Фторурацил (Fluorouracil)
💊 Состав препарата Фторурацил
✅ Применение препарата Фторурацил
Описание активных компонентов препарата
Фторурацил
(Fluorouracil)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2021.12.01
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01BC02
(Фторурацил)
Лекарственная форма
Фторурацил |
Р-р для в/сосудистого и в/полостного введения 50 мг/1 мл: фл. 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл рег. №: ЛП-(000665)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: ЛП-004943 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Фторурацил
Раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — около 13.7 мг, вода д/и — до 1 мл.
5 мл — флаконы темного стекла типа I (EP/USP) (1) — пачки картонные.
10 мл — флаконы темного стекла типа I (EP/USP) (1) — пачки картонные.
20 мл — флаконы темного стекла типа I (EP/USP) (1) — пачки картонные.
100 мл — флаконы темного стекла типа I (EP/USP) (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру).
Фармакокинетика
После в/в или в/а введения фторурацил биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и опухолевых тканях. Vd составляет 0.12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови — около 10%. Легко проникает через ГЭБ, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. T1/2 фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Около 7-20% фторурацила выводится через почки в неизмененном виде в течение 6 ч (90% выводится в течение первого часа), 60-80% — через дыхательные пути в форме СО2, незначительное количество выводится с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.
Показания активных веществ препарата
Фторурацил
Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в/в (струйно или путем медленной инфузии), в/а, внутриполостно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: очень часто — дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень часто — иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко — генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок; частота неизвестна — развитие вторичных инфекций, сепсис.
Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — повышение общего тироксина и трийодтиронина в плазме крови, без повышения содержания свободного общего тироксина и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперурикемия.
Со стороны нервной системы: нечасто — нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром, сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит; редко — периферическая невропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией); очень редко — дисгевзия, атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином); частота неизвестна — печеночная энцефалопатия.
Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит, избыточное слезотечение, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз, нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ишемические изменения на ЭКГ; часто — боли в области сердца; нечасто — снижение АД, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; редко — тромбофлебит; очень редко — стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна — перикардит, нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — бронхоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто — обезвоживание, сепсис, кровотечения из ЖКТ, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек; частота неизвестна — изжога.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит; очень редко — некроз печени (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — обратимая алопеция, удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; нечасто — экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макуло-папулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок, фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации; частота неизвестна — тромбофлебит в месте введения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к фторурацилу; выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, активное кровотечение, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, псевдомембранозный энтероколит, тяжелые инфекции, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек; беременность, период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения фторурацила); детский возраст; комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин); установленный полный дефицит активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД); ослабленные пациенты.
С осторожностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией; у пациентов с частичным дефицитом ДПД.
Применение при беременности и кормлении грудью
Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии. В том случае, если пациентка забеременеет во время лечения фторурацилом, следует рассмотреть вопрос о генетическом консультировании.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции печени. С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции почек. С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей.
Особые указания
Лечение фторурацилом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед началом и в процессе терапии фторурацилом следует контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, испытывающих боли в сердце во время курсов лечения, или у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.
При развитии симптомов энцефалопатии следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. При повышенной концентрации аммиака в плазме крови следует начать терапию с целью его снижения.
Необходимо соблюдать осторожность при применении фторурацила у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печеночной энцефалопатии.
У пациентов, у которых активность ДПД, фермента, участвующего в катаболизме фторурацила, снижена или отсутствует, существует повышенный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций, вызванных применением фторурацила.
При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).
Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса. В период применения фторурацила противопоказано применение живых вакцин, также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.
Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии следует применять надежные методы контрацепции. Мужчинам следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.
Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз — большим количеством воды.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период применения фторурацила пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть как клиническое проявление данного взаимодействия.
При применении фторурацила в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.
При применении фторурацила в комбинации с лучевой терапией возможно усиление кожной токсичности последней.
При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.
При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.
При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудии, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. Интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель.
При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.
При одновременном применении хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
При одновременном применении левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.
Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.
При одновременном применении метронидазол, циметидин, интерфероны и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.
У пациенток, принимающих тиазидные диуретики совместно с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом, отмечалось более выраженное снижение числа гранулоцитов по сравнению с такой же цитостатической терапией без применения тиазидных диуретиков.
При одновременном применении винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты возможно развитие выраженного воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом.
У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.
При применении фторурацила возможны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.
Фторурацил не следует смешивать с растворами, содержащими другие химиотерапевтические вещества.
Фторурацил несовместим со следующими средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, галлия нитрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
5-Фторурацил
МНН: Фторурацил
Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№005148
Информация о регистрации в РК:
04.06.2012 — 04.06.2017
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
5-Фторурацил
“Эбеве”
Международное непатентованное название
Фторурацил
Лекарственная форма
Концентрат
для приготовления раствора для инфузий, 250 мг/5мл,
500
мг/10мл
Состав
1
мл раствора содержит
активное
вещество – 5-
фторурацил
50мг,
вспомогательные
вещества:
натрия
гидроксид, вода для
инъекций.
Описание
Прозрачный
бесцветный или почти бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые
препараты. Пиримидиновые аналоги.
Код
АТС L01BC02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После
внутривенного введения препарат быстро биотрансформируется и
распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника,
костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через
гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и
ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с
образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила
зависит от вводимой дозы, и составляет 8-22 минуты. Около 20%
препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов
(90% из этого количества выводится в течение 1-го часа) и 60-80% —
через дыхательные пути в форме СО2,
незначительное количество выделяется с желчью.
Фармакодинамика
Фторурацил
— антиметаболит урацила. Механизм действия обусловлен
превращением препарата в тканях в активный метаболит
фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором
фермента тимидилатсинтетазы, принимающего участие в синтезе
нуклеиновых кислот. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает
образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление опухолевых
клеток. Активные метаболиты локализуются внутри клетки.
Показания к применению
5-
Фторурацил «Эбеве» применяется в качестве
моно-
или комбинированной с другими цитостатиками терапии при таких
злокачественных опухолях, как
—
рак молочной железы
—
колоректальный
рак (рак
толстой и прямой кишки)
Также
терапевтическая активность наблюдалась у пациентов с раком желудка,
раком головы и шеи и карциномой поджелудочной железы
Способ применения и дозы
Выбор
надлежащей дозировки и схемы лечения будет определяться
состоянием
больного, типом рака, подлежащего лечению, и видом терапии, т.е.
назначается ли 5-фторурацил в форме монотерапии или в комбинации с
другим
лекарственным средством.
Лечение
следует начинать в условиях стационара, и суммарная суточная доза
не
должна превышать 1 грамм.
Рекомендуется
ежедневно контролировать уровень тромбоцитов и лейкоцитов.
При
снижении содержания тромбоцитов ниже 100 000/мм3
или содержания
лейкоцитов
ниже 3000/м3,
лечение следует отменить.
Принято
рассчитывать дозу в соответствии с фактическим весом больного, за
исключением
тех случаев, когда имеет место ожирение, отеки или другие
формы
патологической задержки жидкости в организме, например, асцит.
В
вышеперечисленных случаях при расчетах используют величину
идеального
веса пациента.
5-
Фторурацил «Эбеве» назначают
посредством внутривенной инъекции,
внутривенной
или внутриартериальной инфузии.
Ниже
представлены ориентировочные дозировки:
Колоректальный
рак
(рак толстой и прямой кишки):
Лечение
начинают в форме инфузии или инъекции, причем первый способ
назначения предпочтительнее в связи с меньшей токсичностью.
Внутривенная
инфузия:
Суточную
дозу 5-
Фторурацил «Эбеве»,
составляющую 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2),
но не более 1 г для каждой инфузии, разводят в 300-500 мл 5%
раствора глюкозы или в 300-500 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия и
вводят посредством 4-часовой инфузии.
Такую
дозу назначают в течение нескольких дней подряд до возникновения
признаков токсичности, или пока суммарная доза не достигнет 12-15 г.
Некоторым пациентам назначали дозы до 30 г при максимальной суточной
дозе не выше 1 г.
Лечение
следует продолжать только после устранения гематологической или
желудочно-кишечной токсичности.
Другим
возможным вариантом является назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
непрерывной 24-часовой инфузии.
Внутривенная
инъекция:
Возможно
назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
внутривенной инъекции в дозе 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2),
которую выполняют ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии
признаков токсичности в дни 5, 7 и 9 пациенту может быть назначена
доза 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2).
В
качестве поддерживающего лечения 1 раз в неделю назначают дозу 5-10
мг/кг (200-400 мг/м2)
посредством внутривенной инъекции. В любом случае поддерживающее
лечение можно начинать только после исчезновения проявлений
токсичности.
Рак
молочной железы:
Для
лечения рака молочной железы 5-
Фторурацил «Эбеве» может
быть назначен в
составе
комбинированной терапии, например, совместно с метотрексатом и
циклофосфамидом,
либо совместно с доксорубицином и циклофосфамидом. При
лечении по данной схеме в 1-й и 8-й дни 28-дневного курса назначают
внутривенную инъекцию 5-фторурацил в дозе 10-15 мг/кг (400-600
мг/м2).
Другим
возможным вариантом является назначение 5-
Фторурацил «Эбеве» посредством
непрерывной 24-часовой инфузии в дозе 8,25 мг/кг (350 мг/м2).
Другие
способы назначения.
Внутриартериальная
инфузия 5-
Фторурацил «Эбеве» может
быть назначена в форме непрерывной 24-часовой внутриартериальной
инфузии; суточная доза при этом составляет 5-7,5 мг/кг (200-300
мг/м2).
В отдельных случаях для лечения первичной опухоли или метастазов
может быть назначена региональная инфузия.
Пациентам
с одним из перечисленных ниже состояний рекомендуется снизить
дозировку:
—
кахексия
—
тяжелая операция, проведенная в течение 30 предшествующих дней
—
угнетение костного мозга
—
нарушений функции печени или почек
Рекомендации
по дозировке 5-
Фторурацил «Эбеве» для
детей отсутствуют. Пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.
Побочные действия
Очень
часто
—
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Наиболее значительное
падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день
(вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения
—
тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, проктит, фарингит)
Часто
—
агранулоцитоз, анемия, панцитопения
—
преходящий обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются
атаксия, нистагм, спутанность сознания и экстрапирамидные
двигательные и кортикальные расстройства, которые обычно исчезают
после отмены 5- Фторурацила (нарушение речи, афазия, головная боль,
дезориентация, эйфория, судороги, периферическая нейропатия)
—
алопеция, которая является обратимой
Редко
—
лихорадка
—
аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок
—
фотосенсибилизация
—
сепсис
—
сонливость
—
раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение,
конъюнктивит, дакриостеноз (стеноз носо — слезного протока),
светобоязнь, катаракта, нарушение зрения, диплопия, блефарит,
эктропион (выворот века) неврит зрительного нерва, корковая слепота
(при высоких дозах)
—
боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда,
стенокардия, мозговая ишемия, тромбоэмболия, сердечная
недостаточность, внезапная сердечная смерть
—
васкулит, синдром Рейно
—
носовое кровотечение, пневмопатия (кашель, одышка) артериальная
гипотензия, тромбофлебит
—
язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения
—
нарушения сперматогенеза (азооспермия) и овуляции, аменорея
—
некроз носовых костей
—
нарушения функции печени
—
почечная недостаточность, гиперурикемия
—
слабость (обычно возникает сразу после введения и сохраняется в
течение 12- 36 часов)
—
иммуносупрессия, развитие вторичных инфекций
—
дерматит, сухость и трещины кожи, эрозии, эритема, сыпь, зуд,
телеангиэктазия, изменение ногтей (в т.ч. разрушение), синдром
ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и
стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания),
гиперпигментация кожи, экзантема
—
повышенная утомляемость
Очень
редко
—
увеличение протромбинового времени
—
лейкоэнцефалопатия, инфаркт головного мозга
—
кардиогенный шок
Противопоказания
—
повышенная чувствительность к 5-фторурацилу
—
угнетение костного мозга, в особенности после лучевой терапии или
лечения
другими противоопухолевыми лекарственными средствами
—
глубокие изменения в содержании клеток крови (число
лейкоцитов менее 5 тыс./мкл, тромбоцитов менее 100 тыс./мкл),
инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками
—
кровоизлияния
—
стоматиты, язвы в ротовой полости и язвы желудочно-кишечного тракта
—
тяжелая диарея
—
тяжелые нарушения функции печени или почек
—
острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или
бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа,
опоясывающий лишай)
—
выраженное истощение
—
повышение содержания билирубина в плазме выше 85 мкмоль/л
—
беременность, период лактации
Лекарственные взаимодействия
Кальция
фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.
При
применении в комбинации с другими цитостатиками и альфа-интерфероном
также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так
и токсичности фторурацила.
При
длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление
гемолитического уремического синдрома.
Фторурацил
не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном,
фенилбутазоном и сульфаниламидами.
Хлордиазепоксид,
дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность
5-фторурацила.
В
связи с тем, что при лечении фторурацилом возможно подавление
естественных защитных механизмов, вакцинацию живыми или
инактивированными вакцинами рекомендуется проводить спустя некоторое
время после окончания лечения фторурацилом, интервал варьирует от 3
мес. до 1 года.
При
одновременном приеме с соривудином отмечалось выраженная лейкопения,
в некоторых случаях, приводящая к летальному исходу.
Особые указания
5-
Фторурацил «Эбеве»
является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним
необходимо соблюдать осторожность.
При
появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо
прекратить до исчезновения этих симптомов.
Следует
соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся
воздействию высоких доз радиации на область малого таза или
получавших алкилирующие препараты.
В
период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов,
абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобин, активность
«печеночных» проб и уровень билирубина, осматривать
полость рта больного для выявления признаков стоматита (перед каждым
введением препарата).
При
развитии синдрома ладонно- подошвенной эритродизестезии возможно
назначение внутрь пиридоксина в дозе 100- 150 мг/сут. Больных с
развивающейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления
признаков инфекции.
Мужчинам
и женщинам детородного возраста во время лечения фторурацилом и как
минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы
контрацепции.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять
автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Побочные
эффекты, обусловленные приемом фторурацила, могут отрицательно
повлиять на управление автотранспортным средством.
Передозировка
Симптомы:
Острые:
психотические реакции, сонливость, повышение эффективности
назначаемых седативных препаратов, повышение токсичности алкоголя.
При
необходимости седации могут быть назначены низкие дозы диазепама
внутривенно (например, начальная доза может составлять 5 мг);
одновременно следует контролировать функцию сердечно-сосудистой
системы и легких.
Хронические:
угнетение костного мозга до уровня агранулоцитоза и критической
тромбоцитопении, склонность к кровоизлияниям, язвенные поражения
желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.
Лечение:
специфический
антидот неизвестен. В профилактических целях могут/должны быть
назначены инфузии концентратов лейкоцитов или тромбоцитов. Следует
уделить внимание достаточной гидратации и диурезу; необходимо
устранять нарушение баланса электролитов. Как правило, гемодиализ не
требуется. Необходимо пристальное наблюдение за пациентом с целью как
можно более раннего выявления поздних осложнений со стороны системы
кроветворения и желудочно-кишечной системы. Дальнейшее лечение должно
быть симптоматическим.
Форма выпуска и упаковка
По
5 мл препарата помещают в ампулы бесцветного стекла или по 5 или 10
мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные
резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачками и
закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По
5 ампул или по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в пачку из
картона.
Условия хранения
Хранить
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Не
замораживать!
Примечание:
В случае образования осадка под воздействием низких температур
раствор перед использованием следует нагреть до 60°С, энергично
встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры.
Хранить
в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2
года
Не
применять лекарственное средство по истечении срока годности,
указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
EBEWE
Pharma
Ges.m.b.H.
Nfg.KG
А
-4866 Унтерах, Австрия, Европа
Наименование
и страна владельца регистрационного удостоверения
EBEWE
Pharma
Ges.m.b.H.
Nfg.KG,
Австрия
Адрес
организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара)
Филиал
Новартис Фарма Сервисез АГ, в Республике Казахстан
Алматы
, ул. Жамакаева, 155 А,
Тел.:
(727) 258-12-91
Факс:
(727) 250- 64- 63
e-mal:
http://leknet.lek.si
023724871477977101_ru.doc | 78.5 кб |
181709511477978261_kz.doc | 96 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Фторурацил
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Фторурацил
-
Противопоказания
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Фторурацил
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Фторурацил
Структурная формула
Русское название
Фторурацил
Английское название
Fluorouracil
Латинское название
Phthoruracilum (род. Phthoruracili)
Химическое название
5-Фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион (и в виде натриевой соли)
Брутто формула
C4H3FN2O2
Фармакологическая группа вещества Фторурацил
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
C15 Злокачественное новообразование пищевода
-
C16 Злокачественное новообразование желудка
-
C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
-
C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
-
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
-
C22.0 Печеночноклеточный рак
-
C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
-
C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
-
C50 Злокачественные новообразования молочной железы
-
C51 Злокачественное новообразование вульвы
-
C53 Злокачественное новообразование шейки матки
-
C56 Злокачественное новообразование яичника
-
C60 Злокачественное новообразование полового члена
-
C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
-
C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
-
C74 Злокачественное новообразование надпочечника
-
C76.0 Головы, лица и шеи
Код CAS
51-21-8
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое, цитостатическое.
Характеристика
Кристаллический порошок от белого до практически белого цвета, практически без запаха. Разлагается при температуре около 282 °C. Слабо растворим в воде и спирте и практически нерастворим в хлороформе и эфире. Молекулярная масса 130,08 г/моль.
Фармакология
Механизм действия
По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.
Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.
Фармакокинетика
После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T1/2 около 10–20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя Vd, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 ч. Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности — от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.
Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч. Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за его деградацию.
Исследования на клеточных культурах
Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.
Исследования на животных
У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30–70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда Css возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение Css до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.
Доклинические исследования
Острая токсичность
Вид | Количество | Путь введения | Среднее значение LD50, мг/кг | Пол |
Мышь | 3–6 | Внутрибрюшинно | 340 | Женский |
Морская свинка | 5 | В/в | 25,5 | Мужской |
Подострая токсичность
Мышам вводили фторурацил путем в/в инъекции в дозах 33, 66, 134 и 200 мг/кг ежедневно в течение 1, 2, 3 или 4 дней подряд. У групп по 5 мышей оценивали гематологические, гистологические и биохимические параметры в дни 1, 3, 6, 10, 14 и 21 после введения. Значения LD10 для 1, 2, 3 и 4 последовательных суточных доз составляли 200, 162, 61 и 39 мг/кг/доза соответственно. Подсчет ретикулоцитов выявил подавление функции костного мозга в течение 2 дней после начальной дозы, за которым последовала дозозависимая задержка возврата к нормальному количеству ретикулоцитов. На 10-й день после введения произошло максимальное снижение уровня эритроцитов. Периферическая лейкопения характеризовалась как гранулоцитопенией, так и лимфопенией. Тяжесть и время восстановления зависели от дозы.
Введение фторурацила влияло на соотношение миелоидных и эритроидных клеток-предшественниц. Соотношение миелоидных и эритроидных клеток было выше нормы на 1-й день введения, но восстанавливалось примерно на 6-й день, что указывает на возобновление эритроидной и миелоидной пролиферации. Дозозависимая потеря массы тела от 6 до 22% достигала максимального снижения на 3-й день и не зависела от дозы. Все выжившие восстановили свой потерянный вес к 21-му дню.
Клинические эффекты химиотерапии ничем не проявлялись. Повреждение ЖКТ было наиболее распространенным, вызванным ЛС поражением, выявленным при гистологическом исследовании. Однократная доза фторурацила вызвала кратковременный эпизод легкого изменения эпителия кишечника на 3-й день. После 3 последовательных доз токсичность явно зависела от дозы, что проявлялось степенью и тяжестью эпителиальной гиперплазии и атрофии ворсинок в тонкой кишке. Поражения наблюдались у 0, 20, 40, 80 и 100% животных, получавших 0, 33, 66, 134 и 200 мг/кг фторурацила соответственно в трех последовательных ежедневных дозах.
Кардиологические исследования
У анестезированных морских свинок с открытой грудной клеткой после в/в введения фторурацила наблюдались изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии. Частота аномалий ЭКГ через 3 ч у семи животных, получавших дозу 60 мг/кг, составила 100%, в то время как у животных, получавших 30 мг/кг, — 44% (4 из 10 животных). При дозе от 10 до 20 мг/кг изменений ЭКГ не наблюдалось. Истощение высокоэнергетических фосфатных соединений миокарда желудочков, наблюдаемое в результате исследований биохимии тканей, отражает действие фторурацила на цикл трикарбоновых кислот.
Репродуктивная токсичность
Тератогенный эффект фторурацила изучали на куриных эмбрионах в течение первых четырех дней развития. Инъекция фторурацила в желточный мешок приводила к специфическим и воспроизводимым аномалиям развития, которые менялись в зависимости от продолжительности инъекции.
Тератологические эффекты наблюдались у плодов хомяка, когда самка получала однократную в/м инъекцию фторурацила (от 3 до 9 мг) между 8-м и 11-м днями беременности. Частота пороков развития была связана с дозой и продолжительностью введения. По мере развития органогенеза появление эмбрионов с уродствами наблюдалось при более высоких дозах фторурацила. Общая частота пороков развития была самой высокой на 9-й день (78%). Фторурацил был высокотоксичен для эмбриона между 8-м и 11-м днями беременности с высокой скоростью резорбции на 9–11-й день.
В/в введение фторурацила в дозе 40 мг/кг беременным мышам-альбиносам на 10-й день беременности приводило к летальности эмбрионов в 96,3% случаев и порокам развития у выживших плодов в 100% случаев.
Клинические исследования
Не выявлено определенного влияния фторурацила на иммунные функции у 12 пациентов, страдавших диссеминированным раком, о чем свидетельствовали количество Т- или В-клеток, функция В-клеток, уровни Ig в сыворотке крови или титры ABO-антител. Однако фторурацил, по-видимому, влиял на функцию Т-клеток.
Применение вещества Фторурацил
Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы; лечение рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.
Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.
Рак молочной железы
Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин, циклофосфамид + эпирубицин, циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон, циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях, а также в качестве вспомогательного средства).
Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.
Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов, отрицательных по рецепторам эстрогенов, с добавлением тамоксифена у пациентов, положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.
Рак желудка
Фторурацил + доксорубицин + митомицин.
Рак поджелудочной железы
Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.
Рак мочевого пузыря
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.
Рак предстательной железы
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.
Рак головы и шеи
Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.
Рак яичника
Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.
Колоректальный рак
Сравнение, проведенное у пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию, показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например, семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.
Отсутствуют исследования, показывающие, что злокачественная меланома, карцинома почек, лейкозы и лимфомы, саркомы мягких тканей и костей, бронхогенная карцинома, опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.
Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.
Противопоказания
Ослабленные пациенты или пациенты с плохим питанием, угнетенной функцией костного мозга после лучевой терапии или терапии другими противоопухолевыми ЛС, или потенциально серьезными инфекциями, или с известной гиперчувствительностью к фторурацилу; проведение инъекции в течение 4 нед после лечения бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами (бривудин, соривудин и их аналоги являются сильными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающей фторурацил); пациенты с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (тестирование на дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы следует рассмотреть до начала лечения, основываясь на местной доступности и действующих рекомендациях).
Применение при беременности и кормлении грудью
Фторурацил обладает тератогенным действием на животных, и его не следует применять во время беременности, особенно в I триместре, если только потенциальная польза для пациентки не перевешивает риски.
Поскольку мутагенность фторурацила не оценивалась, необходимо учитывать ее возможные последствия для мужчин и женщин.
Неизвестно, выделяется ли фторурацил с грудным молоком. Поскольку фторурацил ингибирует синтез ДНК, РНК и белка, противопоказано кормление грудью во время его применения.
Побочные действия вещества Фторурацил
Основные токсические эффекты фторурацила проявляются на нормальных, быстро пролиферирующих тканях, особенно в костном мозге и слизистой оболочке ЖКТ. Часто отмечаются стоматит и эзофагофарингит (может привести к шелушению и изъязвлению), диарея, анорексия и рвота.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в комбинации с другими ЛС, которые, как известно, ассоциируются с этими побочными реакциями.
Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис, септический шок, нейтропенический сепсис, пневмония, суперинфекция, инфекция мочевыводящих путей, флегмона. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в результате сепсиса и септического шока.
Гематологические эффекты: миелосупрессия почти постоянно сопровождает курс адекватной терапии фторурацилом. Снижение числа лейкоцитов обычно впервые наблюдается между 9-м и 14-м днем после первого курса лечения, причем максимальное снижение наблюдается в течение третьей недели, хотя иногда задерживается как минимум на 25 дней. К 30-му дню число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы. Также могут возникать тромбоцитопения, гранулоцитопения и панцитопения. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в случае гранулоцитопении и панцитопении.
Гемолитико-уремическое состояние низкой степени тяжести, усугубляемое переливаниями крови, было связано с длительной терапией комбинацией фторурацил + митомицин.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция и повышенная чувствительность. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода у пациентов, получавших несколько режимов химиотерапии.
Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.
Нарушения психики: спутанность сознания, дезориентация, эйфорическое настроение.
Со стороны сосудов: кровотечение, тромбофлебит. Сообщалось о некоторых смертельных случаях кровотечения.
Со стороны ЖКТ: анорексия и тошнота являются одними из самых ранних побочных эффектов во время курса терапии и обычно возникают в течение первой недели. За этими реакциями быстро следуют стоматит и диарея, которые являются надежными предупреждающими сигналами о том, что была введена достаточная доза. Также сообщалось о случаях развития эзофагита. Отмечался синдром Мэллори-Вейсса после в/в введения фторурацила в составе комбинированной химиотерапии. Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, язвы ЖКТ, мелены. Имеются случаи смертельного исхода в случае желудочно-кишечного кровотечения.
Дерматологические эффекты: алопеция и дерматит наблюдаются в значительном числе случаев, и пациенты должны быть проинформированы об этом последствии лечения. Алопеция обратима. Дерматит часто представляет собой зудящую пятнисто-папулезную сыпь, обычно появляющуюся на конечностях и реже на туловище. Обычно она обратима и поддается симптоматическому лечению. Также были отмечены сухость кожи и образование трещин.
Введение фторурацила было связано с возникновением синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Непрерывная инфузия фторурацила может увеличить частоту и тяжесть ладонно-подошвенной эритродизестезии. Этот синдром характеризуется ощущением покалывания в руках и ногах, которое может прогрессировать в течение следующих нескольких дней до боли при удержании предметов или ходьбе. Ладони и подошвы становятся симметрично опухшими и эритематозными с болезненностью дистальных фаланг, возможно, сопровождающейся шелушением. За прерыванием терапии следует постепенное разрешение в течение 5–7 дней. Сообщалось, что дополнительное пероральное применение пиридоксина предотвращает или устраняет такие симптомы.
Иногда может возникать реакция светочувствительности, проявляющаяся эритемой или повышенной пигментацией кожи, а также изменениями ногтей, включая исчерченность или выпадение ногтей и изменение цвета вен вблизи мест инъекций.
Неврологические эффекты: сообщалось о некоторых спорадических случаях развития лейкоэнцефалопатии с появлением различных неврологических симптомов, таких как снижение внимания, возбуждение и дезориентация, снижение памяти. Обычно лейкоэнцефалопатия разрешается благополучно в течение нескольких дней после прекращения применения фторурацила. Сообщалось о головной боли и нистагме.
Со стороны органа зрения: сообщалось о случаях светобоязни, нарушения зрения и приобретенного дакриостеноза.
Со стороны ССС: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, стенокардия, нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда. Следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Другие побочные реакции: боли в груди, которые варьируют от легкой стенокардии до очень сильной боли, неотличимой от боли при инфаркте миокарда. Это может повториться при последующих дозах фторурацила. Сообщалось о развитии лихорадки.
Менее чем у 1% пациентов, получающих фторурацил, может наблюдаться атаксия или другие проявления острого мозжечкового синдрома из-за нейротоксичности препарата, хотя частота увеличивается, когда используются высокие дозы или интенсивные ежедневные режимы. Дисфункция полностью обратима и может не возникнуть при повторном введении. Были отмечены глазодвигательные нарушения, связанные с нейротоксичностью и выражающиеся в первую очередь в виде слабости конвергенции и дивергенции.
Сообщалось о чрезмерном слезотечении, которое постепенно появляется после лечения фторурацилом и сохраняется на протяжении всего курса лечения.
Взаимодействие
Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.
Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5′-фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.
Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.
Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.
Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.
У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP2C9 фторурацилом.
Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.
Передозировка
Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1–1,2 г/м2/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.
Лечение: применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита, лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов, тромбоцитопении, непреодолимой рвоты, диареи, изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.
Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.
Способ применения и дозы
В/в, в/а, путем в/в инфузии или инъекции, соблюдая осторожность, чтобы избежать экстравазации. Дозировка обычно зависит от веса пациента, для получения оптимального терапевтического результата с минимальными побочными эффектами дозировка должна основываться на клинической и гематологической реакции и переносимости пациента.
Меры предосторожности
Фторурацил должен назначаться только врачом или применяться под наблюдением врача, который хорошо знаком с применением сильных антиметаболитов.
Фторурацил необходимо применять с особой осторожностью у пациентов групп высокого риска, которые недавно перенесли операцию, имели в анамнезе облучение в высоких дозах областей, содержащих костный мозг (в т.ч. таз, позвоночник, ребра), или ранее применяли другое химиотерапевтическое средство, вызывающее миелосупрессию, имеют широко распространенное поражение костного мозга метастазами опухолей, или у которых нарушена функция печени или почек. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают инфекции. Вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, как локализованные, так и системные, могут быть связаны с применением фторурацила в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными ЛС. Эти инфекции могут протекать в легкой форме, но могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными.
Лечение фторурацилом может усилить некроз, вызванный радиацией.
Тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанная с применением фторурацила, объясняется дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Отсутствие этого катаболического фермента, по-видимому, приводит к длительному выведению фторурацила. Особое внимание следует уделять статусу дигидропиримидиндегидрогеназы при оценке пациентов, испытывающих токсичность, связанную с фторурацилом. Ни одна доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы.
Пациенты, получающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно проходить тестирование из-за возможности повышения уровня фенитоина в плазме крови.
Тяжелая токсичность и летальный исход более вероятны у пациентов групп высокого риска, но иногда отмечаются у пациентов, находящихся в относительно хорошем состоянии. Любая форма терапии, которая усиливает стресс пациента, нарушает усвоение питательных веществ или угнетает функцию костного мозга, увеличит токсичность фторурацила.
Фторурацил — цитотоксический препарат с небольшим запасом безопасности. Пациент должен быть проинформирован, что терапевтический ответ вряд ли наступит без каких-либо признаков токсичности.
Перед каждой дозой рекомендуется проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также контролировать гематологический статус во время терапии.
Следует рассмотреть вопрос о немедленной приостановке терапии фторурацилом при появлении любого из следующих признаков:
— стоматит или эзофагофарингит (при первых видимых признаках небольших изъязвлений на внутреннем краю губ);
— непреодолимая рвота;
— диарея (жидкий стул или частые дефекации);
— изъязвление ЖКТ;
— кровотечение любой локализации;
— лейкопения (число лейкоцитов <3500/мм3) или быстрое снижение количества лейкоцитов;
— гранулоцитопения (<1500 мм3);
— тромбоцитопения (число тромбоцитов <100000/мм3).
Применение фторурацила следует возобновить только тогда, когда у пациента исчезнут вышеуказанные признаки.
Фторурацил следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и желтухой.
У некоторых пациентов могут возникнуть реакции светочувствительности после применения фторурацила, поэтому рекомендуется предупредить пациентов о необходимости избегать длительного воздействия солнечного света.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в составе комбинированной терапии.
Иммунодепрессия/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим химиотерапевтические ЛС, включая фторурацил, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. У пациентов, получающих фторурацил, необходимо избегать применения живых вакцин. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.
ССС. Сообщалось о развитии кардиогенного шока, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, стенокардии, нарушениях ЭКГ, инфаркте миокарда и перикардите после применения фторурацила. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения, и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Источники информации
Product monograph, 2022.
Торговые названия с действующим веществом Фторурацил
Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
---|---|
Фторурацил-ЛЭНС® |
от 1785.00 до 1795.00 |
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Фторурацил (раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения, 50 мг/мл)
Дата последней актуализации: 08.04.2022
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Владелец РУ
- Условия хранения
- Срок годности
- Источники информации
- Фармакологическая группа
- Характеристика
- Фармакология
- Показания к применению
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Способ применения и дозы
- Меры предосторожности
- Аналоги (синонимы) препарата Фторурацил
Действующее вещество
ATX
Владелец РУ
Фармасинтез-Норд АО
Условия хранения
раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения 50 мг/мл флакон —
В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C.
раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения 50 мг/мл флакон —
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Product monograph, 2022.
Фармакологическая группа
Характеристика
Кристаллический порошок от белого до практически белого цвета, практически без запаха. Разлагается при температуре около 282 °C. Слабо растворим в воде и спирте и практически нерастворим в хлороформе и эфире. Молекулярная масса 130,08 г/моль.
Фармакология
Механизм действия
По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.
Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.
Фармакокинетика
После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T1/2 около 10–20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя Vd, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 ч. Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности — от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.
Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч. Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за его деградацию.
Исследования на клеточных культурах
Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.
Исследования на животных
У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30–70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда Css возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение Css до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.
Доклинические исследования
Острая токсичность
Вид | Количество | Путь введения | Среднее значение LD50, мг/кг | Пол |
Мышь | 3–6 | Внутрибрюшинно | 340 | Женский |
Морская свинка | 5 | В/в | 25,5 | Мужской |
Подострая токсичность
Мышам вводили фторурацил путем в/в инъекции в дозах 33, 66, 134 и 200 мг/кг ежедневно в течение 1, 2, 3 или 4 дней подряд. У групп по 5 мышей оценивали гематологические, гистологические и биохимические параметры в дни 1, 3, 6, 10, 14 и 21 после введения. Значения LD10 для 1, 2, 3 и 4 последовательных суточных доз составляли 200, 162, 61 и 39 мг/кг/доза соответственно. Подсчет ретикулоцитов выявил подавление функции костного мозга в течение 2 дней после начальной дозы, за которым последовала дозозависимая задержка возврата к нормальному количеству ретикулоцитов. На 10-й день после введения произошло максимальное снижение уровня эритроцитов. Периферическая лейкопения характеризовалась как гранулоцитопенией, так и лимфопенией. Тяжесть и время восстановления зависели от дозы.
Введение фторурацила влияло на соотношение миелоидных и эритроидных клеток-предшественниц. Соотношение миелоидных и эритроидных клеток было выше нормы на 1-й день введения, но восстанавливалось примерно на 6-й день, что указывает на возобновление эритроидной и миелоидной пролиферации. Дозозависимая потеря массы тела от 6 до 22% достигала максимального снижения на 3-й день и не зависела от дозы. Все выжившие восстановили свой потерянный вес к 21-му дню.
Клинические эффекты химиотерапии ничем не проявлялись. Повреждение ЖКТ было наиболее распространенным, вызванным ЛС поражением, выявленным при гистологическом исследовании. Однократная доза фторурацила вызвала кратковременный эпизод легкого изменения эпителия кишечника на 3-й день. После 3 последовательных доз токсичность явно зависела от дозы, что проявлялось степенью и тяжестью эпителиальной гиперплазии и атрофии ворсинок в тонкой кишке. Поражения наблюдались у 0, 20, 40, 80 и 100% животных, получавших 0, 33, 66, 134 и 200 мг/кг фторурацила соответственно в трех последовательных ежедневных дозах.
Кардиологические исследования
У анестезированных морских свинок с открытой грудной клеткой после в/в введения фторурацила наблюдались изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии. Частота аномалий ЭКГ через 3 ч у семи животных, получавших дозу 60 мг/кг, составила 100%, в то время как у животных, получавших 30 мг/кг, — 44% (4 из 10 животных). При дозе от 10 до 20 мг/кг изменений ЭКГ не наблюдалось. Истощение высокоэнергетических фосфатных соединений миокарда желудочков, наблюдаемое в результате исследований биохимии тканей, отражает действие фторурацила на цикл трикарбоновых кислот.
Репродуктивная токсичность
Тератогенный эффект фторурацила изучали на куриных эмбрионах в течение первых четырех дней развития. Инъекция фторурацила в желточный мешок приводила к специфическим и воспроизводимым аномалиям развития, которые менялись в зависимости от продолжительности инъекции.
Тератологические эффекты наблюдались у плодов хомяка, когда самка получала однократную в/м инъекцию фторурацила (от 3 до 9 мг) между 8-м и 11-м днями беременности. Частота пороков развития была связана с дозой и продолжительностью введения. По мере развития органогенеза появление эмбрионов с уродствами наблюдалось при более высоких дозах фторурацила. Общая частота пороков развития была самой высокой на 9-й день (78%). Фторурацил был высокотоксичен для эмбриона между 8-м и 11-м днями беременности с высокой скоростью резорбции на 9–11-й день.
В/в введение фторурацила в дозе 40 мг/кг беременным мышам-альбиносам на 10-й день беременности приводило к летальности эмбрионов в 96,3% случаев и порокам развития у выживших плодов в 100% случаев.
Клинические исследования
Не выявлено определенного влияния фторурацила на иммунные функции у 12 пациентов, страдавших диссеминированным раком, о чем свидетельствовали количество Т- или В-клеток, функция В-клеток, уровни Ig в сыворотке крови или титры ABO-антител. Однако фторурацил, по-видимому, влиял на функцию Т-клеток.
Показания к применению
Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы; лечение рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.
Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.
Рак молочной железы
Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин, циклофосфамид + эпирубицин, циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон, циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях, а также в качестве вспомогательного средства).
Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.
Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов, отрицательных по рецепторам эстрогенов, с добавлением тамоксифена у пациентов, положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.
Рак желудка
Фторурацил + доксорубицин + митомицин.
Рак поджелудочной железы
Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.
Рак мочевого пузыря
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.
Рак предстательной железы
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.
Рак головы и шеи
Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.
Рак яичника
Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.
Колоректальный рак
Сравнение, проведенное у пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию, показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например, семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.
Отсутствуют исследования, показывающие, что злокачественная меланома, карцинома почек, лейкозы и лимфомы, саркомы мягких тканей и костей, бронхогенная карцинома, опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.
Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
- C15 Злокачественное новообразование пищевода
- C16 Злокачественное новообразование желудка
- C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
- C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C51 Злокачественное новообразование вульвы
- C53 Злокачественное новообразование шейки матки
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C60 Злокачественное новообразование полового члена
- C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
- C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
- C76 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций
Противопоказания
Ослабленные пациенты или пациенты с плохим питанием, угнетенной функцией костного мозга после лучевой терапии или терапии другими противоопухолевыми ЛС, или потенциально серьезными инфекциями, или с известной гиперчувствительностью к фторурацилу; проведение инъекции в течение 4 нед после лечения бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами (бривудин, соривудин и их аналоги являются сильными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающей фторурацил); пациенты с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (тестирование на дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы следует рассмотреть до начала лечения, основываясь на местной доступности и действующих рекомендациях).
Применение при беременности и кормлении грудью
Фторурацил обладает тератогенным действием на животных, и его не следует применять во время беременности, особенно в I триместре, если только потенциальная польза для пациентки не перевешивает риски.
Поскольку мутагенность фторурацила не оценивалась, необходимо учитывать ее возможные последствия для мужчин и женщин.
Неизвестно, выделяется ли фторурацил с грудным молоком. Поскольку фторурацил ингибирует синтез ДНК, РНК и белка, противопоказано кормление грудью во время его применения.
Побочные действия
Основные токсические эффекты фторурацила проявляются на нормальных, быстро пролиферирующих тканях, особенно в костном мозге и слизистой оболочке ЖКТ. Часто отмечаются стоматит и эзофагофарингит (может привести к шелушению и изъязвлению), диарея, анорексия и рвота.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в комбинации с другими ЛС, которые, как известно, ассоциируются с этими побочными реакциями.
Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис, септический шок, нейтропенический сепсис, пневмония, суперинфекция, инфекция мочевыводящих путей, флегмона. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в результате сепсиса и септического шока.
Гематологические эффекты: миелосупрессия почти постоянно сопровождает курс адекватной терапии фторурацилом. Снижение числа лейкоцитов обычно впервые наблюдается между 9-м и 14-м днем после первого курса лечения, причем максимальное снижение наблюдается в течение третьей недели, хотя иногда задерживается как минимум на 25 дней. К 30-му дню число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы. Также могут возникать тромбоцитопения, гранулоцитопения и панцитопения. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в случае гранулоцитопении и панцитопении.
Гемолитико-уремическое состояние низкой степени тяжести, усугубляемое переливаниями крови, было связано с длительной терапией комбинацией фторурацил + митомицин.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция и повышенная чувствительность. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода у пациентов, получавших несколько режимов химиотерапии.
Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.
Нарушения психики: спутанность сознания, дезориентация, эйфорическое настроение.
Со стороны сосудов: кровотечение, тромбофлебит. Сообщалось о некоторых смертельных случаях кровотечения.
Со стороны ЖКТ: анорексия и тошнота являются одними из самых ранних побочных эффектов во время курса терапии и обычно возникают в течение первой недели. За этими реакциями быстро следуют стоматит и диарея, которые являются надежными предупреждающими сигналами о том, что была введена достаточная доза. Также сообщалось о случаях развития эзофагита. Отмечался синдром Мэллори-Вейсса после в/в введения фторурацила в составе комбинированной химиотерапии. Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, язвы ЖКТ, мелены. Имеются случаи смертельного исхода в случае желудочно-кишечного кровотечения.
Дерматологические эффекты: алопеция и дерматит наблюдаются в значительном числе случаев, и пациенты должны быть проинформированы об этом последствии лечения. Алопеция обратима. Дерматит часто представляет собой зудящую пятнисто-папулезную сыпь, обычно появляющуюся на конечностях и реже на туловище. Обычно она обратима и поддается симптоматическому лечению. Также были отмечены сухость кожи и образование трещин.
Введение фторурацила было связано с возникновением синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Непрерывная инфузия фторурацила может увеличить частоту и тяжесть ладонно-подошвенной эритродизестезии. Этот синдром характеризуется ощущением покалывания в руках и ногах, которое может прогрессировать в течение следующих нескольких дней до боли при удержании предметов или ходьбе. Ладони и подошвы становятся симметрично опухшими и эритематозными с болезненностью дистальных фаланг, возможно, сопровождающейся шелушением. За прерыванием терапии следует постепенное разрешение в течение 5–7 дней. Сообщалось, что дополнительное пероральное применение пиридоксина предотвращает или устраняет такие симптомы.
Иногда может возникать реакция светочувствительности, проявляющаяся эритемой или повышенной пигментацией кожи, а также изменениями ногтей, включая исчерченность или выпадение ногтей и изменение цвета вен вблизи мест инъекций.
Неврологические эффекты: сообщалось о некоторых спорадических случаях развития лейкоэнцефалопатии с появлением различных неврологических симптомов, таких как снижение внимания, возбуждение и дезориентация, снижение памяти. Обычно лейкоэнцефалопатия разрешается благополучно в течение нескольких дней после прекращения применения фторурацила. Сообщалось о головной боли и нистагме.
Со стороны органа зрения: сообщалось о случаях светобоязни, нарушения зрения и приобретенного дакриостеноза.
Со стороны ССС: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, стенокардия, нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда. Следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Другие побочные реакции: боли в груди, которые варьируют от легкой стенокардии до очень сильной боли, неотличимой от боли при инфаркте миокарда. Это может повториться при последующих дозах фторурацила. Сообщалось о развитии лихорадки.
Менее чем у 1% пациентов, получающих фторурацил, может наблюдаться атаксия или другие проявления острого мозжечкового синдрома из-за нейротоксичности препарата, хотя частота увеличивается, когда используются высокие дозы или интенсивные ежедневные режимы. Дисфункция полностью обратима и может не возникнуть при повторном введении. Были отмечены глазодвигательные нарушения, связанные с нейротоксичностью и выражающиеся в первую очередь в виде слабости конвергенции и дивергенции.
Сообщалось о чрезмерном слезотечении, которое постепенно появляется после лечения фторурацилом и сохраняется на протяжении всего курса лечения.
Взаимодействие
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963
Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.
Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5′-фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.
Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.
Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.
Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.
У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP2C9 фторурацилом.
Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.
Передозировка
Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1–1,2 г/м2/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.
Лечение: применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита, лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов, тромбоцитопении, непреодолимой рвоты, диареи, изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.
Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo
В/в, в/а, путем в/в инфузии или инъекции, соблюдая осторожность, чтобы избежать экстравазации. Дозировка обычно зависит от веса пациента, для получения оптимального терапевтического результата с минимальными побочными эффектами дозировка должна основываться на клинической и гематологической реакции и переносимости пациента.
Меры предосторожности
Фторурацил должен назначаться только врачом или применяться под наблюдением врача, который хорошо знаком с применением сильных антиметаболитов.
Фторурацил необходимо применять с особой осторожностью у пациентов групп высокого риска, которые недавно перенесли операцию, имели в анамнезе облучение в высоких дозах областей, содержащих костный мозг (в т.ч. таз, позвоночник, ребра), или ранее применяли другое химиотерапевтическое средство, вызывающее миелосупрессию, имеют широко распространенное поражение костного мозга метастазами опухолей, или у которых нарушена функция печени или почек. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают инфекции. Вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, как локализованные, так и системные, могут быть связаны с применением фторурацила в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными ЛС. Эти инфекции могут протекать в легкой форме, но могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными.
Лечение фторурацилом может усилить некроз, вызванный радиацией.
Тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанная с применением фторурацила, объясняется дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Отсутствие этого катаболического фермента, по-видимому, приводит к длительному выведению фторурацила. Особое внимание следует уделять статусу дигидропиримидиндегидрогеназы при оценке пациентов, испытывающих токсичность, связанную с фторурацилом. Ни одна доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы.
Пациенты, получающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно проходить тестирование из-за возможности повышения уровня фенитоина в плазме крови.
Тяжелая токсичность и летальный исход более вероятны у пациентов групп высокого риска, но иногда отмечаются у пациентов, находящихся в относительно хорошем состоянии. Любая форма терапии, которая усиливает стресс пациента, нарушает усвоение питательных веществ или угнетает функцию костного мозга, увеличит токсичность фторурацила.
Фторурацил — цитотоксический препарат с небольшим запасом безопасности. Пациент должен быть проинформирован, что терапевтический ответ вряд ли наступит без каких-либо признаков токсичности.
Перед каждой дозой рекомендуется проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также контролировать гематологический статус во время терапии.
Следует рассмотреть вопрос о немедленной приостановке терапии фторурацилом при появлении любого из следующих признаков:
— стоматит или эзофагофарингит (при первых видимых признаках небольших изъязвлений на внутреннем краю губ);
— непреодолимая рвота;
— диарея (жидкий стул или частые дефекации);
— изъязвление ЖКТ;
— кровотечение любой локализации;
— лейкопения (число лейкоцитов <3500/мм3) или быстрое снижение количества лейкоцитов;
— гранулоцитопения (<1500 мм3);
— тромбоцитопения (число тромбоцитов <100000/мм3).
Применение фторурацила следует возобновить только тогда, когда у пациента исчезнут вышеуказанные признаки.
Фторурацил следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и желтухой.
У некоторых пациентов могут возникнуть реакции светочувствительности после применения фторурацила, поэтому рекомендуется предупредить пациентов о необходимости избегать длительного воздействия солнечного света.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в составе комбинированной терапии.
Иммунодепрессия/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим химиотерапевтические ЛС, включая фторурацил, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. У пациентов, получающих фторурацил, необходимо избегать применения живых вакцин. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.
ССС. Сообщалось о развитии кардиогенного шока, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, стенокардии, нарушениях ЭКГ, инфаркте миокарда и перикардите после применения фторурацила. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения, и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Регистрационный номер:
П N015232/01
Торговое название препарата:
5-Фторурацил-Эбеве
Международное непатентованное название:
Фторурацил
Лекарственная форма:
концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл.
Состав:
1 мл раствора содержит:
Активные вещества: фторурацил 50 мг.;
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 14,7 мг, вода для инъекций — 966,7 мг
Описание:
Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство (антиметаболит).
