Энзалутамид инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки

Кстанди — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер :

ЛП-003605

Действующее вещество :

Энзалутамид

Лекарственная форма :

капсулы

Состав :

На 1 капсулу:

Раствор-наполнитель

Действующее вещество: энзалутамид (MDV3100) 40,0 мг;

Вспомогательные вещества: каприлокапроил макроголглицериды 905,81 мг, бутилгидроксианизол 0,095 мг, бутилгидрокситолуол 0,095 мг; гелевая масса 444,3 мг (желатин 260,6 мг, вода очищенная 191,7 мг, раствор сорбитола и сорбитана 90,3 мг, глицерин 90,3 мг, титана диоксид 3,10 мг); черные чернила — незначительное количество (этанол безводный, этилацетат, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетатфталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, макрогол 400, раствор аммиака концентрированный).

Описание :

Непрозрачная, продолговатая мягкая желатиновая капсула от белого до почти белого цвета с маркировкой «ENZ» черными чернилами на одной стороне.

Содержимое капсулы — маслянистая жидкость светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа :

Антиандроген

АТХ :
L.02.B.B.04

Фармакодинамика :

Механизм действия

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК.
Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов.
Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли.

В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Фармакодинамика

В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неэффективности химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших
энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось, по крайней мере, 50%-ное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях III фазы [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, у которых прогрессия заболевания наблюдалась на фоне антиандрогенной терапии [при использовании аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билатеральной орхиэктомии]. В исследовании PREVAIL принимали участие пациенты, не получавшие лечения с использованием химиотерапии; при этом в исследовании AFFIRM принимали участие пациенты, получавшие до этого химиотерапию с использованием доцетаксела. Все пациенты продолжали прием аналогов ЛГРГ или перенесли билатеральную орхиэктомию.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты, не получавшие химиотерапию)

1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 872) либо плацебо 1 раз в день (N = 845).

При проведении предварительно запланированного промежуточного анализа для общей выживаемости было показано, что лечение энзалутамидом приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4%, [отношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0,596; 0,837), р <0,0001]. На момент проведения промежуточного анализа 27,6% (241 из 872) пациентов в группе энзалутамида умерли по сравнению с 35,4% (299 из 845) пациентов в группе плацебо. Расчетная медиана общей выживаемости составила 32,4 месяца (95% ДИ: 30,1, не достигнута) в группе энзалутамида и 30,2 месяца (95% ДИ: 28,0, не достигнута) в группе плацебо. Кроме того, 40% пациентов в группе энзалутамида и 70% пациентов в группе плацебо получали последующие варианты терапии с доказанным увеличением общей выживаемости.

При проведении запланированного анализа рБПВ было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 81,4% в группе энзалутамида [ОР = 0,186 (95% ДИ: 0,149, 0,231), р < 0,0001]. Прогрессия отмечалась у ста восемнадцати (14%) пациентов в группе энзалутамида и у 321 (40%) пациентов в группе плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 13.8, не достигнута) в группе энзалутамида и составила 3.9 месяцев (95% ДИ: 3,7, 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ наблюдалось среди всех заранее определенных подгрупп пациентов (возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, висцеральное заболевание при скрининге). При проведении запланированного анализа рБПВ во время наблюдения, который основывался на оценке радиографической прогрессии исследователем, было продемонстрировано статистически достоверное улучшение между группами лечения со снижением риска радиографической прогрессии или смерти на 69,3% в группе энзалутамида [ОР = 0,307 (95% ДИ: 0.267, 0,353), р < 0,0001]. Медиана рБПВ составила 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение было продемонстрировано в отношении следующих проспективно определенных конечных точек.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составила 28,0 месяцев в группе энзалутамида и 10,8 месяцев в группе плацебо (ОР = 0,350, 95% ДИ: [0,303, 0,403], р< 0,0001).

Процент пациентов в группе энзалутамида с исходно определявшимся заболеванием и имевших объективный ответ со стороны мягких тканей составил 58,8% (95% ДИ: 53,8, 63,7) по сравнению с 5,0% (95% ДИ: 3,0, 7,7) пациентов в группе плацебо. Абсолютное различие в объективном ответе со стороны мягких тканей между группами энзалутамида и плацебо составило 53,9% (95% ДИ: 48,5%, 59,1%, р < 0,0001). Полный ответ был отмечен у 19,7% пациентов в группе энзалутамида по сравнению с 1,0% пациентов в группе плацебо, и частичный ответ был отмечен у 39,1% пациентов в группе энзалутамида против 3,9% пациентов в группе плацебо.

Энзалутамид достоверно снижал риск первого костного осложнения на 28% [ОР = 0,718 (95% ДИ: 0,610, 0,844) р < 0,0001]. У пациентов, получавших
энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение > 50% от исходного уровня), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0% против 3,5% (различие = 74,5%, р < 0,0001).

Медиана времени до ПСА-прогрессии по критериям PCWG2 составила 11.2 месяца для пациентов в группе энзалутамида и 2,8 месяца для пациентов в группе плацебо [ОР = 0,169, (95% ДИ: 0,147, 0,195), р < 0,0001].

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-Р на 37,5% по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составила 11,3 месяцев в группе энзалутамида и 5,6 месяцев в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые получали
доцетаксел и использовали аналог ЛГРГ или перенесли орхиэктомию, оценивалась в рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в день (N = 800) либо плацебо 1 раз в день (N = 399).

Запланированный по протоколу промежуточный анализ после 520 смертей продемонстрировал статистически значимое превосходство в общей выживаемости у пациентов, получавших
энзалутамид, по сравнению с пациентами из группы плацебо: медиана выживаемости 18,4 и 13,6 месяцев соответственно (ОР = 0,631 95% ДИ: [0,529, 0,752], р< 0,0001).

Радиографическая выживаемость без прогрессии (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT) версии 1.1 для мягких тканей и появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составила 8,3 месяца у пациентов, получавших
энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,404, 95% ДИ: [0,350, 0,466], р < 0,0001). Анализ включал 216 смертей без документированного прогрессирования и 645 документально подтвержденных случаев прогрессии, 303 из которых (47%) были связаны с прогрессированием в мягких тканях, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костных тканей. Подтвержденное снижение уровня ПСА на 50% или 90% наблюдалось у 54,0% и 24,8% пациентов, которые получали
энзалутамид, и у 1,5% и 0,9% пациентов, которые получали плацебо (р<0,0001). Медиана времени до ПСА-прогрессии составила 8,3 месяца у пациентов, которые получали
энзалутамид, и 3,0 месяца у пациентов из группы плацебо (ОР = 0,248, 95% ДИ: [0,204, 0,303], р < 0,0001).

Медиана времени до появления первого костного осложнения составила 16,7 месяцев у пациентов, получавших
энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,688, 95% ДИ: [0,566, 0,835], р <0,0001). Эффективность энзалутамида у пациентов, получавших
абиратерон, не была изучена.

Пожилые люди

Из 1671 пациента, получавшего
энзалутамид в исследованиях фазы III, 1261 пациент (75%) был в возрасте 65 лет и старше и 516 пациентов (31%) были в возрасте 75 лет и старше. У данных пожилых пациентов и более молодых пациентов не отмечалось каких-либо различий в безопасности и эффективности.

Фармакокинетика:

Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроглицеридах.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у больных раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (Т_1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дней), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении
энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и
энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и
энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (С_mах) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1-2 часа после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%.
Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение С_mах энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 пг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12,7 пг/мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что
энзалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (
варфарин,
ибупрофен и
салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил
энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный).
Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил
энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил
энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения
энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Выведение

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л/час. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводился через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что
энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1; и N-десметил
энзалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

Данные лабораторных исследований показывают, что
энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения стабильного уровня C_min энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется.
Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что
энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N = 6) или умеренной (N = печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью, соответственно) и у 14 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и С_mах энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5% и 24%, соответственно, а значения AUC и С_mах энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29% и снизились на 11% соответственно по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и С_mах у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14% и 19% соответственно, a AUC и С_mах у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17% соответственно по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов в группе с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось незначительное ухудшение параметров, указывающее на снижение метаболической функции (альбумин, протромбиновое время), и, следовательно, нельзя исключить, что этот эффект у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может быть выше.

Пациенты с исходной тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) были исключены из клинических исследований.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>84%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между европейцами и японцами. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди

Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Показания к применению

Кстанди показан для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказано женщинам и детям.

Тяжелое нарушение функции печени.

С осторожностью :

Риск развития судорог

Кстанди следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или другими предрасполагающими факторами, включая, но не ограничиваясь, травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые снижают судорожный порог.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

В ходе применения пациентами препарата Кстанди были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии — это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Кстанди при подтвержденном диагнозе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.

Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Кстанди используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например,
варфарин или
аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Почечная недостаточность

С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

Печеночная недостаточность

С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью), так как отсутствуют конечные данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку нет данных о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и
энзалутамид выводится, главным образом, через печень, Кстанди не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Кстанди таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT

У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением Кстанди должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно; однако увеличение частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела, нельзя исключать.

Вспомогательные вещества

Кстанди содержит
сорбитол (Е420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Беременность и лактация :

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении Кстанди у женщин во время беременности, и это лекарственное средство не предназначено для использования у женщин детородного возраста.

Контрацепция для мужчин и женщин

Нет данных, присутствует ли
энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Беременность и лактация

Энзалутамид не был изучен у женщин.
Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста.

Способность к зачатию

Исследования на животных показали, что
энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Способ применения и дозы

Дозы

Рекомендуемая суточная доза Кстанди составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).

Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Детский возраст

Энзалутамид противопоказан детям до 18 лет.

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/усталость, «приливы», головная боль и гипертония. Другие важные нежелательные реакции включают падения, непатологические переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0,4% пациентов в группе энзалутамида и у 0,1% пациентов в группе плацебо.

Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований . Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (?1/10); часто (от ?1/100 до <1/10); нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10 000 до <1/1, 000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Система органов	Частота
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы	нечасто: лейкопения, нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы	неизвестно*: отек языка, отек губ, отек глотки
Системные нарушения	очень часто: астения/у стал ость
Психические расстройства	часто: чувство страха нечасто: визуальные галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы	очень часто: головная боль часто: ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, синдром беспокойных ног нечасто: когнитивные расстройства, судороги неизвестно*: синдром задней обратимой энцефалопатии
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы	часто: гинекомастия
Нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы	очень часто: «приливы», гипертония неизвестно*: удлинение интервала QT
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	неизвестно*: тошнота, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	часто: сухость кожи, кожный зуд неизвестно*: сыпь
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	часто: переломы** неизвестно*: миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур	часто: падения

* Сообщения, полученные в постмаркетинговый период

** Любые переломы, за исключением патологических

Судороги

В ходе клинических исследований III фазы судороги отмечались у 7 пациентов (0,4%) из 1671 пациента, которые ежедневно принимали
энзалутамид в дозе 160 мг, и у 1 пациента (<0,1%), получавшего плацебо. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследованиях III фазы исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В исследовании AFFIRM судороги наблюдались у шести из 800 пациентов (0,8%), которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки после перенесенной химиотерапии, в то время как у пациентов, получавших плацебо, судорог не наблюдалось. Потенциально способствующие факторы, которые могли увеличить риск развития судорог, присутствовали у некоторых из этих пациентов. В исследовании PREVAIL судороги наблюдались у одного из 871 пациента (0,1%), не получавших химиотерапию, которые принимали 160 мг энзалутамида в сутки, и у одного пациента (0,1%), получавшего плацебо.

Механизм, посредством которого
энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что
энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

Передозировка :

Антидотов энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.

Взаимодействие

Ингибиторы и индукторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С_mах энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как С_max снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например,
рифампицин) фермента CYP2C8, или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как С_mах не изменилась. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 27%, тогда как С_max снова осталась без изменений. При совместном применении Кстанди с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукция ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 и уридин-5′-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1). Исследования in vivo показали, что
энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг один раз в день) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м² в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СТО) = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как С_mах снизилась на 4% [СТО = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:

— Анальгетики (например, фентанил, трамадол)

— Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

— Противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)

— Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин)

— Антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

— Нейролептики (например, галоперидол)

— Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)

— Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

— Сердечные гликозиды (например, дигоксин)

— Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)

— Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)

— Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

— Статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

— Тиреоидные средства (например, левотироксин)

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, or UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Субстраты CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или С max пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время как С_mах снизилась на 18%. Если субстрат CYP2C8 применяют совместно с Кстанди, коррекция дозы не требуется.

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что
энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина in vivo не оценивали, однако в условиях клинического применения
энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х-рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например,
колхицин, дабигатран этексилат,
дигоксин), при одновременном применении с Кстанди следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1)

На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТ3) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Препараты, удлиняющие интервал QT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение Кстанди вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например,
хинидин, дизопирамид) или класса III (например,
амиодарон,
соталол, дофетилид, ибутилид), метадон,
моксифлоксацин, нейролептики и др.

Влияние пищи на воздействие энзалутамида

Прием пищи не имеет клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применяли независимо от приема пищи.

Особые указания :

Энзалутамид может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты с судорогами или другими предрасполагающими факторами в анамнезе должны быть предупреждены о риске при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Форма выпуска :

Капсулы, 40 мг.

Упаковка :

По 28 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/алюминиевой фольги.

По 1 блистеру в картонный футляр.

По 4 картонных футляра (112 капсул) вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения :

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности :

3 года.

Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек :

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения :

Владелец Регистрационного удостоверения:Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Производитель

ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V. Нидерланды

АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮРОП Б.В.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Энзалутамид 40мг №112 капсулы (Indenza)

Биденза (Энзалутамид)

МНН: Энзалутамид

Производитель: БДР Фармасьютикалс Интернэшнл Пвт.Лтд

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Энзалутамид

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№025030

Информация о регистрации в РК:
26.05.2021 — 26.05.2026

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Биденза

Международное непатентованное название

Энзалутамид

Лекарственная
форма, дозировка

Капсулы,
40 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Эндокринная терапия. Гормонов
антагонисты и их аналоги. Антиандрогены. Энзалутамид.

Код
АТХ L02BB04

Показания к применению

—
лечение взрослых мужчин с метастатическим гормон чувствительным раком
простаты (мГЧРП) в сочетании с андрогендепривационной терапией

—
лечение взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным
раком предстательной железы (КРРПЖ) с высоким риском прогрессирования

—
лечение метастатического кастрационно-резистентного рака
предстательной железы у пациентов без симптомов или с умеренными
симптомами с прогрессированием на фоне андрогендепривационной терапии
при отсутствии клинических показаний к химиотерапии

—
лечение
у взрослых мужчин метастатического кастрационно-резистентного рака
предстательной железы, прогрессирующего во время или после
химиотерапии, включающей доцетаксел

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

—
гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из
вспомогательных веществ

—
пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости
галактозы, наследственным дефицитом фермента Lapp-лактазы или
синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы

—
препарат не предназначен для использования у женщин

—
детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимые
меры предосторожности

Лечение
энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами,
имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Потенциальное
влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида.

Ингибиторы
CYP2C8

Фермент
CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании
его активного метаболита. После перорального приема сильного
ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) средняя АUС
энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmax
энзалутамида
уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и
несвязанного активного метаболита, АUС
увеличилась на 77%, в то время как Сmax
снизилась
на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема
сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или
использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно
применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить
до 80 мг один раз в день.

Ингибиторы
CYP3A4

Фермент
CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После
приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один
раз в день), AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax
не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного
активного метаболита, AUC увеличилась на 27%, тогда как Cmax
снова осталась без изменений. При совместном применении Бидензы с
ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы
фермента CYP2C8
и CYP3A4

После
перорального приема среднего индуктора фермента CYP2C8
и сильного индуктора CYP3A4,
рифампина (600 мг один раз в день), AUC
энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то
время как показатель Cmax
не менялась. При назначении препарата Биденза одновременно с
индукторами фермента CYP2C8
и CYP3A4
корректировка дозы не требуется.

Потенциальное
влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов

Индукция
ферментов

Энзалутамид
является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих
ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими
обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами
ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может
быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического
эффекта. Существует также риск роста образования активных
метаболитов. К ферментам, образование которых может быть
индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9,
CYP2C19 и уридин-5′-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна
индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров,
а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2
(MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и
органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).

Энзалутамид
является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и
CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день)
у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC
мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина
(субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата
CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1.
Существуют данные, что у пациентов с метастатическим
кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид
(160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на
фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м2
методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на
12% [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02],
в то время как показатель Cmax
снизился
на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834,
1,11].

Также
препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами,
которые элиминируются в процессе метаболизма или активного
транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для
пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или
концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих
лекарственных средств следует избегать или использовать их с
осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после
приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали
индукторы ферментов.

К
группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с
препаратом, относятся, не ограничиваясь:

—
анальгетики (например, фентанил, трамадол)

—
антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

—
противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)

—
антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин,
примидон, вальпроевая кислота)

—
нейролептики (например, галоперидол)

—
антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)

—
бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)

—
блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин,
никардипин, нифедипин, верапамил)

—
сердечные гликозиды (например, дигоксин)

—
кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)

—
антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир,
ритонавир)

—
снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

—
иммунодепрессант (например, такролимус)

—
ингибитор протонной помпы (например, омепразол)

—
статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например,
аторвастатин, симвастатин)

—
тиреоидные средства (например, левотироксин)

Все
индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно
через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной
плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные
эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих
лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов
CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать
возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение
воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение
первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом
корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения
энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может
сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения
применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может
потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных
средств.

Субстраты
CYP1А2
и CYP2C8

Энзалутамид
(160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в
AUC
или Сmax
кофеина (субстрата CYP1А2)
или пиоглитазона (субстрат CYP2C8).
AUC
пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как Сmax
снизилась
на 18 %.
AUC
или Сmax
кофеина уменьшились на 11% и 4% соответственно.
Если
субстрат CYP1А2
или CYP2C8
применяют совместно с Биденза, корректировка дозы не требуется.

Субстраты
P-гликопротеина

Данные
исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть
ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренное
ингибирующее действие энзалутамида в условиях стационара на
P-гликопротеин наблюдалось в исследовании у пациентов с раком
предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу
субстрата P-гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом
(одновременное введение сопровождалось по меньшей мере 55 дней с
однократным ежедневным приемом 160 мг энзалутамида). AUC и Cmax
дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные
средства с узким терапевтическим диапазоном, которые являются
субстратами для P-гликопротеина (например колхицин, дабигатрана
этексилат, дигоксин) следует применять с осторожностью при
одновременном применении с Бидензой и может потребоваться коррекция
дозы для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови.
Субстраты
белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков
множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика
органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика
органических катионов человека 1 (OCT1)

В
стационарных условиях энзалутамид не вызывал клинически значимых
изменений воздействия на субстрат белка резистентности к раку
молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком
предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу
розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное
применение в течение по крайней мере 55 дней с частотой приема один
раз в день в дозе 160 мг энзалутамида). AUC розувастатина снизилась
на 14%, в то время как Cmax увеличилась на 6%. При одновременном
применении субстрата BCRP с Бидензой коррекция дозы не требуется.

Основываясь
на данных in
vitro,
нельзя исключать ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также
переносчика органических анионов 3 (OAT3) и переносчика органических
катионов 1 (OCT1) (системно). Теоретически индукция этих переносчиков
также возможна и конечный эффект в настоящее время неизвестен.

Лекарственные
препараты, приводящие к удлинению интервала QT

Ввиду
того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению
интервала QT,
следует проводить тщательную оценку одновременного приема
энзалутамида с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал
QT;
или лекарственными средствами, которые могут привести к
трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты
группы Ia
(например, хинидин, дизопирамид) или группы III
(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон,
моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Влияние
пищи на воздействие энзалутамида

Прием
пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия
энзалутамида. Бидензу можно применять независимо от приема пищи.

Специальные
предупреждения

Риск
развития судорог

Применение
энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о
продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ,
следует рассматривать в каждом конкретном случае.

Синдром
задней обратимой энцефалопатии

В
ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие
сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES).
Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое
неврологическое заболевание, которое
может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как
судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие
зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или
несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой
энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии
головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется
прекратить прием препарата Биденза при подтвержденном диагнозе.

Вторичный
эпизод первичного злокачественного новообразования

В
ходе клинических исследований сообщалось о случаях вторичного эпизода
первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших
энзалутамид. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми
случаями, о которых сообщалось у пациентов, получавших энзалутамид, и
чаще, чем плацебо, являлись рак мочевого пузыря (0,3%),
аденокарцинома толстой кишки (0,2%), переходно-клеточный рак (0,2%) и
переходно-клеточный рак мочевого пузыря (0,1%).

Пациентам
следует незамедлительно обратиться к врачу, если во время лечения
энзалутамидом они замечают признаки желудочно-кишечного кровотечения,
макроскопическую гематурию или другие симптомы, такие как дизурия или
позывы к мочеиспусканию.

Одновременное
применение с другими лекарственными средствами

Энзалутамид
является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению
эффективности многих часто используемых лекарственных средств.
Поэтому, начиная лечение Бидензой, необходимо провести анализ
сопутствующих лекарственных средств.

Следует
избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными
средствами, которые являются чувствительными субстратами многих
ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет
большое значение для пациента, а также если на основании контроля
эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать
дозу.

Следует
избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными
антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с
антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например,
варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль
международного нормализованного отношения (МНО).

Почечная
недостаточность

С
осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной
недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе
пациентов не изучено.

Тяжелая
печеночная недостаточность

Увеличение
периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов
с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с
увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого
наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться
длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть
увеличено время до достижения максимального фармакологического
эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов.

Недавно
перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Известно,
что в исследования не были включены пациенты, которые недавно
перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или
страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев),
сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской
кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с
фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45%, брадикардией или
неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во
внимание при назначении энзалутамида таким пациентам.

Андрогендепривационная
терапия может приводить к удлинению интервала QT

Перед
началом терапии энзалутамидом врач оценивает соотношения риска и
пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у
пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT
или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих
комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к
удлинению интервала QT.

Применение
во время курса химиотерапии

Безопасность
и эффективность одновременного применения энзалутамида во время курса
цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием
энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на
фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее,
нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной
приемом доцетаксела.

Вспомогательные
вещества

Препарат
Биденза содержит лактозу. Пациенты с наследственной
непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы,
мальабсорбции глюкозы-галактозы не
должны принимать этот лекарственный препарат.

Данный
лекарственный препарат содержит в одной таблетке натрия
лаурилсульфат, и общее содержание натрия в разовой дозе препарата в
количестве менее 1 ммоль (23 мг), т.е. «практически не содержит
натрия». С осторожностью назначать лицам, соблюдающим
бессолевую диету.

Препарат
Биденза содержит в своем составе красители тартразин (Е 102) и желтый
солнечный закат (Е 110), которые могут вызывать аллергические
реакции.

Реакции
гиперчувствительности

При
применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, которые
проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, сыпь отек лица,
языка, губ или глотки. Сообщалось о серьезных кожных побочных
реакциях (рубцы) при применении энзалутамида. Во время назначения
препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и
симптомах кожных реакций, а также пройти тщательный мониторинг на
предмет их развития.

Женщины
с детородным потенциалом

Нет
никаких данных о применении энзалутамида во время беременности, этот
лекарственный препарат не предназначен для применения у женщин
детородного возраста, так как может причинить вред нерожденному
ребенку или потенциальную потерю беременности, если его принимают
беременные женщины.

Контрацепция
для мужчин и женщин

Нет
данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если
пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в
течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом, требуется
использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный
контакт
с женщиной детородного возраста, необходимо
использовать презерватив наряду с другими эффективными методами
контрацепции
во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали
репродуктивную токсичность препарата.

Во
время беременности или лактации

Биденза
не предназначена к применению у женщин. Энзалутамид противопоказан у
женщин, которые беременны или могут быть беременны. Не известно,
присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или
его метаболиты секретируются в молоке крысы.

Способность
к зачатию

Исследования
на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на
репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Энзалутамид
может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и
работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические и
неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть
предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и
неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов.
Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида
на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не
проводилось.

Рекомендации
по применению

Лечение
энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами,
имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы

Режим
дозирования

Рекомендуемая
суточная доза Бидензы составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1
раз в день.

Метод
и путь введения

Биденза
предназначена для перорального применения. Капсулы не следует
разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать
целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи.

Медикаментозная
кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во
время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы:
повышенный риск возникновения судорог.

Лечение:
антидота не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом
следует прекратить и начать общие поддерживающие мероприятия с учетом
данных периода полувыведения соответствующий 5,8 дням.

Меры,
необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного
препарата

Если
пациент пропустил прием Бидензы в обычное время, предписанную дозу
следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент
пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует
возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Указание
на наличие риска симптомов отмены

Если
у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные
нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну
неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем,
если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной
дозировке (120 или 80 мг).

Особые
группы пациентов

Одновременное
применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8

По
возможности, следует избегать одновременного применения сильных
ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно
принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида
необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного
ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует
повысить до первоначального уровня.

Пожилые
люди

Коррекция
дозы у пожилых людей не требуется.

Печеночная
недостаточность

Нет
необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и
тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале
Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было
отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная
недостаточность

Нет
необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной
почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности
препарат должен применяться с осторожностью.

Дети

Нет
данных о возможном применении препарата у детей для лечения
метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной
железы.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Наиболее
распространенными нежелательными реакциями являются
астения/утомляемость, гиперемия, переломы, артериальная гипертензия,
падение. Другие важные нежелательные реакции включают ишемическую
болезнь сердца и судорогу.

Ниже
приведены и распределены по частоте нежелательные реакции,
наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Категории частоты
распределены следующим образом: очень
часто
(≥1/10); часто
(от ≥1/100 до <1/10); нечасто
(от ≥1/1000 до <1/100), редко
(от ≥1/10 000 до <1/1, 000), очень
редко
(<1/10 000), неизвестно
(невозможно оценить на основании имеющихся данных). Все нежелательные
реакции в каждой группе представлены в порядке убывания серьезности.

Очень
часто

—
астения/усталость

—
приливы

—
гипертония

—
переломы‡

Часто

—
чувство страха

—
головная боль

—
ухудшение памяти, потеря памяти, нарушение внимания, дисгевзия,
синдром беспокойных ног

—
сухость кожи, кожный зуд

—
ишемическая болезнь сердца†

—
гинекомастия

—
падения

Нечасто

—
лейкопения, нейтропения

—
визуальные галлюцинации

—
когнитивные расстройства

—
судороги

Сообщения,
полученные в пост-маркетинговый период

Частота
неизвестна

—
тромбоцитопения

—
отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки

—
синдром задней обратимой энцефалопатии

—
удлинение интервала QT

—
тошнота, рвота, диарея

—
мультиформная эритема, сыпь

—
миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине

*
Спонтанные отчеты из постмаркетингового опыта

¥
По оценкам узких SMQ «Судорог», включая судороги, сильные
судороги, сложные парциальные судороги, парциальные судороги и
эпилептический статус. Это включает в себя редкие случаи судорог с
осложнениями, приводящими к смерти.

†
По
оценкам узких SMQ «инфаркта миокарда» и «других
ишемических заболеваний сердца», включая следующие
предпочтительные термины, наблюдаемые по меньшей мере у двух
пациентов в рандомизированных исследованиях плацебо-контролируемой
фазы 3: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда,
острый миокард инфаркт, острый коронарный синдром, нестабильная
стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарной артерии.

‡
Включает
все предпочтительные термины со словом «перелом» в
костях.

Судороги

Доза
представляется важным предиктором риска развития судорог. Механизм,
посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог,
неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in
vitro,
которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит
связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов
ГАМК-рецепторов.

Ишемическая
болезнь сердца.

Есть
данные, что ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,9% пациентов,
получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 1,5% пациентов,
получавших плацебо плюс АДТ.

50
(0,4%) пациентов, проходивших лечение энзалутамидом и 2 (0.1%)
пациента проходивших лечение с плацебо имели ишемическую болезнь
сердца, что привело к смертельному исходу.

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета
медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна
капсула содержит

активное
вещество – энзалутамид
40.0 мг,

вспомогательные
вещества: лактоза
безводная,
лабрасол ALF
(каприлокаспроил полиоксил-8 глицериды), кремния диоксид коллоидный
(Аэросил 200), целлюлоза микрокристаллическая, капсулы размером №00
(тело и корпус),

состав
капсулы (тело и корпус):
поливинилпирролидон
– 30, натрия лаурилсульфат, метилпарабен, пропилпарабен,
краситель желтый-06 (тартразин
(Е 102), желтый
солнечный закат (Е 110), титана диоксид (Е 171)), вода очищенная,
желатин.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Капсулы
размером №00 с желтой непрозрачной крышечкой и с желтым непрозрачным
корпусом.

Содержимое
капсулы гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По
28 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло-рида
и фольги алюминиевой печатной.

По
4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому
применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

2
года.

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить
при температуре не выше 30
0C.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе и держателе регистрационного удостоверения

BDR
Pharmaceuticals International Pvt. Ltd., Индия

R.S.
No: 578, Near Effluent Chanel Road, Village: Luna, Taluka: Padra,
District: Vadodara/Вадодара
– 391440. Gujarat

Тел.
+91 22
4056 0560

bdrpharma@vsnl.com

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации,
принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственного
средства от потребителей на
территории
Республики Казахстан

ТОО
«Rogers
Pharma»,
Республика
Казахстан,
050043,

г.
Алматы,
мкн.
Мирас,
157, блок 2, н.п. 819.

Тел.
+7 (727) 311-81-96/97,

office.secretary@rogersgroup.in

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Республика
Казахстан,
050043

г.
Алматы,
мкн.
Мирас,
157, блок 2, н.п. 819.

Канумуру
И. Г.

Тел.
+7 (727) 311-81-96/97, Моб. +77479911904

irina.volovnikova@gmail.com

ИМП_Биденза_02-11-22_рус.docx	0.07 кб
ИМП_Биденза_02-11-22_каз.docx	0.07 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту