Гепарин для ингаляций инструкция по применению

Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Методы

Исследование Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) было инициированным исследователем многоцентровым двойным слепым рандомизированным исследованием фазы 3 в девяти больницах Австралии. Были набраны взрослые пациенты интенсивной терапии на инвазивной вентиляции легких с нарушением оксигенации, определяемой соотношением PaO2/FiO2 менее 300, и с ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня. Ключевыми критериями исключения были аллергия на гепарин, легочное кровотечение и количество тромбоцитов менее 50 Х 109 Пациенты были рандомизированы 1:1, со стратификацией  либо к нефракционированному гепарину натрия 25 000 МЕ в 5 мл, либо к идентичному плацебо (хлорид натрия 0·9% 5 мл), вводимому с помощью вибрирующего сетчатого мембранного небулайзера каждые 6 ч до 10-го дня при инвазивной вентиляции. Пациенты, клиницисты и исследователи не были информированы для распределения лечения. Первичным результатом был Краткий опросник здоровья 36 Баллов физической функции (из 100) выживших на 60-й день. Предварительно определенные вторичные исходы, которые являются исследовательскими, включали развитие ОРДС к 5-му дню среди пациентов группы риска, ухудшение оценки повреждения легких Мюррея (MLIS) к 5-му дню, смертность на 60-й день, оценка состояния выживших на 60-й день и серьезные неблагоприятные события.

Полученные данные

В период с 4 сентября 2012 года по 23 августа 2018 года было рандомизировано 256 пациентов. Окончательное решение было принято 25 февраля 2019 года. Были исключены  три пациента, которые отозвали свое согласие, и один участник, который не получил вмешательства. Из 252 пациентов, включенных в анализ данных, средний возраст составил 58 лет (SD 15), 157 (62%) были мужчинами и 118 (47%) имели ОРДС. 128 (51%) пациентов были отнесены к группе гепарина и 124 (49%) к группе плацебо, все из которых получили назначенное им вмешательство. По сравнению с плацебо-группой, в  группе гепарина было меньше случаев ОРДС,  развившихся на 5-й день среди пациентов группы риска (девять [15%] из 62 пациентов против 21 [30%] 71 пациента; отношение рисков 0·46 [95% Ди 0·22 к 0·98]; р=0·0431), реже ухудшение  MLIS по 5-й день (разница -0·14 [-0·26 до -0·02]; Р=0·0215), сопоставимая  60 дневная летальность (23 [18%] из 127 пациентов против 18 [15%] из 123 пациентов. Аналогичное количество серьезных нежелательных явлений произошло в каждой группе (семь [5%] из 128 пациентов в группе гепарина против трех [2%] из 124 пациентов в группе плацебо;  среди которые были преходящее повышение давления в дыхательных путях во время ингаляции (n=3 в группе гепарина), крупное внелегочное кровотечение (n=2 в каждой группе), кровохарканье (n=1 в группе гепарина), кровотечение в месте трахеотомии (n=1 в группе гепарина) и гипоксемия во время ингаляции (n=1 в группе плацебо).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое многоцентровое исследование, в котором была проверена эффективность небулизированного гепарина для уменьшения повреждения легких и тем самым улучшения восстановления физических функций у механически вентилируемых тяжелобольных пациентов с ОРДС или с риском их развития. Вмешательство проводилось в дополнение к обычному лечению, включавшему внутривенное и подкожное введение гепарина, и хорошо переносилось. Оценка физической функции SF-36 выживших на 60-й день, основной конечной точке, не улучшилась больше в группе гепарина, чем в группе плацебо. И наоборот, анализ других исходов показал, что в группе гепарина было меньше случаев развития ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение MLIS и более быстрое выздоровление, причем больше выживших проживало дома на 60-й день, чем в группе плацебо, и все это соответствовало смягчению повреждения легких. Однако эти результаты не были скорректированы для множественных сравнений и должны рассматриваться как исследовательские.

Мы предположили, что распыленный гепарин ослабит прогрессирование повреждения легких и тем самым улучшит физическую функцию на 60-й день. Мы наблюдали незначительное 4·9-балльное увеличение среднего балла физической функции SF-36 выживших-меньше, чем гипотетическое 10—балльное увеличение-что указывает на то, что средняя функция в широком диапазоне физических нагрузок не улучшалась. Тем не менее, post-hoc анализ показал, что значительно меньшее количество пациентов в группе гепарина, чем в группе плацебо, имели очень низкий балл физической функции SF-36 ( Пациенты с очень плохими физическими функциями чаще нуждаются в длительной госпитализации и переводе в послеоперационное учреждение). То, что больше выживших в группе гепарина находились дома на 60-й день, чем в группе плацебо, согласуется с меньшим количеством в группе гепарина, регистрирующих очень низкий балл физической функции SF-36.

Мы нашли доказательства того, что эффект от лечения небулизированным гепарином может быть выше для тех, кто имеет более тяжелое повреждение легких в исходном состоянии. По сравнению с группой плацебо, в группе гепарина смягчение ухудшения MLIS было очевидно в точечных оценках пациентов с исходными ОРДС и среди тех, кто был подвержен риску развития ОРДС, но смягчение ухудшения было больше у пациентов с исходными ОРДС. Кроме того, наблюдалась гетерогенность влияния лечения на скорость отлучения от аппарата искусственной вентиляции легких с относительным преимуществом в группе гепарина для пациентов с исходным MLIS 2·25 и более. В исследование была включена, согласно критериям включения, относительно гетерогенная группа пациентов. Исходные значения MLIS колебались от 0·25 до 3·50. В будущем исследовании следует рассмотреть более однородную группу, основанную на тяжести повреждения легких, при установлении критериев приемлемости и при оценке потенциального эффекта лечения.

Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого гепарин ограничивает вызванное воспалением повреждение легких, является умеренное отложение фибрина в легких, приводящее к уменьшению образования гиалиновой мембраны в альвеолах и уменьшению тромбоза в микроциркуляторном русле легких. Гиалиновая мембрана действует как физический барьер, который ограничивает диффузию газов и способствует альвеолярному коллапсу за счет ослабления поверхностно-активного вещества. Гистологические исследования при ОРДС показали, что степень тромбоза микрососудов легких коррелирует с тяжестью острого поражения легких.  Тромбоз микрососудов увеличивает мертвое пространство легких, и было показано, что увеличение мертвого пространства является независимым маркером смертности при ОРДС.  Также было обнаружено, что микрососудистый тромбоз вызывает повышенное сопротивление легочных сосудов, что может привести к правожелудочковой сердечной недостаточности. Эффект гепарина в ограничении прогрессирования ОРДС, наблюдаемый в этом исследовании, был преимущественно обусловлен меньшим количеством пациентов, у которых развивались двусторонние легочные инфильтраты, что позволяет предположить, что гепарин также может ограничивать прогрессирование отека легких.

 Особый интерес в настоящее время представляет спайковый белок SARS-CoV-2 и других ассоциированных коронавирусов, который, как было показано, связывается с рецепторами экспрессируемыми респираторными эпителиальными клетками, что приводит к клеточной инвазии. Гепарин также связывается с спайковым белком SARS-CoV-2, предотвращая клеточную адгезию и инвазию.  Кроме того, посмертные исследования и биопсии легких пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ОРДС показали наличие гиалиновых мембран в альвеолярных пространствах и обширных легочных микрососудистых тромбах, что позволяет предположить потенциальную роль небулизированного гепарина в лечении пневмонии COVID-19, которая в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

 Распыленный гепарин умеренно повышал пиковую АЧТТ у пациентов, одновременно получавших внутривенный или подкожный нефракционированный гепарин, но не оказывал влияния на пиковую АЧТТ у других пациентов, почти все из которых получали внутривенный или подкожный низкомолекулярный гепарин. Три пациента, каждый с тяжелым ранее существовавшим бронхоспазмом и получивший гепарин, имели повышение давления в дыхательных путях во время распыления. Мы предполагаем, что гепарин, накапливаясь на просветной поверхности терминальных бронхиол, может временно повышать сопротивление воздушному потоку. Главной проблемой безопасности в начале исследования было кровотечение. Обнадеживает тот факт, что кровохарканье было зафиксировано всего в одном случае. Этот случай, имевший место в группе гепарина, был воспринят исследователем участка как имеющий медицинское значение, но не был связан с клиническим ухудшением. Эти группы имели сходные требования к переливанию крови, и не было никакой разницы в количестве сообщений о крупных внелегочных кровотечениях.

Сильные стороны исследования CHARLI включают двойную слепую конструкцию и предварительные испытания, проведенные для установления дозы и метода небулизации.

 В заключение исследование CHARLI показало, что небулайзер-терапия гепарином по сравнению с плацебо у пациентов с инвазивной вентиляцией легких с нарушением оксигенации и ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня не улучшала физическую функцию SF-36 у выживших на 60-й день. Небулизированный гепарин хорошо переносился, и вторичные исходы соответствовали уменьшению повреждения легких, включая меньшее количество случаев ОРДС  среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение состояния MLIS и более быстрое выздоровление, причем большее количество выживших проживало дома на 60-й день.

Актуальность
Известно, что механическая вентиляция легких в отделениях интенсивной терапии, длительность которой составляет 48 часов и более, сопряжена с существенным увеличением риска острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС).
Последствия перенесенного ОРДС в виде нарушения функции легких могут сохраняться долгие годы, существенно снижая качество жизни пациентов.
Обсуждается, что одним из ведущих патофизиологических механизмов ОРДС у пациентов, находящихся на инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), является связанное с воспалением отложение депозитов фибрина, приводящее к тромбозу микрососудистого русла. В связи с чем целью обсуждающегося исследования стала оценка эффектов гепарина у пациентов, находящихся на ИВЛ и имеющих ОРДС или высокий риск его развития.

Методы
Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование проводилось в 9 клинических центрах в Австралии. Его участниками были пациенты из отделений интенсивной терапии, находящиеся на ИВЛ и не имеющие противопоказаний к гепарину (аллергия, легочное кровотечение и др.).
Пациенты рандомизировались в группы ингаляций нефракционированным гепарином (25 000 ЕД в 5 мл 0.9% NaCl) и плацебо (ингаляции через небулайзер в течение 6 часов до 10 дня ИВЛ).
Первичной конечной точкой в исследовании было количество баллов по опроснику SF-36 спустя 60 дней от начала лечения среди выживших пациентов. Одной из вторичных точек была смертность к 60 дню от момента начала лечения.

 Результаты

• Участниками исследования стали 256 пациентов. Из них 252 (средний возраст 58 лет) были включены в итоговый анализ.

• Установлено, что к 60 дню наблюдения медиана количества баллов по опроснику SF-36 не отличалась между группами гепарина и плацебо (54 против 49; p=0.32). В группе гепарина регистрировалось меньшее число случаев развития ОРДС (p=0.0431), однако количество смертельных исходов к 60 дню не отличалось между сравниваемыми группами (p=0.46).

 Заключение
Таким образом, у пациентов, находящихся на ИВЛ, ингаляции гепарина не улучшили качество жизни по опроснику SF-36 через 60 дней от начала лечения. Частота смертельных исходов также не отличалась в группе гепарина и плацебо.

 Источник:
Dixon B, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(4):360-372.

• 
  Надежда Александровна Воробьева
  
  
  ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;Северный филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;
  
  

  https://orcid.org/0000-0001-6613-2485

• 
  Е.В. Ройтман
  
  
  ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80
  
  

  https://orcid.org/0000-0002-3015-9317

• 
  Е.Ю. Мельничук
  
  
  ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Архангельск 163000, Троицкий проспект, 51;
  
  

  https://orcid.org/0000-0002-7000-5451

Ключевые слова:


гепарин, ингаляция, небулайзер, COVID-19

Ключевые слова

гепарин, ингаляция, небулайзер, COVID-19

Гепарин Дж — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002569

Торговое наименование препарата

Гепарин Дж

Международное непатентованное наименование

Гепарин натрия

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

Каждый мл содержит:

Активное вещество:
гепарин натрия	5000 ME
Вспомогательные компоненты:
бензиловый спирт	9,0 мг
натрия хлорид	3,4 мг
хлористоводородная кислота	Q.S.
натрия гидроксид	Q.S.
вода для инъекций	до 1,0 мл

Описание

Прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия

Код АТХ

B01AB01

Фармакодинамика:

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина.

Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании с антитромбином III, служащим физиологическим ингибитором активированных факторов свертывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа и тромбина. Особенно важной является способность ингибировать активированный фактор X, участвующий во внутренней и во внешней системе коагуляции (это действие проявляется на фоне гораздо меньших доз гепарина, чем требуется для подавления активности тромбина, способствующего образованию фибрина из фибриногена, что служит обоснованием возможности подкожного назначения малых доз гепарина для профилактики тромбоза вен и больших доз — для лечения).

Гепарин также обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов (удлиняет время кровотечения).

Гепарин не способен растворять тромб (не является фибринолитиком), но может уменьшить размеры тромба, приостанавливая его увеличение, и в этом случае часть тромба растворяется под действием природных фибринолитических ферментов.

Препарат угнетает активность гиалуронидазы, обладает гиполипидемическим действием.

Антикоагулянтное действие при однократном внутривенном (в/в) введении развивается через несколько минут и продолжается до 4-5 часов.

При подкожном (п/к) введении действие начинается через 20-30 минут и продолжается до 8 часов и более, в зависимости от дозы.

Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Ха) и антикоагулянтной активности (АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время) составляет 1:1.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация (С_mах) после в/в введения достигается практически сразу, после п/к введения через 2-4 ч. Связь с белками плазмы — до 95%, объем распределения очень маленький — 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Благодаря высокой относительной молекулярной массе и отрицательному заряду молекулы гепарина не абсорбируются в кишечнике, несмотря на это возможно всасывание гепарина при ингаляции.

Не проникает через плаценту и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия.

Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Период полувыведения (Т_1/2) — 1-6 ч (в среднем — 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выводится почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизменном виде.

Показания:

Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий; профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с миртальными пороками сердца); лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома); острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ); инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий; профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе; профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе; обработка периферических венозных катетеров.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к гепарину и другим компонентам препарата, гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время, кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия превышает потенциальный риск); гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный мониторинг свертываемости крови; недоношенные и новорожденные (в связи с наличием в составе бензилового спирта).

С осторожностью:

Поливалентная аллергия (в том числе, бронхиальная астма), при патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений (заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга); эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой; заболевания органов кроветворения, крови и лимфатической системы: лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический диатез; заболевания центральной нервной системы (геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма); злокачественные новообразования; врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для снижения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина); прочие физиологические и патологические состояния (менструальный период, угроза выкидыша, ранний послеродовой период, тяжелые заболевания печени с нарушением белковосинтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Беременность и лактация:

Гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца.

Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия.

Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например при угрожающем аборте.

Гепарин натрия не выделяется с грудным молоком. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин. В случае необходимости применения в указанные периоды необходимо соотнести пользу/риск.

Способ применения и дозы:

Гепарин назначают в виде непрерывной в/в инфузии или в виде подкожных или в/в инъекций.

Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, составляет 5000 ME и вводится в/в, после чего лечение продолжается, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:

При непрерывной в/в инфузии вводить в дозе 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут), разводя гепарин в 0,9% растворе натрия хлорида;

При регулярных в/в инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч; при п/к введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия

Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови.

При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2,5-3,0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной в/в инфузии рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 ч с последующим увеличением или снижением скорости инфузии до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 ч.

При болюсном в/в введении рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим повышением или снижением вводимой дозы.

Для внутривенной инфузии Гепарин натрий может быть разведен в следующих растворах для инфузий:

— раствор натрия хлорида 0,9%;

— раствор глюкозы 5%, 10%;

— раствор натрия хлорида 0,45% и глюкозы 2,5%;

— раствор Рингера.

При подкожном введении рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 ч после инъекции с последующим повышением или снижением вводимой дозы гепарина натрия.

При применении в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости — более длительное время.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях:

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится в/в болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится в/в болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 ME), с последующей в/в инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1,5-2,0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: п/к, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза — 5000 ME за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде — по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начальная доза — не менее 150 МЕ/кг. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной в/в инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 мин) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более мин).