КодАТХ: L01BC02
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая тем самым деление опухолевых клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат. 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты, путем включения 5-фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка.
Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка). В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта.
Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.
Фармакокинетика
После внутривенного или внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80 %. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше, чем фторурацила, и неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Через 3 ч после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно легкими в виде двуокиси углерода (60-80 %). Около 7-20 % препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 ч (90 % из этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин. Незначительное количество фторурацила выделяется с желчью.
Показания к применению
Монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами при раке толстой и прямой кишки, раке молочной железы, раке пищевода, раке желудка, раке поджелудочной железы, первичном раке печени, раке яичников, раке шейки матки, раке мочевого пузыря, злокачественных опухолях головы и шеи, раке предстательной железы, раке надпочечников, раке полового члена, раке вульвы, карциноидных опухолях.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;
- выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
- угнетение костно-мозгового кроветворения;
- активное кровотечение;
- стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта;
- псевдомебранозный энтероколит;
- острая тяжелая инфекция (в том числе Herpes Zoster, ветряная оспа);
- выраженное нарушение функции печени;
- выраженное нарушение функции почек;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст;
- комбинация с ингибиторами дигидропиримидин дегидрогеназы (бривудин, соривудин), недостаточность дигидропиримидин дегидрогеназы;
- ослабленные пациенты.
Меры предосторожности при применении
С осторожностью препарат применяют у пациентов с почечной недостаточностью; печеночной недостаточностью; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией.
Применение при беременности и в период лактации
5-фторурацил относится к препаратам категории D.
Контролируемых исследований по применению 5-фторурацила у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик 5-фторурацила, можно предположить, что при назначении беременным женщинам 5-фторурацил может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение 5-фторурацила сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. 5-фторурацил следует считать потенциальным тератогеном для человека.
Во время беременности применять 5-фторурацил не следует. Если 5-фторурацил назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение 5-фторурацилом только при условии применения надежной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли 5-фторурацил и ее метаболиты с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения 5-фторурацила кормящей матери следует избегать, или в период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости применяется ли 5-фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.
Суточная доза 5-фторурацила не должна превышать 1 г.
Рекомендуются следующие дозы и режимы:
- 500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами — 4 недели;
- 600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;
- 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;
- 1 г/м2 /сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течении 96-120 часов.
При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.
Побочное действие
По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны системы крови к лимфатической системы
очень часто: миелосупрессия (дозолимитирующая), нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения.
Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения.
Со стороны иммунной системы
очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний;
редко: генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок;
частота неизвестна: развитие вторичных инфекций, сепсис.
Эндокринные нарушения
частота неизвестна: повышение общего тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в плазме крови, без повышения содержания свободного Т4 и тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза.
Со стороны питания и обмена веществ
очень часто: гиперурикемия.
Со стороны нервной системы
нечасто: нистагм, головная боль, вертиго, транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит;
очень редко: лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушение речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (поле применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидин дегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или циспластином).
Со стороны органов чувств
нечасто: конъюктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз(-а), нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).
Со стороны сердечно-сосудистой системы
очень часто: ишемические изменения на ЭКГ; часто: боли в области сердца;
нечасто: аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, снижение артериального давления, кардиогенный шок, сердечная недостаточность;
редко: нарушение периферического, церебрального кровообращения, синдром Рейно, тромбофлебит, тромбоэмболия;
очень редко: стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть.
Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения
очень часто: носовое кровотечение, бронхоспазм, кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы
очень часто: снижение аппетита, воспаление и/или изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), диарея, тошнота, рвота, анорексия;
нечасто: обезвоживание, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, повреждение клеток печени, нарушение функции печени;
очень редко: холецистит, некроз печени (в том числе с летальным исходом);
частота неизвестна: изжога, изменение вкуса.
Со стороны мочеполовой системы
нечасто: почечная недостаточность, обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: алопеция (обратимая), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, опухания и шелушения кожи);
нечасто: гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, сыпь, телеангиоэктазии, изменение (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация;
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость;
частота неизвестна: тромбофлебит в месте введения.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).
Лечение симптоматическое. Специфический антидот к фторурацилу не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальной терапии, необходимо корректировать водно-электролитный баланс. Мониторинг клинического анализа крови необходимо проводить регулярно на протяжении 4-х недель после передозировки препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение с летальным исходом возникало при применении 600 мг/м2 фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю, в комбинации с кальция фолинатом.
Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.
При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность первой.
При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.
При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.
При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних. При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила.
Поэтому интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости, перед началом терапии рекомендуется определение активности фермента дигидропиримидин дегидрогеназы.
При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.
Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазепоксид, дисулъфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.
Левамизол может усиливать гепатстоксичность фторурацила.
Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.
Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.
Тиазидные диуретики могут усиливать миелотоксичность фторурацила.
При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом.
У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифен увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.
При применении фторурацила возможны ложно-положительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндол уксусной кислоты в моче.
Особые указания
Лечение препаратом 5-фторурацил-Эбеве должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед применением раствора 5-фторурацил-Эбеве в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Если осадок не растворился, препарат необходимо утилизировать с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов. При адекватно подобранной терапии препаратом 5-фторурацил-Эбеве обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В процессе терапии препаратом 5-фторурацил-Эбеве необходимо не реже одного раза в неделю выполнять клинический анализ крови.
При появлении стоматита, диареи, кровотечения из желудочно-кишечного тракта или любой другой локализации, лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. При диареи легкой степени тяжести может быть достаточно применения только противодиарейных средств.
При значительном снижении массы тела, сниженной функции костного мозга, нарушении функции печени или почек, в ранний послеоперационный период (до 30 дней) после обширного хирургического вмешательства начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.
Поскольку при одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогиназы (бривудин, соривудин) значительно увеличивается токсичность фторурацила, необходим перерыв перед приемом препарата 5-фторурацил-Эбеве для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов, как минимум 4 недели.
При применении препарата 5-фторурацил-Эбеве возможно появление признаков кардиотоксичности. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, испытывающих боль в груди во время курсов лечения, или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.
До и вовремя терапии препаратом 5-фторурацил-Эбеве рекомендуется:
- ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта и глотки;
- выполнять клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови перед каждым применением препарата;
- корригировать водно-электролитный баланс;
- оценивать функцию печени (активность «печеночных» ферментов).
При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).
В период применения препарата 5-фторурацил-Эбеве противопоказано применение живых вакцин, а также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом 5-фторурацил-Эбеве и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
В связи с тем, что фторурацил обладает мутагенными и канцерогенными свойствами, разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Беременный персонал должен быть отстранен от работы с фторурацилом.
Сведения о возможном влиянии 5-фторурацил-Эбеве на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл.
По 5 мл или 10 мл в бесцветные стеклянные ампулы (тип 1, Евр. Ф.)
5 ампул помещают в открытый или закрытый блистер из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконы коричневого стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренные резиновыми пробками, под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными тефлоновыми крышками.
1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий 5-фторурацил-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ
А-4866, Унтерах, Австрия
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3