Филахромин инструкция по применению цена отзывы

Филахромин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-001694

Торговое наименование препарата

Филахромин®

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

На одну капсулу:

	Дозировка	Дозировка
Активное вещество:	50 мг	100 мг
Иматиниба мезилат	59,75 мг	119,5 мг
в пересчете на иматиниб	50 мг	100 мг
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	46 мг	92 мг
Кросповидон	7,5 мг	15 мг
Кремния диоксид коллоидный	0,75 мг	1,5 мг
Магния стеарат	1 мг	2 мг

Состав капсулы: корпус капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%; крышечка капсулы: индигокармин — 0,3%, титана диоксид — 1%, железа оксид желтый — 1,7143%, желатин — до 100%.

Описание

Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Содержимое капсул — порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба является N-деметилированное пиперазиновое производное, циркулирующее в кровеносном русле, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником — 68%, почками — 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — кишечником и 5% — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры иматиниба не изменяются. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. Установлена кумуляция иматиниба после повторного приема. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/ м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (хронический миелоидный лейкоз, Ph+ острый лимфобластный лейкоз и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м² (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика при нарушениях функции печени

У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Показания:

— Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.

— Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

— Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

— Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

— Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

— Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом.

— Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.

— Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

— Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

— Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

— Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-ro года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с РЬ+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показаниям.

— Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®:

— у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести;

— у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести;

— у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

— при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

— при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

— при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и лактация:

Применение препарата Филахромин® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования на животных показали, что иматиниб обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Филахромин® и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата Филахромин® в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Таблица 1. Рекомендации по уменьшению дозы препарата Филахромин® в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении

Показания для применения	Динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови	Коррекция режима дозирования
Системный мастоцитоз (СМ) и гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ), обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата Филахромин® составляет 100 мг)	Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.	1.Отменить препарат Филахромин® до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 х 109/л тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. 2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
Хроническая фаза ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественные ГИСО, миелодиспластические /миелопролиферативные заболевания, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых — 400 мг).	Снижение абсолютного количества нейтрофилов <1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.	1.Отменить препарат Филахромин® до восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л и тромбоцитов ≥ 75 х 109/л. 2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.	Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ при остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза препарата Филахромин® для взрослых — 600 мг, для детей 340 мг/м2).	Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 0,5 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 10 х 109/л после одного и более месяцев лечения.	1 .Удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга). 2.Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Филахромин® до 400 мг (у детей — 260 мг/м2). 3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2). 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, необходимо отменить препарат Филахромин® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1 х 109/л и тромбоцитов ≥ 20 х 109/л; затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (начальная доза препарата Филахромин® 800 мг).	Снижение абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 х 109/л.	1.Отменить препарат Филахромин® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 х 109/л; 2.Возобновить лечение препаратом Филахромин® в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 x 109/л.	Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Филахромин® в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочные эффекты:

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ).

Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.

Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

При применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО могут возникать миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

Нежелательные реакции, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, нечеткость (затуманенность) зрения, конъюнктивальные кровоизлияния, синдром «сухого глаза»; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах, вертиго, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, «приливы»⁴; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияние⁴, тромбоз/эмболия; редко — гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, субдуральная гематома, снижение артериального давления; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность¹⁰, интерстициальная пневмония; редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастро­эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение⁷, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, эзофагит, рвота кровью, перфорация ЖКТ¹¹, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость; редко — колит, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях⁸; часто — припухание суставов; нечасто — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко — кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто — общее недомогание, боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

² Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

³ Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ «Приливы» наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.

^6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸ Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹ Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени при применении иматиниба.

¹⁰ Имеются данные о случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями при применении иматиниба.

¹¹ Имеются данные о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом при применении иматиниба.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они могут возникать у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом).

Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.

У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего могут возникать периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, могут быть квалифицированы как «задержка жидкости». В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев может присутствовать эритродермия.

Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена иматиниба. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно может проявляться в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У пациентов, получающих иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто могут возникать у пациентов со злокачественными ГИСО.

В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего может возникать у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ могут отмечаться на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно­сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Передозировка:

В клинической практике отмечалось ограниченное число случаев передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.

Взаимодействие:

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 — ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми лекарственными средствами группы азолов (в том числе кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками- макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Филахромин® с лекарственными средствами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, рифампицином, противоэпилептическими препаратами: карбамазепином, окскарбазепином, фенитоином, фенобарбиталом, фосфенитоином, примидоном или препаратами зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение С_max и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид).

Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб in vitro ингибирует также изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных гепаринов.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением С_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом коррекции режима дозирования не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

Особые указания:

Лечение препаратом Филахромин® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

При применении препарата Филахромин® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин® и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно­сосудистой системы.

При приеме иматиниба в отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата Филахромин® у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Могут отмечаться как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Выраженное повышение активности трансаминаз печени или концентрации билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы иматиниба или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин®.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (СГЭ) и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин®.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.

Во время терапии препаратом Филахромин® и, как минимум, в течение 3-х месяцев после ее завершения следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 50 мг и 100 мг.

Упаковка:

При производстве препарата на ООО «Натива», Россия:

Дозировка 50 мг: по 30 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 1 флакону или по 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Дозировка 100 мг: по 24, 36, 48, 96, 120 или 180 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 12 или по 6 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 2, 3, 4, 8, 10, 15 контурных ячейковых упаковок (по 12 капсул) или по 4, 6, 8, 16, 20, 30 контурных ячейковых упаковок (по 6 капсул) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При производстве препарата на ОАО «Фармстандарт-Уфа ВИТА», Россия:

Дозировка 50 мг: по 30 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 1 флакону или по 3 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Дозировка 100 мг: по 120 капсул во флаконы полимерные. На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 12 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 1 флакону или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах недоступных для детей.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Уфимский витаминный завод» (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»), 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Натива»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Инструкция по применению Филахромин

• Состав
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Рекомендации по применению
• Фармакологическое действие
• Побочные действия
• Особые указания
• Передозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Условия хранения
• Условия отпуска

Состав

1 капсула содержит:
активное вещество: иматиниба мезилат 119,5 мг (эквивалентно 100 мг иматиниба соответственно)
вспомогательные вещества: МКЦ — 92 мг; кросповидон — 15 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,5 мг; магния стеарат — 2 мг,
корпус капсулы: титана диоксид — 2%; желатин — до 100%; крышечка: краситель индигокармин — 0,3%; титана диоксид — 1%, краситель железа оксид желтый — 1,7143%, желатин — до 100%

Показания к применению Филахромин

• впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых;
• положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-α или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз, положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit-мутации или неизвестным c-Kit-мутационным статусом;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRFα-тирозинкиназой;
• адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), позитивных по c-Kit (CD 117)у взрослых пациентов;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-Kit (CD 117)у взрослых пациентов;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению Филахромин

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Рекомендации по применению

Внутрь,во время приема пищи, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ)рекомендуемая доза Филахромина ФС зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛдоза для взрослых составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела (мг/м²).

Детям с хронической фазой и фазой акселерации ХМЛрекомендуется доза 340 мг/м² в сутки. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.

Нет данных по применению препарата у детей младше 2 лет.

При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+)рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 600 мг в сутки.

При МДС/МПЗрекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических ГИСОрекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Филахромина ФС с 400 до 600 или 800 мг.

Лечение Филахромином ФС проводят до первых признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСОрекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомерекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 800 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)у взрослых пациентов рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг в сутки.

У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFRα-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При системном мастоцитозепри отсутствии D816V c-Kit-мутации рекомендуемая доза Филахромина ФС составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе,обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFRα-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. Увеличение дозы со 100 до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции печени.Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек.Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки.

Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начинать с дозы 400 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста.У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено, в зависимости от тяжести наблюдавшегося серьезного побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и в 5 раз выше ВГН соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности трансаминаз печени до значения менее 2,5 × ВГН. Терапию Филахромином ФС следует возобновить с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов. Рекомендации по уменьшению дозы в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице.

Таблица

Показания для применения	Динамика числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови	Коррекция режима дозирования
Системный мастоцитоз (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленные аномальной FIP1L1-PDGFRα-тирозинкиназой (начальная доза Филахромина ФС — 100 мг)	Снижение абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл	1.Отменить Филахромин ФС до восстановления абсолютного числа нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл
2. Возобновить лечение ФилахроминомФС в дозе, применяемой до прерывания терапии
Хроническая фаза ХМЛ у детей и взрослых, злокачественные ГИСО, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза Филахромина ФС для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2)	Снижение абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл	1. Отменить Филахромин ФС до восстановления абсолютного числа нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл
2. Возобновить лечение Филахромином ФС в дозе, применяемой до прерывания терапии
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл	Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Филахромином ФС в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2)
Фаза акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2)	Снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения	1. Проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга)
2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Филахромина®ФС до 400 мг (у детей — 260 мг/м2)
3. Если цитопения сохраняется в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2)
4. Если цитопения сохраняется в течение 4 нед и ее связь с лейкозом не подтверждена, необходимо отменить Филахромин ФС до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; затем возобновить лечение Филахромином ФС в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2)
Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (начальная доза Филахромина®ФС — 800 мг)	Снижение абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл	1.Отменить Филахромин ФС до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл
2. Возобновить лечение Филахромином ФС в дозе 600 мг
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл	Следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Филахромином ФС в уменьшенной дозе — 400 мг

Фармакологическое действие

Филахромин ФС — противоопухолевый препарат.