Применение при гемодиализе: начальная доза — 25-30 МЕ/кг (или 10000 ME) в/в болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500- 2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Дозу гепарина следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Применение в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте. Начальная доза: 75-100 МЕ/кг в/в болюсно в течение 10 мин. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 мес. — 25-30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 мес. — 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года — 18-20 МЕ/кг/ч (500 МЕ/кг/сутки) в/в капельно. Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Побочные эффекты:

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

Другие потенциальные побочные эффекты включают головокружение, головную боль, тошноту, снижение аппетита, рвоту, диарею, боли в суставах, повышение артериального давления и эозинофилию.

В начале лечения гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10⁹/л до 150 х 10⁹/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80 х 10⁹/л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина в таких случаях срочно прекращают. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, приапизм.

На фоне терапии гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия; возвратная гиперлипидемия на фоне отмены гепарина натрия; ложное повышение уровня глюкозы крови и ошибка в результатах бромсульфалеинового теста).

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Кровотечения: типичные — из ЖКТ и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в т.ч. надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Передозировка:

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина). 1% раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. Каждые 10 мин нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина натрия требуемая доза протамина сульфата с течением времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина сульфата можно считать, что Т_1/2 гепарина натрия составляет 30 мин. При применении протамина отмечались тяжелые анафилактические реакции с летальным исходом, в связи с чем, препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим только с 0,9% раствором натрия хлорида.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: аптеплаза, амикацина сульфат, амиодарон, ампициллин натрия, бензилпенициллин натрия, ципрофлоксацин, цитарабин, дикарбазин, данорубицин, диазепам, добутамин, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, декстроза, жировые эмульсии, идарубицин, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид.

Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов.

Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридпмол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), нестероидными противовоспалительными препаратами (в т.ч. фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак), клюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений.

Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие гепарина натрия снижается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может снижать фармакологическое действие адренокортикотропного гормона, глюкокортикостероидов и инсулина.

Особые указания:

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара.

Контроль числа тромбоцитов следует проводить вперед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина натрия, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. «Побочное действие»).

Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить.

При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует использовать другие антитромботические средства.

Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.

Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.), у лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ).

Хотя гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями.

Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.

Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).

У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории пациентов должна быть снижена.

При использовании гепарина у пациентов с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.

Переход на терапию варфарином: для обеспечения стойкого антикоагулянтного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО. После этого введение гепарина натрия следует прекратить.

Переход на терапию дабигатраном: непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 ч до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты (варфарин) и антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин) за 7 дней до операции и назначить гепарин натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия в этом случае прекращается за 6 ч до операции и возобновляется через 6 ч после ее окончания.

Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина натрия в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.

Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин натрия и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина натрия минимальна. Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.

Раствор использовать только если он прозрачен и флакон не поврежден.

Не замораживать.

Физическая и химическая стабильность после разведения гепарина в указанных выше растворах для инфузии сохраняется в течении 48 ч при комнатной температуре (25 ± 2 °С). С точки зрения микробиологической безопасности разведенный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, он может быть использован не позднее 24 ч после разведения, при этом допускается его хранение в течение этого периода при температуре от 2 до 8 °С, только в случае соблюдения асептических условий при его разведении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования по оценке влияния гепарина натрия на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 5000 МЕ/мл.

Упаковка:

По 1 мл, 2 мл и 5 мл раствора помещают в стеклянный флакон, укупоренный резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым кольцом (возможно наличие пластиковых колпачков); по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную или по 5 флаконов на пластиковый поддон, по 1 поддону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

По 1 мл в одноразовый стеклянный шприц с иглой, защищенной пластиковым колпачком, по 1 шприцу на пластиковый поддон, по 1 поддону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не использовать препарат после даты окончания срока действия.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Новалек Фармасьютикалc Пвт. Лтд, At. — 2, 3, 4 & 5, Sec — 6B, IIE, SIDCUL, Ranipur, Haridwar-249403, Uttarakhand, India, Индия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Джодас Экспоим»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)