Гликопиролат инструкция по применению цена отзывы

Торговое название: Glycopyrrolate (Robinul).

Химическое название: glycopyrronium bromide.

Лекарственная форма: капсулы.

Описание: Капсулы с бежевой желатиновой оболочкой, содержащие порошок белого цвета.

Фармакологическая группа: Холинолитик, М-холиноблокатор.

Сертификат производителя

Лабораторное исследование

Фармакологические свойства

Антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия. Препарат блокирует действие ацетилхолина на структуры иннервированных постганглионарных холинергических нервов и на гладкие мышцы, благодаря чему происходит эффект бронходилации. При применения гликопирролата (робинула) уменьшается объем выделяемого секрета потовых желез.

Научные статьи

1. Efficacy of Glycopyrrolate in Primary Hyperhidrosis Patients.
2. Examining Hyperhidrosis: An Update on New Treatments.

Противопоказания

Прием препарата не рекомендуется при:

• непереносимость ингредиентов;
• глаукома;
• обструкция мочевого пузыря или другие проблемы с мочеиспусканием;
• миастения;
• сильные запоры;
• непроходимость желудка или кишечника;
• сердечная недостаточность или болезни сердца (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (в т.ч в анамнезе));
• нестабильная стенокардия;
• аритмия;
• артериальная гипертензия;
• тиреотоксикоз;
• колостома (операция на кишечнике);
• хиатальная грыжа с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ);
• гипертония;
• гипертиреоз;
• илеостомия;
• болезни печени;
• невропатия;
• язвенный колит;
• увеличенная простата;
• токсический мегаколон;
• заболевания почек.

Меры предосторожности

Из-за сниженного потоотделения тела повышается риск перегрева. Избегайте нагревания (баня, сауны и др.) и длительного пребывания на солнце в жаркое время года.

Гликопирролат нельзя принимать с алкоголем, так алкоголь обезвоживает организм. Может быть перегрев тела. В день употребления алкоголя откажитесь от приема препарата.

Инструкция по применению

Взрослые и дети старше 14 лет: внутрь по 1 капсуле (1-2 мг), не разжевывая, за 3 часа до завтрака. Капсулу следует запивать водой.

Рекомендуемая дозировка в соответствии с весом тела:

• 50-60 кг — 1 мг*;
• 60-70 кг — 1.5 мг* **;
• 70 кг-85 кг — 2 мг**;
• 90-120 кг — 4 мг**.

* Если эффекта недостаточно, необходимо увеличить дозировку.

** Если эффект слишком сильный, необходимо снизить дозировку.

Прием второй капсулы (если необходимо) делайте не раньше, чем через 2 часа после приема пищи и не раньше, чем за 2 часа до следующего приема пищи.

Максимальная суточная доза гликопирролата (робинула) для взрослых составляет 8 мг.

ВАЖНО:

Препарат принимать за 2-2:30 часа до полноценного пробуждения. Следует проснуться – выпить капсулу и лечь спать. В первый час после пробуждения не завтракать, можно пить воду (нельзя курить). Так препарат показывает максимальную эффективность.

Если проснуться, выпить препарат и начать бодрствовать — препарат работает значительно хуже.

Сильно снижают действие препарата:

• Горячая ванная/душ с утра (не допускается сильного повышения температуры тела);
• Энергетики, чай, кофе (кофеиносодержащие продукты) в первой половине дня.

Умеренно снижают действие препарата:

• Горячие напитки (пить напитки комнатной температуры);
• Горячая еда (есть еду теплой);
• Витамин C (мультивитамины, фрукты).

Гликопирролат обладает накопительным действием, максимальную эффективность препарат показывает на 2-4 день приема.

Побочные действия

Риск возникновения побочных эффектов можно свести к минимуму, если принимать препарат в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

• сухость во рту, снижение вкусовых ощущений;
• нечеткость зрения, чувствительность к свету;
• запоры, боли в желудке, вздутие живота;
• диарея (особенно при наличии колостомы или илеостомы);
• затрудненное мочеиспускание;
• учащенное сердцебиение;
• спутанность сознания;
• сонливость;
• тошнота;
• рвота;
• головокружение;
• слабость;
• нервозность;
• бессонница;
• промывка;
• головная боль;
• сыпь.

Побочные эффекты могут возникать в течении 10-14 дней после начала приема. Когда организм адаптируется к препарату побочные эффекты должны снизиться/уйти.

Если побочные эффекты ярко выражены, снизьте дозировку до 1.5 или 1 мг и посмотрите реакцию организма. Чаще всего неправильно подобранная дозировка вызывает побочные эффекты.

Проводились исследования, подтверждающих безопасность применения препарата у детей старше 14 лет. С особой осторожностью следует применять гликопирролат (робинул) пожилым людям.

Передозировка: у взрослых симптомы передозировки могут возникать после приема дозы, превышающей 3 мг на 50 кг массы тела. Симптомы: повышенная жажда; сухость кожных покровов; повышение температуры; учащенный пульс; тошнота, рвота.

Особые указания: препарат рекомендуется принимать по назначению врача. Некоторые лекарственные препараты способны усиливать действие гликопирролата (робинул) и повышать риск развития побочных эффектов, поэтому обязательно сообщите врачу, если параллельно принимаете:

• препараты калия перорально;
• другие антихолинергические средства;
• трициклические и тетрациклические антидепрессанты;
• противогрибковые препараты;
• препараты из группы барбитуратов.

При повышенной сухости во рту рекомендуется пить больше жидкости, использовать ополаскиватель для рта/леденцы, так как они увеличивают слюноотделение.

Скачать инструкцию в PDF.

Лекарственное взаимодействие

Этот список не содержит всех возможных лекарств, c которыми нельзя использовать гликопирролат.

Наиболее популярные категории:

• обезболивающие средства;
• алкоголь;
• марихуана (каннабис);
• снотворные или противотревожные препараты (алпразолам, лоразепам, золпидем и др.);
• миорелаксанты (карисопродол, циклобензаприн и др.);
• антигистаминные средства (цетиризин, дифенгидрамин и др.);
• антихолинергические препараты (атропин, скополамин и др.);
• спазмолитические препараты (клидиний, дицикломин, пропантелин и др.);
• препараты, используемые для лечения болезни Паркинсона (тригексифенидил и др.);
• препараты, используемые для лечения нерегулярного сердечного ритма (дизопирамид, хинидин и др.);
• Ингибиторы МАО (изокарбоксазид, линезолид, метаксалон, метиленовый синий, моклобемид, фенелзин, прокарбазин, разагилин, сафинамид, селегилин, транилципромин и др.);
• фенотиазины (хлорпромазин и др.);
• трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.).

Не рекомендуется использовать гликопирролат с любым из следующих лекарств:

• Хлорид калия;
• Цитрат калия;
• Аклидиний;
• Амантадин;
• Амифампридин;
• Амитриптилин;
• Амоксапин;
• Атропин;
• Белладонна;
• Бензтропин;
• Бипериден;
• Бромфенирамин;
• Бупропион;
• Карбиноксамин;
• Каризопродол;
• Хлорфенирамин;
• Хлорпромазин;
• Клемастин;
• Клидиниум;
• Кломипрамин;
• Клозапин;
• Кодеин;
• Циклобензаприн;
• Циклопентолат;
• Ципрогептадин;
• Дарифенацин;
• Дезипрамин;
• Дицикломин;
• Дименгидринат;
• Дифенгидрамин;
• Донепезил;
• Доксепин;
• Фезотеродин;
• Флавоксат;
• Флуфеназин;
• Глюкагон;
• Гоматропин;
• Гидроксизин;
• Гиосциамин;
• Имипрамин;
• Ипратропий;
• Локсапин;
• Меклизин;
• Мепензолат;
• Метахолин;
• Нортриптилин;
• Оланзапин;
• Орфенадрин;
• Окситропия бромид;
• Оксибутинин;
• Оксикодон;
• Пароксетин;
• Перфеназин;
• Пимозид;
• Пипензолат бромид;
• Пирензепин;
• Прохлорперазин;
• Проциклидин;
• Прометазин;
• Пропантелин;
• Пропиверин;
• Протриптилин;
• Кветиапин;
• Ревефенацин;
• Скополамин;
• Солифенацин;
• Теродилин;
• Тиоридазин;
• Тиотиксен;
• Тиотропий;
• Тизанидин;
• Толтеродин;
• Трифлуоперазин;
• Тригексифенидил;
• Тримипрамин;
• Тропикамид;
• Тропиум;
• Умеклидиний.

Только Ваш лечащий врач точно может сказать, можно Вам принимать гликопирролат в сочетании с принимаемым лекарством или нет.

Условия хранения

Хранить в темном прохладном месте, недоступном для детей, при комнатной температуре.

Срок годности: Указан на упаковке.

Условия отпуска: Без рецепта.

Производитель: Mount Sinai Hospital, One Gustave L.Levy Place, New York 10029-6574, США

Вес	0.03 kg
Бренд	Mount Sinai Hospital
Кол-во капсул	30 шт

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Фармакологическая группа вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Нозологическая классификация

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Гликопиррония бромид + Индакатерол

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Гликопиррония бромид + Индакатерол

Фармакологическое действие

—

бронходилатирующее.

Комбинированное бронходилатирующее средство (м-холиноблокатор + селективный бета₂-адреномиметик).

RxList.com

Гликопирролат (гликопиррония бромид) — синтетическое соединение четвертичного аммония, действует как конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Белый порошок; свободно растворим в воде и умеренно растворим в абсолютном спирте. Молекулярная масса 398,33.

Индакатерола малеат, R-энантиомер — селективный агонист бета₂-адренорецепторов. Порошок от белого до слегка сероватого или слегка желтоватого цвета; слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,56.

Фармакодинамика

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м_1–5). Известно, что только подтипы м_1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м₁— и м₃-подтипов рецепторов, по сравнению с м₂-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м₃-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м₃-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид + индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 и 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

RxList.com

Электрофизиология сердца

Интервал QTc был изучен в TQT-исследованиях (Thorough QT studies, исчерпывающие клинические исследования интервала QT) с комбинацией индакатерол + гликопирролат и с каждым из компонентов в монотерапии. Исследования TQT с индакатеролом и гликопирролатом показали, что ни одно из этих веществ не имело значимого влияния на скорректированный интервал QT при супратерапевтических и терапевтических дозах (для гликопирролата тестировалась только супратерапевтическая доза).

В рандомизированном частично слепом плацебо- и позитив-контролируемом перекрестном TQT-исследовании у 84 здоровых испытуемых была использована супратерапевтическая доза комбинации индакатерол + гликопирролат (440+499,2 мкг). Это соответственно в 16 и 32 раза больше по сравнению с однократной рекомендуемой дозой комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в сутки. Среднее максимальное изменение QTcI (индивидуально скорректированный QT) от исходного в сравнении с плацебо было 8,7 мс (2-сторонний 90% ДИ 7,3; 10,1) через 30 мин после приема дозы. Несмотря на то, что предельный эффект комбинации индакатерол + гликопирролат на интервал QT наблюдался при супратерапевтической дозе, вряд ли возможен клинически значимый эффект при воздействии терапевтической дозы.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромид + индакатерол средние T_mах гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает С_mах в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. С_mах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее Т_mах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. C_ss в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

RxList.com

Абсорбция

После ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат средние T_mах индакатерола и гликопирролата в плазме крови составляли примерно 15 и 5 мин соответственно.

Системная экспозиция в равновесном состоянии (AUC_0–12, C_ss) индакатерола и гликопирролата при ингаляциях комбинации индакатерол + гликопирролат (27,5+15,6 мкг, 2 раза в день) соответствует таковой при монотерапии индакатеролом (27,5 мкг, ингаляции 2 раза в день) или гликопирролатом (15,6 мкг, 2 раза в день) соответственно.

Распределение

Гликопиррония бромид. После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции V_z/F составил 7310 л, что отражает более медленное выведение ЛС после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол. После в/в введения V_z индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение ЛС. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от С_mах и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид. У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC комбинации гликопиррония бромид + индакатерол.

Гликопиррония бромид. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ₁ не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

RxList.com

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил признаков клинически значимого влияния возраста (от 40 до 85 лет), массы тела (от 45 до 120 кг), пола, статуса курения, а также исходных показателей ОФВ₁ на системное воздействие индакатерола или гликопирролата после ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат.

Также не отмечалось зависимости от возраста, массы тела, пола, статуса курения и исходных показателей ОФВ₁ после ингаляции 2 компонентов — индакатерола и гликопирролата — по отдельности.

Больные с нарушениями функции печени

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, используемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

RxList.com

Фармакогеномика

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола была проспективно исследована у пациентов с UGT1A1 (TA)7/(TA)7 генотипом (низкая экспрессия UGT1A1, также обозначаемая как *28) и (ТА)6/(ТА)6 генотипом. В равновесном состоянии AUC и C_max индакатерола были в 1,2 раза выше при генотипе [(TA)7, (TA)7], что свидетельствует о незначимости эффекта UGT1A1 генотипа при экспозиции индакатерола.

Гликопирролат. Эффекты фармакогеномных вариантов на фармакокинетику гликопирролата не были исследованы.

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Несмотря на то что клинически значимое влияние на ССС комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT. Следует с осторожностью применять комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, одновременно принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые ЛС, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), ЛС для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета₂-адреномиметиков.

Также следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

При наличии одного из перечисленных заболеваний перед приемом комбинации гликопиррония бромид + индакатерол необходимо проконсультироваться с врачом.

Данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных не имеется. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.

В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, применяемой в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 мин после однократной в/м инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинам, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при п/к введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.

В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у беременных женщин, ЛС может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

RxList.com

Адекватные и строго контролируемые исследования комбинации индакатерол + гликопирролат или отдельных компонентов — индакатерола и гликопирролата — у беременных женщин не проведены. Комбинацию индакатерол + гликопирролат следует использовать во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам следует рекомендовать обратиться к своему врачу в случае установления беременности в период лечения комбинацией индакатерол + гликопирролат.

Неизвестно, проникает ли комбинация индакатерол + гликопирролат в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации индакатерол + гликопирролат кормящими матерями. Поскольку нет данных строго контролируемых клинических исследований применения комбинации индакатерол + гликопирролат у кормящих матерей, на основе данных для отдельных компонентов следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо прекращении использования комбинации индакатерол + гликопирролат, принимая во внимание важность использования ее для матери.

Индакатерол. Неизвестно, экскретируется ли индакатерол в грудное молоко женщин. Индакатерол (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс.

Гликопирролат. Неизвестно, экскретируется ли гликопирролат в грудное молоко женщин. Гликопирролат (включая его метаболиты) был обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, до 10 раз превышающих концентрации в крови животных.

Категория действия на плод по FDA — C.

Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета₂— адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает клинически значимое системное бета₂-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменяется не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивается редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии сходна с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома¹.

Со стороны сердца: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка¹, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость.

¹ Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие неблагоприятные явления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэнтерит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях.

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для м-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол против 0,3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ИБС, были отмечены на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол реакции гиперчувствительности и ИБС отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо) соответственно.

У пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо). Ниже представлены НЯ, выявленные у пациентов, по данным спонтанных отчетов и случаев, описанных в литературных источниках в пострегистрационном периоде: частота неизвестна — ангионевротический отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или появились любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

База данных по безопасности комбинации индакатерол + гликопирролат включала 2654 пациента с ХОБЛ, участвовавших в двух 12-недельных испытаниях функции легких и одном 52-недельном долгосрочном исследовании безопасности. В общей сложности 712 человек получали лечение с использованием комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+/15,6 мкг дважды в день. Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах двух 12-недельных испытаний и одного 52-недельного исследования.

12-недельные испытания

Частота побочных реакций, ассоциированных с комбинацией индакатерол + гликопирролат, основывается на данных двух 12-недельных плацебо-контролируемых испытаний (испытание 1 и 2; N=1001 и N=1042 соответственно). Из 2040 человек 63% составляли мужчины и 91% — европеоиды. Средний возраст составлял 63 года, курение в среднем — 47 пачек сигарет в год, 52% человек идентифицированы на момент начала исследования как курильщики. При скрининге средний процент прогнозированного ОФВ₁ после приема бронходилататора составил 55% (диапазон: от 29 до 79%), среднее соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) после приема бронходилататора составляло 50% ( диапазон: от 19 до 71%), средний процент обратимости бронхообструкции составил 23% (диапазон: от 0 до 144%).

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями (частота больше или равна 2% и выше по сравнению с плацебо) были назофарингит и гипертензия.

Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 2,95% при лечении комбинацией индакатерол + гликопирролат и 4,13% у пациентов, получавших плацебо.

Пациенты получали 1 дозу дважды в день в следующих вариантах: комбинация индакатерол + гликопирролат 27,5 мкг/15,6 мкг; индакатерол 27,5 мкг; гликопирролат 15,6 мкг или плацебо.

Побочные реакции, связанные с комбинацией индакатерол + гликопирролат (больше или равно 1% случаев и выше, чем в группе плацебо), у больных ХОБЛ

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты, полученные при применении комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в день (N=508); при применении индакатерола 27,5 мкг дважды в день (N=511); при применении гликопиррония бромида дважды в день (N=513); плацебо (N=508).

Назофарингит: 21 (4,1%); 13 (2,5%); 12 (2,3%); 9 (1,8%).

Гипертензия: 10 (2%); 5 (1%); 3 (0,6%); 7 (1,4%).

Боль в спине: 9 (1,8%); 7 (1,4%); 2 (0,4%); 3 (0,6%).

Боль в ротоглотке: 8 (1,6%); 4 (0,8%); 8 (1,6%); 6 (1,2%).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся более часто при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат, чем плацебо, но с частотой менее 1%, включают следующие: диспепсия, гастроэнтерит, боль в груди, усталость, периферические отеки, сыпь/зуд, инсомния, головокружение, обструкция мочевого пузыря/задержка мочи, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение, тахикардия.

52-недельное испытание

В длительном исследовании безопасности 614 пациентов получали комбинацию индакатерол + гликопирролат в дозе 27,5+15,6 мкг два раза в день в течение 52 нед или в дозе 27,5+31,2 мкг два раза в день или индакатерол 75 мкг один раз в день. Демографические и исходные характеристики при долгосрочном исследовании безопасности были аналогичны таковым плацебо-контролируемых исследований эффективности, описанных выше. Неблагоприятные реакции, отмеченные в длительном исследовании безопасности, соответствовали наблюдаемым в плацебо-контролируемых 12-недельных испытаниях.

Дополнительные побочные реакции, которые имели место с частотой, большей или равной 2% в группе, получавшей индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг два раза в день, что превышает частоту таковых при приеме индакатерола 75 мкг один раз в день в этом испытании были: инфекция верхних и нижних дыхательных путей, пневмония, диарея, головная боль, ГЭРБ, гипергликемия, ринит.

Постмаркетинговый опыт

В период постмаркетингового наблюдения при применении комбинации индакатерол + гликопирролат в более высокой, чем рекомендуемая, дозе была зафиксирована ангиоэдема. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинации гликопиррония бромид + индакатерол основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из ее компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

м-Холиноблокаторы. Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид + индакатерол с другими ЛС, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

RxList.com

Антихолинергические ЛС. Существует вероятность аддитивного взаимодействия при одновременном использовании антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения комбинации индакатерол + гликопирролат с другими антихолинергическими ЛС, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов ЛС предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

RxList.com

Бета-адреноблокаторы. Антагонисты бета-адренорецепторов и комбинация индакатерол + гликопирролат могут влиять на действие друг друга при одновременном применении. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета-агонистов, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому пациентам при лечении ХОБЛ обычно не следует применять бета-адреноблокаторы. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, при отсутствии приемлемых альтернатив к использованию бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении ЛС, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические ЛС. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические ЛС. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению С_mах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и С_mах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и С_mах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако С_mах оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими ЛC лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с ЛС на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

RxList.com

Индакатерол. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для метаболического взаимодействия с ЛС (путем ингибирования или индуцирования ферментов цитохрома P450 или индукции UGT1A1) при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике. Исследования in vitro показывают, что in vivo индакатерол вряд ли будет существенно ингибировать транспортные белки, такие как P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 и OCT2, MATE1 и MATE2K и индакатерол имеет незначительный потенциал для индукции P-gp или MRP2.

Адренергические ЛС. При необходимости применения дополнительных адренергических ЛС при любом пути введения следует использовать их с осторожностью, т.к. симпатические эффекты индакатерола — компонента комбинации индакатерол + гликопирролат — могут усиливаться.

Некалийсберегающие диуретики. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные) могут резко усугубляться бета-агонистами, такими как индакатерол — компонент комбинации индакатерол + гликопирролат — особенно если рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении комбинации индакатерол + гликопирролат с некалийсберегающими диуретиками.

У пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения комбинации гликопиррония бромид + индакатерол в дозах, в несколько раз превышающих терапевтические, было отмечено увеличение частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 с (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета₂-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение ВГД (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке гликопиррония бромида. У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония бромида в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 нед переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

С_mах и AUC после в/в введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем С_mах и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония бромида ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Информация о передозировке индакатерола. После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

Лечение. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности. На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола, компонентов комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма. В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у больных с бронхиальной астмой, ЛС не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных НЯ, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

RxList.com

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета₂-адренорецепторов, в т.ч. индакатерол — активный компонент комбинации индакатерол + гликопирролат, — увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Данные масштабного плацебо-контролируемого исследования в США у больных астмой показали, что бета₂-адреномиметики длительного действия могут увеличивать риск смерти, связанной с астмой. Отсутствуют данные, позволяющие определить, повышается ли риск смертности при применении ЛС этой группы у пациентов с ХОБЛ.

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой (13 из 13176 пациентов, дополнительно получавших салметерол, против 3 из 13179 пациентов, получавших плацебо; отношение рисков 4,37, 95% ДИ 1,25; 15,34). Повышение риска астмаассоциированной смертности считается класс-эффектом бета₂-агонистов длительного действия, включая индакатерол — один из компонентов комбинации индакатерол + гликопирролат.

Не проведено адекватных исследований для определения, увеличивается ли риск смертности, связанной с астмой, у больных при использовании комбинации индакатерол + гликопирролат. Безопасность и эффективность комбинации индакатерол + гликопирролат у пациентов с астмой не установлены. Комбинация индакатерол + гликопирролат не показана для лечения астмы.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерол + гликопирролат у больных с острым ухудшением ХОБЛ или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинация индакатерол + гликопирролат не была изучена у больных с обострением ХОБЛ и не предназначена для применения в этой ситуации.

Комбинацию индакатерол + гликопирролат не следует использоваться для облегчения острых симптомов, т.е. в качестве экстренной помощи для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Комбинация индакатерол + гликопирролат не изучалась в качестве средства помощи при острых симптомах и повышенные дозы не должны использоваться для этой цели. Для купирования острых симптомов следует применять ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия.

В начале использования комбинации индакатерол + гликопирролат пациентам, которые регулярно принимали пероральные или ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия (например 4 раза в день), следует прекратить постоянное лечение этими ЛС и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации индакатерол + гликопирролат врач должен также выписать ингаляционный бета₂-агонист короткого действия и проинструктировать пациента, как он должен быть использован. Увеличение дозы ингаляционного бета₂-агониста является признаком обострения заболевания, что требует незамедлительной медицинской помощи.

Обострение ХОБЛ может развиться остро в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если комбинация индакатерол + гликопирролат больше не контролирует симптомы бронхоконстрикции, ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия у пациента становятся менее эффективными или пациент нуждается в большем количестве ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия, чем обычно, — это могут быть признаки обострения заболевания. В этих случаях следует сразу провести повторную оценку состояния пациента и пересмотреть схему лечения ХОБЛ. Увеличение суточной дозы комбинации индакатерол + гликопирролат выше рекомендованной в данной ситуации не рекомендовано.

Чрезмерное использование комбинации индакатерол + гликопирролат и применение с другими бета₂-адренергическими агонистами длительного действия

Как и другие ингаляционные ЛС, содержащие бета₂-адреномиметики, комбинация индакатерол + гликопирролат не должна использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета₂-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и фатальные исходы были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, использующие комбинацию индакатерол + гликопирролат, не должны использовать другое ЛС, содержащее бета₂-агонист длительного действия, вне зависимости от причины.

Парадоксальный бронхоспазм. В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных ЛС отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи. В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

RxList.com

Задержка мочи (обострение). Комбинацию индакатерол + гликопирролат необходимо использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи. Следует быть внимательными к признакам и симптомам задержки мочи (например трудность при мочеиспускании, болезненное мочеиспускание), особенно у больных с гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря. Необходимо проинструктировать пациентов о немедленном обращении к врачу, если развивается какой-либо из этих признаков или симптомов.

Влияние бета₂-адреномиметиков на ССС. Бета₂-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета₁-адренорецепторы. Однако на долю бета₂-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета₂-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на ССС, в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД. В случае возникновения НЯ при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия. При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших ЛС (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет. Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥75 лет.

RxList.com

Использование в гериатрии. Основываясь на имеющихся данных, корректировка дозы комбинации индакатерол + гликопирролат у гериатрических больных не требуется. Комбинации индакатерол + гликопирролат может использоваться в рекомендованной дозе у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Из общего числа участвовавших в клинических исследованиях комбинации индакатерол + гликопирролат пациентов 45% были в возрасте ≥65 лет, в то время как 11% — в возрасте ≥75 лет. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми испытуемыми, также как и в других сообщениях из клинической практики. Но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, комбинация гликопиррония бромид + индакатерол должна применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациенты с нарушением функции печени. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.). Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1 мл содержит:
действующее вещество: дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Код ATX N05C М18.

Фармакодинамика. Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом
альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.
Фармакокинетика. Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) — приблизительно 91 (±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса (Сl) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и Сl, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 час. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: t1/2 — приблизительно 1,5 часа, Vss — приблизительно 93 литра и CI — приблизительно 43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0,2 — 1,4 мкг/кг/час, он не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме. 
Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом Р450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N-глюкуронида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и О-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.
После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % — в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34 % дозы, и N-метилированный О-глюкуронид, который равен 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и О-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28 % метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.
Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста пациента.
Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял от 8,5 % у здоровых добровольцев до
17,9 % у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени (класс А, В или С по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы (t1/2). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74 %, 64 % и 53 % таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t1/2 у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.
Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Показания
Седация от легкой до умеренной степени в отделениях интенсивной терапии во время или после интубации.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.
Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
Неконтролируемая артериальная гипотензия.
Острая цереброваскулярная патология.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.
Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.
В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.
Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.
У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации), его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществлятся непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ.

Общие предостережения

Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу препарата или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.
У некоторых пациентов, получающих Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.
Дексдор не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.
Дексдор, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Обычно Дексдор не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому требуется глубокая седация, или пациентам с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленный присмотр. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м- холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.
У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.
У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.
При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.
Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.
Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить пристальное наблюдение. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Пациенты с нарушением функции печени

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния. Безопасность применения дексмедетомидина пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки невыясненной этиологии следует прекратить применение препарата Дексдор.

Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения препарата для женщины превышает риск для плода/ребенка. Данные о применении дексмедетомидина беременным ограничены. Потенциальный риск для человека относительно репродуктивной токсичности неизвестен. На период лечения прекращают кормление грудью.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Только для госпитального применения.

Дозировка для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час. которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час.
Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5-1 мкг/кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию 1,5-3 мкг/кг/час в течение 20 минут.
Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг/кг/час, которую в последствии можно корректировать.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.
Нарушение функции печени. Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.
Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдора в течение периода более 14 дней.

Дексдор должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведенной внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы
предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.
Приготовление раствора
Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Объем Дексдора, концентрата для приготовления раствора для инфузий, мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.
Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.
Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактагный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида,
20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы (Haemaccel®).

Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике не установлены, поэтому детям не применяют.

В рамках клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час — в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия, артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.
В случае передозировки с клиническими симптомами, введение Дексдора следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдора, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации соответственно.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия.
Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства.

Часто: ажитация.
Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердца.

Очень часто: брадикардия*.
Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.
Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны сосудов.

Очень часто: гипотензия*, гипертензия*.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: угнетение дыхания.
Нечасто: диспноэ, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота, рвота, сухость во рту.
Нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: синдром отмены, гипертермия.
Нечасто: неэффективность препарата, жажда.
* Описание отдельных побочных реакций.
У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, которые ранее страдали брадикардией.
Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или понижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.
Педиатрическая группа. При длительности введения до 24 часов у пациентов старше 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находящихся в отделении интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, сходный с профилем безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель внутриутробного развития) ограничены, также и пределами поддерживающей дозы  ≤0,2 мкг/кг/час. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

3 года.
После разведения
Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и вали дированных асептических условиях.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Применяют только перечисленные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке.
По 4 мл или по 10 мл во флаконе; по 4 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Производитель
Орион Корпорейшн/Qrion Corporation.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Орионинтие 1,02200 Эспоо, Финляндия /Orionintie 1,02200 Espoo, Finland.