Флунол инструкция по применению в ветеринарии

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

1. Наименование лекарственного препарата для ветеринарного применения: Флунал 50 (Flunal 50).

Международное непатентованное наименование: флуниксин.

2. Лекарственная форма: раствор для инъекций.

Флунал 50 в 1 мл в качестве действующего вещества содержит флуниксина меглумин — 82,95 мг, (эквивалентно 50 мг флуниксина), а в качестве вспомогательных веществ фенол, диэтаноламин, динатрия эдетат, натрия формальдегидсульфоксилат, пропиленгликоль, хлористоводородная кислота, воду для инъекций.

3. По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость.

Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хранения — 3 года с даты производства.

После вскрытия флакона, лекарственный препарат должен быть использован в течение 28 суток, при соблюдении условий хранения.

Запрещается использование препарата после окончания срока его годности.

4. Флунал 50 выпускают расфасованным по 100 мл в стеклянных флаконах, герметично закрытых бромбутиловыми пробками, укрепленными алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками.

Каждый флакон с препаратом помешают в индивидуальную картонную пачку и снабжают инструкцией по применению.

5. Лекарственный препарат хранят в закрытой упаковке производителя в защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов, при температуре от 2 °С до 25 °С.

6. Флунал 50 следует хранить в недоступном для детей месте.

7. Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.

8. Условия отпуска: без рецепта ветеринарного врача.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

9. Флунал 50 относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам.

10. Флуниксин обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Основной механизм его действия основан на способности подавлять выработку циклооксигеназ (ЦОГ1, ЦОГ2), угнетая тем самым синтез простагландинов Е2, вызывающих воспаление, отек и боль.

При внутримышечном введении, флуниксин быстро всасывается и проникает во все органы и ткани, максимальная концентрация в крови достигается через 5-45 минут.

Несмотря на короткий период полувыведения (в среднем 2-8 часов), препарат куммулируется в месте воспаления, обеспечивая этим терапевтический эффект в течение 24 часов.

Флуниксин на 99% связывается с белками, метаболизируется в печени, из организма выводится преимущественно с фекалиями и частично с мочой.

Флунал 50 по степени воздействия на организм относится к умеренно опасным веществам (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРЕПАРАТА

11. Флунал 50 применяют в качестве жаропонижающего, анальгетического и противовоспалительного лекарственного препарата при острых воспалительных процессах и болевых синдромах у крупного рогатого скота, лошадей и свиней.

Крупному рогатому скоту Флунал 50 назначают в качестве средства вспомогательной терапии для лечения респираторных заболеваний (в том числе эмфиземы легких), диареи, мастита, заболеваний конечностей, болезней глаз, а также при других заболеваниях, сопровождающихся острым воспалительным процессом.

Лошадям Флунал 50 применяют при воспалительных процессах, для снятия болевого синдрома при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, коликах, после хирургических вмешательств, септического и эндотоксического шока, при острых воспалительных процессах в желудочно-кишечном тракте, а также в качестве жаропонижаюшего средства при бактериальных и вирусных инфекциях.

Свиньям Флунал 50 применяют в комплексной терапии при лечении респираторных заболеваний и ММА — синдрома.

12. Противопоказанием для применения препарата является индивидуальная повышенная чувствительность животного к компонентам препарата.

Запрещается применение лекарственного препарата животным с патологиями сердца, печени, почек, в случаях гиповолемии (за исключением эндотоксемии или септического шока), при риске желудочно-кишечного кровотечения.

Не допускать внутриаортального введения.

Флунал 50 следует применять с осторожностью при необходимости одновременного использования обшей анестезии.

13. При работе с препаратом Флунал 50 необходимо соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами.

По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.

При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаз, их необходимо немедленно промыть большим количеством воды.

Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует избегать прямого контакта с Флунал 50.

Пустые флаконы из-под препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).

14. Специальных исследований по применению препарата у беременных животных не проводилось.

Препарат не рекомендуется использовать жеребым кобылам и супоросным свиноматкам, а также поросятам массой меньше 6 кг.

15. Дозировка и способ введения зависит от вида животного и заболевания:

Крупный рогатый скот	В качестве вспомогательного средства при респираторных заболеваниях, острых маститах и других заболеваниях, сопровождающихся острым воспалением.	2 мл/45 кг массы животного (эквивалентно 2,2 мг флуниксина на кг массы животного) внутривенно или внутримышечно, один раз в день в течение 1-3 дней, но не более 5 последовательных дней.
Лошади	Заболевания опорно­двигательного аппарата.	1 мл/45 кг массы животного (эквивалентно 1,1 мг флуниксина на кг массы животного) внутривенно, один раз в день до снижения клинических признаков, но не более 5 последовательных дней.
Висцеральные боли при коликах.	1 мл/45 кг массы животного (эквивалентно 1,1 мг флуниксина на кг массы животного) внутривенно, однократно или двукратно в зависимости от клинического состояния.
При эндотоксемии или септическом шоке, вызванных заворотом желудка, нарушении кровообращения в желудочно­кишечном тракте.	0,5 мл/100 кг массы животного (эквивалентно 0,25 мг/кг массы животного) внутривенно, каждые 6-8 часов, но не более 5 введений.
Свиньи	В качестве вспомогательного средства при респираторных заболеваниях и ММА — синдроме	2 мл/45 кг массы животного (эквивалентно 2,2 мг флуниксина на кг массы животного) однократно внутримышечно в область шеи, но не более 5 мл в одно место введения.

16. Побочных явлений и осложнений при применении препарата Флунал 50 в соответствии с настоящей инструкцией у животных, как правило, не наблюдается.

У свиней в месте инъекции возможно образование незначительной припухлости, полностью исчезающей в течение 14 суток.

В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают антигистаминные препараты и симптоматическое лечение.

17. При передозировке у животного возможны симптомы нефропатии, желудочно-кишечное кровотечение, рвота, ацидоз, в крови — повышение содержания трансаминаз.

В этом случае животному следует назначить средства дезинтоксикационной и симптоматической терапии.

18. Флунал 50 не следует применять одновременно с другими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, а также с лекарственными препаратами, обладающими нефротоксичным действием.

С осторожностью под постоянным наблюдением ветеринарного врача препарат назначают одновременно со средствами общей анестезии, антикоагулянтами и сульфаниламидами.

19. Особенностей действия лекарственного препарата при его первом применении и при его отмене не установлено.

20. При случайном увеличении интервала между двумя введениями препарата или при пропуске очередной дозы лекарственного препарата, следует возобновить применение в предусмотренных дозировках.

Не следует вводить двойную дозу для компенсации пропущенной.

21. Убой животных на мясо после последнего введения препарата Флунал 50 разрешается не ранее, чем:

• крупный рогатый скот — после внутривенного введения через 8 суток,
• после внутримышечного введения через 35 суток,
• лошади — через 8 суток,
• свиньи — через 24 сутки.

В случае вынужденного убоя ранее указанного срока, мясо животных можно использовать для кормления пушных зверей.

Молоко можно использовать для пищевых целей не ранее, чем через 60 часов после последнего применения препарата.

Молоко, полученное ранее указанного срока можно использовать для кормления животных после термической обработки.

ПОЛНОЕ НАИМЕНОВАНИЕ ИЗГОТОВИТЕЛЯ

«Хэбэй Хоуп Хармони Фармасьютикал Ко., Лтд.», Китайская Народная Республика, 050041, провинция Хэбэй, город Шицзячжуан, Юанши Канти, Индастриал эрэа / «Hebei Hope Harmony Pharmaceutical Со., Ltd.», Industrial area, Yuanshi County, Shijiazhuang, Hebei Province, 050041, China.

Описание активных компонентов препарата ФЛУНОЛ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 14.01.2006 г.

Реклама

---

Противопоказан совместный прием флуконазола и следующих лекарственных средств:

Цизаприд

: У пациенто, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд, наблюдалось развитие реакций со стороны сердца, в т.ч. пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). В ходе контролируемого исследования одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводило к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин

: В связи с развитием тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших противогрибковые лекарственные средства из группы азолов одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут удлинение интервала QTc не было выявлено. В другом исследовании с применением флуконазола в дозе 400 мг/сут и 800 мг/сут было продемонстрировано, что флуконазол в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата флуконазола в дозе менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол

: Совместное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может, в свою очередь, привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Одновременное применение препарата флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид

: Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, считается, что совместное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано (см.раздел «Противопоказания»).

Хинидин

: Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, считается, что совместное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма последнего. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин

: Одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинения интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Амиодарон

: Одновременное применение флуконазола в сочетании с амиодароном может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. При применении амиодарона было выявлено удлинение интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств:

Галофантрин

: Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови за счет угнетающего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинения интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных (см. раздел «Меры предосторожности»).
Одновременное применение со следующими лекарственными средствами требует осторожности и коррекции дозы:

Влияние других лекарственных средств на флуконазол
Рифампицин

: Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к 25%- ному уменьшению AUC и 20%-ному сокращению периода полувыведения флуконазола. У пациентов, принимавших рифампицин, следует paccмотреть вопрос повышения дозы флуконазола.
Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола во время приема пищи, совместно с циметидином, антацидами или после проведения тотального облучения всего тела (при подготовке к пересадке костного мозга) не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Гидрохлортиазид

: В фармакокинетическом исследовании лекарственных взаимодействий установили, что многократный прием гидрохлортиазида здоровыми добровольцами, получавших флуконазол, приводил к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия нет необходимости изменять дозировку флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.

Влияние Флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором CYP3A4. Кроме того флуконазол является ингибитором CYP2C19. Помимо выявленных/установленных взаимодействий (приведенных ниже), существует риск повышения концентрации в плазме крови других препаратов, которые метаболизируются посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при их одновременном применении с флуконазолом. Следовательно, применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. В связи с длительным периодом полувыведения флуконазола его ингибирующее действие на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после окончания лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Алфетанил

: У здоровых добровольцев одновременное применение флуконазола (в дозе 400 мг) и алфентанила (в дозе 20 мкг/кг внутривенно) приводило к двукратному увеличению AUC₁₀ (вероятно за счет ингибирования CYP3A4). Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин

: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина рекомендуется определять в начале комбинированной терапии и по прошествии первой недели лечения. При необходимости следует провести откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В

: При одновременном применении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом были получены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. Albicans; отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; и антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в данных исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты

: В период пострегистрационного наблюдения поступали сообщения о развитии кровотечений (образовании гематом, носовом кровотечении, желудочно-кишечном кровотечении, гематурии и мелене) обусловленных удлинением протромбинового времени при одновременном применении флуконазола и варфарина. Подобные явления наблюдались и при применении других противогрибковых средств из группы азолов. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечалось двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9. У пациентов, принимавших антикоагулянты кумаринового ряда или инданцион совместно с флуконазолом, рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время. При необходимости следует откорректировать дозу антикоагулянта

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам

: После перорального применения мидазолама и флуконазола наблюдалось существенное повышение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг внутрь приводило к повышению AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и триазолама в дозе 0,25 мг внутрь приводило к увеличению AUC и удлинению периода полувыведениятриазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечалось потенцирование и пролонгирование эффектов триалозама. Если пациентам, получающих флуконазол, необходимо одновременно провести терапию бензодиазепинами, следует рассмотреть вопрос о снижении дозировки последних и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

Карбамазепин

: Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и способствует повышению концентрации карбамазепина в плазме крови на 30%, что в свою очередь, может сопровождаться развитием токсических эффектов карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации в крови и степени выраженности терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов

: Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4. Флуконазол способен повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций.

Целекоксиб

: При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг/сут) и целекоксиба (в дозе 200 мг) отмечалось повышение максимальной концентрации и AUC целекоксиба на 68% и 134%, соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза.

Циклофосфамид

: Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание возможный риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил

: Сообщалось об случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, в исследовании на здоровых добровольцах было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

: Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых CYP2C9 (таких как флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При выраженном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза следует прекратить прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

:

Циклоспорин

: Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном примени и флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) отмечалось повышение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус

: Несмотря на то, что соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились, считается, что флуконазол способен повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3A4.

Сиролимус

: Флуконазол повышает концентрации сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса CYP3A4 и Р-гликопротеином. Данная комбинация может применяться при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и выраженности терапевтического эффекта.

Такролимус

: Флуконазол способен повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении путем ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики отмечено не было. Повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови ассоциировалось с развитием нефротоксичности. Дозу такролимуса для приема внутрь необходимо снижать в зависимости от его концентрации в крови.

Лозартан

: Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотезина II при приеме лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов в течение всего периода лечения.

Метадон

: Флуконазол способен повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)

: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогичным образом, при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (в дозе 400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями применения только рацемического ибупрофена.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол способен увеличивать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае совместного применения данных препаратов рекомендуется проводить частый мониторинг на предмет выявления нежелательных реакций и токсических проявлений, связанных с приемом НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин

: Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к увеличению AUC₂₄ и C_min фенитоина на 75% и 128% соответственно. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон

: Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после 3-месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин

: Флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир

: флуконазол повышает AUC и С_max саквинавира приблизительно на 50% и 55%, соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени изоферментом CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Исследования взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не проводились, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины

: Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (например, хлорпропамидом, глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом) приводило к удлинению их периода полувыведения. При одновременном применении с флуконазолом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сулфонилмочевины.

Теофиллин

: В плацбо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия при приеме флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижалась на 18%. При назначении флуконазола пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина, необходимо наблюдать за появлением симптомов токсического действия теофиллина. При проявлении признаков токсичности следует провести соответствующую коррекцию терапии.

Алкалоиды барвинка

: Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, считается, что флуконазол способен повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и, таким образом, приводить к развитию нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ингибированием изофермента CYP3A4.

Витамин А

: Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны ЦНС в виде псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты (кислотной формы витамина А) и флуконазола, которые разрешились после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

: Одновременное пероральное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению данного эффекта. При применении вориконазола совместно с флуконазолом рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.

Зидовудин

: При пероральном применении флуконазол снижает клиренс зидовудина на примерно на 45% и повышает С_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациенты, получающие такую комбинацию лекарственных средств, должны находиться под наблюдением с целью выявления нежелательных реакций, связанных с применением зидовудина. При необходимости возможно снижение дозы зидовудина.

Азитромицин

: Для установления влияния однократного приема азитромицина в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при его разовом применении в дозе 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было.

Пероральные контрацептивы

: Было проведено два фармакокинетических исследования применения комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов установлено не было, тогда как при ежедневном приеме флуконазола в дозе 200 мг AUC этилнилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивных средств.

Ивакафтор

: Одновременное применение с ивакафтором — модулятором регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (MI) — в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Токсичность, эмбриотоксичность, тератогенность, мутагенность, канцерогенность
В 2 исследованиях беременным самкам кроликов вводили флуконазол в период органогенеза в дозах 5, 10, 20, 75 мг/кг (примерно в 20-60 раз превышающих дозу для людей) — никаких нежелательных эффектов на плод не обнаружено.
В других исследованиях при пероральном введении флуконазола в дозе 25 мг/кг беременным самкам в период органогенеза отмечали отклонение прибавки в весе, повышение веса плаценты. Не отмечали побочных эффектов при применении доз 5 или 10 мг/кг. Отмечали анатомические отклонения (лишние ребра, растяжение почечной лоханки), задержку оссификации при применении доз 25, 50 мг/кг и выше. При введении дозы 80 мг/кг(в 20- 60 раз превышающую дозу, рекомендованную для людей) и 320 мг/кг эмбриолетальность у крыс возрастала, отмечали анатомические отклонения у плода, включая волнистые ребра, заячью губу, нарушение черепно-лицевой оссификации. Эти эффекты значимы, вместе с ингибированием синтеза эстрогенов у крыс они могут вызвать известные эффекты пониженного уровня эстрогенов на беременность, органогенез и родовую деятельность. В эксперименте у флуконазола не выявлен также карциногенный и мутагенный потенциал.