
Со стороны психики
Инсомния	11	0	4	0
Нарушения обмена веществ и питания
Гипокалиемия	11	0	1	1

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.

¹ Включает множественные побочные реакции.

² Включает один случай с фатальным исходом.

Реакции, связанные с инфузией, 3-й или 4-й степени наблюдались у 1% пациентов, получавших ибрутиниб с ритуксимабом.

Исследование 1121

Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 14 и 15, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,6 мес в исследовании 1121.

Таблица 14

Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63)

Система организма	Неблагоприятная реакция	Все степени, %	Степень 3 и выше, %
Общие нарушения и реакции в месте введения	Усталость	44	6
Периферический отек	24	2
Пирексия	17	2
Со стороны ЖКТ	Диарея	43	5
Тошнота	25	0
Диспепсия	19	0
Стоматит*	17	2
Боль в животе	16	2
Запор	14	0
Боль в верху живота	13	0
Рвота	11	2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Гематома при ушибе*	41	0
Сыпь*	29	5
Прурит	14	0
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Костно-мышечная боль	40	3
Артралгия	24	2
Мышечные спазмы	19	3
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей	21	0
Синусит*	19	0
Бронхит	11	0
Пневмония*	11	10
Нарушения обмена веществ и питания	Снижение аппетита	16	2
Гиперурикемия	16	0
Гипоальбуминемия	14	0
Гипокалиемия	13	0
Сосудистые нарушения	Кровотечение*	30	2**
Гипертензия*	14	5
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	22	2
Одышка	21	2
Со стороны нервной системы	Головокружение	19	0
Головная боль	13	0
Со стороны психики	Тревога	16	2

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает одно событие с фатальным исходом.

Таблица 15

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфомой маргинальной зоны в исследовании 1121 (n=63)

	Процент пациентов (n=63)
Все степени, %	Степень 3 или 4, %
Снижение тромбоцитов	49	6
Снижение Hb	43	13
Снижение нейтрофилов	22	13

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (3%) и нейтропения (6%).

Дополнительные важные побочные реакции

Сердечно-сосудистые события. Данные о сердечно-сосудистых событиях основаны на рандомизированных контролируемых исследованиях ибрутиниба (n=2115; медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов, получавших ибрутиниб, и 5,3 мес для 958 пациентов контрольной группы). Частота желудочковых тахиаритмий (желудочковые экстрасистолы, желудочковые аритмии, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков и желудочковая тахикардия) любой степени составляла 1% против 0,4%, а степени 3 или выше — 0,3% против 0% у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с пациентами в контрольной группе. Кроме того, частота фибрилляции предсердий и трепетания предсердий любой степени составляла 8,4% против 1,6%, а для 3-й степени или выше — 4% против 0,5% у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Частота ишемических цереброваскулярных событий (цереброваскулярные нарушения, ишемический инсульт, церебральная ишемия и транзиторная ишемическая атака) любой степени составляла 1% против 0,4%, а степени 3 или выше — 0,5% против 0,2% у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с пациентами в контрольной группе соответственно.

Диарея. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115; медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов, получавших ибрутиниб, и 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) диарея любой степени встречалась у 43% пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению частотой до 19% у пациентов контрольной группы. Диарея 3-й степени встречалась у 3% против 1% пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Менее 1% (0,3%) пациентов прекратили прием ибрутиниба из-за диареи по сравнению с 0% в контрольной группе.

По данным 1605 из этих пациентов, медиана времени до первых проявлений составила 21 день (диапазон от 0 до 708) по сравнению с 46 днями (диапазон от 0 до 492) для диареи любой степени и 117 дней (диапазон от 3 до 414) по сравнению со 194 днями (диапазон от 11 до 325) для диареи 3-й степени у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов, которые сообщили о диарее, 85% против 89% имели полное разрешение, а 15% против 11% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения у пациентов, получавших ибрутиниб, составляла 7 дней (диапазон от 1 до 655) по сравнению с 4 днями (диапазон от 1 до 367) для диареи любой степени и 7 дней (диапазон от 1 до 78) по сравнению с 19 днями ( диапазон от 1 до 56) для диареи 3-й степени у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно.

Нарушение зрения. В рандомизированных контролируемых исследованиях (n=2115; медиана продолжительности лечения 19,1 мес для 1157 пациентов, получавших ибрутиниб, и 5,3 мес для 958 пациентов в контрольной группе) нечеткость зрения и снижение остроты зрения любой степени наблюдались у 11% пациентов, получавших ибрутиниб (9% 1-й степени, 2% 2-й степени, ни одного 3-й степени или выше) по сравнению с 6% в контрольной группе (5% 1-й степени и <1% 2-й и 3-й степени).

По данным 1605 из этих пациентов, медиана времени до первых проявлений нарушения составила 91 день (диапазон от 0 до 617) по сравнению со 100 днями (диапазон от 2 до 477) у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Из пациентов, сообщивших о нарушениях зрения, 60% против 71% имели полное разрешение, а 40% против 29% не сообщили о разрешении во время анализа у пациентов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно. Медиана времени от начала до разрешения составляла 37 дней (диапазон от 1 до 457) по сравнению с 26 днями (диапазон от 1 до 721) у субъектов, получавших ибрутиниб, по сравнению с контрольной группой соответственно.

Долгосрочная безопасность

Были проанализированы данные по безопасности долгосрочного наблюдения в течение 5 лет за 1178 пациентами (неполучавшие лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы n=162, рецидивирующие/рефрактерные хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома n=646 и рецидивирующая/рефрактерная мантийноклеточная лимфома n=370), получавших ибрутиниб. Медиана продолжительности лечения хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы составила 51 мес (от 0,2 до 98 мес). Медиана продолжительности лечения мантийноклеточной лимфомы составила 11 мес (от 0 до 87 мес). Совокупная частота гипертензии увеличивалась со временем при длительном лечении ибрутинибом. Преобладание гипертензии 3-й степени и выше составляла 4% (год 0–1), 6% (год 1–2), 8% (год 2–3), 9% (год 3–4) и 9% (год 4–5)Частота за 5-летний период составила 11%.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, включая острые и/или смертельные случаи, цирроз печени.

Респираторные нарушения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, онихоклазия, панникулит, нейтрофильные дерматозы.

Инфекции: реактивация гепатита В.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.

В метаболизме ибрутиниба участвуют преимущественно изоферменты CYP3A.

ЛС, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные ЛС способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (С_max и AUC_0–last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильных ингибиторов изоферментов CYP3A и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

RxList.com (2015 г.)

Ингибиторы CYP3A

В исследовании у 18 здоровых добровольцев, получавших натощак однократную дозу 120 мг ибрутиниба в 1-й день и однократную дозу 40 мг ибрутиниба на 7-й день в сочетании с 400 мг кетоконазола (ежедневно с 4-го по 9-й дни), кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A — увеличивал С_max и AUC ибрутиниба в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование показывает, что умеренные ингибиторы CYP3A дилтиазем и эритромицин могут увеличить AUC ибрутиниба в 5–8 раз.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Клинические исследования и подходы, основанные на моделировании

Влияние ингибиторов CYP3A на ибрутиниб. Сочетанное применение множественных доз вориконазола (сильный ингибитор CYP3A) увеличивало C_ss ибрутиниба в 6,7 раза, а AUC — в 5,7 раза. Моделирование показывает, что позаконазол (сильный ингибитор CYP3A) может увеличивать AUC ибрутиниба от 3 до 10 раз.

Совместное применение множественных доз эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A) увеличивало C_ss ибрутиниба в 3,4 раза, а AUC — в 3 раза.

Повышенные концентрации ибрутиниба могут увеличить риск лекарственносвязанной токсичности.

Рекомендуется коррекция дозы ибрутиниба при одновременном применении с позаконазолом, вориконазолом и умеренными ингибиторами CYP3A.

Следует избегать одновременного применения других сильных ингибиторов CYP3A. Необходимо прервать прием ибрутиниба, если эти ингибиторы будут применяться краткосрочно (например, противоинфекционные средства в течение семи дней или меньше).

ЛС, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместное применение ибрутиниба с сильными индукторами изоферментов CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.

Противопоказано совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных ЛС с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

RxList.com (2015 г.)

Индукторы CYP3A

Данные из посвященных лекарственному взаимодействию исследований показали, что рифампицин (сильный индуктор CYP3A) уменьшает C_max и AUC ибрутиниба более чем в 13 и 10 раз. Используя моделирование, можно предположить, что умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снизить AUC ибрутиниба вплоть до 3 раз.

ЛС, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими ЛС, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-gp, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с ЛС, являющимися субстратами Р-gp, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-gp после приема ибрутиниба в терапевтических дозах (в настоящее время отсутствуют клинические данные). С целью предотвращения потенциального взаимодействия в ЖКТ субстраты Р-gp с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Исследования in vitro

Влияние ибрутиниба на субстраты CYP. Исследования in vitro показывают, что ибрутиниб и его активный метаболит PCI-45227 вряд ли будут ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A в клинических дозах. Ибрутиниб и PCI-45227 вряд ли будут индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A в клинических дозах.

Влияние ибрутиниба на субстраты транспортеров. Согласно результатам исследований in vitro, ибрутиниб может ингибировать транспорт BCRP и P-gp в клинических дозах. Сочетанное применение пероральных субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, метотрексат) с ибрутинибом может привести к увеличению их концентрации.

Данные о передозировке ибрутиниба ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали ибрутиниб в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для ибрутиниба отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Специфического опыта лечения передозировки ибрутиниба у пациентов нет. У одного здорового добровольца наблюдалось обратимое повышение уровня печеночных ферментов (АСТ и АЛТ) 4-й степени после приема дозы 1680 мг.

Внутрь, запивая стаканом воды. Ибрутиниб не допускается запивать грейпфрутовым соком. Ибрутиниб следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Рекомендуемая доза для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны — 560 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза — 420 мг 1 раз в сутки.

Геморрагические осложнения. Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы ибрутиниба исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с ибрутинибом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении ибрутиниба у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства, в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

RxList.com (2015 г.)

Геморрагические осложнения. Были зафиксированы случаи фатальных кровотечений у пациентов, получавших лечение ибрутинибом. Случаи кровотечения 3-й степени (субдуральная гематома, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и кровоизлияние после процедуры) отмечались примерно у 6% больных. Случаи кровотечения любой тяжести, в т.ч. кровоподтеки и петехии, наблюдались приблизительно у половины пациентов, получавших ибрутиниб.

Механизм развития кровотечений не до конца понятен.

Ибрутиниб может увеличивать риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию.

Следует оценивать пользу и риск терапии ибрутинибом по крайней мере от 3 до 7 дней до и после операции, в зависимости от типа операции и риска развития кровотечения.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Кровотечение. У пациентов, получавших ибрутиниб, были зафиксированы случаи кровотечения с фатальным исходом. Обширные кровотечения (≥3-й степени, серьезные или любые случаи со стороны ЦНС, например, внутричерепное кровоизлияние, включая субдуральную гематому, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и кровоизлияние после процедуры) отмечались у 4% пациентов, со смертельным исходом — у 0,4% пациентов из 2838 пациентов, получавших ибрутиниб в 27 клинических испытаниях. Случаи кровотечения, в т.ч. кровоподтеки и петехии, наблюдались у 39% пациентов, применявших ибрутиниб.

Механизм кровотечений не совсем понятен.

Применение антикоагулянтов или антитромботических ЛС одновременно с ибрутинибом увеличивает риск обширного кровотечения. В ходе клинических испытаний у 3,1% из 2838 пациентов, получавших ибрутиниб без антиагрегантной или антикоагулянтной терапии, наблюдалось обширное кровотечение. Добавление антиагрегантной терапии с антикоагулянтной терапией или без нее увеличило этот процент до 4,4%, а добавление антикоагулянтной терапии с или без антиагрегантной терапии увеличило этот процент до 6,1%. Следует оценивать пользу и риск проведения антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии при совместном применении с ибрутинибом. Необходим мониторинг признаков и симптомов кровотечения.

Лейкостаз. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

RxList.com (2015 г.)

Инфекции. У пациентов, получавших терапию ибрутинибом, отмечались случаи возникновения инфекций, в т.ч. фатальных. Инфекции 3-й и выше степени тяжести отмечались у 14–26% пациентов (см. «Побочные действия»). У пациентов, принимавших ибрутиниб, были случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Инфекции. При терапии ибрутинибом возникали смертельные и несмертельные инфекции (включая бактериальные, вирусные или грибковые). Инфекции 3-й степени или выше были зафиксированы у 21% из 1476 пациентов, которые получали ибрутиниб в клинических испытаниях (см. «Побочные действия»). Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, наблюдались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо рассмотреть возможность профилактики в соответствии со стандартами лечения у пациентов, которые подвержены повышенному риску оппортунистических инфекций.

Цитопении. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

RxList.com (2015 г.)

Цитопения. У пациентов, принимавших ибрутиниб, наблюдались связанные с лечением случаи цитопении 3-й или 4-й степени, включая нейтропению (диапазон от 19 до 29%), тромбоцитопению (диапазон от 5 до 17%) и анемию (диапазон от 0 до 9%). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Цитопения. По данным лабораторных измерений, у 645 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб в качестве монотерапии, нейтропения 3-й или 4-й степени встречалась у 23% пациентов, тромбоцитопения 3-й или 4-й степени — у 8% и анемия 3-й или 4-й степени — у 3%.

Кардиологические явления. Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий и оценивать состояние здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

RxList.com (2015 г.)

Мерцательная аритмия. Мерцательная аритмия и трепетание предсердий (диапазон от 6 до 9%) отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо периодически проводить мониторинг пациентов на предмет наличия фибрилляции предсердий. Пациентам, у которых появляются симптомы аритмии (например ощущение сердцебиения, головокружение) или впервые выявляется одышка, необходимо провести ЭКГ-исследование. При продолжающейся фибрилляции предсердий следует оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Сердечные аритмии. При приеме ибрутиниба возникали фатальные и серьезные сердечные аритмии. Желудочковые тахиаритмии 3-й и более степени наблюдались у 0,2% пациентов, а фибрилляция предсердий 3-й и более степени и трепетание предсердий — у 4% из 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Эти события произошли, в частности, у пациентов с сердечными факторами риска, гипертензией, острыми инфекциями и сердечными аритмиями в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Гипертензия. Гипертензия была отмечена у 19% из 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Артериальная гипертензия 3-й степени и выше наблюдалась у 8% пациентов. По данным от 1124 из этих пациентов, медиана времени до начала заболевания составляла 5,9 мес (диапазон от 0,03 до 24 мес).

Необходимо проводить мониторинг АД у пациентов, получающих ибрутиниб, и начинать или корректировать терапию антигипертензивными ЛС на протяжении всего лечения ибрутинибом, если это необходимо.

Эффекты в отношении интервала QT. В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно рака кожи.

RxList.com (2015 г.)

Первичные злокачественные новообразования. У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались другие злокачественные новообразования (диапазон от 5 до 14%), включая карциномы некожной локализации (диапазон от 1 до 3%). Наиболее часто вторым первичным злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи (диапазон от 4 до 11%).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Второе злокачественное новообразование. Другие злокачественные новообразования (10%), включая некожные карциномы (4%), были зафиксированы среди 1476 пациентов, получавших ибрутиниб в клинических испытаниях. Наиболее частым вторым злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи (6%).

Синдром лизиса опухоли. При терапии ибрутинибом был отмечен синдром лизиса опухоли. Необходим тщательный мониторинг пациентов и надлежащие меры предосторожности у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли (например высокая опухолевая нагрузка).

Особые группы пациентов

Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность ибрутиниба у детей не оценивалась.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в гериатрии. Из 1124 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях ибрутиниба, 64% были в возрасте ≥65 лет, 23% — в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось общих различий в эффективности между более молодыми и пожилыми пациентами. Анемия (всех степеней), пневмония (степень 3 и выше), тромбоцитопения, гипертензия и фибрилляция предсердий чаще встречались у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях ибрутиниба участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью АСТ или АЛТ в 3 и более раз превышающей ВГН, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности и в случае необходимости проводить коррекцию дозы. Ибрутиниб противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Коррекция дозы. В случае совместного применения с умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир + ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изоферментов CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4-й степени терапию ибрутинибом следует приостановить.

После того как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или исходного значения (т.е. будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема ибрутиниба в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 140 мг/сут.

При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить ибрутиниб.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов, принимающих ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.

Источник

Ибрутиниб-натив (Ibrutinib-native)

💊 Состав препарата Ибрутиниб-натив

✅ Применение препарата Ибрутиниб-натив

Описание активных компонентов препарата

Ибрутиниб-натив
(Ibrutinib-native)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.06.23

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Ибрутиниб-натив

Капс. 140 мг: 90 или 120 шт.

рег. №: ЛП-006261
от 16.06.20
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ибрутиниб-натив

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, корпус желтого цвета, крышечка темно-зеленого цвета; содержимое капсул — порошок и гранулы белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 — 151.4 мг, кроскармеллоза натрия — 23 мг, натрия лаурилсульфат — 14 мг, магния стеарат — 1.6 мг.

Состав корпуса капсул: краситель железа оксид желтый — 0.5%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсул: индигокармин — 0.3%, краситель железа оксид желтый — 1.7143%, титана диоксид — 1%, желатин — до 100%.

90 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
90 шт. — банки (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы (1) — пачки картонные.
120 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Фармакокинетика

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» — 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Показания активных веществ препарата

Ибрутиниб-натив

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто — реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто — немеланомный рак кожи, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто — интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто — синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно — гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения, кровоподтеки; часто — фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто — субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто — сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто — ангионевротический отек; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно — кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказание: тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Противопоказание: тяжелые нарушения функции почек, пациенты, находящиеся на диализе.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Особые указания

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Одна
капсула содержит

активное
вещество —
ибрутиниб (в пересчете на 100% вещество) 140 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза
микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния
стеарат;

корпус капсулы: титана диоксид (Е171), желатин;

состав краски для надписи Colorcon Opacode^®
S-l-17822 и Opacode^® S-l-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в
этаноле, железа оксид черный (Е172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака
раствор 28%, пропиленгликоль (Е1520).

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы №0,
белого цвета с надписью черными чернилами “ibr 140 mg” на крышечке. Содержимое
капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы
протеинкиназы.

Код ATX — L01XE27

Фармакодинамика

Ибрутиниб является сильным низкомолекулярным
ингибитором тирозинкиназы Брутона (ВТК). Ибрутиниб образует стабильную
ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре ВТК. ВТК
является членом семейства Tec-киназ и основной молекулой сигнальных путей
антигенных В-клеточных рецепторов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный
путь BCR участвует в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных
новообразований, в том числе, МКЛ, диффузной В-крупноклеточной лимфомы,
фолликулярной лимфомы и В-клеточного ХЛЛ. Важнейшей функцией ВТК является
передача сигнала через рецепторы на поверхности В-клеток и активация сигнальных
путей, ответственных за транспорт, хемотаксис и адгезию В-клеток. В доклинических
исследованиях было показано, что ибрутиниб влияет на пролиферацию и выживание
злокачественных В-лимфоцитов in vivo, а также эффективно ингибирует их
миграцию и адгезию in vitro.

Влияние
на интервал QT/QTc и электрофизиологию
сердца

Влияние ибрутиниба на интервал QTc по сравнению с
плацебо и положительным контролем исследовалось в двойном слепом
рандомизированном исследовании, представлявшем собой тщательное исследование
интервала QT у 20 здоровых мужчин и женщин. В супратерапевтической дозе (1680
мг) ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Верхняя
граница двустороннего 90% доверительного интервала для разности средних изменений от исходного уровня (после
коррекции по исходному значению) между ибрутинибом и плацебо составляла менее
10 мс. Кроме того, в этом исследовании наблюдалось зависимое от концентрации
уменьшение интервала QTc (-5,3 мс [90% ДИ: -9,4, -1,1] при С_mах 719 нг/мл после приема
супратерапевтической дозы 1680 мг). Клиническая значимость такого уменьшения
неизвестна.

Клиническая эффективность

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме были изучены в
открытом многоцентровом исследовании II фазы (PCYC-1104-СА0, в котором приняли
участие 111 пациентов, ранее не получавших бортезомиб (n=63) либо после
предшествующей терапии бортезомибом (n=48, получившие не менее
двух циклов терапии бортезомибом). Медиана возраста составила 68 лет (от 40 до
84 лет), медиана времени с момента установления диагноза составила 42 месяца,
медиана количества предшествующих линий терапии составляла 3 (от 1 до 5 линий),
при этом 35% пациентов получили высокодозную химиотерапию, 43% получали терапию
бортезомибом, 24% получали леналидомид, и 11% была проведена трансплантация
стволовых клеток. На момент скрининга у 39% пациентов размер опухоли был ≥5 см
(массивная опухоль), а 49% относились к группе высокого риска в соответствии с
упрощенной международной прогностической шкалой для МКЛ (MIP1=международный
прогностический индекс МКЛ), у 72% отмечалось распространенное заболевание
(экстранодальное поражение и/или вовлечение костного мозга). Пациенты получали
препарат Имбрувика один раз в день в дозе 560 мг до прогрессирования
заболевания либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли оценивали в
соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для неходжкинских
лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов
(ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC) составила 69% (частота
полных ответов — 21%, а частичных ответов — 48%). Медиана продолжительности
ответа на терапию составила 19,6 месяца. Результаты приведены в таблице ниже.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не
зависел от предыдущего лечения бортезомибом и леналидомидом, а также факторов
риска, таких как большой объем опухоли, пол и возраст.

Кроме того, безопасность и эффективность
препарата Имбрувика при рецидивирующей или рефрактерной МКЛ были
продемонстрированы в открытом многоцентровом исследовании II фазы (MCL2001), в
котором приняли участие 120 пациентов, получивших в прошлом минимум одну линию
терапии ритуксимабом и как минимум два курса терапии бортезомибом, у которых
была подтверждено прогрессирование заболевания. Медиана возраста составила 68
лет (от 35 до 85 лет), а среднее количество предыдущих линий терапии составляло
2 (от 1 до 8 линий), все пациенты ранее получали терапию ритуксимабом и бортезомибом,
у 78% была IV стадия заболевания.

Пациенты получали 560 мг препарата Имбрувика в
сутки до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Ответ опухоли
оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы (МРг) для
неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой являлась частота
объективных ответов (ЧОО). ЧОО по данным независимой экспертной оценки (IRC)
составила 63% (частота полных ответов — 21%, а частичных ответов — 42%).
Медиана продолжительности ответа на терапию по данным IRC составила 14,9 месяца.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при МКЛ изучались в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании
II фазы (MCL30001) у 280 пациентов, получивших
по крайней мере одну линию терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1
для терапии препаратом Имбрувика в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки циклами
по 21 день либо темсиролимусом внутривенно. В обеих группах лечение проводилось
до прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Медиана возраста
пациентов составила 68 лет (от 34 до 88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 84%
— представителями европеоидной расы. Среднее время от постановки диагноза
составляло 43 месяца, а среднее число полученных линий терапии в прошлом — 2
(от 1 до 9 линий терапии), в том числе 51% получили в прошлом высокодозную
химиотерапию, 18% — терапию бортезомибом, 5% — терапию леналидомидом, и 24% —
трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 53% пациентов опухоль была ≥5 см (массивная опухоль), у 21% пациентов был высокий риск
в соответствии с MIPI, у 60% имелись экстранодальные поражения, и у 54% был
затронут костный мозг.

По результатам оценки IRC в соответствии с
пересмотренными критериями международной рабочей группы для неходжкинских
лимфом (НХЛ) было показано, что Имбрувика влияет на выживаемость без
прогрессирования и статистически значимо снижает риск смерти и прогрессирования
на 57% по сравнению с темсиролимусом. Результаты оценки эффективности из
исследования MCL3001 показаны в таблице 1.

