Флуконазол капли ушные инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последнего изменения: 07.02.2023

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата Флуконазол
• Заказ в аптеках Москвы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

На
1 мл

Действующее вещество:

Флуконазол
— 2,0 мг.

Вспомогательные вещества:

Натрия
хлорид, вода для инъекций.

Прозрачный
бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакокинетика
флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в
плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через
0,5–1,5 ч
после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч.
90% равновесной
концентрации достигаются к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном
приеме препарата один раз в сутки).

Введение
ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает
возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2‑му дню. Объем
распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с
белками плазмы крови — низкое (11–12%).

Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови.

В
роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие
концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в
роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация
флуконазола через 12 дней
составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только
5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю
концентрация флуконазола в роговом слое на 7‑й день составляет
23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Препарат
выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в
моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу
креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный
период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в
сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В
ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью
прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме
крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема
150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней
концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в
плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла
2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У
детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

*
показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным
детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе
6 мг/кг каждый 3‑й день до введения максимум 5 доз в то время, пока
дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения
составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1‑й день, с
уменьшением на 7‑ой день в среднем до 53 ч (в пределах
30–131 ч) и на 13‑й день в среднем до 47 ч (в пределах
27–68 ч).

Значение
площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл (в пределах
173–385 мкг-ч/мл) в 1‑й день, затем увеличивалось до 490 мкг•ч/мл (в пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7‑й
день и снижалось в среднем до 360 мкг•ч/мл (в пределах
167–566 мкг•ч/мл) к 13-му дню.

Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в
пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых
одновременно принимали диуретики, C_max достигалась через 1,3 ч
после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC —
76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения —
46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых
пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной
для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного
изменения AUC и C_max. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент
флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный
клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по
сравнению с молодыми.

Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.

Его
основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым
цитохромом P₄₅₀ реакции деметилирования 14‑альфа-ланостерола,
являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14‑альфа-метилстеролов
коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной
мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового
действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к
ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ грибов, чем по отношению к
различным ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ млекопитающих.

Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома P₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин
или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с
антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола
по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

В
исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной
ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных
микозов, обусловленных грибком рода Candida.
В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1
между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная
взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом
кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию.
Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций,
вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол
продемонстрировал противогрибковую активность in
vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике
видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis). C. glabrata
демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei имеет природную
устойчивость к воздействию флуконазола. МИК и эпидемиологическое пороговое
значение EUCAST (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii
выше, чем для C. albicans.
Недавно появившиеся виды грибка C. auris относительно устойчивы
к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против
эндемических плесневых грибков Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

При
внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях
грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у
животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus
neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также
активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая
инфекции, вызванные Blastomyces
dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции)
и Histoplasma capsulatum у
животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У
обычно восприимчивых видов Candida
наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты
азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем
фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам.
Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций
фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола
во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность
к Candida glabrata обычно
опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим
азолам.

Сообщалось
о случаях суперинфекции видами Candida,
отличными от C. albicans,
которые часто обладают пониженной восприимчивостью (C. glabrata) или резистентностью к флуконазолу
(например, C. krusei, C. auris).
Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные
значения чувствительности (согласно EUCAST)

Основываясь
на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности
in vitro и клиническом
ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к
антимикробным препаратам — подкомитет по определению чувствительности к
противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу
для видов Candida (документ
«EUCAST Fluconazole rational document»;
Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам
— подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам,
(документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации
значений МИК»). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам,
которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят
от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые
наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены
в таблице ниже.

Ч
— чувствительный; Р — резистентный.

^А    
— границы
чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены
преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК
конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для
организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.

Прочерк
— не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный
вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

*
Весь C. glabrata относится
к I категории. МИК против C. glabrata
следует интерпретировать как резистентные, если они превышают 16 мг/л.
Категория чувствительности (<0,001 мг/л) предназначена просто для того,
чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «S».

I
— Чувствительный, с повышенным воздействием: микроорганизм классифицируется как
Чувствительный, с повышенным воздействием, когда существует высокая вероятность
терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается за счет
корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Пограничные значения чувствительности (согласно критериям
ИКЛС)

Пограничные
значения чувствительности к флуконазолу, признанные Институтом Клинических и
Лабораторных Стандартов (ИКЛС), указаны в таблице ниже.

^А    
—
Чувствительность дозозависимая: Восприимчивость зависит от достижения
максимально возможного уровня в крови. Взрослым с нормальной функцией почек и
телосложением могут потребоваться дозы флуконазола, превышающие стандартную
дозировку (6 мг/кг/день).

^Б    
— В отношении
флуконазола эти рекомендации основаны на обширном опыте лечения слизистых
оболочек и инвазивных инфекций, вызванных Candida spp.
Если изолят идентифицирован как C. glabrata,
а МИК составляет ≤32 мг/л, следует определить, подходит ли
флуконазол в конкретном клиническом контексте. В этом случае пациенты должны
получать максимальную дозировку флуконазола. Может быть полезна консультация
специалиста по выбору режима максимальной дозировки.

^В    
—
Предполагается, что изоляты C. krusei
обладают внутренней устойчивостью к флуконазолу, поэтому их МИК не следует
интерпретировать с использованием данной шкалы.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA
(Требования FDA США для USPI)

Food and Drug Administration
(FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р
ИКЛС; хотя не признает терминологию чДз и расценивает эти значения как
«промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Флуконазол
показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

–       
криптококкового
менингита;

–       
кокцидиоидомикоза;

–       
инвазивного
кандидоза;

–       
кандидоза
слизистых оболочек, в т.ч. орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода,
кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;

–       
хронического
атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов),
когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.

Флуконазол
показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

–       
рецидивов
криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;

–       
рецидивов
орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов
с высоким риском рецидива;

–       
для профилактики
кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как
пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или пациенты, проходящие
трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол
показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и
подростков в возрасте от 0 до 18 лет.

Флуконазол
применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального
кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового
менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной
иммунной системой.

Флуконазол
можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива
криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

–     
Повышенная
чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным
веществам со сходной флуконазолу структурой.

–     
Одновременный
прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе
400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими препаратами»).

–     
Одновременное
применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с
помощью изофермента CYP3A4,
такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие
с другими лекарственными препаратами»).

С осторожностью

–     
Печеночная
недостаточность.

–     
Почечная
недостаточность.

–     
Появление сыпи
на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией
и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.

–     
Одновременное
применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

–     
Потенциально
проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска
(органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и
способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Адекватных
и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин
не проводилось.

Во
время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением
случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда
ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо
рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в
течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодов
полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел
«Фармакокинетика»).

Сообщалось
о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи
матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом
триместре беременности.

Описаны
случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на
протяжении большей части или всего I триместра получали флуконазол в высокой
дозе (400–800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития:
брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования
свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и
удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол
обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см.
раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из трудного молока
приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы — 30 часов. Предполагаемая
доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество
потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в
соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке,
составляет 0,39 мг/кг в день, что приблизительно равно 40% рекомендованной
неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендованной
младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно
продолжить после приема однократной дозы флуконазола 150 мг. Не
рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы
флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол на фоне
грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу
грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с
клиническими показаниями для назначения препарата Флуконазол и возможность
развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние
сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Внутривенные
инфузии.

Терапию
можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных
исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить
соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Флуконазол
можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью
не более 10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического
состояния пациента. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием
препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе
флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида;
в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов
натрия и хлора. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления
натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная
доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При
инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях
другой локализации в первый день
обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе
200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций
зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом
менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях
лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита
у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса
первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно
продолжать в течение неопределенного периода времени.

При кокцидиоидомикозе
может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сутки. Для
некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может
рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют
индивидуально и может составлять 11–24 месяца.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других
инвазивных кандидозных инфекциях
насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза
400 мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая
рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При орофарингеальном кандидозе
насыщающая доза: 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг
один раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта,
связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе
50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными
антисептическими средствами для обработки протеза.

При кандидурии
эффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сутки при длительности
лечения 7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы
можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кожно-слизистом кандидозе
применяют 50–100 мг/сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести
течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно
использовать более длительные периоды терапии.

При кандидозе пищевода
насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза
100–200 мг/сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достижения
ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у
ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по
100–200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение
неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода
у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют
по 100–200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение
неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для профилактики кандидозных инфекции у пациентов с
продолжительной нейтропенией
рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с
высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³,
лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как
и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от
клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не
должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз
в сутки.

При
кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной
концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для
лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза
составляет 6–12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для
подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг /сутки.

Для
профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых
риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате
цитотоксической химиотерапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сутки в
зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной
нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см.
дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В
зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным
фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза
100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг/сут у
детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У
новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни
препарат применяют в той же дозе (в мг/кг/сут), что и детям более старшего
возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг/сут
не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу
вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг/сутки не должна
быть превышена).

Применение у пожилых людей

При
отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной
дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При
однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с
нарушением функции почек при многократном применении препарата следует
первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего
суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей
таблице:

Пациенты,
находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после
каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны
получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У
детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в
той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со
степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Имеются
ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью
функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории
пациентов, следует соблюдать осторожность.

Резюме профиля безопасности

Сообщалось
о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными
синдромами (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел
«Особые указания»).

Критерии
оценки частоты: очень частые ≥10%, частые ≥1% и <10%, нечастые
≥0,1% и <1%, редкие >0,01% и <0,1%, очень редкие <0,01%,
частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.
Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В
клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали
следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы

Частые — головная
боль; нечастые — головокружение*,
судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы

Частые — боль в
животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые
— метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частые — повышение
сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха*, повышение концентрации
билирубина; редкие —
гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции
печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов

Частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница,
повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную
сыпь); редкие — эксфолиативные
поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица,
алопеция*; частота неизвестна —
лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*

Редкие — лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*

Анафилаксия
(включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*

Редкие — увеличение
интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (см.
раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*

Редкие — повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия; частота неизвестна — снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечастые — миалгия.

Прочие

Нечастые — слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У
некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или
рак, при лечении препаратом Флуконазол и сходными препаратами наблюдались
изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые
указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не
установлены.

Однократное
или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на
метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими
препаратами противопоказано

Цизаприд:
при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные
реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа
«пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг
1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к
выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала
QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения
интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки
увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в
дозах 400 мг/сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации
терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах
400 мг/сутки и более с терфенадином противопоказано (см. раздел
«Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки в
сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол:
одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами,
метаболизм которых осуществляется системой цитохрома P₄₅₀, может
сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные
концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению
интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению
метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида
может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии
желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к
угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением
интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин:
одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к
повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade
de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное
применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении
с флуконазолом

Амиодарон: Применение
амиодарона ассоциировалась с удлинением интервала QT. Следует соблюдать
осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в
особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Лемборексант: одновременное
применение флуконазола приводит к увеличению C_max и AUC
лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается,
приведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует
избегать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать
дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид:
многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит
к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой
степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у
пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это
учитывать.

Рифампицин:
одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на
25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,
одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность
увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол
является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P₄₅₀
(CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того,
помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови
концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами
CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с
этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных
препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться
под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий
эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в
связи с длительным периодом полувыведения.

Аброцитиниб:
флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию активного вещества
аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом
скорректируйте дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по применению
аброцитиниба.

Алфентанил:
отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения
алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4
флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин:
увеличение эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилина
можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю
после начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: в исследованиях
на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:
небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие
взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при
системной инфекции, вызванной A. fumigatus.
Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты:
как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при
одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время
(на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы,
кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У
пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и
флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период
терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует
оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин:
при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг
с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного
фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия):
после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию
мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после
приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При
необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих
флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего
снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы
триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, C_max
— на 20–32% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма
триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин:
флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную
концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития
токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы
карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован
контроль развития побочных эффектов.

Невирапин:
совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100%
экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному
применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при
сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые
предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин:
у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе
200 мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов
костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и
циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Эверолимус: хотя
данное взаимодействие не было изучено in
vitro или in vivo,
флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови путем
ингибирования CYP3A4.

Циклофосфамид:
при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима
с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил:
имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным
приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с
интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет
время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации
фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин:
флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном
применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового
ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы :
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин (снижение печеночного
метаболизма статинов)), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается (в
зависимости от дозы). В случае необходимости одновременной терапии указанными
препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и
рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае
значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется
или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Могут потребоваться более
низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , как указано в инструкции по
медицинскому применению статинов.

Ибрутиниб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают
концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если
применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить
дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению
ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же
терапевтического класса): одновременное
применение с ивакафтором, потенциатором регулятора трансмембранной проводимости
при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в
3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил-ивакафтора (M1) — в
1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации),
как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (отдельно или в
комбинации).

Лозартан: флуконазол
угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин‑II
рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Луразидон:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, могут
увеличивать концентрацию луразидона в плазме. Если применения препаратов в
комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу луразидона, как
указано в инструкции по медицинскому применению луразидона.

Метадон: флуконазол
может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться
коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C_max
и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично C_max
и AUC фармакологически активного изомера [S‑(+)‑ибупрофен]
повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Целекоксиб:
при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба
в дозе 200 мг C_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и
134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба
вдвое.

Несмотря
на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать
системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9
(например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться
коррекция дозы НПВП.

При
одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под
тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных
явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают
концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не
рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения,
необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы:
при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом  в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC
этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а
при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и
норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,
многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние
на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин:
одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться
клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости
одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию
фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью
обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон:
имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у
пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после
трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом
вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму
преднизона.

Пациенты,
получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны
находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола
с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных
концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и
рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин
и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир:
AUC повышается приблизительно на 50%, C_max — на 55%, клиренс
саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием
печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P‑гликопротеина.
Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус:
повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины:
флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода
полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,
глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно
назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов
сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития
гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при
необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус:
одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к
повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования
метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента
CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при
применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов,
одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно
наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени
повышения его концентрации в крови.

Теофиллин:
при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при
необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб:
воздействие тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов
CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция
дозы тофацитиниба.

Толваптан:
воздействие толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, C_max
на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола,
умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения
частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный
диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном
применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно
наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоид барвинка:
несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что
флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,
винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к
нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента
CYP3A4.

Витамин A: имеется
сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной
нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении
полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное
применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день,
затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола
(400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней)
у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению концентрации C_max
и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный
эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого
из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не
рекомендуется.

Зидовудин:
при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение C_max
и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и
после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение
15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено
значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

За
пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления
побочных эффектов зидовудина.

Исследования
взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с
пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для
подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают
клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола неизвестны.

Врачам
следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами
специально не изучалось, но оно возможно.

Имеются
сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего пациента,
инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг
препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был
госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В
случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в
том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол
выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может
ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает
уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Сообщалось
о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,
которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во
время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением
случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда
ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо
рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в
течении всего периода лечения в течение недели (5–6 периодов полувыведения
после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).

В
редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями
печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с
серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов,
связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей
суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.
Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его
исчезали после прекращения терапии.

Пациентов,
у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени,
необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения
печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени,
которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует
отменить.

Как
и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать
анафилактические реакции.

Во
время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались
эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции
с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты с
ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении
многих препаратов. При появлении у пациентов во время лечения поверхностной
грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола,
препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или
системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить
препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной
эритемы.

Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сутки и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие лекарственными
препаратами»).

Как
и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока
калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное
другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено
ингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P₄₅₀ (CYP) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая
терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и
полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с
гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким
пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол
следует с осторожностью.

Пациентам
с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата
рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол,
раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

–     
20% раствор
декстрозы;

–     
раствор Рингера;

–     
раствор
Хартманна;

–     
раствор калия
хлорида в декстрозе;

–     
4,2% раствор
натрия бикарбоната;

–     
аминофузин;

–     
0,9% раствор
натрия хлорида.

Флуконазол
можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.
Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не
описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед
инфузией не рекомендуется.

Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол
является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Сообщалось
о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию
другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,
наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Кандидоз

Исследования
показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Эти виды часто обладают
резистентностью (например, C. krusei
и C. auris) или
демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут
потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности
лечения. Поэтому специалистам, назначающим лечение, следует учитывать
распространенность резистентности разных видов Candida
к флуконазолу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Исследований
о влиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами,
механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности
развития головокружения и появления судорог. При появлении описанных
нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.

Раствор
для инфузий 2 мг/мл.

По
100 мл препарата в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и
инфузионных препаратов, или во флаконы стеклянные, укупоренные пробками
резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или
алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой.

Каждую
бутылку/флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона
с/без заклеивания.

Для
стационаров: 24 бутылки по 100 мл или 48 флаконов по 100 мл вместе с
равным количеством инструкций по применению в ящики из гофрированного картона.

Хранить
при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить
в недоступном для детей месте.

3
года.

Не
применять по истечении срока годности.

1 мл раствора для инфузий содержит:

Активный компонент — флуконазол — 2,0 мг;

вспомогательные вещества — натрия хлорид, вода для инъекций.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. КОД АТХ: J02AC01.

Фармакодинамика

Противогрибковый препарат. Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут. в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут. не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. C_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут.).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут. концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес. после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Метаболизм и выведение

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут. или 1 раз/нед. при других показаниях.

При сравнении концентраций в слюне и плазме крови после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в форме капсулы и суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) установлено, что C_max флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала C_max в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенных различий скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме крови при использовании двух форм выпуска не выявлено.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:

* — показатель, отмеченный в последний день.

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дета оставались в ОИТ. Средний Т1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл (в пределах 173-385 мкг×ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг*ч/мл (в пределах 292-734 мкг×ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл (в пределах 167-566 мкг×ч/мл) к 13-му дню.

Vd составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что С_mах достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг×ч/мл, средний Т1/2 составлял 46.2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное применение диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и С_mах. КК (74 мл/мин), процент препарата, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Лечение у взрослых:

Криптококковый менингит;

Кокцидиоидомикоз;

Инвазивный кандидоз;

Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

Хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика у взрослых:

Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Применение у детей:

Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);

Лечение инвазивного кандидоза;

Лечение крипгококкового менингита;

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом;

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей.

Флуконазол можно вводить в/в путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с в/в на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9% растворе натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na⁺ и Сl^—. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

Применение у взрослых

Применение у детей

Максимальная суточная доза у детей не должна превышать 400 мг. Так же, как у взрослых, у детей продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Вводится флуконазол 1 раз в сутки.

Младенцы (от 28 дней) и дети до 11 лет

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от веса и полового развития при назначении необходимо оценить, какие дозировки (для взрослых или для детей) являются оптимальными. Клинические данные показывают, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Доза 100,200 и 400 мг у взрослых соответствует 3, 6 и 12 мг/кг у детей, для достижения сопоставимого системного воздействия.

Новорожденные (от 0 до 27дней)

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (С1 креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 mi; после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают следующим образом:

Перед использованием препарат необходимо проверить визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменения цвета и нарушения целостности упаковки.

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: анемия;

редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: снижение аппетита;

редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения психики:

нечасто: сонливость, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головная боль;

нечасто: судороги, парестезии, головокружение, извращение вкуса;

редко: тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

редко: torsades de pointes, удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: боли в животе, тошнота, рвота, диарея;

нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы;

нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина;

редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: сыпь;

нечасто: крапивница, зуд, токсикодермия, повышенная потливость;

редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острые генерализованные экзантематозно-пустуллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: усталость, недомогание, астения, жар.

Дети

Структура и частота возникновения побочных эффектов сопоставимы с таковыми у взрослых.

— одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут. и более;

— одновременное назначение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 (CYP) 3А4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин;

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

Имеются сообщения о случаях передозировки флуконазола с развитием галлюцинаций и параноидального поведения

Лечение: симптоматическое лечение (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет’.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с препаратами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Мочевыводящая система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. При изменении функциональных проб печени на фоне применения флуконазола необходимо тщательное наблюдение с целью раннего выявления более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2С9, CYP2С19 и CYP3A41.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Лекарственное средство содержит 0,154 ммоль натрия в 1 мл. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Противопоказан совместный прием флуконазола со следующими средствами:

Цизаприд: имеются сообщения о сердечных проявлениях, включая torsades de pointes. В контролируемых исследованиях установлено, что совместный прием флуконазола в дозе 200 мг и цизаприда 20 мг 4 раза в день, приводил к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.

Астемизол: совместное применение может уменьшить клиренс астемизола, приводя к повышению его концентрации в плазме крови и удлинению интервала QT, в редких случаях — к возникновению пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пимозид и хинидин: совместное применение с флуконазолом может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Эритромицин: одновременное применение потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут. увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут. и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут. и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут. в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Не рекомендовано одновременное назначение с флуконазолом:

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счег угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих препаратов потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении:

Амиодарон: при одновременном применении флуконазола и амиодарона может усиливаться пролонгация интервала QT. Следует соблюдать осторожность, если сопутствующее использование флуконазола и амиодарона необходимо, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Необходимы меры предосторожности и проведение коррекции дозировки при совместном приеме флуконазола со следующими лекарственными средствами:

Коррекция дозы флуконазола из-за влияния других лекарственных средств:

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к 25% снижению AUC и 20% укорочению периода полувыведения флуконазола. У пациентов, получающих рифампицин, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

Коррекция дозы других лекарственных средств из-за влияния на них флуконазола:

флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (СУР) и умеренным ингибитором СУР3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/зарегистрированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск увеличения концентрации в плазме других соединений, метаболизирующихся с помощью CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при совместном назначении с флуконазолом. Поэтому следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций и тщательно контролировать состояние пациентов. Ингибирующее влияние флуконазола сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения им из-за длительного периода полувыведения.

Альфентанил: при одновременном применении может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства — производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола и целекоксиба повышались Сmax и AUC целекоксиба. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Циклоспорин: у пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут. приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут. изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYP3A4.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом повышались Cmax и AUC флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном повышались Сmax и AUC фармакологически активного изомера (8-(+)-ибупрофена). Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые на протяжении длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению Т1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, птибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3 А4 может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению максимальной концентрации и AUC вориконазола. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%. Также удлиняется на 128% период полувыведения зидовудина. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для отслеживания развития неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Фармацевтическое взаимодействие

ФЛУКОНАЗОЛ-НИКА — совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор калия хлорида в глюкозе, 4,2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический (физиологический) раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, nем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут.) по поводу кокцидиоидомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживают в трудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применять ФЛУКОНАЗОЛ-НИКА в период лактации (грудною вскармливания) не рекомендуется.

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что нарушение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением препарата, маловероятно.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

По 100 мл в полиэтиленовые бутылки, укупоренные пластиковыми колпачками.

По 100 мл в стеклянные бутылки, укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками алюминиевыми.

Бутылку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Допускается для поставки в стационары упаковка 20, 35 и 40 стеклянных бутылок, или 28 полиэтиленовых бутылок «Bottlepack» вместе с 1-2 инструкциями по медицинскому применению помещать в ящики картонные.

Информация о производителе

ООО «Ника Фармацевтика», Республика Беларусь, 222603, Минская область, Несвижский район, пос. Альба,

ул. Заводская 1, пом. 33.

тел. +375 1770 21978, факс +375 1770 21166 .

e-mail: nika-nesvizh2013@mail.ru.

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще