Ганцикловир в таблетках инструкция по применению цена

Дата последнего изменения: 11.08.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата Ганцикловир

Лиофилизат
для приготовления раствора для инфузий

Состав
на один флакон:

Действующее вещество:
ганцикловир (в виде ганцикловира натрия) — 500 мг;

Вспомогательное вещество:
натрия гидроксид — до pH
10,8–11,4.

Пористая
масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, уплотненная в таблетку,
гигроскопична.

Фармакокинетика
ганцикловира носит линейный характер после внутривенного введения в дозах от
1,6 до 5,0 мг/кг.

После
внутривенной (в/в) инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение
1 часа ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым пациентам со СПИДом
системная экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–24))
варьировалась от 18,8 до 26,0 мкг.ч/мл. Максимальная концентрация
препарата в плазме (С_mах)
находилась в диапазоне от 7,59 до 9,03 мкг/мл.

Распределение

Объем
распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой
тела и при достижении равновесной концентрации составляет от
0,54–0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость и через
плацентарный барьер. Связь с белками плазмы — 1–2% при концентрациях
ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл.

Метаболизм

Значимого
метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение

Основной
путь выведения ганцикловира — почечная экскреция неизмененного препарата путем
клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У пациентов с нормальной
функцией почек более 90% от внутривенно введенной дозы ганцикловира
обнаруживается в моче в неизмененном виде в течение 24 часов.

У
пациентов с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне
от 2,64 ± 0,38 до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг, а почечный
клиренс — от 2,57 ± 0,69 до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг, что
соответствует 90–101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у пациентов
с нормальной функцией почек колеблется от 2,73 ± 1,29 до 3,98 ± 1,78 часа.

Фармакокинетика
у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетические
исследования ганцикловира у пациентов старше 65 лет не проводились.
Однако, поскольку ганцикловир преимущественно выводится почками, а почечный
клиренс с возрастом снижается, у пожилых людей можно ожидать уменьшения общего
клиренса и увеличения периода полувыведения ганцикловира (см. раздел «Способ
применения и дозы», подраздел «Особые указания по дозированию»).

Нарушение функции почек

Общий
клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с
легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечался средний
системный клиренс 2,1, 1,0 и 0,3 мл/мин/кг.

У
пациентов с нарушением функции почек период полувыведения ганцикловира
увеличен. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось увеличение
периода полувыведения в 10 раз (см. раздел «Способ применения и дозы»,
подраздел «Особые указания по дозированию»).

Гемодиализ

Концентрация
ганцикловира в плазме снижается приблизительно на 50% в течение 4‑часового
сеанса гемодиализа (см. раздел «Передозировка»).

При
использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира
составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время
диализа — 3,3–4,5 часа.
При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0–29,6 мл/мин),
но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший
процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира,
удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические
исследования у пациентов с нарушением функции печени, получающих ганцикловир,
не проводились; данные о популяционной фармакокинетике отсутствуют. Поскольку
ганцикловир выводится почками, не ожидается, что нарушение функции печени будет
оказывать влияние на его фармакокинетику (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Ганцикловир
представляет собой синтетический аналог 2’‑дезоксигуанозина, который
подавляет размножение вирусов герпеса in
vitro, так и in vivo.
Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1‑ого
и 2‑ого типа (Herpes simplex 1
и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса
ветряной оспы (Varicella zoster)
и вируса гепатита В. Однако клинические исследования ограничивались оценкой
эффективности препарата у пациентов, инфицированных цитомегаловирусом.

В
ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием
вирусной протеинкиназы (UL97) с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее
фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в
результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному
внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в
клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после
исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного
полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6–24 часа.
Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия
вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое
действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1)
конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под
действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК,
приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее
удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая
ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от
максимального (IC₅₀), определенная in
vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до
14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Вирусы,
устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения
ганцикловира или валганцикловира за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы
(UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной
полимеразы (UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем в мутации в
UL54. Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапии
ганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными с резистентностью
к ганцикловиру, были M460V/1, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Мутации в гене
UL54 могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным
препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные
замены в UL54, приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру и цидофовиру,
как правило, расположены в пределах экзонуклеазных доменов и области V, однако
аминокислотные замены, приводящие к перекрестной резистентности к фоскарнету,
могут располагаться в разных областях, но концентрируются в регионах II (кодон
696–742) и III (кодон 805–845) и между ними.

Возможность
вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых
неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или продолжающееся
выделение вируса во время терапии.

У
взрослых и детей с 12 лет
для лечения цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) у пациентов с иммунодефицитом;
для профилактики ЦМВ заболеваний у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией
(например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводу
злокачественного новообразования).

Гиперчувствительность
к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.

Абсолютное
число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов
меньше 25000 клеток
в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл.

Детский
возраст до 12 лет.

Период
грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение
функции почек.

Гиперчувствительность
к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарствам валацикловиру или
фамцикловиру соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходства химической
структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратами
возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

Гематологическая
цитопения (в том числе вызванная лекарственными средствами) в анамнезе.

При
проведении лучевой терапии.

Фертильность

Ганцикловир
нарушал фертильность у самцов и самок мышей. В исследованиях на животных
наблюдался асперматогенез при экспозициях ганцикловира ниже терапевтических
уровней, вследствие чего считается вероятным временное или стойкое угнетение
сперматогенеза у человека (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Безопасность
применения ганцикловира у беременных женщин не установлена.

Ганцикловир
хорошо проникает через человеческую плаценту.

В
исследованиях на животных применение ганцикловира ассоциировалось с
тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы (см. раздел
«Особые указания»).

Таким
образом, беременным женщинам не следует назначать ганцикловир, за исключением
тех случаев, когда клиническая необходимость в терапии для матери не превышает
возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция у мужчин и женщин

Вследствие
возможной тератогенности ганцикловира и его токсичности в отношении
репродуктивной системы женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать
использование эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение не
менее 30 дней после его окончания.

Пациентам
мужского пола следует рекомендовать использование барьерного метода
контрацепции во время лечения ганцикловиром и не менее 90 дней после его
окончания, за исключением случаев отсутствия риска беременности у партнерши
(см. раздел «Особые указания»).