Таблица 1. Результаты
исследований MCL3001, MCL2001 и PCYC-1104-СА

	MCL3001	MCL2001	PCYC-1104-СА
	Ибрутиниб	Ибрутиниб	Ибрутиниб
Выживаемость без прогрессирования по оценкам IRC^а
Анализируемая группа: ITТ/все участники	139	120	111
— события	73 (52,5%)	68 (56,7%)	57(51,4%)
— медиана (95% ДИ), в месяцах	14,59 (от 10,41; верхняя граница не достигнута)	10,48 (4,37, 14,98)	13,90 (от 7,00; верхняя граница не достигнута)
Частота объективных ответов по оценкам IRC
Анализируемая группа: ITT/все пациенты, участвовавшие в исследовании и доступные анализу	139	110	111
— ЧОО по оценке ITT (ПО и ЧО)	100 (71,9%)	69 (62,7%)	76 (68,5%)
Общая выживаемость
Анализируемая группа: ITT/все участники	139	120	111
— Смертность	59 (42,4%)	44 (36,7%)	41 (36,9%)
— медиана (95% ДИ), в месяцах	Не рассчитана (от 18,63, верхняя граница не достигнута)	Не рассчитана (от 18,53, верхняя границa не достигнута)	Не рассчитана (от 13,24, верхняя граница не достигнута)
ДИ- доверительный интервал, ПО — полный ответ, IRC — независимая экспертная оценка, ITT — популяция «согласно назначенному лечению», ЧО — частичный ответ а — результаты исследования 1104 основаны на обзорах исследователей

Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

Монотерапия

Пациенты, ранее не
получавшие терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ

Проведено рандомизированное многоцентровое
открытое исследование III фазы (PCYC-1115-СА) препарата Имбрувика по сравнению
с хлорамбуцилом у пациентов старше 65 лет, ранее не получавших терапию по
поводу ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=269) были рандомизированы в соотношении 1:1 в
группу терапии препаратом Имбрувика в дозе 420 мг ежедневно до прогрессирования
или неприемлемой токсичности либо в группу хлорамбуцила со стартовой дозой 0,5
мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла в течении максимум 12 циклов с
возможностью увеличения дозы до 0,8 мг/кг в зависимости от переносимости. После
подтверждения прогрессирования заболевания на фоне терапии хлорамбуцилом
пациенты могли быть переведены в группу ибрутиниба.

Медиана возраста составила 73 года (от 65 до 90
лет), 63% были мужчинами, 91% — представителями европеоидной расы. У 91%
пациентов статус ECOG на момент начала исследования составлял 0-1, у 9% статус
ECOG составлял 2. В исследование были включены 269 пациентов с ХЛЛ (n=249) и ЛМЛ (n=20). На момент начала
исследования у 45% пациентов была диагностирована распространенная клиническая
стадия заболевания (III или IV стадия по классификации RAI), у 35% размер
опухоли был ≥5 см, у 39% отмечалась исходная анемия, у 23% — исходная
тромбоцитопения, у 65% уровень бета2-микроглобулина был больше 3500 мкг/л, у
47% — клиренс креатинина менее 60 мл/мин, у 20% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
84% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
После наблюдения с медианой продолжительности 18 месяцев в группе препарата
Имбрувика не удалось достичь медианы выживаемости без прогрессирования, в
группе хлорамбуцила она составила 19 месяцев. В группе ибрутиниба наблюдалось
значительное улучшение частоты объективных ответов, она составила 82% в
сравнении с 35% в группе хлорамбуцила. При анализе общей выживаемости было
выявлено статистически значимое снижение на 84% риска смерти в группе препарата
Имбрувика. Результаты оценки эффективности в исследовании PCYC-1115-СА
приведены в таблице 2.

В группе ибрутиниба в популяции ITT наблюдалось
статистически значимое устойчивое увеличение количества тромбоцитов и уровня
гемоглобина по сравнению с хлорамбуцилом. У пациентов с исходными цитопениями,
получавшими ибрутиниб, наблюдалось улучшение гематологических показателей в
сравнении с получавшими хлорамбуцил: тромбоциты 77% по сравнению с 43%,
гемоглобин 84% по сравнению с 45%.

Таблица 2. Результаты исследования
PCYC-1115-СА

Конечная точка	Имбрувика N=136	Хлорамбуцил N=133
Выживаемость без прогрессирования
— количество событий (%)	15(11,0)	64 (48,1)
— медиана (95% ДИ), месяцы	Не рассчитана	18,9 (14,1; 22,0)
— HR^b (95% ДИ)	0,161 (0,091; 0,283)
— Частота объективных ответов^а (ПО+ ЧО)	82,4%	35,3%
— Значение р	<0,0001
Общая выживаемость с
— смертность (%)	3 (2,2)	17(12,8)
— HR (95% ДИ)	0,163 (0,48; 0,558)
— Значение р	<0,005
а — по данным IRC, b — отношение рисков, с — медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах

Пациенты с ХЛЛ/ЛМЛ, получившие минимум одну линию терапии

Было проведено рандомизированное
многоцентровое открытое исследование III фазы с целью сравнения препарата
Имбрувика с офатумумабом (PCYC-1112-CA) у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ. Пациенты (n=391)
были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии препаратом Имбрувика в дозе
420 мг ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности, либо
офатумумабом до 12 доз (по 300/2000 мг). Медиана возраста составила 67 лет (от
30 до 88 лет), 68% пациентов были мужчинами, 90% -представителями европеоидной
расы. Исходный статус ECOG у всех пациентов составлял 0 или 1. Среднее время с
момента постановки диагноза составило 91 месяц, а среднее количество предшествующих
линий терапии — 2 (от 1 до 13). В начале исследования у 58% пациентов был хотя
бы один очаг размерами ≥5 см. У 32% пациентов
присутствовала делеция 17р, а у 31% — делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
78% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
При анализе общей выживаемости было выявлено статистически значимое снижение на
84% риска смерти в группе, получавшей препарат Имбрувика. Данные исследования
PCYC-1112-СА представлены в таблице ниже.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у пациентов после предшествующей терапии по поводу ХЛЛ/ЛМЛ изучалась также в
двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы,
проведенном для сравнения комбинации бендамустина+ритуксимаба (БР) и препарата
Имбрувика с комбинацией БР с плацебо (исследование CLL3001). Пациенты (n=578) были
рандомизированы для терапии препаратом Имбрувика 420 мг либо плацебо ежедневно
в сочетании с БР до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Все пациенты
получили максимум шесть 28-дневных циклов БР. Бендамустин вводился в дозе 70
мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в дни 2 и 3 первого
цикла, и дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м²
в день 1 первого цикла, и в дозе 500 мг/м² в день 1 циклов 2-6.
Девяносто пациентов, рандомизированных в группу плацебо+БР, были переведены в
группу ибрутиниба после прогрессирования заболевания по оценке IRC. Медиана
возраста составила 64 года (31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% —
представителями европеоидной расы. Среднее время с момента постановки диагноза
составило 5,9 года, среднее число предыдущих линий терапии равнялось 2 (от 1 до
11). Перед началом исследования у 56% пациентов был минимум один очаг ≥5 см, и у
26% была выявлена делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования по данным IRC в
соответствии с критериями IWCLL указывала на статистически значимое снижение на
80% риска смерти и прогрессирования заболевания в группе препарата Имбрувика.
Результаты исследования CLL 3001 приведены в таблице 3.

Таблица 3. Оценка
эффективности — исследования CLL3001 и PCYC-1112-СА

	Исследование CLL 3001	Исследование PCYC-1112-CA
	Ибрутиниб+БР	Плацебо+БР	Ибрутиниб	Офатумумаб
Выживаемость без прогрессирования согласно оценке IRC
Анализируемая группа: ITT	289	289	195	196
— события	56 (19,4%)	183 (63,3%)	35 (17,9%)	111 (56,6%)
— медиана (95% ДИ), месяцы	не рассчитана (от 24,90, верхняя граница не достигнута)	13,34 (11,30, 13,90)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	8,08 (7,23, 8,28)
— значение р	<0,0001	<0,0001
— отношение рисков (95% ДИ)	0,203 (0,150, 0,276)	0,215 (0,146, 0,317)
Частота объективных ответов согласно IRC
Анализируемая группа: ITT	289	289	195	196
— Общее количество ответов (ПО+ ПОбпк+нЧО+ ЧО)	239 (82,7%)	196 (67,8%)	83 (42.6%)	8 (4.1%)
— относительный риск (ДИ)	1,22 (1,11, 1,34)	10,44 (5,19, 20,98)
— значение р	<0,0001	<0,0001
Общая выживаемость
Анализируемая группа: ITT	289	289	195	196
— смертность	27 (9,3%)	40 (13,8%)	16 (8.2%)	33 (16.8%)
— медиана (95% ДИ), месяцы	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)
— значение р	0,0598	0,0049
— отношение рисков (95% ДИ)	0,628 (0,385, 1,024)	0,434 (0,238, 0,789)
БР — бендамустин+ритуксимаб, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО – нодулярный ответ, ЧО — частичный ответ

В исследовании PCYC-1112-CA приняли участие 127
пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р, средний возраст составил 67 лет (от 30 до
84 лет), 62% были мужчинами, 88% принадлежали к европеоидной расе. Статус ECOG
на начало исследования составлял 0-1 у всех участников. Общая и бессобытийная выживаемость
оценивались IRC. Эффективность была сопоставима во всех исследуемых группах
независимо от наличия делеции 17р (заданный фактор стратификации). В
исследовании PCYC-1117-СА приняли участие 144 пациента с ХЛЛ/ЛМЛ с делецией
17р. Медиана возраста составляла 64 года (от 36 до 89 лет), 67% были мужчинами,
91% — представителями европеоидной расы. Статус ECOG у всех участников, кроме
одного, составлял 0-1. Общая и бессобытийная выживаемость оценивались IRC. В
таблице 4 приведены результаты лечения пациентов ХЛЛ/ЛМЛ с делецией 17р.

Таблица 4. Оценка эффективности — исследования
PCYC-1112-СА (с del17p) и исследования PCYC-1117-СА

	PCYC-1112-CA	PCYC-1117-CA
	Ибрутиниб	Офатумумаб	Ибрутиниб
Выживаемость без прогрессирования согласно оценке IRC
Анализируемая группа: ITT	63	64	144
— события	16 (25.4%)	38 (59.4%)	52 (36.1%)
— медиана (95% ДИ), месяцы	не рассчитана (от 10,84, верхняя граница не достигнута)	5.85 (5.26, 7.85)	14.98 (13.77, n.a)
— значение Р	<0,0001
— отношение рисков (95% ДИ)	0,241 (0,132, 0,440)
Частота объективных ответов согласно IRC
Анализируемая группа: ITT/все участники	63	64	144
— Общее количество ответов (ПО+ ПОбпк+нЧО+ ЧО)	30 (47,6%)	3 (4,7%)	92 (63,9%)
— относительный риск (ДИ)	10,16 (3,27, 31,61)
— значение р	<0,0001
Общая выживаемость
Анализируемая группа: ITT/все участники	63	64	144
— смертность	8 (12,7%)	16 (25.0%)	23 (16.0%)
— медиана (95% ДИ), месяцы	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)	не рассчитана (нижняя граница не достигнута, верхняя граница не достигнута)
— значение р	0,0584
— отношение рисков (95% ДИ)	0,449 (0,191, 1,052)
ДИ — доверительный интервал, ПО — полный ответ, ПОбпк — полный ответ без восстановления показателей крови, нЧО — номулярный частичный ответ, ЧО — частичный ответ

Болезнь Вальденстрёма

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
при болезни Вальденстрема (IgM секретирующая лимфоцитарная лимфома)
исследовалась у 63 получавших предшествующую терапию пациентов в
рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном в одной группе.
Медиана возраста составила 63 года (диапазон 44-86 лет), 76% — мужчины, 95% —
представителями европеоидной расы. Исходный статус по шкале ECOG у всех
пациентов составлял 0-1. Среднее время с момента постановки диагноза составило
74 месяца, среднее число предыдущих линий терапий — 2 (от 1 до 11). На
начало исследование средний уровень IgM сыворотки равнялся 3,5 г/л, у 60%
пациентов отмечалась анемия (уровень гемоглобина — ≤11 г/дл).

Препарат Имбрувика применялся в дозе 420 мг один
раз в день до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. Первичной
конечной точкой исследования была частота объективных ответов. Частота
объективных ответов и длительность ответа измерялись по критериям Третьей
Международной рабочей группы по болезни Вальденстрема. Данные исследования
представлены в таблице 5.

Таблица 5. Частота объективных ответов и
время до прогрессирования у пациентов с болезнью Вальденстрема по результатам
IRC

	Всего (N=63)
ЧОО (%)	82,5
95% ДИ	(70,9; 90,9)
ОХЧО	11,1
ЧО	50,8
СО	20,6
Медиана времени до прогрессирования, месяцы (диапазон)	НД (2,43+,18,8+)
ДИ — доверительный интервал, НД — не достигнута, СО — слабый ответ, ОХЧО — очень хороший частичный ответ, ЧО — частичный ответ, ЧОО = частичный ответ+ очень хороший частичный ответ+ слабый ответ

Фармакокинетика

Всасывание

Препарат
быстро всасывается после перорального приема, при этом среднее Т_mах варьирует от 1 до 2 часов.
Абсолютная биодоступность натощак (n=8)
составила 2,9% (90% ДИ=2,1-3,9), при приеме с пищей эта цифра удваивается.
Фармакокинетика ибрутиниба существенно не различается у пациентов с различными
В-клеточными злокачественными новообразованиями. Системная экспозиция
ибрутиниба увеличивается пропорционально дозе до 840 мг перорально. Значение
AUC, измеренное в условиях равновесного состояния (среднее ± стандартное
отклонение), составило 953±705 нг*ч/мл для дозы 560 мг, и 680±517 нг*ч/мл для
дозы 420 мг. При приеме ибрутиниба натощак отмечается увеличение системной
экспозиции на 60% (AUC_last) по
сравнению с приемом через 30 минут после еды, за 30 минут до еды или через 2
часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы
человека in vitro составило 97,3%. Связывание в диапазоне 50-1000 нг/мл не
зависело от концентрации. Объем распределения (Vd, ss) в равновесном состоянии
составил 683 л, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F)
составил приблизительно 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно
ферментом цитохрома Р450 CYP3A до дигидродиольного метаболита, чья способность
ингибировать ВТК в 15 раз меньше, чем у ибрутиниба. Системная экспозиция
дигидродиольного метаболита в равновесном состоянии сопоставима с системной
экспозицией исходного вещества.

По результатам исследований in vitro было
показано, что участие CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет
менее 2%. В исследовании у людей, среди которых были участники с генотипически
низкой метаболической активностью CYP2D6, фармакокинетический профиль был
сопоставим с таковым у участников с высокой метаболической активностью CYP2D6.
Из этого следует, что разные генотипы CYP2D6 не требует дополнительных мер
предосторожности.

Элиминация

Венозный клиренс при приеме натощак составил 62
л/ч, а в сочетании с пищей — 72 л/ч. В связи с выраженным эффектом «первого
прохождения» кажущийся клиренс после перорального приема составил 2000 л/ч при
применении натощак и 1000 л/ч при применении с пищей. Период полувыведения
ибрутиниба составляет 4-6 часов.

После однократного
перорального приема радиоактивного меченого [¹⁴С]-ибрутиниба
здоровыми добровольцами, приблизительно 90% радиоактивности было выведено в
течении 168 часов. Большая часть (80%) выводилась с фекалиями, менее 10%
выводилось с мочой. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1% радиоактивного
меченого продукта в фекалиях, и не обнаруживался в моче. Остальные продукты
экскреции представляли собой метаболиты.

Отдельные группы
пациентов

Пожилые пациенты

По результатам
популяционных фармакокинетических исследований было
показано, что возраст не оказывает значимого влияния на клиренс
ибрутиниба из крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция ибрутиниба почками минимальна.
Экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10%. Однако отдельных
клинических исследований препарата у пациентов с нарушением функции почек не
проводилось. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной
недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не
требуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью либо
находящихся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ибрутиниб метаболизируется печенью. Было
проведено исследование у неонкологических пациентов с дисфункцией печени, в
котором они однократно получали 140 мг препарата Имбрувика натощак. Отмечалось
увеличение площади под фармакокинетической кривой (AUC_last) в 2,7 раза у пациентов
с легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), в 8,2 раза с умеренной (n=10, класс В по
Чайлд-Пью) и в 9,8 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (n=8, класс С по
Чайлд-Пью). Кроме того, пропорционально ухудшению печеночной функции отмечалось
уменьшение свободной фракции ибрутиниба, которая составила 3,0%, 3,8% и 4,8% у
пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Для
сравнения у здоровых людей в этом исследовании это значение в плазме составляло
3,3%. При легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточности отмечалось
увеличение системной экспозиции (АUC_{несвязанн.,

last}) в 4,1, 9,8 и 13 раз по сравнению с контрольной группой здоровых
участников.

Доклинические данные

Следующие нежелательные явления регистрировались
в проведенных на крысах и собаках доклинических исследованиях
продолжительностью до 13 недель. Ибрутиниб в человеческих эквивалентных дозах
(ЭД) у крыс ≥16 мг/кг/день и у собак ≥32
мг/кг/день вызывал нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (жидкий
стул/диарею и/или воспалительные процессы). Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥28 мг/кг/день, и у собак, получавших ЭД ≥32 мг/кг/день, отмечалась дисфункция лимфатической системы
(лимфоидное истощение). При увеличении ЭД у крыс до ≥6 мг/кг/день наблюдалась атрофия ацинарных клеток
поджелудочной железы. Кроме того, у крыс, получавших ЭД ≥16 мг/кг/день в течении 13 недель, наблюдалось уменьшение
трабекулярной и кортикальной костной массы. Значение выявленного в двух
исследованиях у собак повреждения роговицы (дистрофия с пороговым коэффициентом
безопасности ≥12 на основании системной
экспозиции AUC при дозе 560 мг/сут) для человека неизвестно. Все эти явления
полностью либо частично исчезали после 6-13 недель восстановления.

Влияние на иммунную систему, отмеченное в
исследовании токсичности при многократном введении, вероятно, обусловлено
фармакологическим действием препарата. Отмечалось дозозависимое снижение
иммуноглобулинового ответа (реакция антител на иммунную стимуляцию) (уровень с
низким наблюдавшимся эффектом, LOEL, 10 мг/кг/день=ЭД 1,6 мг/кг/день). На
системно-токсичных дозах более 100 мг/кг/день (ЭД 16 мг/кг/день) у крыс отмечалось
снижение массы тела и клинические признаки стрессовой реакции и лимфоидного
истощения. AUC для LOEL была такой же, как у пациентов, получавших 560 мг
ибрутиниба в сутки.

Мутагенность/канцерогенность

Канцерогенность ибрутиниба не исследовалась. В
тестах на бактериях, в
клетках млекопитающих и мышах генотоксичных свойств
выявлено не было.

Репродуктивная
токсичность

Влияние ибрутиниба на развитие эмбриона и плода
было исследовано при пероральном введении в дозе 10, 40 и 80 мг/кг/день
беременным крысам. При применении ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/день
(приблизительно 14-кратное превышение AUC для ибрутиниба и 9,5-кратное
превышение AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой
560 мг в сутки) отмечалось увеличение количества выкидышей после имплантации и
количества висцеральных пороков (сердца и крупных сосудов). Применение
ибрутиниба в дозе 40 мг/кг/день (приблизительно 5,6-кратное превышение AUC
ибрутиниба и 4,0-кратное превышение AUC
дигидродиольного метаболита по сравнению с человеческой дозой 560 мг в сутки)
вызывало уменьшение массы плодов. Кроме того, ибрутиниб в дозе 5, 15 и 45
мг/кг/день применялся у беременных крольчих в фазу органогенеза. Применение в
дозе 15 мг/кг/день и выше сопровождалось развитием скелетных аномалий (аномалии
грудины). При применении ибрутиниба в дозе 45 мг/кг/день наблюдалось увеличение
количества выкидышей после имплантации. При применении ибрутиниба в дозе 15 мг/кг/день
(что примерно эквивалентно AUC у пациентов с МКЛ, принимающих по 560 мг/день,
или в 2,8 раза выше, чем у пациентов с ХЛЛ и БВ, принимающих 420 мг/день) у
кроликов отмечались пороки развития.

Фертильность

До достижения максимальной дозы 100 мг/кг/день у
самцов и самок крыс не наблюдалось каких-либо нарушений фертильности и
репродуктивной функции.

У самцов и самок крыс пороговый коэффициент
экспозиции на этой дозировке в 6-22 раза превышал таковой у пациентов с МКЛ и в
8-30 раз — у пациентов с ХЛЛ и БВ (значения порогового коэффициента экспозиции
получены на основании результатов 13-недельного исследования токсичности у
крыс).

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или
рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Лечение взрослых пациентов с хроническим
лимфолейкозом,

• которые ранее не получали терапию и которым противопоказана
химиоиммунотерапия флударабином в полных дозах, или

• у которых не удалось добиться ответа по крайней мере на одну линию
терапию, или

• у которых выявлена делеция 17р или мутация в гене ТР53.

Болезнь Вальденстрема (БВ)

Лечение взрослых пациентов с болезнью
Вальденстрема, уже получивших одну линию терапии либо в качестве первой линии у
пациентов, которым не показана химиоиммунотерапия

Препарат Имбрувика следует принимать один раз
день перорально, запивая стаканом воды. Принимать следует примерно в одно и то
же время, желательно не на пустой желудок. Капсулу следует проглатывать
целиком, не разжевывать, не ломать, не вскрывать. При применении данного
препарата не допускается употребление грейпфрутового сока (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение препаратом Имбрувика должно назначаться и
контролироваться врачом, имеющим опыт в терапии онкологических заболеваний.

В рамках клинических
исследований пациенты получали препарат Имбрувика до прогрессирования
заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома
(МКЛ)

Рекомендуемая доза
препарата Имбрувика составляет 560 мг один раз в сутки (четыре капсулы
по 140 мг).

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и болезнь
Вальденстрема (БВ)

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика
составляет 420 мг один раз в сутки (три капсулы по 140 мг).

Коррекция дозировки

При одновременном применении с умеренными и
сильными ингибиторами CYP3A требуется увеличение дозы, так как эти вещества
способствуют снижению системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При появлении или обострении негематологической
токсичности ≥3 степени, нейтропении ≥3
степени, сопровождаемой инфекцией или лихорадкой, любой гематологической
токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует отменить. После
уменьшения симптоматики до 1 степени либо полного разрешения, терапия может
быть продолжена в полных дозах. При повторном эпизоде токсичности рекомендовано
снижение суточной дозы на 1 капсулу (140 мг). При необходимости можно уменьшить
дозу еще на 140 мг. При сохранении либо рецидиве токсичности после двух
снижений дозы данный препарат следует отменить.

Таблица
6. Рекомендованная коррекция доз

№ эпизода токсичности	Модификация дозы после уменьшения токсичности для МКЛ	Модификация дозы после уменьшения токсичности для ХЛЛ/БВ
1-й	Возобновить в дозе 560 мг в день	Возобновить в дозе 420 мг в день
2-й	Возобновить в дозе 420 мг в день	Возобновить в дозе 280 мг в день
3-й	Возобновить в дозе 280 мг в день	Возобновить в дозе 140 мг в день
4-й	Прекратить прием препарата Имбрувика

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием препарата,
необходимо принять ее как можно скорее в тот же день. На следующий день можно
продолжить прием в прежнем режиме. Пациент не должен принимать дополнительную
капсулу для компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика
у детей и подростков не исследовались.

Пациенты с нарушением функции почек

В экскреции ибрутиниба почки принимают
минимальное участие. Формально специального исследования ибрутиниба у пациентов
с почечной недостаточностью не проводилось. В клинических исследованиях
препарата Имбрувика участвовали пациенты с легкой и среднетяжелой почечной
недостаточностью. Для пациентов с легкой и среднетяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо
следить за адекватной гидратацией и периодически контролировать уровень
креатинина сыворотки.
Данных о применении ибрутиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью,
либо находящихся на диализе, нет.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется
в печени. По результатам
исследований у пациентов с нарушением функции печени
было показано увеличение системной экспозиции ибрутиниба (см. раздел
«Фармакокинетика»). У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А
по Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг в день (две капсулы). У
пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью)
рекомендуемая доза составляет 140 мг в день (одна капсула). При этом пациент
должен следить за возможными признаками токсичности препарата Имбрувика, в
зависимости от которых следует проводить коррекцию дозы. Пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью прием препарата Имбрувика не рекомендуется.

Краткое
описание профиля безопасности

Профиль безопасности основан на объединённых
данных, полученных у 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика в трех
клинических исследованиях II фазы и четырех клинических исследованиях III фазы,
а также данных, полученных в рамках постмаркетингового наблюдения. Пациенты с
МКЛ получали препарат Имбрувика по 560 мг один раз в сутки, пациенты с ХЛЛ и БВ
получали по 420 мг препарата Имбрувика один раз в сутки. Все пациенты получали
препарат Имбрувика до прогрессирования либо неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20%) были
диарея, нейтропения, кровоизлияния, кровоподтеки, болезненность скелетных мышц,
сыпь, тошнота и лихорадка. Наиболее распространенными нежелательными реакциями
степени 3-4 (наблюдавшимися у 5% и более пациентов) были нейтропения,
пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Список
нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции,
наблюдавшиеся у получавших ибрутиниб пациентов с В-клеточными злокачественными
новообразованиями в ходе клинических исследований и в рамках постмаркетингового
наблюдения. Они перечислены по классам систем органов и следующим частотным
категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до
<1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100),
редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко
(<1/10’000). В каждой категории частот побочные эффекты представлены по
убыванию тяжести.

Нежелательные реакции, которые были
зарегистрированы у пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями
в ходе клинических исследований или в рамках постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и паразитарные инвазии

Очень часто: пневмония (16%)*†, инфекции
верхних дыхательных путей (19%), синусит (11%)*, инфекция кожи (10%)*.

Часто: сепсис *†, инфекции мочевыводящих
путей.

Доброкачественные, злокачественные и
неопределённые новообразования, в том числе полипы и кисты

Часто:
рак кожи, отличный от меланомы*, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак.

Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы

Очень
часто: нейтропения (30%), тромбоцитопения (20%).

Часто:
фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Нечасто:
лейкостаз.

Нарушения
со стороны иммунной системы

Часто:
интерстициальная болезнь легких *^b†.

Нарушения
метаболизма и питания

Часто:
синдром лизиса опухоли^b, гиперурикемия.

Нарушения
со стороны глаз

Часто:
нечеткость зрения.

Нарушения
со стороны сердца

Часто:
фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия*†

Нарушения
со стороны сосудов

Очень
часто: кровотечения (30%)*†, кровоизлияния (22%)*.

Часто:
субдуральная гематома†, носовые кровотечения, петехии, гипертония.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто: диарея (41%), рвота (14%), стоматит (13%)*, тошнота (27%), запор (16%).

Нарушения
со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота
неизвестна: печеночная недостаточность*^а.

Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень
часто: сыпь (22%)*.

Часто:
крапивница^b, эритемa^b, ломкость ногтей^b.

Нечасто:
ангионевротический отек^b, панникулит*.

Редко:
синдром Стивенса-Джонсона^а.

Нарушения
со стороны нервной системы

Очень
часто: головная боль (13%).

Часто:
головокружение, периферическая нейропатия*^b.

Нечасто:
нарушение мозгового кровообращения†^b, транзиторная ишемическая атака^b, ишемический инсульт†^b.

Нарушения
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень
часто: артралгия (12%), мышечные спазмы (14%), болезненность скелетных мышц
(28%)*.

Общие
нарушения и состояния в области введения препарата

Очень
часто: лихорадка (20%), периферические отеки (14%).

* —
включает несколько терминов для обозначения нежелательных явлений.

а —
случаи, сообщенные самостоятельно в рамках постмаркетингового наблюдения.

b — нежелательные реакции впервые были выявлены в
рамках постмаркетингового наблюдения, однако расчет частоты проведен на
основании данных клинических исследований.

† — включает явления, закончившиеся летальным исходом.

Прекращение
терапии и снижение дозы в результате нежелательных явлений

Из 981 пациента, получавшего терапию препаратом
Имбрувика по поводу В-клеточных новообразовании, терапию в связи с
нежелательными явлениями прервали 5% пациентов. Причинами прерывания терапии
были следующие нежелательные явления: пневмония, фибрилляция предсердий и
кровотечения. Нежелательные явления, в связи с которыми потребовалось снижение
дозы, были зарегистрированы также у 5% пациентов.

Пожилые пациенты

Из 981 пациента, получавшего препарат Имбрувика,
62% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше.

У пожилых пациентов чаще наблюдалась пневмония 3 и более степени тяжести (13% пациентов ≥65 лет по
сравнению с 7% у пациентов <65)

Лимфоцитоз

После начала терапии у
большинства пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (66%), получавших монотерапию препаратом Имбрувика,
отмечалось обратимое увеличение (на ≥50% от исходного уровня при абсолютном
количестве более 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии.
На фоне терапии препаратом Имбрувика этот эффект также наблюдался у некоторых
(35%) пациентов с МКЛ. Наблюдаемый лимфоцитоз является фармакодинамическим
эффектом, и при отсутствии других клинических данных его не следует расценивать
как прогрессирование. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно возникает в
первый месяц терапии препаратом Имбрувика и затем исчезает на фоне лечения.
Медиана продолжительности эффекта составляет 8 недель у пациентов с МКЛ и через
14 недель у пациентов с ЛМЛ/ХЛЛ (диапазон от 0,1 до 104 недель).

У некоторых пациентов отмечается
значительное увеличение циркулирующих злокачественных клеток (например, более
400000/мкл).

У пациентов с болезнью Вальденстрема на
фоне терапии препаратом Имбрувика лимфоцитоз не наблюдался.

При применении препарата
Имбрувика совместно с химиоиммунотерапией лимфоцитоз встречался редко (у 7%
участников, получавших препарат Имбрувика+БР и у 6% участников, получавших
плацебо+БР).

Лекарственное средство
Имбрувика противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью
(например, анафилактические или анафилактоидные реакции) к ибрутинибу или
любому из вспомогательных веществ, включенному в состав.

Ибрутиниб в основном метаболизируется с участием
изоформы 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4).

Вещества, увеличивающие концентрацию ибрутиниба в
плазме (ингибиторы CYP3A)

Одновременное применение препарата Имбрувика и
сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A может увеличивать системную экспозицию
ибрутиниба. Следует избегать применения сильных ингибиторов CYP3A.

Сильные ингибиторы CYP3A.

При одновременном
применении препарата Имбрувика и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A, у 18
здоровых участников исследования наблюдалось увеличение системной экспозиции (С_mах и AUC_0-ast) ибрутиниба в 29 и 24
раза, соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными
препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное
применение с вориконазолом увеличивало С_mах и AUC ибрутиниба в 6,7 и
5,7 раза соответственно. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно
с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в
таблице 3. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми
остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол,
индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин,
итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность
применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования
изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный
риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то следует
воздержаться от терапии препаратом Имбрувика (на срок до 7 дней) или на время
применения ингибитора CYP3A необходимо снизить дозу препарата Имбрувика до 140
мг (см. таблицу 7).

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A

Пациенты со злокачественными В-клеточными
новообразованиями часто нуждаются в сопутствующем лечении ингибиторами CYP3A.
На фоне применения эритромицина и вориконазола
отмечалось увеличение С_mах и AUC ибрутиниба в 3,4 и
3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренных ингибиторов CYP3A
(например, флуконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира,
ципрофлоксацина, кризотиниба, дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила,
амиодарона, дронедарона), дозу препарата Имбрувика следует уменьшить
согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 7. При комбинации
со слабыми ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Кроме того, в период
терапии препаратом Имбрувика необходимо избегать употребления грейпфрутового
сока и горьких апельсинов, так как они содержат умеренные ингибиторы CYP3A (см.
раздел «Способ применения и дозировка»).

Таблица
7. Рекомендации по коррекции дозы

Группа пациентов	Препарат, применяемый совместно с препаратом Имбрувика	Рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4*
Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями	Слабые ингибиторы изофермента CYP3A4	420 мг или 560 мг 1 раз в сутки, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4	280 мг 1 раз в сутки.
Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки	140 мг 1 раз в сутки.
Другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 Позаконазол в более высоких дозах**	Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7-ми дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7-ми дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4.
* — следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы. ** — позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг в виде внутривенных инъекций 1 раз в сутки; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз в сутки.

Вещества, снижающие
концентрацию ибрутиниба в
плазме (индукторы CYP2A)

При
одновременном применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A, у 18 здоровых
добровольцев наблюдалось уменьшение системной экспозиции ибрутиниба (С_mах и AUC)
на 92% и 90% соответственно. В связи с этим следует избегать совместного
применение с мощными индукторами CYP3A (такими как карбамазепин, рифампицин,
фенитоин и препараты зверобоя). Следует использовать альтернативные препараты с
менее выраженной индукцией

Влияние
ибрутиниба на метаболизм других веществ

В исследованиях in vitro было показано, что
ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, однако зависимого от времени ингибирования
CYP540 отмечено не было. Исходя из результатов моделирования, не ожидается
какого-либо клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как и ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит
являются слабыми индукторами CYP1A, CYP2B6 и/или CYP3A4 in vitro, но клинически
значимое взаимодействия препарата Имбрувика с лекарственными средствами,
метаболизирующимися ферментами CYP450, маловероятно.

По данным исследований in vitro ибрутиниб не
является субстратом Р-гликопротеина или других важных белков-переносчиков, за
исключением ОСТ2. Однако дигидродиольный и другие метаболиты могут быть
субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб в свою очередь является слабым
ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Не ожидается системных лекарственных взаимодействий ибрутиниба с Р-гликопротеином,
однако учитывая отсутствие клинических данных, нельзя исключить возможность
ингибирования ибрутинибом в терапевтической дозе кишечного Р-гликопротеина и
BCRP. Для минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте
субстраты Р-гликопротеина и BCRP с узким терапевтическим спектром (например,
дигоксин или метотрексат) необходимо принимать не менее чем за 6 часов до или
через 6 часов после препарата Имбрувика. Кроме того, ибрутиниб способен
ингибировать BCRP системно и таким образом усиливать действие препаратов,
метаболизирующихся в печени с участием BCRP (например, розувастатина).

Кровотечения

У пациентов с тромбоцитопенией и без таковой были
зарегистрированы случаи кровотечений. Среди этих явлений были и легкие, такие
как появление синяков, петехий и носовых кровотечений, так и более тяжелые,
включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и
гематурию, в некоторых случаях с летальным исходом.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro
наблюдалось ингибирующее действие ибрутиниба на коллаген-индуцированную
агрегацию тромбоцитов.

Варфарин или другие
антагонисты витамина К не следует применять совместно с препаратом Имбрувика. Использование
антикоагулянтов или антиагрегантов одновременно с препаратом Имбрувика
увеличивает риск сильного кровотечения. При совместном использовании препарата
Имбрувика и антикоагулянтов наблюдался более высокий риск сильного
кровотечения, чем при совместном использовании
с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски
и пользу антикоагулянтной или антиагрегантной терапии при их совместном
назначении с препаратом Имбрувика. Необходимо внимательно следить за возможными
признаками и симптомами кровотечения.

Следует
избегать таких добавок, как препараты с рыбьим жиром и витамином Е.

Применение препарата Имбрувика следует приостановить
на 3-7 дней до и после хирургического
вмешательства в зависимости от характера вмешательства и риска
кровотечений.

В
исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

На фоне
терапии препаратом Имбрувика наблюдались единичные случаи лейкостаза. Большое
количество циркулирующих злокачественных клеток (более 400000/мкл) может
увеличивать риск лейкостаза. Следует тщательно контролировать состояние
пациента и делать перерыв в терапии по показаниям, при необходимости подключать
поддерживающую терапию, включая гидратацию и/или циторедукцию.

Синдром лизиса опухоли

На фоне терапии препаратом Имбрувика
наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли. Риск этого осложнения повышен у
пациентов с большой массой опухоли перед началом терапии. Необходимо тщательно
контролировать состояние таких пациентов и принимать соответствующие меры
предосторожности.

Инфекции

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
инфекционные осложнения (включая сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые
инфекции). В некоторых случаях требовалась госпитализация, а некоторые инфекции
заканчивались летальным исходом. Пациентам с высоким риском оппортунистических
инфекций следует проводить профилактические мероприятия согласно стандартам
медицинской помощи. Кроме того, на фоне терапии препаратом Имбрувика у
пациентов отмечались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
и реактивации гепатита В, хотя причинно-следственная связь не была установлена.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения внимания на такие
симптомы как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха.
При необходимости следует немедленно начать соответствующую терапию.

Цитопении

На фоне терапии препаратом Имбрувика у пациентов
отмечалась случаи цитопении третьей и четвертой степени тяжести (нейтропении,
тромбоцитопении и анемии). Следует раз в месяц проводить общий клинический
анализ крови.

Интерстициальная болезнь легких

На фоне терапии препаратом Имбрувика описаны
случаи развития интерстициального поражения легких (ИБЛ). Пациентам следует
контролировать появление легочных симптомов, характерных для интерстициального
поражения легких. При развитии клинических проявлений терапию препаратом
Имбрувика необходимо приостановить и обеспечить надлежащее лечение
интерстициальной болезни легких. При персистировании симптоматики следует
оценить риски и пользу применения препарата Имбрувика и руководствоваться
рекомендациями по коррекции дозы.

Сердечные аритмии

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи фибрилляции и трепетания предсердий, а также случаи желудочковых
тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными), особенно у пациентов с
кардиологическими факторами риска, артериальной гипертензией, острым
инфекционным процессом и сердечными аритмиями в анамнезе. Всем пациентам
необходимо периодически проводить клинический мониторинг на предмет сердечных
аритмий. Пациентам, у которых появились симптомы аритмии (например, сильное
сердцебиение, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области
груди или впервые появившаяся одышка), следует провести клиническое
обследование и при наличии показаний выполнить ЭКГ. При сохраняющихся эпизодах
сердечной аритмии следует оценить риски и пользу продолжения терапии препаратом
Имбрувика и решить вопрос о коррекции дозировки.

Острое нарушение мозгового кровообращения

Были получены сообщения об остром нарушении
мозгового кровообращения, преходящей ишемической атаке и ишемическом инсульте,
включая случаи с летальным исходом, при применении ибрутиниба у пациентов с сопутствующей
фибрилляцией предсердий и/или артериальной гипертензии, либо при отсутствии
данных сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев ишемическое поражение
центральной нервной системы проявлялось после нескольких месяцев применения
ибрутиниба (более одного месяца в 78% случаях, более 6 месяцев в 44% случаях),
что подчеркивает необходимость регулярного мониторинга пациентов.

Рак кожи, отличный от меланомы

На фоне лечения препаратом Имбрувика описаны
случаи развития злокачественных новообразований кожи, отличных от меланомы.
Следует периодически осматривать пациентов на предмет наличия этих заболеваний.

Артериальная
гипертензия

На фоне терапии препаратом Имбрувика наблюдались
случаи артериальной гипертензии. Необходимо регулярно проводить мониторинг
кровяного давления у пациентов, находящихся на терапии препаратом Имбрувика, и
назначать или корректировать прием антигипертензивных препаратов на протяжении
всего лечения препаратом Имбрувика в зависимости от конкретного случая.

Беременность и лактация

Пациенткам, способным к деторождению, или
пациентам с половыми партнершами, способными к деторождению, следует
использовать надежные методы контрацепции на всем протяжении терапии препаратом
Имбрувика (см. раздел «Беременность и лактация»).

Значимых и контролируемых клинических
исследований препарата Имбрувика у беременных не проводилось. В исследованиях
на животных было показано, что прием препарата Имбрувика беременными женщинами
может нанести вред плоду.

Препарат Имбрувика не следует применять во время
беременности. Пациенткам, способным к деторождению, или пациентам с половыми
партнершами, способными к деторождению, следует использовать надежные методы
контрацепции на всем протяжении терапии препаратом Имбрувика. При использовании
гормональных контрацептивов следует применять барьерные средства. В период и в
течении 1 месяца после окончания приема препарата Имбрувика беременности
следует избегать (см. раздел «Меры предосторожности»). Длительность периода
после окончания терапии препаратом Имбрувика, после которого наступление
беременности безопасно, неизвестно.

Если пациентка забеременела, принимая препарат
Имбрувика, ее следует информировать о потенциальной опасности для плода.

Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия либо сдачи
семенной жидкости во время терапии и в течение трех месяцев после ее окончания.

Лактация

Неизвестно, может ли ибрутиниб и его метаболиты выделяться с
человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные
средства обладают таким свойством, и в связи с
возможным риском серьезных побочных эффектом ибрутиниба у грудных детей, в
период терапии препаратом Имбрувика грудное вскармливание следует прекратить.

У некоторых пациентов во время приема препарата Имбрувика
отмечались усталость, головокружение и астения, что необходимо учитывать при
принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и различными
механизмами.

Имеются ограниченные данные о последствиях
передозировки препарата Имбрувика. В исследованиях I фазы, в рамках
которой пациенты получали препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг/сут),
максимальная допустимая доза не была достигнута. В отдельном исследовании у
здоровых добровольцев, получивших 1680 мг, отмечалось обратимое увеличение
активности ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (ACT) и
аланинаминотрансферазы (АЛТ)) до 4 степени тяжести. Специфического антидота для
препарата Имбрувика нет. Пациентов, превысивших дозу, необходимо внимательно
наблюдать и при необходимости применять симптоматическую терапию.

По 90
или 120 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности,
запечатанный фольгой, с закручивающейся полипропиленовой крышкой с
предохранением от открывания детьми.

По 1
флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из
картона.

Хранить при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Информация
о производителе

Силаг АГ, Швейцария

Хохштрассе 201, 8200 Шаффхаузен

Держатель
регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул.
Крылатская, 17/2

Контактные телефоны:

Тел.: (495) 755-83-57

Факс:
(495) 755-83-58

Источник

Действующее вещество

— ибрутиниб (ibrutinib)

Состав и форма выпуска препарата

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 — 151.4 мг, кроскармеллоза натрия — 23 мг, натрия лаурилсульфат — 14 мг, магния стеарат — 1.6 мг.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Дозировка

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочные действия