Фармакодинамика

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Всr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (Вreakpoint cluster region)и протоонкогена Аbl (Abelson)на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических синдромлв/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Фармакокинетика

Всасывание.После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%.

Распределение.Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм.Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitroобладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата.

Выведение.Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником — 68%, почками — 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — кишечником и 5% — почками). T_1/2иматиниба составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение C_ssпревышает значение исходной концентрации в 1,5–2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

Возраст старше 65 лет.У пациентов этой группы V_dнезначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба возрастает при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.

Дети.Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приема внутрь. Установлена кумуляция препарата после повторного приема.

Пол.Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Фармакокинетика при нарушении функции экскреторных органов

При нарушении функции печени сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Побочные действия Филахромин

В развернутой стадии ХМЛ или ГИСО больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий иматиниба из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

Известно, что ежедневный длительный прием иматиниба внутрь у взрослых и детей с ХМЛ в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возможны побочные эффекты легко или умеренно выраженные.

Побочные эффекты сходны у пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.

У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы. Частота развития побочных эффектов и общая частота побочных эффектов различной степени тяжести сходны у пациентов, получающих терапию иматинибом в дозе 400 и 800 мг в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата, — проходящие легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии и мышечные судороги, сыпь, периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Все эти явления легко купируются. Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных побочных эффектов необходимо на время прекратить терапию иматинибом, назначить диуретические средства. В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (>10%); часто (от >1% и <10%); нечасто (>0,1% и <1%); редко (>0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания:нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):редко — синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания:часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики:часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:очень часто — головная боль²; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног (синдром Виттмаака-Экбома), тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко — повышение ВЧД, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:часто — отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, сухость конъюнктивы; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:нечасто — головокружение, шум в ушах, потеря слуха, вертиго.

Нарушения со стороны сердца:нечасто — сердцебиение, застойная сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, нарушение проницаемости капилляров, повышение АД, понижение АД, приливы крови к лицу⁴, тромбозы/эмболии; редко — аритмии, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов:нечасто — кровоизлияния⁴; редко — гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения:часто — носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко — плевральная боль, легочный фиброз, плеврит, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, боли в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, сухость во рту, гастрит, панкреатит; нечасто — отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения⁷, некроз опухоли, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, дивертикулит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:очень часто — периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, уртикария, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантемный пустулез, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани:очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто — отечность в области суставов; нечасто — ишиалгия, скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит, острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:нечасто — почечная недостаточность, боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем:нечасто — гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко — у женщин кровотечение из кисты яичника.

Общие расстройства:очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто — слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка; нечасто — общее недомогание, боль в груди.

Прочие:очень часто — увеличение массы тела; часто — снижение массы тела; нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, КФК, ЛДГ и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови; очень редко — анафилактический шок.

¹Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

²Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

³Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

⁴Приливы наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

^6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

Особые указания

Лечение Филахромином ФС следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки. Рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печеночных ферментов.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца. У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно определять массу тела, т.к. при применении иматиниба часто отмечается выраженная задержка жидкости.

При быстром неожиданном увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию Филахромином ФС и/или назначить диуретики. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

У пациентов с злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Эффективность и безопасность применения Филахромина ФС у детей младше 2 лет пока не установлена.

Пациентам, перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации ТТГ, т.к. возможно развитие гипотиреоза.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом в отдельных случаях отмечалось развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности, которые купировались введением системных ГКС, мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой иматиниба.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования Филахромина ФС у больных с нарушением функции почек нет.

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами.В настоящее время данные о возможном влиянии Филахромина ФС на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов, как головокружение, обморок и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Передозировка

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба.

Передозировка у взрослых

Симптомы:при приеме иматиниба в дозе 1200–1600 мг в течение 1–10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800–3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови КФК и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.

При приеме иматиниба в дозе 8–10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

Симптомы:при приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3 лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.

Лечение:в целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к иматинибу неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении иматиниба с ЛС, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении Филахромина ФС с препаратами — ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение с ЛС, являющимися индукторами CYP3A4 (например дексаметазон, рифампицин, противоэпилептические препараты — карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или ЛС на основе зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и как следствие — снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение концентрации симвастатина в крови, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например циклоспорин и пимозид). Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других ЛС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, БКК, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб in vitroингибирует также CYP2C9 и CYP2C19.

При одновременном применении с варфарином возможно увеличение ПВ. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими ЛС в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности трансаминаз печени и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitroиматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_maxи AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролол), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекция режима дозирования.

In vitroиматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–25°C. Срок годности: 2 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Бренд

Производитель

Натива ООО

Страна

Россия

Показания

Лейкоз

Форма выпуска

Капсулы

Количество в упаковке

120 капс

Действующее вещество

Иматиниб

Вес

88.0 г

Условия продажи

По рецепту

Показания к применению

Впервые, выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых, положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых, впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией, рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии, миелодиспластическиемнелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов, системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом, гиперэозинофильный синдром или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой, адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей) (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов, неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов, неоперабельная, рецидивирующая или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Применение при беременности, кормлении грудью и детям

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет.Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Иматиниб не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, при этом следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции. Известно, что неизмененный иматиниб или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Филахромин, следует отказаться от кормления грудью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата. . Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период кормления грудью. С осторожностью следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Побочные действия

При приеме препарата, возможны такие нежелательные эффекты со стороны органов и систем: наступление тошноты, рвоты, нарушения функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия). нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения. задержка жидкости в организме — увеличение массы тела, поверхностные отеки, местные или распространенные отеки, плевральный или перикардиальный выпот, асцит, отек легких, отеки периорбитальной области, реже — конечностей, нарушение функции почек. ХСН. Мышечный спазм.

Способ применения

Рекомендуемая суточная доза филахромина в стадии ремиссии — 400 мг, в стадию обострения и при бластном кризе — 600 мг. Дозировка при прогрессировании заболевания может быть скорректирована: в стадию ремиссии — до 600 мг сут, в стадию обострения и при бластном кризе — до 800 мг сут (по 400 мг 2 раза в день). В случае нарушений функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с исходным значением, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до 1.5 и 2.5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг. При бластном кризе и в стадию обострения (режим дозирования — 600 мг сут) в случае снижения нейтрофилов менее 500 мкл, тромбоцитов — менее 100 тыс. мкл лечение прекращают; для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 недель, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 недель, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1 тыс.мкл, тромбоцитов — не менее 200 тыс. мкл), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг сут.

Передозировка

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея; кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мгсут в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени. При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли. Передозировка у детей и подростков При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.

Особые указания

Лечение Филахромином следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Рекомендуется соблюдать ocтopожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки. Рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печеночных ферментов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца. У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно определять массу тела, так как при применении иматиниба часто отмечается выраженная задержка жидкости. При быстром неожиданном увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию Филахромином или назначить диуретики. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. У пациентов с злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли. У пациентов с МДСМПЗ и высоким уровнем, эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мгкг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели). Эффективность и безопасность применения Филахромина у детей младше 2-х лет пока не установлена. Пациентам перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как возможно развитие гипотиреоза. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шокалевожелудочковой недостаточности, которые купировались введением системных ГКС, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования Филахромина у больных с нарушением функции почек нет. В настоящее время данные о возможном влиянии Филахромипа на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов, как головокружение, обморок и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Взаимодействие с другими препаратами

Увеличение концентрации иматиниба – основного вещества Филахромина в плазме крови возможно при одновременном применении Филахромина ФС вместе с такими лекарственными средствами, как: кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин. Снижение препарата в плазме крови, возможно при одновременном приеме с: дексаметазоном, рифампицином, противоэпилептическими препаратами, такими как: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов циклоспорина и пимозида. При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами, в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности трансаминаз печени и гипербилирубинемии.

Срок хранения

2.0 г

Условия хранения

При температуре не выше +25°С

Дозировка

100

Фармакологическое действие

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bеr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bеr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bеr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии. Иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластическихмиелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромапьных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Целевая аудитория

Взрослым

Назначение

Женщинам, Мужчинам

Особенности

Требующие защиты от влаги (в том числе от атмосферных паров воды)

Вид упаковки

Блистер

Информация

Имеются противопоказания. Необходимо ознакомиться с инструкцией или получить консультацию специалиста