Грудное вскармливание

Не
установлено проникает ли ганцикловир в грудное молоко, однако нельзя исключить,
что ганцикловир будет выводиться с молоком и вызывать тяжелые нежелательные
реакции у грудного ребенка. При применении ганцикловира грудное вскармливание
следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Препарат
Ганцикловир следует растворять и разводить под наблюдением медицинского
специалиста и вводить путем внутривенной инфузии.

Внимание!
Препарат Ганцикловир вводят только внутривенно капельно в течение 1 часа,
предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену с хорошим кровотоком
(внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей
вследствие высокого pH
(около 11) раствора ганцикловира). Вводить препарат внутривенно быстро или
болюсно нельзя, поскольку избыточные концентрации препарата Ганцикловир в
плазме могут усилить его токсичность.

Нельзя
превышать рекомендованную дозу, а также менять режим введения или скорость
инфузии.

Лечение
ЦМВ инфекции у взрослых и детей с 12 лет

Пациенты с нормальной функцией почек

Начальная терапия:
в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа через каждые
12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 14–21 дня.

Поддерживающая терапия
может применяться у лиц с иммунодефицитами при риске рецидива. По 5 мг/кг
путем внутривенной инфузии в течение 1 часа ежедневно на протяжении
7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в
неделю. Продолжительность поддерживающей терапии должна определяться
индивидуально для каждого пациента.

Лечение при прогрессировании заболевания:
у любого пациента с прогрессированием ЦМВ инфекции, развившимся в ходе
поддерживающей терапии или после прекращения лечения препаратом Ганцикловир,
возможно проведение повторного лечения с применением схемы начальной терапии.

Профилактика
ЦМВ заболеваний у взрослых и детей с 12 лет

Пациенты с нормальной функцией почек

Профилактика

По
5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 часа ежедневно на протяжении
7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в
неделю.

Продолжительность
профилактики основывается на оценке риска ЦМВ инфекции и должна определяться
индивидуально для каждого пациента.

Превентивная терапия

Начальная терапия:
в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа через каждые
12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 7–14 дней.

Поддерживающая терапия:
по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа ежедневно на
протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении
5 дней в неделю.

Продолжительность
поддерживающей терапии основывается на оценке риска развития ЦМВ инфекции и
должна определяться индивидуально для каждого пациента.

Особые
указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

У
пациентов старше 65 лет исследований не проводилось. Поскольку почечный
клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста ганцикловир следует
назначать строго с учетом функции почек (см. ниже и раздел «Фармакологические
свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек

Дозы
следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Расчетный
клиренс креатинина можно вычислить по концентрации креатинина в сыворотке по
следующей формуле:

Таблица
1. Дозы препарата Ганцикловир для пациентов с нарушением функции почек.

Поскольку
у пациентов с нарушением функции почек дозу ганцикловира следует
корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в
сыворотке или расчетный клиренс креатинина.

Нарушение функции печени

Безопасность
и эффективность препарата Ганцикловир у пациентов с нарушением функции печени
не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел
«Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Инструкция
по обращению с препаратом

При
контакте с препаратом следует соблюдать осторожность.

Поскольку
ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и тератогеном для человека,
при обращении с ним нужно соблюдать осторожность (см. раздел «Особые
указания»). Необходимо избегать вдыхания и прямого контакта порошка,
содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и
слизистыми оболочками.

Раствор
препарата Ганцикловир имеет щелочную реакцию (pH около 11). При
попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует
тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают
простой водой. При растворении препарата, а также при обработке внешней
поверхности флакона/колпачка и стола после растворения, рекомендуется
использовать одноразовые перчатки.

Несовместимость

Препарат
Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Приготовление
восстановленного раствора препарата Ганцикловир

1.                 
Лиофилизат
ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для
инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую
парабены (парагидроксибензоаты), в силу несовместимости ее со стерильным
порошком ганцикловира, что может повлечь за собой выпадение осадка.

2.                 
Флакон следует
осторожно вращать для полного смачивания продукта и до получения прозрачного
восстановленного раствора. Приготовленный раствор следует осмотреть на предмет
наличия механических примесей.

3.                 
С
микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован
немедленно. В ином случае за условия и продолжительность хранения отвечает
специалист, готовивший раствор.

Срок годности и хранение восстановленного раствора

Приготовленный
раствор во флаконе устойчив при температуре 25 °С в течение 12 часов.
Ставить его в холодильник и замораживать нельзя.

Приготовление
инфузионного раствора препарата Ганцикловир

Из
флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с
учетом массы тела пациента) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный
раствор (0,9% раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы, раствор
Рингера или Рингер-лактата).

Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не
рекомендуется.

С
микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует использовать
немедленно после приготовления, поскольку ганцикловир разводится небактериостатической
стерильной водой. В ином случае за условия и продолжительность хранения
отвечает специалист, готовивший раствор.

Срок годности и хранение инфузионного раствора

Готовый
инфузионный раствор химически и физически стабилен при температуре 2–8 °С
в течение 24 часов. Замораживать его нельзя.

Пролекарством
ганцикловира является валганцикловир, соответственно при применении
ганцикловира можно ожидать тех же нежелательных реакций, что и при применении
валганцикловира. Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении
ганцикловира внутрь (ганцикловир для перорального приема более не доступен),
могут так же наблюдаться у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Таким
образом, в список нежелательных реакций (см. ниже) включены реакции,
отмечавшиеся при в/в введении или пероральном приеме ганцикловира, а также при
применении валганцикловира. У пациентов, получающих терапию
ганцикловиром/валганцикловиром, наиболее серьезными и часто встречающимися
нежелательными реакциями являются гематологические нарушения, а именно:
нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Другие
нежелательные реакции описаны ниже.

Частоты
нежелательных реакций, указанные ниже, получены из общей популяции пациентов с
ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром, за
исключением частот анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении
(данные получены при пострегистрационном применении).

Общий
профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира был сопоставим у пациентов с
ВИЧ и пациентов после трансплантации, за исключением явления отслойки сетчатки,
которое наблюдалось только у пациентов с ВИЧ в сочетании с ЦМВ-ретинитом. Тем
не менее, наблюдались отличия в частоте развития некоторых нежелательных
реакций. Применение ганцикловира в/в ассоциировалось с более низким риском
развития диареи по сравнению с валганцикловиром. У пациентов с ВИЧ чаще
отмечались лихорадка, грибковые инфекции, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН
<500 в 1 мкл) и реакции со стороны кожи. Нарушение функции почек и
печени отмечалось чаще у пациентов после трансплантации солидных органов.

