Фидаксомицин инструкция по применению цена отзывы аналоги

Состав на 1 таблетку

Активное вещество: фидаксомицин – 200 мг

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза – 76,7 мг; прежелатинизированный крахмал – 40,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 16,0 мг; бутилированный гидрокситолуол – 0,3 мг; натрия крахмал гликолят – 14,0 мг; магния стеарат – 3,0 мг; оболочка Опадрай® II Белый 85G18490 – 10 мг, состоит из: поливиниловый спирт (44,000 %), титана диоксид (20,150 %), тальк (20,000 %), Макрогол(12,350 %), лецитин (соевый) (3,500 %).

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «FDX» на одной стороне и «200» – на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства, антибиотики

Код АТХ: А07АА12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фидаксомицин является антибиотиком, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.

Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование С. difficile in vitro.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен времязависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и С. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении С. difficile.

МПК90 фидаксомицина в отношении С. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, OP-1118, – 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.

Влияние на кишечную флору

В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Механизм развития устойчивости

Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) была значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).

Тем не менее дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.

Фармакокинетика

Всасывание

Данные по биодоступности у людей отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Cмакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC0–t – 69,5 нг-час/мл, при этом Tмакс составляет 1,75 часа. У пациентов с инфекцией С. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его основного метаболита – OP-1118 – в плазме крови в 2 – 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось крайне незначительное накопление фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови.

Cмакс фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови была на 22 % и 33 % ниже после одновременного приема с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, соответственно, однако показатели AUC0–t были сопоставимы.

Фидаксомицин и метаболит OP-1118 являются субстратами для P-gp.

Распределение

Объем распределения у людей неизвестен в связи с ограниченным всасыванием фидаксомицина.

Метаболизм

В связи с низким уровнем системной абсорбции фидаксомицина развернутый анализ метаболитов в плазме крови не проводился. Основной метаболит, OP-1118, образуется в результате гидролиза эфира изомасляной кислоты. Исследования метаболизма in vitro продемонстрировали, что образование OP-1118 не зависит от ферментов системы цитохрома P450. Данный метаболит также обладает противомикробным действием.

Фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450 in vitro.

Выведение

После однократного приема 200 мг фидаксомицина наибольшая часть дозы (более 92 %) выводилась с калом в виде фидаксомицина или его метаболита OP-1118 (66 %). Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровотока не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (< 1 %). В моче людей OP-1118 обнаруживался в очень низких концентрациях, фидаксомицин в моче не выявлялся.

Период полувыведения фидаксомицина составляет примерно 8–10 часов.

Особые популяции

Люди пожилого возраста

В плазме крови у пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и OP-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет.

Данное различие не считается клинически значимым.

Воспалительные заболевания кишечника

Данные открытого неконтролируемого клинического исследования у пациентов с инфекцией Clostridium difficile и сопутствующего воспалительного заболевания кишечника указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицина или его главного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в сравнении с пациентами с нормальной функцией кишечника в других исследованиях. Максимальная концентрация фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией Clostridium difficile с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была одинаковой по сравнению с концентрацией у пациентов, не имевших воспалительных заболеваний кишечника.

Печеночная недостаточность

Ограниченное число данных, полученных в исследованиях 3 фазы у пациентов с хроническим заболеванием печени (циррозом) в анамнезе, показало, что средние концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови могут быть, соответственно, примерно в 2 раза и 3 раза выше, чем у пациентов, не страдающих циррозом.

Почечная недостаточность

Ограниченное число данных указывает на отсутствие существенного различия концентрации фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Пол, масса тела и раса

Ограниченное число данных указывает на отсутствие влияния факторов пола, массы тела и расы на концентрацию фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, применение препарата не представляет угрозы для человека, что подтверждают стандартные исследования фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности.

У крыс, получавших фидаксомицин в дозе до 6,3 мг/кг/день (внутривенно), не наблюдалось статистически значимых изменений показателей репродуктивной функции.

Лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как С. difficile ассоциированная диарея.

Гиперчувствительность к фидаксомицину и другим компонентам препарата.

Детский возраст.

Для приема внутрь.

Можно принимать одновременно или независимо от приема пищи.

Взрослые и пожилые люди (в возрасте ≥ 65 лет)

Рекомендуемая доза составляет 200 мг (одна таблетка) 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней.

Почечная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению у данной группы пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости в коррекции дозы. В связи с наличием ограниченных клинических данных по применению в данной группе пациентов, Дификлир должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

К наиболее распространенным нежелательным реакциями, связанным с лечением, относились рвота, тошнота и запор.

В таблице 1 приводятся нежелательные реакции, связанные с применением фидаксомицина два раза в день для терапии инфекции, вызванной С. difficile, и о которых сообщено у как минимум двух пациентов. Нежелательные реакции представлены по классу системы органов.

Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1000 и  <1/100); редкие (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах указанной частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1. Резюме нежелательных реакций по классу системы органов MedDRA

Случаев острой передозировки отмечено не было. Однако нельзя исключать возможность неблагоприятных реакций. Рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.

Фидаксомицин является субстратом для P-гликопротеина и может быть слабым или умеренным ингибитором последнего в кишечнике.

Совместное введение однократных доз ингибитора P-гликопротеина циклоспорина A и препарата Дификлир у здоровых добровольцев приводило к повышению значений Cмакс и AUC (Area Under the Curve – площади под фармакокинетической кривой) фидаксомицина в 4 раза и 2 раза соответственно, и к повышению значений Cмакс и AUC его основного метаболита – OP-1118 – в 9,5 раз и 4 раза соответственно. Поскольку клиническая значимость данного повышения концентраций неясна, не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Дификлир при приеме в дозе 200 мг 2 раза в день оказывает незначительное, клинически незначимое влияние на концентрацию дигоксина в системном кровотоке.

Тем не менее нельзя исключать более выраженное действие на субстраты для P-гликопротеина, которые имеют более низкую биодоступность и более восприимчивы к подавлению P-гликопротеина в кишечнике, такие как дабигатрана этексилат.

Фидаксомицин не имеет клинически значительного влияния на экспозицию розувастатина, субстрата для транспортеров ОАТР2В1и BCRP.

Совместное применение препарата Дификлир в дозе 200 мг 2 раза в день и розувастатина в дозе 10 мг у здоровых добровольцев не приводило к повышению значений AUC розувастатина.

Особые указания

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая острый ангионевротический отек. Если при лечении препаратом Дификлир возникает серьезная аллергическая реакция, прием лекарственного средства следует прекратить и принять соответствующие меры.

Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности отмечали в анамнезе наличие аллергии на макролиды. Фидаксомицин следует принимать с осторожностью пациентам с известными случаями аллергии на макролиды.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В связи с наличием ограниченных клинических данных, фидаксомицин должен применяться с осторожностью у пациентов с псевдомембранозным колитом фульминантной или жизнеугрожающей инфекцией, вызванной С. difficile.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами P-гликопротеина, такими как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Детский возраст

Безопасность и эффективность фидаксомицина у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Фертильность

На основании результатов исследований на крысах, фидаксомицин не оказывал воздействия на фертильность.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Данные по применению фидаксомицина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывали на наличие прямого или опосредованно вредного эффекта с точки зрения токсического воздействия на органы репродуктивной системы. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Дификлир во время беременности.

Неизвестно, выводится ли фидаксомицин и его метаболиты с грудным молоком. Несмотря на то что в связи с низкими концентрациями фидаксомицина в системном кровотоке не предполагается какого-либо воздействия на новорожденных или младенцев, находящихся на грудном вскармливании, наличие риска для новорожденных или младенцев исключить нельзя. Решение в отношении того прекращать грудное вскармливание или отменить/воздержаться от лечения препаратом Дификлир, необходимо принимать с учетом необходимости грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Дификлир не влияет на способность к вождению и управление механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг.

По 10 таблеток в блистер алюминий/ПВХ-алюминий.

По 2 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Владелец регистрационного удостоверения

«Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды, Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден

Производитель «Патеон Инк.», Канада

Выпускающий контроль качества «Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нидерланды

Претензии по качеству принимаются Представительством компании в Москве

Адрес Представительства компании «Астеллас Фарма Юроп Б. В.» (Нидерланды):

109147, Москва, Марксистская ул., 16 «Мосаларко Плаза-1», бизнес-центр, этаж 3

Телефон: +7 (495) 737-07-55; 737-07-56. Факс: +7 (495) 737-07-6

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Фармакологическая группа вещества Безлотоксумаб

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Безлотоксумаб

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Безлотоксумаб

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Безлотоксумаб

—

ингибирующее токсин В Clostridium difficile.

Механизм действия

Безлотоксумаб — человеческое моноклональное антитело, которое связывает токсин B C.difficile с равновесной константой диссоциации (K_d) <1·10^-9M. Безлотоксумаб ингибирует связывание токсина B и предотвращает его действие на клетки млекопитающих. Безлотоксумаб не связывается с токсином A C.difficile.

Микробиология

Активность in vitro

Безлотоксумаб связывается с эпитопом токсина B, который сохраняется во всех известных штаммах C.difficile, хотя вариации аминокислотной последовательности внутри эпитопа происходят. Исследования in vitro при проведении анализов с использованием культуры клеток Vero или клеток Caco-2 показывают, что безлотоксумаб нейтрализует токсические эффекты токсина B.

Фармакокинетика

Фармакокинетика безлотоксумаба была изучена у 1515 пациентов с инфекцией, вызванной бактериями C.difficile (C.difficile infection, CDI), в двух испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2). Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, средний геометрический (CV, %) клиренс безлотоксумаба составил 0,317 л/сут (41%) при среднем V_d 7,33 л (16%) и T_1/2 примерно 19 дней (28%). После однократного в/в введения безлотоксумаба 10 мг/кг средние геометрические значения AUC_0–inf и C_max у пациентов с CDI составили 53000 мкг·ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Клиренс безлотоксумаба увеличивается с увеличением массы тела; результирующие различия экспозиции адекватно устраняются путем введения дозы, рассчитанной на основании массы тела. Безлотоксумаб выводится путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Пол, раса, этническая принадлежность и сопутствующие заболевания. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба: пол, раса, этническая принадлежность и наличие сопутствующих заболеваний.

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин /1,73 м²), умеренной (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой (рСКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м²) степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) в сравнении с пациентами с нормальной (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) функцией почек. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции печени, определяемой как наличие двух или более из следующих показателей: 1) концентрация альбумина ≤3,1 г/дл; 2) активность АЛТ ≥2 ВГН; 3) концентрация общего билирубина ≥1,3 ВГН; или 4) легкое, умеренное или тяжелое заболевание печени по Charlson Co-morbidity Index (индекс коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.

Гериатрические пациенты. Влияние возраста на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов от 18 до 100 лет. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов 65 лет и старше и пациентов до 65 лет.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования потенциальной канцерогенности или генотоксичности безлотоксумаба не проводили.

Исследования влияния безлотоксумаба на фертильность не проводили.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность безлотоксумаба были исследованы в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2) у пациентов, получавших стандартную антибактериальную терапию (САТ) для лечения CDI. При рандомизации использовалась стратифицикация по САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование.

В исследование были включены пациенты 18 лет и старше, имеющие подтвержденный диагноз CDI, которую определяли как наличие диареи (3 или более эпизода неоформленного стула в течение 24 ч или меньшего интервала времени) и положительный результат исследования кала на наличие токсигенных штаммов C.difficile из образца кала, взятого не более чем за 7 дней до включения в исследование. Пациенты были исключены, если было запланировано оперативное вмешательство в связи с CDI или если у них было неконтролируемое хроническое диарейное заболевание. Пациенты получали 10–14-дневный курс пероральной САТ и одновременно однократную инфузию безлотоксумаба или плацебо. Пациенты, принимавшие перорально ванкомицин или перорально фидаксомицин, могли также получать метронидазол в/в. Выбор САТ оставался на усмотрение исследователя. День инфузии безлотоксумаба или плацебо относительно начала САТ варьировал от дня, предшествующего САТ, до 14 дней после начала САТ, при этом медиана соответствовала 3-му дню САТ.

403 пациента были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 404 пациента были рандомизированы для получения плацебо в испытании 1. 407 пациентов были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 399 пациентов были рандомизированы для получения плацебо в испытании 2. Full Analysis Set (набор данных для полного анализа) — подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имеющих положительных результатов локального анализа кала на токсигенный C.difficile; 3) не получавших установленную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии. Исходные характеристики 1554 пациентов, рандомизированных для получения безлотоксумаба или плацебо, по набору данных для полного анализа были сходными в группах лечения и в испытаниях 1 и 2. Медиана возраста составляла 65 лет, 85% были представителями европеоидной расы, 57% — женщины и 68% — пациенты в стационаре. Сходные доли пациентов получали перорально метронидазол (48%) или перорально ванкомицин (48%) и 4% пациентов получали перорально фидаксомицин в качестве САТ.

В исследуемой популяции были следующие факторы риска, ассоциированные с высоким риском рецидива CDI или неблагоприятных исходов, связанных с CDI: 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 39% получали один или несколько системных антибактериальных ЛС (в течение 12-недельного периода наблюдения), у 28% пациентов был один или несколько эпизодов CDI в течение 6 мес до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (15% имели два или более эпизодов до начала лечения), 21% были иммунокомпрометированными пациентами и у 16% пациентов, включенных в исследование, было отмечено тяжелое клиническое течение CDI (по шкале Zar ≥2). Гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% пациентов, имевших положительный результат исходной культуры, из которых 87% (189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.

Пациентов оценивали на предмет клинического излечения имеющегося эпизода CDI, определяемого как отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ. Пациентов, у которых было достигнуто клиническое излечение, затем оценивали на предмет рецидива CDI в течение 12 нед после инфузии безлотоксумаба или применения плацебо. Рецидив CDI был определен как развитие нового эпизода диареи, ассоциированной с положительным результатом анализа кала на токсигенный C.difficile после клинического излечения имеющегося эпизода CDI. Устойчивый клинический ответ определялся как клиническое излечение имеющегося эпизода CDI и отсутствие рецидива CDI в течение 12 нед после инфузии. Таблица 1 содержит результаты испытаний 1 и 2.

Таблица 1

Результаты эффективности через 12 нед после инфузии (испытание 1 и испытание 2, набор данных для полного анализа¹)

n (%) — число (процент) пациентов в анализируемой популяции, соответствующих критериям для конечной точки.

N — число пациентов, включенных в анализируемую популяцию.

¹ Набор данных для полного анализа — подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имевших положительного результата локального анализа кала на токсигенные штаммы C.difficile; 3) не получавших определенную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии.

² САТ — стандартная антибактериальная терапия (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) для лечения CDI.

³ Скорректированная разница безлотоксумаб–плацебо (95% ДИ) на основе метода Миеттинена и Нурминена со стратифицикацией по антибактериальным препаратам САТ (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) и статусу госпитализации (стационарный/амбулаторный).

Пациенты в группах безлотоксумаба и плацебо, у которых не было клинического излечения имеющегося эпизода CDI (отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ), получали САТ в среднем от 18 до 19 дней и имели в среднем 4 дополнительных дня диареи после завершения САТ. Дополнительные анализы показали, что через 3 нед после инфузии исследуемого ЛС показатели клинического излечения данного эпизода CDI были сходными в разных группах лечения. Результаты эффективности у пациентов с высоким риском рецидива CDI (т. е. пациенты от 65 лет и старше, с CDI в анамнезе за последние 6 мес, C.difficile риботип 027) соответствовали результатам эффективности в общей популяции в испытаниях 1 и 2.

Безлотоксумаб показан для уменьшения рецидивов инфекции, вызванной бактериями C.difficile (CDI) у пациентов от 18 лет и старше, получающих антибактериальные ЛС для лечения CDI и имеющих высокий риск рецидива CDI.

Ограничение использования

Безлотоксумаб не показан для лечения CDI, не является антибактериальным ЛС. Безлотоксумаб следует использовать только в сочетании с антибактериальным лечением CDI (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность

Резюме рисков. Адекватных и строго контролируемых исследований безлотоксумаба у беременных женщин не проведено. Исследований влияния безлотоксумаба на репродукцию и развитие у животных не проведено.

Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако для населения США фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2–4%, а выкидыша — 15–20% при клинически признанных беременностях.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации относительно присутствия безлотоксумаба в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в безлотоксумабе и любые потенциальные побочные эффекты безлотоксумаба или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность безлотоксумаба оценивали в двух плацебо-контролируемых испытаниях фазы 3 (испытание 1, n=390; и испытание 2, n=396). Пациенты получали однократную в/в инфузию безлотоксумаба 10 мг/кг и сопутствующую САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) CDI. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение первых 4 нед после введения безлотоксумаба, описаны для объединенной популяции исследования фазы 3 с участием 786 пациентов. Медиана возраста пациентов, получавших безлотоксумаб, составляла 65 лет (от 18 до 100), 50% были в возрасте 65 лет и старше, 56% составляли женщины и 83% были представителями европеоидной расы.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении безлотоксумаба (зарегистрированными у ≥4% пациентов в течение первых 4 нед после инфузии и с частотой выше, чем в группе плацебо) были тошнота, пирексия и головная боль (см. таблицу 2).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥4% пациентов с CDI, получавших безлотоксумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо, в испытаниях 1 и 2^1,2

¹ Все пациенты пролеченной популяции, определяемой как все рандомизированные пациенты, которые получали дозу исследуемого ЛС в соответствии с протоколом лечения.

² Побочные реакции, зарегистрированные в течение 4 нед после применения безлотоксумаба или плацебо.

³ САТ — стандартная антибактериальная терапия (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) при лечении CDI.

Серьезные побочные реакции, возникшие в течение 12 нед после инфузии, были зарегистрированы у 29% пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и 33% пациентов, получавших плацебо. Сердечная недостаточность была отмечена как серьезная побочная реакция у 2,3% пациентов, получавших безлотоксумаб, и 1% пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

У одного пациента инфузия безлотоксумаба была прекращена из-за желудочковой тахиаритмии, возникшей через 30 мин после начала инфузии.

Смертность составила 7,1 и 7,6% у пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и пациентов, получавших плацебо соответственно в течение 12-недельного периода наблюдения.

Реакции, связанные с инфузией. В общей сложности у 10% пациентов, получавших безлотоксумаб, наблюдалась одна или несколько нежелательных инфузионных реакций в день инфузии или на следующий день по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Специфические побочные инфузионные реакции, зарегистрированные у ≥0,5% пациентов, получавших безлотоксумаб, и с частотой выше, чем у пациентов, получавших плацебо, включали тошноту (3%), утомляемость (1%), гипертермию (1%), головокружение (1%), головную боль (2%), одышку (1%) и гипертензию (1%). Из этих пациентов у 78 и 20% наблюдались побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности соответственно. Эти реакции разрешились в течение 24 ч после их возникновения.

Иммуногенность

Как и в случае всех терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности после применения безлотоксумаба. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата на антитела (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к безлотоксумабу в исследованиях, описанных ниже, и частоты обнаружения антител в других исследованиях или к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

После применения безлотоксумаба в испытаниях 1 и 2 ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения.

Симптомы: клинического опыта передозировки безлотоксумаба нет.

Лечение: в случае передозировки необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и соответствующее симптоматическое лечение.

Важные инструкции по применению

Применять безлотоксумаб во время лечения CDI антибактериальными ЛС.

Рекомендации по дозированию у взрослых

В/в инфузионно, в течение 60 мин. Рекомендуемая доза — однократно 10 мг/кг. Безопасность и эффективность повторного применения у пациентов с CDI не изучали.

Сердечная недостаточность

В двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов, получавших безлотоксумаб, о сердечной недостаточности сообщалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Эта неблагоприятная реакция возникала в основном у пациентов с ХСН. Среди пациентов с ХСН в анамнезе у 12,7% (15/118) пациентов, получавших безлотоксумаб, и 4,8% (5/104) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась серьезная побочная реакция в виде сердечной недостаточности во время 12-недельного периода исследования (см. «Побочные действия»). Кроме того, у пациентов с ХСН в анамнезе было зафиксировано больше смертей у пациентов, получавших безлотоксумаб, 19,5% (23/118), чем у пациентов, получавших плацебо, 12,5% (13/104) в течение 12-недельного периода исследования. Причины смерти варьировали и включали сердечную недостаточность, инфекции и дыхательную недостаточность.

У пациентов с ХСН в анамнезе безлотоксумаб следует использовать только тогда, когда возможная польза превышает потенциальный риск.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность безлотоксумаба у пациентов младше 18 лет не установлены.

Применение в гериатрии. Из 786 пациентов, получавших безлотоксумаб, 50% были в возрасте 65 лет и старше и 27% — в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов (см. Клинические исследования). Для пациентов в возрасте ≥65 лет корректировка дозы не требуется (см. «Фармакология»).