Фенозановая кислота инструкция по применению взрослым

Дибуфелон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(002742)-(РГ-RU) от 12.07.2023

Торговое наименование:

Дибуфелон^®

Международное непатентованное наименование или группировочное наименование:

фенозановая кислота

Лекарственная форма:

капсулы

Состав:

1 капсула содержит:

действующее вещество: фенозановая кислота 200,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон К-17, кальция стеарат, твердые желатиновые капсулы № 1 (состав капсул: титана диоксид, оксид железа желтый, желатин).

Описание:

твердые желатиновые капсулы № 1 цилиндрической формы с полусферическими концами желтого цвета. Содержимое капсул – гранулы белого или белого с желтоватым оттенком цвета или смесь гранул и порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противоэпилептические препараты. Другие противоэпилептические препараты

Код АТХ:

N03АХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фенозановая кислота – это синтетический антиоксидант из класса пространственно-затрудненных фенолов. Препарат стабилизирует нейрональные мембраны посредством торможения процессов перекисного окисления и изменения состава липидов клеточных мембран головного мозга. Оказывает нейропротекторное действие. Корректируя показатели микровязкости липидного компонента клеточной мембраны, регулирует активность аденилатциклазы и протеинкиназы С. Нормализует процессы возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС), оказывает нейротропное действие. Предупреждает развитие судорожных припадков, тонического разгибания, устраняет эпилептиформную активность. Улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, способствует уменьшению неврологического дефицита и улучшению повседневной двигательной активности.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация С_max в среднем составляет (178±29) нг/мл, время ее достижения Т_max – (3,9±0,5) ч. Среднее значение общего клиренса препарата CL_t (824±167) л/час. Период полувыведения Т_1/2 составляет (5,3±0,8) ч. Высокие значения объема распределения V_d – (5590±1204) л свидетельствуют о том, что препарат хорошо проникает в органы и ткани.

Показания к применению

Препарат Дибуфелон^® показан к применению у взрослых в качестве комбинированной терапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

• гиперчувствительность к фенозановой кислоте или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• выраженные нарушения функции печени;
• миастения;
• тяжелая дыхательная недостаточность (частота дыхательных движений более 22/мин);
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Дибуфелон^® при беременности и в период грудного вскармливания в связи с отсутствием опыта клинического применения у этой категории пациентов.

Способ применения и дозы

Капсулы принимают внутрь целиком во время приема пищи 2 раза в сутки: утром – до 10 часов и вечером – не позднее 18 часов.

В качестве комбинированной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг в сутки: 200 мг утром и 200 мг вечером. При хорошей переносимости дозу препарата повышают на 200 мг в сутки с интервалом в 5-7 дней: сначала до 600 мг (400 мг утром и 200 мг вечером) и далее до 800 мг (400 мг утром и 400 мг вечером). Максимальная суточная доза препарата – 800 мг/сут. Продолжительность курса терапии определяется лечащим врачом.

Отменяют препарат постепенно, снижая дозу на 200 мг в сутки с интервалом в 5-7 дней.

Побочное действие

Нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях при применении препарата Дибуфелон^®, перечислены в соответствии с поражением органов и систем и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – повышение или снижение массы тела, расстройства аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, сонливость.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – тошнота, нечасто – боль в эпигастральной области, диарея, сухость во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд кожи, кожная сыпь (включая мелкоточечную сыпь), покраснение, повышенная потливость.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – преждевременная эякуляция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – плохое самочувствие, выраженная слабость.

Передозировка

Передозировка фенозановой кислоты проявляется в виде усиления побочного действия препарата.

Лечение: при возникновении симптомов передозировки следует отменить прием препарата, вызвать рвоту, принять активированный уголь или произвести промывание желудка.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат усиливает действие противосудорожных средств, нейролептиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, алкоголя.

Особые указания

Во время лечения необходимо осуществлять контроль за функциональным состоянием печени.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому его применение не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Дибуфелон^® следует избегать деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного или хром-эрзац.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «ПИК-ФАРМА», Россия, 125047, г. Москва, пер. Оружейный, д. 25, стр. 1, помещ. I, этаж 1.

Производитель

ООО «ПИК-ФАРМА ЛЕК», Россия, 308010, Белгородская обл., Белгородский район, пгт. Северный, ул. Березовая, д. 1/19.

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «ПИК-ФАРМА», Россия, 125047, г. Москва, пер. Оружейный, д. 25, стр. 1, помещ. I, этаж 1.
www.pikfarma.ru

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фенозановая кислота — это синтетический антиоксидант из класса пространственно-затруднённых фенолов. Препарат стабилизирует нейрональные мембраны посредством торможения процессов перекисного окисления и изменения состава липидов клеточных мембран головного мозга. Оказывает нейропротекторное действие. Корректируя показатели микровязкости липидного компонента клеточной мембраны, регулирует активность аденилатциклазы и протеинкиназы С. Нормализует процессы возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС), оказывает нейротропное действие. Предупреждает развитие судорожных припадков, тонического разгибания, устраняет эпилептиформную активность. Улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, способствует уменьшению неврологического дефицита и улучшению повседневной двигательной активности.

Фармакокинетика

Показания

В составе комбинированной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Безопасность препарата Дибуфелон^® при беременности и в период грудного вскармливания не изучалась. Не применять при беременности и в период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Препарат усиливает действие противосудорожных средств, нейролептиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, алкоголя.

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг. По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Эпилепсия — одно из социально значимых заболеваний нервной системы [1]. Значительные достижения в лечении эпилепсии во многом связаны с появлением новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также с успехами в хирургическом лечении фармакорезистентных форм эпилепсии, что дает возможность пациентам стать свободными от приступов, тем самым улучшая их качество жизни [2]. Однако, несмотря на наличие в арсенале неврологов-эпилептологов большого количества ПЭП и проведение комплексного лечения, до 40% пациентов с эпилепсией не удается полностью избавиться от эпилептических приступов [3, 4]. Проблема фармакорезистентности имеет высокую социальную значимость. Приступы, даже редко возникающие, приводят к стигматизации, социальной дезадаптации и дискриминации, увеличивают риск падений и травм, социально-экономического неблагополучия, могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции и поведение [5, 6]. Больные фармакорезистентной эпилепсией составляют меньшую часть среди пациентов с эпилепсией, однако терапия таких форм требует значительно больших финансовых затрат [6].

Точное определение фармакорезистентной эпилепсии необходимо для изучения нейрофизиологии данного явления, что впоследствии может привести к разработке новых стратегий лечения [7]. A. Berg [8] предложил следующие критерии: 1) сохраняющиеся приступы при терапии двумя подходящими пациенту ПЭП; 2) возникновение приступов с частотой в среднем 1 раз в месяц за 18 мес наблюдения; 3) отсутствие приступов на период не более 3 мес за 18 мес наблюдения. Помимо фармакорезистентности, важное значение имеет проблема побочных эффектов терапии ПЭП.

Одним из современных и перспективных направлений поиска новых путей терапии эпилепсии является изучение связи метаболических нарушений с нейродегенеративными процессами и эпилептическими приступами [9].

Образующиеся в процессе клеточного метаболизма активные формы кислорода и азота в нормальных условиях инактивируются эндогенными антиоксидантами. Однако при дисбалансе их продукции и инактивации наступает окислительное повреждение [9, 10]. Головной мозг в большей степени чувствителен к окислительному стрессу из-за большого количества потребляемого кислорода, высокой потребности в АТФ и глюкозе, а также высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот [11]. Существуют доказательства роли окислительного стресса в эпилептогенезе. Нарушения метаболизма могут стать как причиной, так и следствием эпилептических приступов, формируя эффект «порочного круга», а варианты воздействия на данные процессы обсуждаются в качестве возможного способа дополнительной терапии эпилепсии [9]. Длительный прием ПЭП также может приводить к окислительному повреждению нейронов, что проявляется нарушением высшей нервной деятельности, потерей эффективности применяемых ПЭП или развитием функциональной и перекрестной толерантности к ПЭП [12].

Перспективным представляется использование в качестве дополнительной комбинированной терапии с ПЭП соединений, обладающих антиоксидантным эффектом. В литературе приводятся данные о нейропротективном и противосудорожном эффекте антиоксидантов за счет влияния на ГАМКергическую систему или воздействия на митохондрии и уменьшения образования активных форм кислорода, что приводит к подавлению апоптоза нейронов [13, 14]. В моделях на животных продемонстрировано благоприятное влияние антиоксидантов на когнитивные функции [15]. Таким антиоксидантом является новый противоэпилептический препарат фенозановой кислоты.

Фенозановая кислота [B-(4-гидрокси 3,5-дитретбутилфенил) пропионовая кислота] и ее производные in vitro воздействовали на процессы перекисного окисления липидов и оказывали модифицирующее действие на плазматические мембраны [16]. В экспериментах in vivo фенозановая кислота показала противосудорожный эффект (увеличение времени развития судорог и гибели животных, снижение амплитуды, длительности, а также индекса эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и способность усиливать действие других ПЭП) и ноотропное действие [17]. Изучение фармакокинетики препарата показало быстрое всасывание в системный кровоток и хорошее проникновение в органы и ткани. При исследовании эффективности и безопасности применения фенозановой кислоты в качестве дополнения к базовой противоэпилептической терапии во II фазе клинических испытаний у пациентов с фокальной эпилепсией был продемонстрирован положительный терапевтический эффект в виде снижения частоты эпилептических приступов на 58,6%.

В статье представлены результаты клинического исследования III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости препарата фенозановой кислоты в качестве вспомогательной терапии у пациентов с фокальной эпилепсией.

Цель исследования — оценка эффективности, безопасности и переносимости применения фенозановой кислоты в дозе 800 мг/сут в комбинации с базовыми ПЭП у пациентов с фокальными эпилептическими приступами, а также с билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным дебютом и труднокурабельной эпилепсией.

Материал и методы

Проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах плацебо-контролируемое исследование было проведено в 17 исследовательских центрах. В исследовании приняли участие 120 пациентов старше 18 лет с фокальными эпилептическими приступами, в течение 2 лет не поддающимися контролю при регулярном приеме адекватных доз 2 и более ПЭП. На момент включения в исследование пациенты принимали от 1 до 3 ПЭП в постоянной дозе. После скрининга для определения исходной частоты эпилептических приступов пациенты вступали в дорандомизационную фазу исследования длительностью 6 нед. В случае, если за дорандомизационный период пациенты имели 5 фокальных эпилептических приступов и более, они включались в рандомизационную фазу. С применением компьютерной программы динамической централизованной рандомизации, специально разработанной для этого клинического исследования, пациенты в соотношении 2:1 были разделены на две группы лечения — основную и сравнения.

После рандомизации наступала фаза двойного слепого лечения, состоящая из периодов подбора дозы и поддерживающей терапии. На этапе титрации фенозановой кислоты длительностью 4 нед пациенты в течение первых 2 нед получали по 1 капсуле препарата (в основной группе Дибуфелон 200 мг, в группе сравнения плацебо) 2 раза в сутки. Через 2 нед доза фенозановой кислоты была увеличена до 3 капсул в сутки (600 мг/сут), далее через 1 нед — до 4 капсул в сутки (800 мг/сут). Еще через 1 нед наступал период поддерживающей терапии длительностью 10 нед, во время которого пациенты принимали по 4 капсулы исследуемого препарата в сутки (800 мг/сут фенозановой кислоты). Прием фенозановой кислоты и плацебо проводился на фоне продолжения ранее назначенной пациентам индивидуальной терапии базовыми ПЭП в неизменных дозах (табл. 1). Далее, в течение 4 нед, в период последующего наблюдения, происходило постепенное снижение дозы фенозановой кислоты (на 200 мг Дибуфелона или на 1 капсулу плацебо в неделю, обратная титрация) с дальнейшей полной отменой и переводом на терапию только базовыми ПЭП. Общий период наблюдения составил 24 нед.

В период исследования осуществлялось 8 визитов пациентов (визит 1 — скрининг, визит 2 (рандомизация) — на 6-й нед, визиты 3—5 — каждые 2 нед (8, 10, 12 нед), визиты 6—8 — каждые 4 нед (16, 20, 24-я недели)). Для оценки эффективности и безопасности препарата на визитах проводились физикальное и неврологическое обследования, регистрация ЭЭГ, анкетирование с применением следующих шкал и опросников: ВАШ состояния здоровья, опросника качества жизни при эпилепсии (QOLIE-31-P), шкалы качества жизни EQ-5D, госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Проводились лабораторные исследования, регистрация ЭКГ. Учитывались данные ежедневного дневника регистрации приступов и общая оценка врачом динамики состояния пациента, проводимая по 7-балльной шкале. Для оценки влияния Дибуфелона на когнитивные функции пациентам проводились обследование в динамике по шкале MMSE и исследование когнитивных вызванных потенциалов с оценкой амплитудно-временных параметров когнитивного вызванного потенциала P300, также тестирование с использованием батареи лобной дисфункции (FAB).

Первичным целевым показателем эффективности являлась доля пациентов, у которых частота приступов в период двойного слепого лечения снизилась на 50% и более относительно показателя до рандомизации. Данные о приступах в дорандомизационный период и период двойного слепого лечения были преобразованы в показатель «частота приступов за 28 дней», рассчитанный применительно к дорандомизационному периоду как количество приступов, деленное на длительность дорандомизационного периода (в днях) и умноженное на 28. В период двойного слепого лечения данный показатель рассчитывался как медиана 5 значений, полученных для 5 периодов между визитами 2 и 3, 3 и 4, 4 и 5, 5 и 6, 6 и 7, каждое из которых рассчитывалось по аналогии с дорандомизационным периодом. Вторичными целевыми показателями эффективности являлись доля пациентов, у которых прекратились эпилептические приступы; динамика количества дней без приступов; динамика билатеральных тонико-клонических приступов, для которых по аналогии с показателем частоты приступов была рассчитана частота приступов за 28 дней; динамика данных опросников и шкал («Общая оценка динамики врачом», ВАШ, QOLIE-31-P, EQ-5D, HADS, MMSE, FAB).

В исследовании приняли участие 120 пациентов в возрасте от 21 года до 70 лет (80 пациентов в основной группе и 40 — в группе сравнения). Соотношение по полу было примерно равным — 48% мужчин, 52% женщин. Согласно классификации WHO-2012, подавляющее большинство как в основной группе, так и в группе сравнения составляли пациенты молодого (до 44 лет) (62,5 и 62,5% соответственно) и среднего (44—60 лет) (32,5 и 22,5% соответственно) возраста. Основная группа и группа сравнения статистически значимо не различались по демографическим и антропометрическим показателям. Длительность заболевания у всех пациентов составляла >2 лет, при этом более чем у ¹/₂ пациентов — 16 лет и выше. В структуре эпилептических приступов преобладали фокальные моторные приступы с утратой сознания (54,9%); доля фокальных моторных приступов без утраты сознания и билатеральных тонико-клонических приступов составляла 30,1 и 15,0% соответственно. Базовая ПЭП в основной группе и группе сравнения осуществлялась 1 (17,5 и 10% пациентов соответственно), 2 (67,5 и 77,5%) или 3 (15,0 и 12,5%) препаратами. Ведущее место в структуре базовой терапии как в основной группе, так и в группе сравнения занимали препараты вальпроевой кислоты (53,8 и 57,5% соответственно) и карбамазепин (48,8 и 62,5%) (табл. 1). На протяжении исследования пациенты продолжали принимать стабильные дозы ПЭП. Различия в эффективности исследуемого препарата в зависимости от базовой ПЭП в настоящем исследовании не оценивались.

Таблица 1. Базовая терапия ПЭП

Препарат	Пациенты (%)
Основная группа (n=80)	Группа сравнения (n=40)
Вальпроевая кислота	43 (53,8)	23 (57,5)
Карбамазепин	39 (48,8)	25 (62,5)
Ламотриджин	28 (35,0)	11 (27,5)
Топирамат	20 (25,0)	9 (22,5)
Бензобарбитал	4 (5,0)	3 (2,75)
Фенитоин	5 (6,25)	—
Окскарбазепин	4 (5,0)	1 (1,25)
Фенобарбитал	4 (5,0)	1 (1,25)
Лакосамид	3 (2,75)	1 (1,25)
Прегабалин	3 (2,75)	1 (1,25)
Леветирацетам	1 (1,25)
Клоназепам	2 (2,5)	1 (1,25)
Габапентин	2 (2,5)	—
Зонисамид	—	1 (1,25)
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин	—	1 (1,25)

В группу оценки эффективности были включены пациенты, завершившие исследование в соответствии с протоколом, а также пациенты, получившие как минимум 1 дозу препарата и явившиеся как минимум на 1 визит, следующий за визитом 2 — рандомизация.

Оценка безопасности проводилась с использованием таких критериев, как развитие нежелательных явлений (НЯ) и их возможная связь с применением исследуемого препарата. В группу оценки безопасности были включены все пациенты, получившие минимум 1 дозу препарата.

Исследование было одобрено Советом по этике при Минздраве России и локальными этическими комитетами и проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.

Каждый пациент выразил свое согласие на участие в исследовании, поставив подпись и дату на отдельной форме Информационного листка пациента с формой информированного согласия в 2 экземплярах.

Статистическую обработку проводили с применением программы SAS. Данные представляли в виде медианы (Median) и межквартильного интервала (IQR). При межгрупповом сравнении и оценке значимости динамики использовались непараметрические методы проверки статистических гипотез (U-критерий Манна—Уитни, T-критерий Вилкоксона, дисперсионный анализ Фридмана, точный критерий Фишера, критерий χ² Пирсона или критерий Фримана—Холтона). При анализе частотных показателей также рассчитывались относительный риск (RR) и/или отношение шансов (OR) и их двусторонние доверительные интервалы (ДИ). Статистически значимыми различия считались при уровне p≤0,05.

Результаты

Из 120 рандомизированных пациентов 108 полностью завершили участие в исследовании, 9 пациентов из основной группы и 3 из группы сравнения были исключены из исследования. Получили как минимум 1 дозу препарата и включены в группу анализа безопасности 120 пациентов. У всех пациентов основной группы начальная доза Дибуфелона составляла 400 мг/сут, поддерживающая — 800 мг/сут. В соответствии с протоколом исследования, с учетом НЯ, доза препарата однократно могла быть уменьшена на 200 мг/сут. Снижение дозы до 600 мг/сут имело место у 5 (4,2%) пациентов, до 400 мг/сут — у 1 (0,8%).

Оценка эффективности

Во время фазы двойного слепого лечения доля пациентов с достигнутым первичным показателем эффективности (снижение частоты эпилептических приступов на 50% и более в сравнении с дорандомизационным периодом) варьировала в диапазоне 31—45% для основной группы и 16—38% для группы сравнения. В связи с нерегулярным распределением количества эпилептических приступов при статистической обработке была рассчитана их медиана. Доля пациентов, достигших клинического эффекта, составила 40,8% в основной группе и 16,2% в группе сравнения. С целью оценки превосходства исследуемого препарата над плацебо были рассчитаны относительный риск отсутствия эффекта и отношение шансов достижения эффекта. Из расчета медианы частоты приступов за фазу двойного слепого лечения относительный риск отсутствия эффекта в группах составил RR=0,706 (95% ДИ 0,556—0,897), а отношение шансов достижения эффекта — OR=4,2 (95% ДИ 1,4—12,1). При этом наибольший эффект от применения Дибуфелона имел место у пациентов среднего возраста (45 лет и старше) — у них отношение шансов клинического ответа выше в 3 раза (OR=13,0 при 95% ДИ 1,4—123,4), нежели во всей выборке.

Таким образом, по первичному показателю эффективности статистически доказано преимущество комбинации базовой противоэпилептической терапии с добавлением Дибуфелона над терапией с плацебо.

Для расчета динамики билатеральных тонико-клонических приступов были выделены 2 подгруппы пациентов, изначально имевших данный тип эпилептических приступов (31 пациент из основной группы и 17 — из группы сравнения). При расчете медианы количества билатеральных тонико-клонических приступов в период двойного слепого лечения в основной группе отмечалось статистически значимое (p<0,001) снижение частоты в среднем на 75% по сравнению с исходным уровнем — медиана редукции количества приступов составила 2,0 (95% ДИ 0,8—2,7). В период двойного слепого лечения медиана количества билатеральных тонико-клонических приступов в основной группе оказалась в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (табл. 2).

Таблица 2. Динамика частоты билатеральных тонико-клонических приступов

Период	Количество приступов за 28 дней Median (IQR)/min-max	Медиана разницы (абсолютная и относительная в %) между группами по количеству приступов	Двусторонний 95% ДИ медианы разницы между группами по количеству приступов	p*
основная группа (n=31)	группа сравнения (n=17)
Дорандомизационный	2,67 (1,67; 4,00) 0,67—11,33	3,33 (2,00; 4,67) 0,67—14,67	–0,67 (–20%)	–2,67; +0,67	0,236
Двойного слепого лечения	1,00 (0,00; 2,00) 0,00—6,00	2,00 (0,00; 3,00) 0,00—9,00	–1,00 (–50%)	–2,00; 0,00 (–100%; 0%)	0,050

Примечание. *p — значение согласно U-критерия Манна—Уитни.

Ни у одного из пациентов как в основной группе, так и в группе сравнения не отмечалось полного прекращения эпилептических приступов на время всей фазы двойного слепого исследования. Данный факт можно объяснить тем, что в исследование изначально были включены пациенты с труднокурабельным течением эпилепсии. Тем не менее были пациенты, у которых не отмечалось приступов в период между визитами. По среднему значению доли пациентов без приступов основная группа превосходила группу сравнения на всех визитах, однако различие было статистически незначимым, что объясняется недостаточностью объема выборки для анализа относительно редких событий. В целом с учетом труднокурабельной эпилепсии в условиях данного исследования показатель полного отсутствия эпилептических приступов не представляется значимым для сравнения терапии. Также была оценена динамика количества дней без приступов путем усреднения данных за период двойного слепого лечения, и подсчета медианного значения. В дорандомизационный период по количеству дней без приступов сравниваемые группы статистически значимо не различались при p=0,717, однако за период двойного слепого лечения отмечалось статистически значимое различие между основной группой и группой сравнения (p=0,050), а медиана разницы между группами в количестве дней без приступов составила +1,5 дня (95% ДИ 0; +3,5 дня). Результаты демонстрируют преимущество комбинации с Дибуфелоном в сравнении с плацебо по данному показателю эффективности.

Наряду с объективными показателями в данном исследовании оценивался и ряд субъективных. При исследовании оценки состояния своего здоровья пациентом по ВАШ было отмечено, что динамика оценки наблюдалась как в основной группе, так и в группе сравнения. У большинства (52%) пациентов наблюдался рост оценок состояния своего здоровья, также в обеих группах были пациенты, считавшие, что их здоровье осталось на прежнем уровне (31%) или даже ухудшилось (17%). При этом сравниваемые группы статистически значимо не различались как на исходном (p=0,548), так и на всех последующих визитах (p>0,05). Отсутствие различий между группами в данном случае можно объяснить недостаточностью объема выборки, поэтому дополнительно была рассчитана медиана разницы между 2-м и 7-м визитами по данному показателю эффективности. Визит 7 был выбран, так как это последний визит, на котором пациент принимал препарат в поддерживающей дозе 800 мг/сут. По результатам, в основной группе имел место статистически значимый (p<0,001) рост оценок состояния здоровья по ВАШ, который в среднем составил 17% от исходного уровня и превзошел данный показатель в группе сравнения на 8%. Общая оценка динамики врачом в основной группе была не хуже, чем в группе сравнения: 95% ДИ медианы разницы между группами –1; 0 баллов. При проведении тестирования с использованием опросника QOLIE-31-P показатель оценки качества жизни между группами статистически значимо не различался как в начале исследования, так и по завершении фазы двойного слепого лечения (что объясняется недостаточностью объема выборки). При оценке динамики данного показателя основная группа продемонстрировала рост в среднем на 7% (p<0,001), тогда как в группе сравнения динамика изменения оценки качества жизни была статистически незначимой. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии влияния плацебо на качество жизни в отличие от изучаемого препарата и преимуществе приема Дибуфелона в дополнение к базовым ПЭП. Опросник EQ-5D продемонстрировал отсутствие статистически значимого влияния Дибуфелона на динамику оценки качества жизни по EQ-5D. На протяжении периода наблюдения изменение оценки качества жизни по EQ-5D у пациентов основной группы было статистически незначимым и сопоставимо с таковым показателем в группе сравнения.

Для оценки влияния Дибуфелона в качестве дополнительной терапии на коморбидные нарушения в эмоциональной сфере на 2-м и 7-м визитах пациентам проводилось тестирование по шкале HADS. При анализе результатов оценки шкалы HADS в динамике отдельно по подшкале «тревога» выявлено в основной группе в фазу двойного слепого лечения статистически значимое (p=0,028) снижение уровня тревоги, в среднем на 13%, относительно исходного уровня. Показатель по подшкале «депрессия» снизился в среднем на 17% (p=0,002). При этом редукция оценок депрессии наблюдалась преимущественно у пациентов с исходно выраженной депрессией. В группе сравнения снижение уровня тревожности было статистически незначимым. Таким образом, применение Дибуфелона в качестве дополнительной терапии к базовым ПЭП выявило статистически значимое положительное влияние на показатели симптомов тревоги и депрессии.

Результаты оценки эффективности по первичному и большинству вторичных показателей эффективности показывают преимущество применения Дибуфелона в комбинации с базовыми ПЭП перед терапией с плацебо.

Оценка влияния на когнитивные функции

Для анализа имеющихся у пациентов когнитивных расстройств, а также оценки влияния Дибуфелона на их течение проводилась оценка динамики баллов по MMSE. На исходном визите у пациентов отмечалось отсутствие когнитивных нарушений (54%) или умеренные когнитивные нарушения (46%). Основная группа и группа сравнения по MMSE исходно были сопоставимы. По завершении фазы двойного слепого лечения медианы оценок по MMSE в обеих группах остались неизменными, и отсутствие статистических различий между группами сохранялось (p=0,589). На фоне приема Дибуфелона оценка психического статуса пациентов достоверно не ухудшилась, что говорит об отсутствии негативного влияния исследуемого препарата на пациентов в части их психического статуса. Возможно, отсутствие достоверных различий в группах может быть объяснено особенностями статистического анализа, при анализе не было разделения групп по возрасту, и необходимо отметить, что шкала MMSE нечувствительна для анализа когнитивных нарушений незначительной степени выраженности. По результатам теста FAB большинство пациентов демонстрировали норму (51%) или признаки умеренной лобной дисфункции (40%). При оценке медианы разницы между 2-м и 7-м визитами в основной группе динамика баллов по FAB статистически значимо улучшилась (95% ДИ –7%; 0%) (p=0,048). В группе сравнения изменение оценок по FAB было статистически незначимым, что свидетельствует о преимуществе приема Дибуфелона в дополнение к базовым ПЭП перед плацебо. При исследовании когнитивных вызванных потенциалов P300 в динамике в группе пациентов, получавших Дибуфелон, отмечалась тенденция к уменьшению латентности N2 и P3 компонентов и увеличение их амплитуды, не достигшая степени достоверности, что может говорить о положительном влиянии Дибуфелона на процессы распознавания и дифференцировки стимула (предъявляемой информации). Отсутствие достоверной разницы в амплитудно-временных параметрах вызванного потенциала P300, возможно, связано с оценкой всей группы пациентов без учета возраста, известно, что у пациентов старшего возраста нормы показателей латентности P300 отличаются от таковых у молодых пациентов. Прием Дибуфелона не оказал негативного влияния на пациентов в отношении когнитивных расстройств, что согласуется с результатами оценок по MMSE и FAB. Отсутствие ярко выраженной положительной динамики показателей улучшения когнитивных функций можно объяснить преобладанием в выборке пациентов молодого и среднего возраста и отсутствием у подавляющего большинства выраженных когнитивных расстройств. В ряде случаев отмечалась тенденция к улучшению когнитивных функций на фоне приема Дибуфелона, поэтому влияние препарата на когнитивные процессы требует дальнейшего изучения.

Оценка безопасности

Оценка НЯ проводилась на основании анализа жалоб пациентов, данных объективного осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования. Всего за период исследования было зарегистрировано 57 НЯ, в том числе 1 серьезное НЯ, в результате чего пациент выбыл из исследования. В связи с остальными НЯ пациентов, выбывших из исследования, не было. Для зарегистрированного серьезного НЯ (продолженный рост астроцитомы) связь с приемом препарата по классификации ВОЗ была расценена как «сомнительная». В 95% случаев исход НЯ был «выздоровление» или «улучшение», в оставшихся 5% случаев — «без изменений» или «нет данных». Наибольшее количество НЯ относилось к нарушениям нервной системы (33%), развитию инфекционных заболеваний (25%) и патологии со стороны желудочно-кишечного тракта (14%). Не было отмечено ни одного случая «определенной» связи НЯ с исследуемым препаратом, а «вероятная» или «возможная» связь регистрировалась менее чем в ¹/₂ (40%) случаев. Частота НЯ в основной группе и группе сравнения статистически значимо не различалась при p=0,320. Таким образом, препарат Дибуфелон обладает хорошим профилем переносимости и безопасности.

Заключение

Одним из современных и перспективных направлений поиска новых стратегий лечения труднокурабельных форм эпилепсии является комбинирование ПЭП с антиоксидантами, воздействующими на патогенетические аспекты данного заболевания. Дибуфелон оказывает противосудорожный эффект за счет модификации плазматических мембран и торможения перекисного окисления липидов клеток головного мозга. Клиническая эффективность и безопасность комбинации Дибуфелона с базовыми ПЭП у пациентов с фокальными эпилептическими приступами доказана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Показано преимущество препарата перед плацебо в виде снижения частоты эпилептических приступов, увеличения длительности бесприступного периода, снижения уровня тревоги и депрессии, повышения общего качества жизни пациентов. Также отмечалась тенденция к улучшению когнитивных функций. Дибуфелон в изученной лекарственной форме безопасен в применении и хорошо переносится пациентами.

Дибуфелон усиливает противосудорожное действие других ПЭП без развития негативных взаимодействий и ухудшения профиля безопасности. Применение препарата Дибуфелон в составе комбинированной терапии с базовыми ПЭП перспективно в отношении улучшения контроля за эпилептическими приступами и положительного влияния на нарушения в эмоциональной и когнитивной сферах.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Международное непатентованное название ? Фенозановая кислота

Действующее вещество: Фенозановая кислота 200,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, повидон К-17, кальция стеарат.

Противоэпилептические средства

Производители Пик-Фарма Лек(Россия)

Показания к применению Дибуфелон капсулы 200мг В качестве комбинированной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Способ применения и дозировка Дибуфелон капсулы 200мг Капсулы принимают внутрь целиком во время приёма пищи 2 раза в сутки: утром — до 10 часов и вечером — не позднее 18 часов.В качестве комбинированной терапии у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг в сутки: 200 мг утром и 200 мг вечером. При хорошей переносимости дозу препарата повышают на 200 мг в сутки с интервалом в 5-7 дней: сначала до 600 мг (400 мг утром и 200 мг вечером) и далее до 800 мг (400 мг утром и 400 мг вечером). Максимальная суточная доза препарата — 800 мг/сут. Продолжительность курса терапии определяется лечащим врачом. Отменяют препарат постепенно, снижая дозу на 200 мг в сутки с интервалом в 5-7 дней.

Противопоказания Дибуфелон капсулы 200мг Повышенная чувствительность к компонентам препарата; выраженные нарушения функции печени; миастения; тяжёлая дыхательная недостаточность (частота дыхательных движений более 22/мин); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Безопасность препарата Дибуфелон при беременности и в период грудного вскармливания не изучалась. Не применять при беременности и в период кормления грудью.

Фармакологическое действие Фармакодинамика. Фенозановая кислота — это синтетический антиоксидант из класса пространственнозатруднённых фенолов. Препарат стабилизирует нейрональные мембраны посредством торможения процессов перекисного окисления и изменения состава липидов клеточных мембран головного мозга. Оказывает нейропротекторное действие. Корректируя показатели микровязкости липидного компонента клеточной мембраны, регулирует активность аденилатциклазы и протеинкиназы С. Нормализует процессы возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС), оказывает нейротропное действие. Предупреждает развитие судорожных припадков, тонического разгибания, устраняет эпилептиформную активность. Улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, способствует уменьшению неврологического дефицита и улучшению повседневной двигательной активности. Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация Сmах в среднем составляет (178 ± 29) нг/мл, время её достижения Тmах — (3,9 ± 0,5) ч. Среднее значение общего клиренса препарата СLt (824 ±167) л/час. Период полувыведения Т1/2 составляет (5,3 ± 0,8) ч. Высокие значения объёма распределения (5590 ± 1204) л свидетельствуют о том, что препарат хорошо проникает в органы и ткани.

Побочное действие Дибуфелон капсулы 200мг Нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях при применении препарата Дибуфелон, перечислены в соответствии с поражением органов и систем и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1 000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, сонливость. Желудочно-кишечные нарушения: часто — тошнота, нечасто — боль в эпигастральной области, диарея, сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд кожи, кожная сыпь (включая мелкоточечную сыпь), покраснение, повышенная потливость.Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — преждевременная эякуляция.Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — плохое самочувствие, выраженная слабость.

Передозировка Передозировка фенозановой кислоты проявляется в виде усиления побочного действия препарата.Лечение: при возникновении симптомов передозировки следует отменить приём препарата, вызвать рвоту, принять активированный уголь или произвести промывание желудка.

Взаимодействие Дибуфелон капсулы 200мг Препарат усиливает действие противосудорожных средств, нейролептиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, алкоголя.

Особые указания Во время лечения необходимо осуществлять контроль за функциональным состоянием печени. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В период лечения препаратом Дибуфелон следует избегать деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.