Нежелательные
реакции перечислены в соответствии с классами систем органов, указанных в
медицинском словаре для регуляторной деятельности (MedDRA), с использованием следующих
категорий частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до
<1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до
<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно
оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

Очень часто
— кандидозы, включая кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей;

Часто — сепсис,
грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто
— нейтропения, анемия;

Часто —
тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения;

Нечасто —
недостаточность костного мозга;

Редко — апластическая
анемия, агранулоцитоз*, гранулоцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто —
гиперчувствительность,

Редко —
анафилактическая реакция*.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто
— снижение аппетита:

Часто — снижение
массы тела.

Психические нарушения:

Часто — депрессия,
состояние спутанности сознания, тревога;

Нечасто — возбуждение,
психотическое расстройство, расстройства мышления, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто
— головная боль;

Часто — бессонница,
периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, гипестезия, судороги,
дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений);

Нечасто — тремор.

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто — нарушение
зрения, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в
глазах, конъюнктивит, макулярный отек.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

Часто — боль в ухе;

Нечасто — глухота.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — аритмия.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения:

Очень часто
— кашель, одышка.

Желудочно-кишечные нарушения:

Очень часто
— диарея, тошнота, рвота, боль в животе;

Часто — диспепсия,
метеоризм, боль в верхней части живота, запор, язвы в полости рта, дисфагия,
вздутие живота, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — повышение
активности щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение
активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто
— дерматит;

Часто — ночная
потливость, зуд, сыпь, алопеция;

Нечасто — сухость кожи,
крапивница.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной
ткани:

Часто — боль в спине,
миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — нарушение
функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина
в крови;

Нечасто — почечная
недостаточность, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных
желез:

Нечасто — мужское
бесплодие.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень часто
— лихорадка, повышенная утомляемость;

Часто — реакции в
месте введения, боль, озноб, недомогание, астения;

Нечасто — боль в груди.

*
Показатели частоты для этих нежелательных реакций были получены по данным
пострегистрационного применения. Категории частот, не отмеченные дынным
символом, основаны на частоте, зарегистрированной в клинических исследованиях.

Описание
отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Риск
развития нейтропении нельзя предсказать исходя из числа нейтрофилов до начала
лечения. Как правило, нейтропения возникает в течение первой или второй недели
начальной терапии и после введения кумулятивной дозы ≤200 мг/кг.
Число клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения
применения препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).

Тяжелая нейтропения

Тяжелая
нейтропения чаще наблюдалась у пациентов с ВИЧ (14%), получающих поддерживающую
терапию валганцикловиром, пероральным или в/в ганцикловиром, чем у пациентов
после трансплантации органов, получающих валганцикловир или пероральный
ганцикловир. У пациентов, получающих валганцикловир или пероральный ганцикловир
до 100‑го дня посттрансплантационного периода, частота тяжелой
нейтропении составила 5% и 3%, соответственно, в то время как у пациентов,
получающих валганцикловир до 200‑го дня пострегистрационного периода,
частота тяжелой нейтропении составила 10%.

Тромбоцитопения

У
пациентов с низким исходным уровнем тромбоцитов (<100000/мкл) повышен риск
развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией,
обусловленной применением иммуносупрессантов, риск развития тромбоцитопении
выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел «Особые указания»). Тяжелая
тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими
кровотечениями.

Судороги

У
пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались случаи
судорог (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

Отслойка сетчатки

Случаи
отслойки сетчатки отмечались только в клинических исследованиях у пациентов с
ВИЧ, получавших лечение ганцикловиром по поводу ЦМВ ретинита.

Реакции в месте введения

Реакции
в месте введения часто наблюдаются у пациентов, получающих ганцикловир.
Ганцикловир следует вводить в соответствии с рекомендациями, представленными в
разделе «Способ применения и дозы», для снижения риска возникновения местного
раздражения тканей.

Имипенем-циластатин.
У пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин,
наблюдались судороги. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между
ганцикловиром и имипенемом/циластатином. Имипенем/циластатин следует назначать
в комбинации с препаратом Ганцикловир только в том случае, если возможные
преимущества превышают риск (см. раздел «Особые указания»).

Возможные
лекарственные взаимодействия

Возможно
усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами,
обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек. Эти
препараты включают аналоги нуклеозидов (например, зидовудин, диданозин,
ставудин), иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус, микофенолата
мофетил), противоопухолевые препараты (например, доксорубицин, винкристин,
винбластин, гидроксимочевина) и противоинфекционные препараты (например,
триметоприм/сульфамиды, дапсон, амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин).
Указанные препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том
случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск (см. раздел
«Особые указания»).

Зидовудин.
Учитывая то, что как ганцикловир, так и зидовудин может вызывать нейтропению и
анемию, а также возможное фармакодинамическое взаимодействие при одновременном
применении данных препаратов, вероятна непереносимость одновременного приема
ганцикловира и зидовудина в стандартных рекомендованных дозах у некоторых
пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин.
Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном
введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме стойко повышается. При
внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC
диданозина увеличивалась на 38–67%, что подтверждает фармакокинетическое
взаимодействие в случае одновременного применения данных препаратов.

Пациентов
следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина (например,
возникновение панкреатита) (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид.
При одновременном приеме пробенецида и перорального ганцикловира наблюдалось
уменьшение почечного клиренса ганцикловира (20%), что приводило к статистически
значимому увеличению его экспозиции (40%). Эти изменения объясняются
конкуренцией за канальцевую секрецию. Следует тщательно наблюдать за состоянием
пациентов, принимающих пробенецид и препарат Ганцикловир, из-за возможного
появления симптомов токсичности ганцикловира.

Микофенолата мофетил, ставудин, триметоприм:
значимого фармакокинетического взаимодействия при применении ганцикловира в
комбинации с микофенолата мофетилом, ставудином и триметопримом не наблюдалось.
Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Передозировка
внутривенно вводимого ганцикловира

Случаи
передозировки отмечались при внутривенном введении ганцикловира, в том числе с
летальным исходом, как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном
применении препарата. При передозировке в некоторых случаях никаких
нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или
несколько из следующих нежелательных явлений:

Гематологическая токсичность:
миелосупрессия, включая панцитопению, аплазию костного мозга, лейкопению,
нейтропению, гранулоцитопению.

Гепатотоксичность:
гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность:
нарастание гематурии у пациентов с уже имеющимся поражением функции почек,
острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность:
боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность:
генерализованный тремор, судороги.

Для
снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата
Ганцикловир можно применять гемодиализ и гидратацию (см. раздел
«Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп
пациентов»). У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или
тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми
факторами (см. раздел «Особые указания»).

Перекрестная гиперчувствительность

Вследствие
схожей химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира, возможно
развитие реакции перекрестной гиперчувствительности между этими препаратами.
Таким образом, препарат Ганцикловир следует применять с осторожностью у
пациентов с гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их
пролекарствам валацикловиру или фамцикловиру соответственно) в анамнезе.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность
и контрацепция

В
исследованиях на животных ганцикловир оказывал мутагенное, тератогенное,
асперматогенное и канцерогенное действие, а также нарушал фертильность. Таким
образом, ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным
действием у человека, может вызывать врожденные пороки развития и
злокачественные новообразования. Перед началом лечения ганцикловиром пациентов
следует проинформировать о возможных рисках для плода.

Женщинам
с детородным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных
методов концентрации во время лечения ганцикловиром и в течение не менее
30 дней после его окончания. Ганцикловир может временно или стойко
угнетать сперматогенез у человека (см. разделы «Применение при беременности и в
период грудного вскармливания», «Побочное действие» и «Способ применения и
дозы»). Мужчинам следует рекомендовать использование барьерного метода
контрацепции во время лечения ганцикловиром и не менее 90 дней после его
окончания, за исключением случаев отсутствия риска беременности у партнерши
(см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»,
«Побочное действие»).

При
применении ганцикловира необходимо соблюдать предельную осторожность, особенно
в педиатрии, из-за возможности развития отдаленной канцерогенности и
токсичности в отношении репродуктивной системы. Польза от лечения должна быть
тщательно рассмотрена в каждом конкретном случае и должна однозначно
превосходить риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

Препарат
Ганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с гематологической
цитопенией (в том числе вызванной лекарственными средствами) в анамнезе, а
также у пациентов, получающих лучевую терапию.

У
пациентов, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении,
нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного
мозга и апластической анемии. Противопоказано лечение ганцикловиром, если
абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число
тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или гемоглобин меньше
8 г/дл (см. раздел «Побочное действие»). У всех пациентов в ходе лечения
рекомендуется мониторировать число форменных элементов крови, включая число
тромбоцитов (особенно у пациентов с нарушением функции почек).

В
течение первых 14 дней применения ганцикловира рекомендуется
контролировать число лейкоцитов через день (предпочтительно проведение
дифференциального теста). У пациентов с низким уровнем нейтрофилов на исходном
уровне (<1000 нейтрофилов/мкл), в случае развития лейкопении во время
предшествующей терапии другими миелотоксичными средствами, а также при
нарушении функции почек, мониторинг следует проводить ежедневно.

У
пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией
рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или
временно прервать терапию препаратом (см. разделы «Передозировка» и «Побочное
действие»).

Нарушение функции почек

При
нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в
зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»,
подраздел «Особые указания по дозированию» и раздел «Фармакологические
свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Применение с другими лекарственными средствами

У
пациентов, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие
судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с
имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не
превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами»).

Как
ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому
некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в
стандартных рекомендованных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

При
одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации
диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет
явлений токсичности диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

Одновременный
прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным действием или
нарушающих функцию почек, может привести к развитию аддитивной токсичности (см.
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата или
препарата с истекшим сроком годности

Попадание
лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не
следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми
отходами.

Следует
строго соблюдать следующие пункты в отношении использования и утилизации
шприцев и других острых медицинских предметов:

—       
никогда не
использовать повторно иглы и шприцы;

—       
все использованные
иглы и шприцы следует поместить в контейнер для острых отходов (одноразовый
защищенный от проколов контейнер);

—       
утилизация
заполненного контейнера и системы для введения осуществляется в соответствии с
местными требованиями.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами

У
пациентов, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки,
сонливость, головокружение и спутанность сознания. Подобные симптомы могут
повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в
том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и
механизмами. При развитии этих симптомов пациентам следует отказаться от
вождения транспортных средств и работы с машинами и механизмами.

Лиофилизат
для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

По
500 мг в пересчете на ганцикловир во флаконы стеклянные вместимостью
10 мл, укупоренные пробками резиновыми, обкатанные колпачками алюминиевыми
или комбинированными, или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой
насадкой.

Флакон
вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка
для стационаров: 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению
в групповые коробки.

В
защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте.

2 года.

Не
использовать после истечения срока годности.

Дата последней актуализации: 31.05.2021

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Аналоги (синонимы) препарата Ацикловир

Механизм действия

Ацикловир, синтетический аналог ациклического пуринового нуклеозида, является высокоспецифичным субстратом тимидинкиназы вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа, а также вируса ветряной оспы. При применении ацикловир под действием тимидинкиназы преобразуется в монофосфат, который затем превращается  с участием  ряда клеточных ферментов в ацикловира дифосфат и  ацикловира трифосфат. Ацикловира трифосфат является как ингибитором, так и субстратом для герпесвирусной ДНК-полимеразы. Хотя клеточная α-ДНК-полимераза в инфицированных клетках может также ингибироваться ацикловира трифосфатом, однако это происходит только при более высокой концентрации, чем концентрация, ингибирующая герпесвирусную специфичную ДНК-полимеразу. Ацикловир избирательно преобразуется в свою активную форму в герпесвирусных клетках и таким образом предпочтительно поглощается этими клетками. Ацикловир продемонстрировал очень низкий токсический потенциал in vitro в отношении нормальных неинфицированных клеток из-за меньшего поглощения его этими клетками, меньшего превращения в активную форму и более низкой чувствительности клеточной α-ДНК-полимеразы к действию активной формы ацикловира. Сочетание специфичности к тимидинкиназе, ингибирования ДНК-полимеразы и преждевременного прекращения синтеза ДНК приводит к ингибированию репликации вируса герпеса. В исследованиях не было продемонстрировано никакого эффекта при действии на латентный нереплицирующийся вирус. Ингибирование вируса сокращает период выделения вируса, ограничивает степень распространения и уровень токсичности, тем самым облегчая выздоровление. Не получено доказательств, что ацикловир предотвращает миграцию вируса по нервным волокнам. Он прерывает эпизоды рецидивирующего герпеса из-за ингибирования репликации вируса после реактивации.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацикловира после перорального приема была оценена в 6 клинических исследованиях с участием 110 взрослых пациентов.

Всасывание

В одном исследовании с участием 35 пациентов с ослабленным иммунитетом и инфекцией ВПГ или ветряной оспы, получавших ацикловир в дозах от 200 до 1000 мг каждые 4 ч 6 раз в день в течение 5 дней, биодоступность ацикловира составила 15–20%. В этом исследовании равновесные уровни в плазме крови были достигнуты ко второму дню дозирования. Средние C_ss и C_min после приема последней дозы 200 мг составляли 0,49 (0,47–0,54) и 0,31 (0,18–0,41) мкг/мл соответственно, а после последней дозы 800 мг — 2,8 (2,3–3,1) и 1,8 (1,3–2,5) мкг/мл. В другом исследовании, в котором 20 иммунокомпетентных пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом получали ацикловир в дозе 800 мг каждые 6 ч 4 раза в сутки в течение 5 дней, средние C_ss и C_min составляли 1,4 (0,66–1,8) и 0,55 (0,14–1,1) мкг/мл.

В перекрестном исследовании с многократным введением, в котором 23 добровольца получали ацикловир в дозе 200, 400 мг и 800 мг 6 раз в день, абсорбция уменьшалась с увеличением дозы, а биодоступность ацикловира составила 20, 15 и 10% соответственно. Считается, что снижение биодоступности зависит от дозы и не определяется выбором пероральной лекарственной формы. В исследовании показано, что действие ацикловира не пропорционально выбранной дозе в диапазоне доз от 200 до 800 мг. В этом исследовании в состоянии равновесия C_max и C_min ацикловира составляли 0,83 и 0,46, 1,21 и 0,63 и 1,61, и 0,83 мкг/мл для режимов дозирования 200, 400 и 800 мг соответственно.

В другом исследовании с участием 6 добровольцев влияние пищи на всасывание ацикловира не было очевидным.

Однократное исследование пероральной биодоступности ацикловира с участием 23 здоровых добровольцев показало, что капсулы ацикловира 200 мг являются биоэквивалентными ацикловиру 200 мг в водном растворе. В отдельном исследовании с участием 20 добровольцев было показано, что суспензия ацикловира и капсулы ацикловира являются биоэквивалентными. В другом исследовании биодоступности/биоэквивалентности с однократным введением с участием 24 добровольцев была продемонстрирована биоэквивалентность одной таблетки ацикловира 800 мг и четырех капсул ацикловира 200 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы относительно низкое (от 9 до 33%), в связи с чем не предполагается лекарственного взаимодействия, связанного с вытеснением ацикловира из участка связывания.

 Элиминация

После перорального приема среднее  Т_1/2 ацикловира в плазме крови у добровольцев и пациентов с нормальной функцией почек составляло от 2,5 до 3,3 ч. Средняя почечная экскреция неизмененного ацикловира составляет 14,4% (от 8,6 до 19,8%) после приема внутрь. Единственным метаболитом (идентифицированным высокоэффективной жидкостной хроматографией), выделенным из мочи, является 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанин.

Особые группы пациентов

Дети. В целом фармакокинетика ацикловира у детей аналогична таковой у взрослых. Среднее Т_1/2 после перорального применения в дозах 300 и 600 мг/м² у детей в возрасте от 7 мес до 7 лет составил 2,6 ч (диапазон 1,59–3,74 ч).

Пероральное введение ацикловира детям в возрасте до 2 лет полностью не изучено.

Пожилой возраст (≥65 лет). В пожилом возрасте общий клиренс снижается пропорционально с увеличением возраста, что связано с уменьшением Cl креатинина, хотя в терминальном периоде наблюдается незначительное изменение Т_1/2 из плазмы. У пожилых пациентов со сниженной функцией почек может потребоваться снижение дозы.

 Почечная недостаточность. Т_1/2 и общий клиренс ацикловира в организме зависят от функции почек. Для пациентов со сниженной функцией почек рекомендуется коррекция дозы.

Вирусология

Количественная связь между восприимчивостью ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру in vitro и клиническим ответом на терапию у человека не установлена, а тестирование чувствительности к вирусу не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные как концентрация ацикловира, необходимая для ингибирования на 50% роста вируса в клеточной культуре (ID₅₀), сильно варьируются в зависимости от конкретного используемого анализа, используемого типа клеток и лаборатории, проводящей тест. ID₅₀ ацикловира против изолятов ВПГ 1-го типа может варьироваться от 0,02 (уменьшение бляшек в клетках Vero) до 5,9–13,5 (уменьшение бляшек в клетках почек зеленых обезьян (GMK) мкг/мл. ID₅₀ для ВПГ типа 2 колеблется от 0,01 до 9,9 мкг/мл (уменьшение бляшек в клетках Vero и GMK соответственно).

Используя метод поглощения красителя клетками Vero, который дает значения ID₅₀ примерно в 5–10 раз выше, чем анализы на уменьшение бляшек, в течение 5 лет было исследовано 1417 изолятов ВПГ (553 ВПГ-1 и 864 ВПГ-2) примерно от 500 исследуемых пациентов. Результаты исследования показали, что 90% изолятов ВПГ-1 были чувствительны к ацикловиру в концентрации ≤0,9мкг/мл, а 50% всех изолятов были чувствительны к ацикловиру в концентрации ≤0,2мкг/мл. Для 90% изолятов ВПГ-2 чувствительность была продемонстрирована в концентрации ацикловира ≤2,2 мкг/мл, а 50% всех изолятов были чувствительны к концентрации ≤0,7 мкг/мл ацикловира. Изоляты со значительно сниженной чувствительностью были обнаружены у 44 пациентов. Следует подчеркнуть, что ни пациенты, ни изоляты не были рандомизированы случайным образом и, следовательно, не представляют собой общую популяцию. Большинство менее чувствительных клинических изолятов ВПГ имели относительный дефицит вирусной тимидинкиназы. Также сообщалось о штаммах с изменениями вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.

ID₅₀ для вируса опоясывающего герпеса колеблется от 0,17–1,53 (снижение числа фибробластов человека) до 1,85–3,98 (уменьшение количества очагов в фибробластах человеческого эмбриона (ФЧЭ) мкг/мл. Размножение вируса Эпштейн-Барр подавляется на 50% в суперинфицированных клетках человека линии Raji или лимфобластных клетках P3HR-1 ацикловиром в концентрации 1,5 мкг/мл. ЦМВ-инфекция относительно устойчива к ацикловиру со значениями ID₅₀ в диапазоне от 2,3–17,6 (уменьшение количества и размера бляшек в ФЧЭ) до 1,82–56,8 (гибридизация ДНК, ФЧЭ) мкг/мл. Известно, что латентное состояние генома любого из герпесвирусов человека не чувствительно к ацикловиру.

Резистентность

Длительное воздействие на ВПГ субингибирующих концентраций ацикловира (0,1 мкг/мл) в клеточной культуре привело к появлению целого ряда устойчивых к ацикловиру штаммов. Считается, что появление устойчивых штаммов происходит путем отбора природных вирусов с относительно низкой чувствительностью к ацикловиру. Такие штаммы были зарегистрированы в предтерапевтических изолятах из нескольких клинических исследований.

Были описаны два механизма резистентности с участием вирусной тимидинкиназы (необходима для активации ацикловира), включающие отбор мутантов с дефицитом тимидинкиназы, которые слабо индуцируют или вообще не индуцируют ферментативную активность после развития инфекции, и отбор мутантов, имеющих тимидинкиназу с измененной субстратной специфичностью, которая способна фосфорилировать природный нуклеозид тимидин, но не ацикловир. Большинство менее восприимчивых вирусов, выделенных in vitro, относятся к тимидинкиназодефицитному типу, который обладает пониженной инфицирующей способностью и патогенностью и меньшей вероятностью индуцирования латентного течения заболевания у животных.

Однако было обнаружено, что устойчивая к ацикловиру ВПГ-инфекция у иммуносупрессированных пациентов после трансплантации костного мозга, получавших длительную терапию ацикловиром, была вызвана клиническим изолятом, который имел нормальную тимидинкиназу, но измененную ДНК-полимеразу. Этот третий механизм резистентности с участием ДНК-полимеразы ВПГ обусловлен отбором мутантных штаммов, кодирующих измененный фермент, который устойчив к инактивации ацикловира трифосфатом.

Вирус ветряной оспы, по-видимому, проявляет резистентность к ацикловиру по механизмам, сходным с теми, которые наблюдаются у ВПГ.

Тем не менее ограниченные клинические исследования не выявили случаев значительного изменения in vitro чувствительности вируса ветряной оспы к терапии ацикловиром, хотя резистентные мутантные штаммы этого вируса могут быть выделены in vitro способом, аналогичным таковому для ВПГ. Анализ небольшого количества клинических изолятов от пациентов, получавших пероральную форму ацикловира или плацебо при инфекции вирусом ветряной оспы, позволяет предположить, что in vivo возникновение резистентного штамма вируса ветряной оспы может происходить нечасто. Длительное применение ацикловира у пациентов с высоким уровнем иммунодефицита (синдром приобретенного иммунодефицита) и тяжелой инфекцией вируса ветряной оспы может привести к появлению резистентного штамма вируса.

Перекрестная резистентность к другим противовирусным ЛС возникает in vitro у устойчивых к ацикловиру мутантных штаммов. Мутанты ВПГ, устойчивые к ацикловиру из-за отсутствия вирусной тимидинкиназы, перекрестно устойчивы к другим веществам, фосфорилируемым тимидинкиназой вируса герпеса, таким как бромвинилдезоксиуридин, ганцикловир и 2′-фторпиримидиновые нуклеозиды, такие как 2′-фтор-5-йодарабинозилцитозин.

Клинический ответ на применение ацикловира обычно был хорошим для пациентов с нормальным иммунитетом, у которых ВПГ со сниженной восприимчивостью к ацикловиру был выявлен до, во время или после терапии. Однако некоторые группы пациентов, такие как пациенты с сильно  ослабленным иммунитетом (особенно реципиенты после трансплантации костного мозга) и получающие долговременную или пожизненную иммуносупрессивную терапию, были идентифицированы как наиболее часто ассоциированные с появлением резистентных штаммов ВПГ, которые могут сопровождать или не сопровождать плохую реакцию на применение ацикловира. При лечении таких пациентов необходимо учитывать возможность появления менее чувствительных вирусов и рекомендовать мониторинг чувствительности клинических изолятов от этих пациентов.

Таким образом, не установлено четкой количественной связи между in vitro восприимчивостью ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру и клиническим ответом на его применение у человека.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Данные, представленные ниже, включают ссылки на C_max ацикловира в плазме крови в равновесном состоянии у людей, получавших его в дозе 800 мг перорально 5 раз в день (дозировка для лечения опоясывающего герпеса) или 200 мг перорально 5 раз в день (дозировка для лечения генитального герпеса). Концентрация ацикловира в плазме крови в исследованиях на животных выражается в кратных значениях воздействия ацикловира на человека при более высоком и более низком режимах дозирования.

Ацикловир тестировали у крыс и мышей при применении однократных суточных доз до 450 мг/кг, вводимых с помощью принудительного кормления per os. Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте случаев развития опухолей между опытными и контрольными животными, ацикловир также не сокращал латентный период опухолевых заболеваний. C_max в плазме крови мышей были в 3–6 раз выше, а крыс и в 1–2 раза выше уровня у человека.

Ацикловир был протестирован в 16 исследованиях in vitro и in vivo.

Ацикловир не ухудшал фертильность и не влиял на размножение у мышей (450 мг/кг/сут, per os) или у крыс (25 мг/кг/сут). В исследовании на мышах уровни в плазме крови были в 9–18 раз выше, чем у человека, в то время как в исследовании на крысах они были в 8–15 раз выше сооответствующего уровня у человека. При более высоких дозах (50 мг/кг/сут)  у крыс и кроликов (в 11–22 и 16–31 раз выше соответствующего уровня у человека) эффективность параметров имплантации, но не конечный размер помета, снижалась. В пери- и постнатальном исследовании на крысах в дозе 50 мг/кг/сут наблюдалось статистически значимое снижение среднего группового количества желтых тел, общего количества мест имплантации и живых плодов.

Никакой патологии яичек не наблюдалось у собак, получавших ацикловир в дозе 50 мг/кг/сут в/в в течение 1 мес (в 21–41 раз выше сопоставимого уровня у человека), или у собак, получавших его в дозе 60 мг/кг/сут перорально в течение 1 года (в 6–12 раз выше сопоставимого уровня у человека). Атрофия яичек и асперматогенез наблюдались у крыс и собак при более высоких дозах.

Клинические иследования

Первичный генитальный герпес

Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что пероральное введение ацикловира значительно сокращает продолжительность острой инфекции и заживление очагов поражения. В некоторых группах пациентов длительность болевого синдрома и эпизоды образования новых очагов уменьшалась.

Рецидивирующий генитальный герпес

В исследовании с участием пациентов, получавших ацикловир в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 3 лет, не наблюдалось рецидивов заболевания в течение первого, второго и третьего года у 45, 52 и 63% пациентов соответственно. Серийный анализ частоты рецидивов через 3 мес у пациентов этих групп показал, что рецидивов в каждом квартале не наблюдалось в 71–87% случаев.

Опоясывающий герпес

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием иммунокомпетентных пациентов с локализованной кожной формой опоясывающего герпеса применение ацикловира в дозе 800 мг 5 раз в день в течение 10 дней сокращало время до образования струпьев, заживления и полного купирования болевого синдрома, а также продолжительность выделения вируса и образования новых очагов поражения.

В аналогичном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании применение ацикловира в дозе 800 мг 5 раз в день в течение 7 дней сокращало время образования струпьев, заживления и купирования болевого синдрома, а также продолжительность образования новых очагов поражения.

Лечение начиналось в течение 72 ч после появления сыпи. В исследовании было показано, что наиболее эффективно начинать применение ацикловира в течение первых 48 ч. Взрослые пациенты старше 50 лет показали более хороший ответ на применение ацикловира.

Ветряная оспа

Три рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были проведены с участием 993 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с диагнозом ветряная оспа. Все пациенты получали лечение в течение 24 ч после появления сыпи. В двух исследованиях ацикловир вводили в дозе 20 мг/кг 4 раза в день (до 3200 мг/сут) в течение 5 дней. В третьем исследовании дозы 10, 15 или 20 мг/кг вводили 4 раза в день в течение 5–7 дней. Применение ацикловира сократило время заживления на 50%, уменьшило максимальное количество очагов поражения, среднее количество везикулярных высыпаний, среднее количество остаточных поражений на 28-й день и  долю пациентов с симптомами лихорадки, снижением аппетита и вялостью на 2-й день приема. Применение ацикловира не повлияло на специфические гуморальные или клеточные иммунные реакции в отношении вируса ветряной оспы через 1 мес или 1 год после лечения.

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Проспективное эпидемиологическое исследование использования ацикловира во время беременности было начато в 1984 году и завершено в апреле 1999 года. В I триместре беременности у женщин, которые применяли  ацикловир, было 749 беременностей с 756 новорожденными. Показатель распространенности врожденных пороков развития примерно соответствует выявленному у населения в целом. Однако регистра небольшого размера недостаточно для оценки риска менее распространенных дефектов или для того, чтобы можно было сделать надежные или окончательные выводы относительно безопасности применения ацикловира у беременных женщин и их развивающихся плодов.

Ацикловир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Применение ацикловира в период органогенеза не оказывало тератогенного действия в экспериментах на мышах (пероральное введение в дозе 450 мг/кг/сут), кроликах (50 мг/кг/сут) или крысах (50 мг/кг/сут).

Ацикловир был обнаружен в грудном молоке у 2 женщин после перорального приема ацикловира, концентрация его составляла от 0,6 до 4,1 от соответствующей концентрации в плазме крови. Такая концентрация потенциально может отмечаться у грудного ребенка при введении ему ацикловира в дозах до 0,3 мг/кг/сут. Ацикловир следует назначать кормящей матери с осторожностью и только по строгим показаниям.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением ацикловира, являются головная боль и тошнота. В редких случаях сообщалось также о неврологических побочных реакциях. Пожилые пациенты и пациенты с нарушением функции почек в анамнезе подвержены повышенному риску развития подобных эффектов. В исследованных случаях эти реакции, как правило, регрессировали после прекращения лечения.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях, может не отражать частоты, наблюдаемой на практике, и не должна сравниваться с частотой побочных реакций других клинических исследований.

Простой герпес

Кратковременное применение (5–10 дней). Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований по применению пероральной формы ацикловира для лечения генитального герпеса у 298 пациентов, были тошнота и/или рвота — 8 случаев (2,7%).

Длительное применение. Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в клиническом исследовании по применению ацикловира для профилактики рецидивов при многократном введении пероральной формы (400 мг 2 раза в день), перечислены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные реакции, зарегистрированные в клиническом исследовании по профилактике рецидивов генитального герпеса

Данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что тяжесть и частота нежелательных побочных реакций, как правило, не требует прекращения терапии.

Опоясывающий лишай

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в ходе трех клинических исследований по применению ацикловира для лечения опоясывающего лишая (перорально в дозе 800 мг 5 раз в день в течение 7 или 10 дней) в сравнении с плацебо, перечислены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях при лечении опоясывающего лишая

Ветряная оспа

Наиболее частой нежелательной реакцией, зарегистрированной в ходе трех клинических исследований по применению пероральной формы ацикловира для лечения ветряной оспы в сравнении с плацебо, была диарея — 3,2% (n=495) (плацебо — 2,2%, n=498).

Менее распространенные побочные реакции

Другие побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов, получавших ацикловир, включали боль в животе, снижение аппетита и похудание, запор, головокружение, отеки, усталость, метеоризм, паховую аденопатию, бессонницу, боль в ногах, лекарственный привкус во рту, кожную сыпь, боль в горле, спазматические движения рук и крапивницу.

Изменение в гематологических и биохимических параметрах

Клинически значимых изменений лабораторных показателей при применении ацикловира для лечения ветряной оспы и опоясывающего лишая, а также лечения и профилактики обострения генитального герпеса не наблюдалось.

Посрегистрационные наблюдения

Во время пострегистрационного применения ацикловира в клинической практике добровольно сообщалось о следующих побочных реакциях. Эти побочные реакции были выбраны для включения либо из-за их серьезности, частоты сообщений, потенциальной причинно-следственной связи с применением ацикловира, либо из-за комбинации этих факторов. Сообщения о пострегистрационных неблагоприятных эффектах поступают спонтанно из популяции неопределенного размера, поэтому провести достоверную оценку частоты их развития не представляется возможным.

Со стороны организма в целом: лихорадка, головная боль, боль и периферические отеки.

Со стороны нервной системы: сообщалось о головокружении, парестезиях, возбуждении, спутанности сознания, треморе, атаксии, дизартрии, галлюцинациях, психотических симптомах, судорогах, сонливости, энцефалопатии и коме. Эти состояния, как правило, обратимы и обычно регистрируются у пациентов с почечной недостаточностью или с другими предрасполагающими факторами (см. «Меры предосторожности»). Эти симптомы могут быть особенно выражены у пожилых людей.

Со стороны ЖКТ: диарея, желудочно-кишечные расстройства и тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, лимфаденопатия и тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности и кожные реакции: алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь, включая светочувствительность, зуд, крапивницу, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию.

Со стороны гепатобилиарной системы и поджелудочной железы: сообщалось о обратимой гипербилирубинемии и повышенном уровне печеночных ферментов. Возможно развитие гепатита и желтухи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Со стороны мочеполового тракта: повышенный уровень креатинина и азота мочевины в крови. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, почечной боли и гематурии. Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Клинически значимого взаимодействия ацикловира с другими ЛС не выявлено. Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой путем активной почечной канальцевой секреции. Любые ЛС, вводимые одновременно с ацикловиром, которые конкурируют с ним по этому механизму, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме. Пробенецид и циметидин увеличивают AUC ацикловира по этому механизму и снижают почечный клиренс. Аналогично этому наблюдалось увеличение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, используемый после трансплантации) в плазме крови при одновременном применении этих ЛС. Однако коррекция дозы не требуется из-за широкого терапевтического диапазона ацикловира.

Взаимодействие ацикловира с пищей неизвестно.

Не установлено взаимодействие ацикловира с ЛС растительного происхождения.

Не установлено влияние ацикловира на результаты лабораторных обследований.

Симптомы: ацикловир лишь частично всасывается в ЖКТ. Некоторые пациенты принимали до 20 г ацикловира без развития непредвиденных побочных реакций. В клинических исследованиях самая высокая концентрация в плазме крови, наблюдаемая у одного пациента, принимавшего ацикловир в таких дозах, составляла 10 мкг/мл. Случайные, повторные передозировки пероральной формы ацикловира в течение нескольких дней были связаны с развитием желудочно-кишечных эффектов (таких как тошнота и рвота) и неврологических симптомов (головная боль и спутанность сознания).

Максимальные в/в дозы, вводимые человеку, достигали 1200 мг/м² (28 мг/кг) 3 раза в день в течение 2 нед. C_max ацикловира в плазме крови достигала 80 мкг/мл. Передозировка ацикловира при в/в введении приводила к повышению уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины в крови с последующим развитием почечной недостаточности. Неврологические эффекты, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кому, были описаны в связи с в/в передозировкой.

Лечение: рекомендуется применение активированного угля для абсорбции невсосавшегося препарата. Рекомендуются общие поддерживающие дезинтоксикационные мероприятия.

Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет наличия признаков интоксикации. Гемодиализ значительно увеличивает скорость выведения ацикловира из крови и поэтому может рассматриваться как вариант лечения в случае симптоматической передозировки. Преципитация ацикловира в почечных канальцах нефрона может произойти, если его уровень во внутриканальцевой  жидкости превышает значение растворимости (2,5 мг/мл). В случае развития почечной недостаточности и анурии пациенту может быть рекомендовано проведение гемодиализа до восстановления функции почек.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

При применении ацикловира наблюдались случаи почечной недостаточности, в некоторых случаях приводящей к летальному исходу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром, приведшие к смерти, наблюдалась у иммуноскомпрометированных пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших ацикловир.

При назначении ацикловира пациентам с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы. Следует также соблюдать осторожность при назначении ацикловира пациентам, получающим потенциально нефротоксичные ЛС, поскольку это может увеличить риск нарушения функции почек и/или развития обратимых симптомов со стороны нервной системы, таких как те, о которых сообщалось у пациентов, получавших ацикловир в/в. Следует поддерживать адекватную гидратацию.

Опоясывающий лишай

Нет данных о лечении, начатом позднее чем через 72 ч после появления опоясывающей сыпи. Пациентам следует рекомендовать начать лечение как можно скорее после постановки диагноза опоясывающего лишая.

Генитальный герпес

Пациенты должны быть проинформированы о том, что ацикловир не является препаратом выбора при генитальном герпесе. Нет никаких данных о том, будет ли ацикловир предотвращать передачу инфекции другим людям. Поскольку генитальный герпес относится к заболеваниям, передающимся половым путем, пациенты должны избегать половых контактов при наличии поражений и/или симптомов, чтобы избежать заражения партнеров. Генитальный герпес также может передаваться при отсутствии симптомов через бессимптомное вирусоносительство. Если показано медикаментозное лечение рецидива генитального герпеса, пациентам следует рекомендовать начать терапию при первых признаках или симптомах обострения заболевания.

Ветряная оспа

Ветряная оспа у здоровых детей обычно представляет собой заболевание легкой и средней степени тяжести, не нуждающееся в лечении. Подростки и взрослые, как правило, имеют более тяжелое течение заболевания. В контролируемых исследованиях лечение было начато в течение 24 ч после появления типичной сыпи вируса ветряной оспы, и отсутствует информация о последствиях лечения, начатого позже.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность перорального применения ацикловира у детей младше 2 лет не установлены.

Пожилой возраст. Из 376 иммунокомпетентных пациентов в возрасте ≥50 лет, получавших ацикловир в клиническом исследовании для лечения вируса опоясывающего лишая, 244 были в возрасте ≥65 лет, а 111 — ≥75 лет. В целом между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось различий по эффективности в отношении сокращения времени до прекращения образования нового очага или времени до заживления. Продолжительность болевого синдрома после заживления была больше у пациентов ≥65 лет. Тошнота, рвота и головокружение отмечались чаще у пожилых людей. Пожилые пациенты чаще имеют сниженную функцию почек и нуждаются в снижении дозы. Пожилые пациенты также чаще имеют побочные явления со стороны почек или ЦНС. Что касается побочных явлений со стороны ЦНС, наблюдаемых в клинической практике, то сонливость, галлюцинации, спутанность сознания и кома чаще отмечались у пожилых пациентов.

Гемодиализ

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, следует учитывать, что средний T_1/2 ацикловира в плазме крови во время гемодиализа составляет примерно 5 ч. Это приводит к снижению концентрации в плазме крови на 60% после шестичасового сеанса гемодиализа. Поэтому график дозирования у пациента должен быть скорректирован таким образом, чтобы после каждого сеанса диализа вводилась дополнительная доза.

Перитонеальный диализ

После корректировки интервала дозирования дополнительная доза ацикловира не требуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги