Enfluvir турецкий инструкция по применению на русском отзывы покупателей

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир.

Код АТХ J05AH02

Лечение гриппа у взрослых и детей старше 12 лет (при массе тела более 40 кг) с типичными симптомами гриппа при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

Профилактика гриппа у взрослых и детей старше 12 лет (при массе тела более 40 кг) после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

— повышенная чувствительность к осельтамивиру или к любому другому компоненту препарата;

— хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина ≤10 мл/мин);

— противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение антивирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учётом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира в отношении заболеваний, вызванных агентами, отличными от вируса гриппа.

Инфлувир не является заменителем вакцины против гриппа. Применение препарата не должно влиять на определение лиц для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится только во время приёма Инфлувира. Инфлувир следует применять для лечения и профилактики гриппа только при надёжных эпидемиологических данных, подтверждающих факт циркуляции гриппа в популяции. Чувствительность циркулирующих штаммов гриппа к осельтамивиру очень вариабельна. Следовательно, медицинские работники, назначающие рецептурные препараты, должны учитывать наиболее свежую информацию о характере чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов к осельтамивиру при принятии решения об использовании Инфлувира.

Сопутствующие тяжёлые состояния

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов с любыми в достаточной степени тяжёлыми или нестабильными медицинскими состояниями, при которых риск госпитализации рассматривается как неизбежный.

Пациенты с иммунодефицитом

Эффективность осельтамивира как для лечения, так и для профилактики гриппа у пациентов с иммунодефицитом не была четко установлена.

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, не была установлена. У таких пациентов не отмечалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими лекарство и плацебо.

Нейропсихиатрические расстройства

Нейропсихиатрические расстройства во время приёма осельтамивира отмечались у пациентов, больных гриппом. Аналогичные расстройства наблюдались у пациентов, больных гриппом, но не принимавших осельтамивир. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет поведенческих изменений и тщательно оценивать пользу и риск продолжения лечения для каждого пациента.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкая связываемость с белками плазмы и метаболизм, не зависящий от CYP450 и системы глюкуронидазы, предполагают, что клинически существенные взаимодействия посредством этих механизмов маловероятны.

Пробенецид: у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется коррекция дозы при одновременном применении осельтамивира и пробенецида. Одновременное применение пробенецида, сильного ингибитора почечной тубулярной анионной секреции, приводит к приблизительно двукратному повышению концентрации активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин:
осельтамивир не имеет фармакокинетического взаимодействия с амоксициллином, который элиминируется тем же путём, и предполагается слабая конкуренция осельтамивира за этот путь выведения.

Почечная элиминация: клинически существенные лекарственные взаимодействия, вовлекающие конкуренцию за почечную тубулярную секрецию, маловероятны по причине известного профиля безопасности большинства этих веществ, особенностей элиминации активного метаболита (гломерулярная фильтрация и тубулярная анионная секреция) и из-за их механизмов экскреции. Все же следует соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, применяющим лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом, которые выделяются тем же путём (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация: не было замечено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при применении осельтамивира вместе с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидами (гидроксидом магния и алюминия, а также карбонатом кальция), ремантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не больных гриппом).

Лечащий врач должен быть информирован обо всех лекарствах, которые принимает пациент. Перед началом приёма какого-либо лекарственного средства во время применения препарата Инфлувир необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа.

Данные об эффективности осельтамивира в терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют.

Тяжелые сопутствующие заболевания

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена. Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, так как исследований применения препарата при менее продолжительном курсе терапии не проводилось.

Заболевания сердца и органов дыхания

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена.

Применение в педиатрии

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Тяжелая почечная недостаточность

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинических данных для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью недостаточно, поэтому определить режим дозирования для данной категории пациентов не представляется возможным.

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших осельтамивир, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших осельтамивир.

Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием и поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Применение препарата Инфлувир при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

В период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Не отмечено влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако нарушение этих способностей может быть вызвано действием вируса гриппа на центральную нервную систему.

Режим дозирования

Лечение гриппа у взрослых и детей старше 12 лет (при массе тела более 40 кг)

Рекомендованная доза — 75 мг осельтамивира 2 раза в сутки в течение 5 дней. Лечение необходимо начинать как можно раньше, но не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.

Профилактика гриппа у взрослых и детей старше 12 лет (при массе тела более 40 кг)

Рекомендованная доза для профилактики после тесного контакта с больным гриппом — 75 мг осельтамивира 1 раз в сутки в течение 10 дней. Приём препарата необходимо начинать как можно раньше, но не позднее 2 суток от момента контакта с больным гриппом.

Профилактика во время эпидемии гриппа

Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии рекомендовано применение 75 мг осельтамивира 1 раз в сутки, длительность применения — до 6 недель.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печёночной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин применение осельтамивира противопоказано. При клиренсе креатинина менее 60 мл/мин данная лекарственная форма лекарственного средства противопоказана к применению.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы, за исключением пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с иммунодефицитом

Для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель.

Метод и путь введения

Препарат предназначен для приема внутрь.

Частота применения с указанием времени приема

Частота применения с целью лечения гриппа составляет 2 раза в сутки, для профилактики — 1 раз в сутки, более точная информация указана в пункте «Режим дозирования».

Длительность лечения

Длительность приема препарата Инфлувир для лечения гриппа составляет 5 дней, для постконтактной профилактики — 10 дней, для профилактики во время эпидемии гриппа — до 6 недель.

Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения осельтамивира не сопровождалось какими-либо нежелательными явлениями.

Нежелательные реакции в случаях передозировки были аналогичны и сопоставимы по частоте возникновения с НР, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах, перечисленными в пункте «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае».

Специфический антидот отсутствует.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000).

Очень часто

— головная боль

— тошнота

Часто

— бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит

— бессонница

— кашель, боль в горле, ринорея

— рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия

— боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях

Нечасто

— реакции гиперчувствительности

— изменение сознания, судороги

— аритмия

— повышение активности «печеночных» ферментов

— экзема, дерматит, сыпь, крапивница

Редко

— тромбоцитопения

— анафилактические и анафилактоидные реакции

— беспокойство, аномальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения

— нарушение зрения

— желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит

— фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит

— ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

При усугублении любых указанных в инструкции побочных эффектов или появлении любых других побочных эффектов, не указанных в инструкции, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

При возникновении ожидаемых нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz

Одна капсула содержит

активное вещество — осельтамивир (в виде осельтамивира фосфата) 75.0 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, повидон, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, картофельный крахмал;

состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), желатин.

Твёрдые желатиновые капсулы размером 0, с корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета. Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого с желтоватым оттенком цвета.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в защищённом от влаги и света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Сведения о производителе
Республиканское производственное унитарное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь, г. Минск, 220141, ул. академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 3, тел./факс: +375 17 268 63 64
Держатель регистрационного удостоверения
ТОО «Sabipharm», Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль Фараби, 19, БЦ «Нурлы Тау», 1 б, офис 202, тел.: 8 (727)3110591, A.Karkitbaeva@v-trade.kz
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Sabipharm», Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль Фараби, 19, БЦ «Нурлы Тау», 1 б, офис 202, тел.: 8 (727)3110591, A.Karkitbaeva@v-trade.kz

Одна капсула содержит:

активное вещество:

осельтамивир 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98.5 мг);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарилфумарат;

оболочка капсулы: корпус — желатин, железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171); крышечка — желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171);

чернила для нанесения надписи на капсуле: этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид (Е171), лак алюминиевый на основе индигокармина, этанол денатурированный [спирт метилированный].

Твердые желатиновые капсулы, размером 2. Корпус — серый, непрозрачный; крышечка — светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета. На капсуле имеется надпись “ROCHE” (на корпусе) и “75 mg” (на крышечке) светло-синего цвета.

Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки “старения” капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата.

Противовирусное средство для системного применения, ингибиторы нейраминидазы.

Код ATX: J05AH02.

Лечение гриппа

Препарат Тамифлю® показан взрослым и детям, включая доношенных младенцев, с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток от начала симптомов гриппа.

Профилактика гриппа

Постконтактная профилактика у взрослых и детей в возрасте от одного года и старше после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

Должное использование препарата Тамифлю® для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции в исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от одного года и старше.

Препарат Тамифлю® показан для постконтактной профилактики гриппа у детей младше 1 года во время вспышки пандемии гриппа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Тамифлю® не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение антивирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Порошок Тамифлю® промышленного производства для приготовления суспензии 6 мг/мл для приема внутрь — предпочтительная форма выпуска для применения у детей и у взрослых пациентов, испытывающих затруднение при проглатывании капсул, или которым требуется более низкая доза препарата.

Взрослые и подростки 13 лет и старше

Лечение

Рекомендованная доза для приема внутрь составляет 75 мг осельтамивира два раза в день в течение 5 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых.

Масса тела	Рекомендуемая доза в течение 5 дней
> 40 кг	75 мг два раза в день

Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика

Рекомендованная доза для профилактики гриппа после тесного контакта с больным гриппом составляет 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 10 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых. Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента контакта с больным.

Масса тела	Рекомендуемая доза в течение 10 дней
> 40 кг	75 мг один раз в день

Профилактика во время эпидемии гриппа в сообществе

Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии рекомендовано применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 6 недель.

Детская популяция

Дети от 1 года до 12 лет

Лечение

Скорректированные по массе тела режимы дозирования, рекомендуемые для лечения младенцев и детей в возрасте 1 года или старше, составляют:

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 5 дней
10-15 кг	30 мг два раза в день
>15-23 кг	45 мг два раза в день
>23-40 кг	60 мг два раза в день
>40 кг	75 мг два раза в день

Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика

Рекомендованная доза препарата Тамифлю® для постконтактной профилактики составляет:

Масса тела	Рекомендованная доза в течение 10 дней
10-15 кг	30 мг один раз в день
>15-23 кг	45 мг один раз в день
>23-40 кг	60 мг один раз в день
>40 кг	75 мг один раз в день

Профилактика во время эпидемии гриппа в сообществе

Профилактика во время вспышки эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Младенцы в возрасте от 0 до 12 месяцев

Лечение

Во время вспышки пандемии гриппа рекомендуемая лечебная доза для детей от 0 до 12 месяцев составляет 3 мг/кг два раза в день. Это основывается на фармакокинетических данных и данных по безопасности, которые показывают, что при применении этой дозы у детей от 0 до 12 месяцев обеспечиваются плазменные концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у взрослых и более старших детей (см. раздел «Фармакокинетика»). Для лечения детей от 0 до 12 месяцев рекомендуются следующие схемы дозирования:

Масса тела*	Рекомендуемая доза в течение 5 дней
3 кг	9 мг два раза в день
4 кг	12 мг два раза в день
5 кг	15 мг два раза в день
6 кг	18 мг два раза в день
7 кг	21 мг два раза в день
8 кг	24 мг два раза в день
9 кг	27 мг два раза в день
10 кг	30 мг два раза в день

* Настоящая таблица не содержит всех возможных вариантов массы тела пациентов данной популяции. Для всех пациентов младше 1 года применяется дозировка 3 мг/кг вне зависимости от массы тела пациента.

Лечение должно быть начато как можно скорее в пределах первых двух дней от появления симптомов гриппа.

Эти рекомендации по дозировке не подходят для недоношенных детей, т.е. менее 36 недель гестационного возраста. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости психофизиологических функций.

Профилактика после контакта

Профилактическая доза, рекомендуемая для детей в возрасте менее 1 года во время вспышки пандемии гриппа — половина суточной терапевтической дозы. Это основывается на клинических данных, полученных у младенцев и детей в возрасте 1 года и старше, а также взрослых, которые показывают, что профилактическая доза, соответствующая половинной терапевтической суточной дозе, клинически эффективна для того чтобы избежать гриппа. Для младенцев от 0 до 12 месяцев рекомендуется следующая профилактическая схема, адаптированная согласно возрасту (см. раздел «Фармакокинетика» сведения о моделировании экспозиции:

Возраст	Рекомендуемая доза в течение 10 дней
от 0 до 12 месяцев	3 мг/кг один раз в день

Эти рекомендации по дозировке не подходят для недоношенных детей, т.е. менее 36 недель гестационного возраста. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости психофизиологических функций.

Профилактика гриппа во время эпидемии

Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась в популяции детей от 0 до 12 месяцев.

Инструкции по приготовлению экстемпорального раствора см. в разделе «Особые меры предосторожности при утилизации лекарственных средств».

Особые группы

Печеночная недостаточность

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Исследования пациентов детского возраста с печеночной недостаточностью не проводились.

Почечная недостаточность

Лечение гриппа

У взрослых и подростков (13-17 лет) со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется проводить коррекцию дозы. В представленной ниже таблице детализированы рекомендуемые дозы.

Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза для лечения
>60 (мл/мин)	75 мг два раза в день
>30 до 60 (мл/мин)	30 мг (суспензия) два раза в день
>10 до 30 (мл/мин)	30 мг (суспензия) один раз в день
≤10 (мл/мин)	Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты, находящиеся на гемодиализе	30 мг после каждого сеанса гемодиализа
Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*	30 мг (суспензия) разовая доза

* Данные, полученные из исследований пациентов, находящихся на постоянном перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ПАПД); ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется автоматизированный перитонеальный диализ (АПД). Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД, если такая необходимость рассматривается нефрологом.

Профилактика гриппа

У взрослых и подростков (13-17 лет) со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы, которая детализирована в представленной ниже таблице.

Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза для профилактики
>60 (мл/мин)	75 мг один раз в день
>30 до 60 (мл/мин)	30 мг (суспензия) один раз в день
>10 до 30 (мл/мин)	30 мг (суспензия) каждый второй день
≤10 (мл/мин)	Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты, находящиеся на гемодиализе	30 мг после каждого второго сеанса гемодиализа
Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*	30 мг (суспензия) один раз в неделю

* Данные, полученные из исследований пациентов, находящихся на ПАПД; ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется автоматизированный перитонеальный диализ (АПД). Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД, если такая необходимость рассматривается нефрологом.

Дать какие-либо рекомендации по дозированию у младенцев и детей (12 лет и младше) с почечной недостаточностью невозможно из-за отсутствия доступных клинических данных.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы, за исключением наличия средней или тяжелой степени почечной недостаточности.

Пациенты с иммунодефицитом

Для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»),

Способ применения:

Для приема внутрь.

Пациенты, которые не могут глотать капсулы, могут получать лечение соответствующими дозами суспензии Тамифлю®.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из перечисленных в разделе «Состав» вспомогательных веществ препарата.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира в отношении заболеваний, вызванных агентами, отличными от вируса гриппа (см. раздел «Фармакодинамика»),

Препарат Тамифлю® не является заменителем вакцины против гриппа. Применение препарата Тамифлю® не должно влиять на определение лиц для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится только во время приема препарата Тамифлю®. Препарат Тамифлю® следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии надежных эпидемиологических данных, подтверждающих факт циркуляции гриппа в популяции. Чувствительность циркулирующих штаммов гриппа к осельтамивиру очень вариабельна (см. раздел «Фармакодинамика»). Следовательно, медицинские работники, назначающие рецептурные препараты, должны учитывать наиболее свежую информацию о характере чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов к осельтамивиру при принятии решения об использовании препарата Тамифлю®.

Сопутствующие тяжелые состояния

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов с любыми в достаточной степени тяжелыми или нестабильными медицинскими состояниями, при которых риск госпитализации рассматривается как неизбежный.

Пациенты с иммунодефицитом

Эффективность осельтамивира как для лечения, так и для профилактики гриппа у пациентов с иммунодефицитом не была четко установлена (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира для лечения пациентов, страдающих хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, не была установлена. У таких пациентов не отмечалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими лекарственное средство и плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

Детская популяция

В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации по дозированию у недоношенных детей (менее 36 недель постконцептуального возраста)*.

Тяжелая почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы при лечении и профилактике у взрослых и подростков (13-17 лет) с тяжелой почечной недостаточностью. Недостаточно клинических данных для младенцев и детей (от 1 года и старше) с почечной недостаточностью для того, чтобы дать рекомендации по дозированию (см. раздел «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).

Нейропсихиатрические события

Нейропсихиатрические события во время приема препарата Тамифлю® отмечались у пациентов, больных гриппом, особенно у детей и подростков. Подобные проявления наблюдались также у пациентов, больных гриппом, не принимавших осельтамивир. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет поведенческих изменений и тщательно оценивать пользу и риск продолжения лечения для каждого пациента (см. раздел «Побочное действие»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкая связываемость с белками плазмы и метаболизм, не зависящий от CYP450 и системы глюкуронидазы (см. раздел «Фармакокинетика»), предполагают, что клинически существенные взаимодействия посредством этих механизмов маловероятны.

Пробенецид

У пациентов с нормальной почечной функцией не требуется коррекция дозы при одновременном применении осельтамивира и пробенецида. Одновременное применение пробенецида, сильного ингибитора почечной тубулярной анионной секреции, приводит к приблизительно двукратному повышению концентрации активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Осельтамивир не имеет фармакокинетического взаимодействия с амоксициллином, который элиминируется тем же путем, и предполагается слабая конкуренция осельтамивира за этот путь выведения.

Почечная элиминация

Клинически существенные лекарственные взаимодействия вследствие конкуренции при почечной тубулярной секреции маловероятны по причине известного профиля безопасности большинства этих веществ, особенностей элиминации активного метаболита (гломерулярная фильтрация и тубулярная анионная секреция) и из-за их механизмов экскреции. Все же следует соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, применяющим лекарственные средства с узким терапевтическим интервалом, которые выделяются тем же путем (например, хлорпропамид метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Не было замечено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при применении осельтамивира вместе с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидами (гидроксидом магния и алюминия, а также карбонатом кальция), ремантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не больных гриппом).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность:

Грипп ассоциируется с неблагоприятными исходами для беременности и плода, с риском тяжелых врожденных мальформаций, в том числе врожденных пороков сердца. Большой объем данных о воздействии осельтамивира на беременных женщин из пострегистрационных отчетов и обсервационных исследований (более 1000 исходов с воздействием во время первого триместра) не указывает ни на мальформативную, ни на фето- /неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном обсервационном исследовании, где риск общей мальформации не был повышен, результаты по тяжелым врожденным порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными. В этом исследовании заболеваемость тяжелыми врожденными пороками сердца после воздействия осельтамивира во время первого триместра составила 1.76 % (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1.01 % в беременностях без воздействия из общей популяции (отношение шансов 1.75, 95 % доверительный интервал от 0.51 до 5.98). Клиническая значимость этого результата не ясна, так как исследование имеет ограниченную мощность. Помимо этого, исследование было недостаточно масштабным для надежной оценки отдельных типов тяжелых мальформаций; более того, женщины, подвергшиеся воздействию осельтамивира, и женщины, не подвергшиеся воздействию, не являются сравнимыми в полной мере, в частности, в отношении того, был у них грипп или нет.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Во время беременности можно рассматривать возможность использования препарата Тамифлю®, если это необходимо, с учетом имеющихся данных по безопасности и пользе (данные о пользе для беременных женщин см. в разделе «Лечение гриппа при беременности») и патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Период грудного вскармливания

У крыс в период лактации осельтамивир и его активный метаболит выделялся с грудным молоком. Ограниченные данные о грудных детях, матери которых принимали осельтамивир, и о выделении осельтамивира с грудным молоком продемонстрировали, что осельтамивир и его активный метаболит были найдены в грудном молоке в очень малых количествах, которые ниже терапевтической дозы для младенца. Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и состояние матери, назначение осельтамивира может быть рассмотрено, если это принесет потенциальную пользу для кормящей матери.

Фертильность

На основании доклинических данных нет доказательств влияния препарата Тамифлю® на мужскую или женскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

Препарат Тамифлю® не влияет на способность водить транспортное средство и управлять механизмами.

Общий профиль безопасности

Общий профиль безопасности препарата Тамифлю® основывается на данных клинических исследований 6049 взрослых/подростков и 1473 пациентов детского возраста, получавших препарат Тамифлю® или плацебо для лечения гриппа, а также 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших препарат Тамифлю® или плацебо для профилактики гриппа. Дополнительно, 475 пациентов с иммунодефицитом (в том числе 18 детей, из них 10 получали препарат Тамифлю® и 8 — плацебо), получали препарат Тамифлю® или плацебо для профилактики гриппа.

В исследованиях лечения гриппа у взрослых/подростков чаще всего описывались такие нежелательные реакции, как тошнота и рвота, в исследованиях профилактики — тошнота. О большинстве этих нежелательных реакций сообщалось однократно в первый или второй день лечения, и они самопроизвольно проходили в течение 1-2 дней. У детей в качестве нежелательной реакции чаще всего описывалась рвота. В большинстве случаев эти нежелательные реакции не приводили к прекращению лечения.

С момента начала продаж редко сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях осельтамивира: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихиатрические расстройства. (Подробно о нейропсихиатрических расстройствах см. раздел «Меры предосторожности»).

Перечень нежелательных реакций

Перечисленные в нижеприведенной таблице нежелательные реакции относятся к следующим категориям: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000), и очень редкие (< 1/10000). Нежелательные реакции добавлены в соответствующую категорию таблицы на основании комбинированного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков:

В исследованиях лечения и профилактики у взрослых/подростков нежелательные реакции, наиболее часто встречавшиеся при приеме рекомендованных доз (75 мг два раза в день в течение 5 дней и 75 мг один раз в день до 6 недель при профилактике), представлены в Таблице 1.

Профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата Тамифлю® для профилактики (75 мг один раз в день до 6 недель) был количественно схожим с таковым в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность дозирования в исследованиях профилактики.

Таблица 1. Нежелательные реакции в исследованиях препарата Тамифлю® для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или во время постмаркетингового наблюдения

Класс системы органов	Нежелательные реакции в соответствии с частотой
	Очень частые	Частые	Нечастые	Редкие
Инфекционные и паразитарные заболевания		Бронхит, простой герпес, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности	Анафилактические реакции, анафилактоидные реакции
Нарушения психики				Возбуждение, необычное поведение, тревожность, спутанность сознания, мания, бред, галлюцинации, кошмары, членовредительство
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Бессонница	Помутнение сознания, судороги
Нарушения со стороны органа зрения				Зрительное расстройство
Нарушения со стороны сердца			Нарушения сердечного ритма
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель, боль в горле, ринорея
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Рвота, боль в животе (включая боль в верхнем отделе брюшной полости), диспепсия		Желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Увеличение активности ферментов печени	Фульминантный гепатит, почечная недостаточность, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Экзема, дерматит, сыпь, крапивница	Ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Боль, головокружение (включая вестибулярное), усталость, гипертермия, боль в конечностях

Лечение и профилактика гриппа у детей

1473 ребенка (включая в остальном здоровых детей в возрасте 1-12 лет и больных астмой детей в возрасте 6-12 лет) приняли участие в клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа. Из них 851 ребенок получал терапию суспензией осельтамивира. 158 детей получали рекомендованные дозы препарата Тамифлю® один раз в день в исследованиях профилактики после контакта с больными домочадцами (n=99), в 6-недельном исследовании сезонной профилактики у детей (n=49) и в 12-недельном педиатрическом исследовании сезонной профилактики у детей с иммунодефицитом (n=10).

Таблица 2 отражает нежелательные реакции, наиболее часто сообщавшиеся в педиатрических клинических исследованиях.

Таблица 2 Нежелательные реакции в исследованиях препарата Тамифлю® для лечения и профилактики гриппа у детей (дозировка на основе возраста/веса [30 мг — 75 мг раз в день]).

Класс систем органов	Нежелательные реакции в соответствии с частотой
	Очень частые	Частые	Нечастые	Редкие
Инфекционные и паразитарные заболевания		Средний отит
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль
Нарушения со стороны органа зрения		Конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаз и глазную боль)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		Боль в ухе	Повреждение барабанной перепонки
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель, заложенность носа	Ринорея
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота	Боль в животе (включая боль в верхнем отделе брюшной полости), диспепсия, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Дерматит (включая аллергический и атопический)

Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях:

Психиатрические нарушения и расстройства нервной системы

Грипп может быть ассоциирован с различными неврологическими и поведенческими симптомами, такими как галлюцинации, делирий и необычное поведение, которые в некоторых случаях заканчивались фатальным исходом. Эти расстройства могут проявляться на фоне энцефалита или энцефалопатии, а также в отсутствие выраженного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом, получавших препарат Тамифлю®, в постмаркетинговом периоде сообщалось о судорогах и делирии (включая такие симптомы как помутнение сознания, спутанность сознания, необычное поведение, мания, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения), которые в очень редких случаях приводили к членовредительству или фатальному исходу. Об этих событиях сообщалось, главным образом, у детей и подростков; часто они начинались внезапно и быстро проходили. Роль препарата Тамифлю® в возникновении этих нарушений неизвестна. О таких нейропсихиатрических проявлениях сообщалось и у больных гриппом, которые не получали препарат Тамифлю®.

Гепатобилиарные расстройства

Гепатобилиарные расстройства, в том числе гепатит и увеличение активности печеночных ферментов, у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Включают случаи фульминантного гепатита/печеночной недостаточности с летальным исходом.

Особые группы пациентов:

Детская популяция (младенцы в возрасте до 1 года)

В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности осельтамивира у 135 детей возрастом менее 1 года, инфицированных вирусом гриппа, профиль безопасности был сопоставим в различных возрастных когортах; тошнота, диарея, развитие опрелостей были наиболее часто репортируемыми нежелательными реакциями (см. раздел «Фармакокинетика»). Данных по детям постконцептуального возраста менее 36 недель недостаточно.

Имеющиеся данные о безопасности применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте до 1 года из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (которые охватывают в целом более 2400 детей этой возрастной группы), исследования эпидемиологических баз данных и информация, полученная в постмаркетинговом периоде, указывают на то, что профиль безопасности лекарственного средства у детей младше одного года подобен профилю безопасности, который был определен для детей в возрасте от 1 года и старше.

Пожилые пациенты и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей

Популяция, включенная в исследования лечения гриппа состоит из в остальном здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пожилых пациентов и пациентов с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом профиль безопасности у пациентов «группы риска» по своей сути был схож с отмеченным у в остальном здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с иммунодефицитом

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 пациентов с иммунодефицитом, включая 18 детей с 1 года до 12 лет и старше, профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был схожим с таковым, наблюдавшимся в клинических исследованиях профилактики препаратом Тамифлю®.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом, профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был качественно схожим с таковым в остальном у здоровых детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.

Сообщения о передозировке препарата Тамифлю® были получены из клинических исследований и в ходе постмаркетингового мониторинга. В большинстве случаев сообщений о передозировке о нежелательных явлениях не сообщалось.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой, были аналогичными по их природе и частоте с теми, которые наблюдались при применении препарата Тамифлю® в терапевтических дозировках, и описаны в разделе «Побочное действие».

Специфического антидота не известно.

Педиатрическая популяция

О случаях передозировки у детей сообщалось чаще, чем у подростков и взрослых. Следует соблюдать осторожность во время приготовления суспензии препарата Тамифлю® для приема внутрь и при назначении детям лекарственных форм препарата Тамифлю®.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0.1 нМ до 1.3 нМ, для гриппа В было 2.6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В — вплоть до 8.5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка ≥ 37.8°, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% доверительный интервал 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% доверительный интервал 4.0-4.4 дня; р ≤ 0.0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥ 65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир — 14% (16/118) (р=0.5976).

Лечение гриппа при беременности

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых была лихорадка (≥ 37.8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% — гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1.5 дня (95% доверительный интервал 0.6-2.2 дня; р < 0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0.013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10.8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4.7% в группе плацебо (р=0.0148).

Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать результаты исследований препарата Тамифлю® в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозировка» для получения информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0.7 дня (95% доверительный интервал 0.1-1.6 дня; р=0.022) и продолжительность лихорадки (≥ 37.8°С), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1.7 дня; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat — NNT).

Профилактика после контакта

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день, в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% доверительный интервал (ДИ) 6-16, р ≤ 0.0001]). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT — number needed to treat) составляло 10 (95% CI 9-12); и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% CI 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7% (10/135) в группе, получивших профилактику (62.7% уменьшение [95% ДИ 26.0-81.2; р=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе, получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15.6-79.6; р=0.0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64.4% уменьшение [95% ДИ 15.8-85.0; р=0.0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших профилактику (80.1% уменьшение (95% ДИ 22.0-94.9; р=0.0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% CI 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей — контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в плацебо группе до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1.6-5.7); р=0.0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50). В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95% [ДИ 1.5-6.6]; р=0.0015. NNT в этом исследовании составляло 25 (95% CI 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 — плацебо,193 — осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток [43 — плацебо, 44 — осельтамивир], пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2.3%-4.1%; р=0.772).

Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований, спонсированных компанией Рош. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала дли

тельного сохранения симптомов гриппа.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями чувствительности (%)
	Определение фенотипа*	Определение гено- и фенотипа*
Взрослые и подростки	0.62% (14/2253)	0.67% (15/2253)
Дети (1-12 лет)	3.89% (66/1698)	4.24% (72/1698)
Младенцы (<1 года)	18.31% (13/71)	18.31% (13/71)

* Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.

На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием препарата Тамифлю® в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира фосфата (пролекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрации пролекарства составляют менее 5% от активного метаболита. Концентрации пролекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л — объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%).

Метаболизм

Осельтамивир почти полностью трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Выведение

После всасывания осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что показывает, что кроме гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы до 1 года

Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность препарата Тамифлю® оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n=12435). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме препарата Тамифлю® в рекомендованной дозе (см. разделы «Показания к применению» и «Способ применения и дозировка»).

Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей. Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг один раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг один раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг два раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте < 1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше

Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней у пациентов с

почечной недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозировка».

Печеночная недостаточность

На основании исследования in vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования препарата Тамифлю®, описанный в разделе «Способ применения и дозировка», приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения ДИ 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Доклинические данные по безопасности

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Тамифлю® по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15- 20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0.01 мг в сутки и 0.3 мг сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

7 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранение суспензии, приготовленной в аптеке:

При температуре до 25 °C — 3 недели.

При температуре 2-8°С — 6 недель.

Хранить при температуре не выше 25°C.

Хранение суспензии, приготовленной в аптеке: см. раздел «Срок годности».

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы 75 мг.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер), изготовленную из триплекса (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. 1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые меры предосторожности при утилизации лекарственного средства

Неиспользованное лекарство или оставшийся материал следует утилизировать в соответствии с местным законодательством.

Экстемпоральное приготовление препарата

Если порошка Тамифлю® для пероральной суспензии нет в наличии

Порошок Тамифлю® промышленного производства для приготовления суспензии 6 мг/мл является предпочтительной формой выпуска для детей и для взрослых пациентов, испытывающих затруднение при проглатывании капсул, а также взрослых пациентов, которым требуется меньшая доза. В случае если порошок Тамифлю® промышленного производства недоступен, фармацевт может приготовить суспензию 6 мг/мл из капсул, или пациент может приготовить ее дома.

Приготовление лекарства фармацевтом в аптеке предпочтительнее приготовлению в домашних условиях.

Для введения суспензии, приготовленной экстемпорально, как и для методики приготовления лекарства в домашних условиях должен использоваться дозирующий шприц соответствующего объема. Для обоих случаев предпочтительнее, чтобы были сделаны метки для обозначения необходимого объема.

Приготовление суспензии в аптеке

Суспензия 6 мг/мл, приготовленная экстемпорально из капсул

Взрослые, подростки, младенцы и дети (от 1 года и старше, для которых проблематично проглатывание капсул

Данная методика описывает приготовление суспензии 6 мг/мл, которая обеспечит одного пациента достаточным количеством лекарственного средства для 5-дневного курса лечения либо для 10-дневного курса профилактики.

Фармацевт может приготовить суспензию из капсул препарата Тамифлю® 75 мг используя воду, содержащую 0.05% бензоата натрия, который добавляется в качестве консерванта.

Во-первых, рассчитайте общий объем, который необходимо приготовить и выдать пациенту для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики. Чтобы обеспечить точное извлечение 10 доз препарата (извлечение 2 доз в день в течение 5 дней), следует рассмотреть размещение на флаконе мерной колонки.

Объем суспензии 6 мг/мл, который изготавливается исходя из массы тела пациента

Масса тела (кг)	Общий объем для смешивания в зависимости от массы пациента (мл)Потери в измерении не учитываются	Общий объем для смешивания в зависимости от массы пациента (мл)Потери в измерении учитываются
от 10 до 15 кг	50 мл	60 или 75 мл*
>15 до 23 кг	75 мл	90 или 100 мл*
>23 до 40 кг	100 мл	125 мл
>40 кг	125 мл	135.5 (или 150 мл)*

* Зависит от используемой дозировки лекарственного средства.

Во-вторых, определите количество капсул и растворителя (воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% бензоат натрия), которые требуются для приготовления общего объема (высчитанного на основе вышеприведенной таблицы) суспензии 6 мг/мл, как описано в представленной ниже таблице.

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема экстемпорального лекарственного препарата суспензии 6 мг/мл

Общий объем получаемой суспензии	Необходимое количество капсул препарата Тамифлю® (75 мг осельтамивира)	Необходимое количество жидкости
75 мл	6 капсул (450 мг)	74 мл
100 мл	8 капсул (600 мг)	98.5 мл
125 мл	10 капсул (750 мг)	123.5 мл
137.5 мл	11 капсул (825 мг)	136 мл

В-третьих, следуйте процедуре приготовления суспензии препарата Тамифлю® (6 мг/мл)

из капсул:

В стеклянный стакан подходящего размера поместите указанное количество воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% м/об натрия бензоат.

Добавьте указанное количество содержимого капсул препарата Тамифлю® непосредственно в стеклянный стакан с водой.

При помощи подходящего устройства для перемешивания, перемешайте содержимое стакана в течение 2 минут.

(Примечание: активное вещество осельтамивира фосфата легко растворимо в воде. Образование суспензии обусловлено наполнителями, содержащимися в капсулах препарата Тамифлю®, которые нерастворимы)

Перелейте суспензию в бутылку из оранжевого стекла или полиэтилентерефталата (РЕТ). Чтобы избежать проливания, используйте воронку.

Закройте бутылку специальной пробкой с защитой от детей.

Наклейте на бутылку этикетку с надписью «Перед использованием осторожно взболтать».

(Примечание: перед применением приготовленную суспензию осторожно взболтать, чтобы снизить тенденцию вовлечения воздуха)

Известите родителя или опекуна о том, что необходимо выбросить любой оставшийся материал после завершения лечения. Эту информацию рекомендуется добавить в виде дополнительной этикетки на бутылке или в виде информации на аптечной этикетке.

Наклейте на бутылку этикетку со сроком годности в соответствии с условиями хранения (см. раздел «Срок годности»).

Наклейте на бутылку аптечную этикетку, на которой написаны имя пациента, инструкции по дозированию, срок годности, название лекарственного препарата и другая необходимая информация, которая согласуется с местными фармацевтическими инструкциями. Для получения должных инструкций по дозированию см. представленную ниже таблицу:

Карта расчета дозирования для суспензии 6 мг/мл, приготовленной экстемпорально из капсул препарата Тамифлю® для младенцев и детей от 1 года и старше.

Масса тела (кг)	Доза (мг)	Объем на одну дозу 6 мг/мл	Терапевтическая доза (для 5дней)	Профилактическая доза (для 10 дней)
от 10 кг до 15 кг	30 мг	5 мл	5 мл два раза в сутки	5 мл один раз в сутки
>15 до 23 кг	45 мг	7.5 мл	7.5 мл два раза в сутки	7.5 мл один раз в сутки
>23 до 40 кг	60 мг	10 мл	10 мл два раза в сутки	10 мл один раз в сутки
>40 кг	75 мг	12.5 мл	12.5 мл два раза в сутки	12.5 мл один раз в сутки

Выдайте суспензию вместе со специальным градуированным шприцом, предназначенным для отмеривания малых доз суспензии. По возможности, сделайте отметку на шприце для каждого пациента, соответствующую подходящей дозе (смотрите таблицу выше).

Для того чтобы скрыть горький вкус, можно смешать необходимую дозу с подходящим сладким пищевым продуктом, таким как сахарная вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельным или со вкусом сливочной помадки).

Дети до года

Данная методика описывает приготовление суспензии 6 мг/мл, которая обеспечит одного пациента достаточным количеством лекарственного средства для 5-дневного курса лечения либо для 10-дневного курса профилактики.

Фармацевт может приготовить суспензию 6 мг/мл из капсул препарата Тамифлю® 75 мг используя воду, содержащую 0.05% бензоат натрия, который добавляется в качестве консерванта.

Во-первых, рассчитайте общий объем, который необходимо приготовить и выдать пациенту для 5-дневного курса лечения или 10-дневной профилактики. Требуемый общий объем определяется исходя из массы тела пациента в соответствии с рекомендациями в нижеприведенной таблице: чтобы извлечь точный объем до 10 доз (по 2 забора лечебных доз в день на протяжении 5 дней) следует ориентироваться на колонку, указывающую степень расхода препарата.

Объем суспензии 6 мг/мл, который изготавливается исходя из массы тела пациента

Масса тела (кг)	Общий объем смешивания в зависимости от массы тела пациента (мл)Потери в измерении не учитываются	Общий объем для смешивания в зависимости от массы тела пациента (мл)Потери в измерении учитываются
От 10 до 15 кг	50 мл	60 или 75 мл*
> 15 до 23 кг	75 мл	90 или 100 мл*
> 23 до 40 кг	100 мл	125 мл
> 40 кг	125 мл	135.5 (или 150 мл)

* Зависит от используемой дозировки лекарственного средства.

Во-вторых, определите количество капсул и растворителя (воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% бензоат натрия), которые требуются для приготовления общего объема (высчитанного на основе вышеприведенной таблицы) суспензии 6 мг/мл, как описано в представленной ниже таблице:

Количество капсул и воды, необходимых для приготовления общего объема экстемпорального лекарственного препарата суспензии 6 мг/мл

Общий объем экстемпоральной суспензии	Необходимое количество капсул препарата Тамифлю® (75 мг осельтамивира)	Необходимое количество жидкости
75 мл	6 капсул (450 мг)	74 мл
100 мл	8 капсул (600 мг)	98.5 мл
125 мл	10 капсул (750 мг)	123.5 мл
137.5 мл	11 капсул (825 мг)	136 мл

В-третьих, следуйте процедуре приготовления суспензии препарата Тамифлю® (6 мг/мл)

из капсул:

В стеклянный стакан подходящего размера поместите указанное количество воды, содержащей в качестве консерванта 0.05% м/об натрия бензоат.

Добавьте указанное количество содержимого капсул препарата Тамифлю® непосредственно в стеклянный стакан с водой.

При помощи подходящего устройства для перемешивания, перемешайте содержимое стакана в течение 2 минут.

Примечание: активная субстанция осельтамивир фосфат характеризуется быстрой растворимостью в воде. Суспензия образуется вследствие содержания в капсулах препарата Тамифлю® нерастворимых вспомогательных ингредиентов.

Перелейте суспензию в бутылку из оранжевого стекла или полиэтилентерефталата (РЕТ). Чтобы избежать проливания используйте воронку.

Закройте бутылку специальной пробкой с защитой от детей.

Наклейте на бутылку этикетку с надписью «Перед использованием осторожно взболтать».

(Примечание: приготовленная суспензия должна быть осторожна взболтана перед применением, чтобы снизить тенденцию к вовлечению воздуха)

Известите родителя или опекуна о том, что необходимо выбросить любой оставшийся материал после завершения лечения. Эту информацию рекомендуется добавить в виде дополнительной этикетки на бутылке или в виде информации на аптечной этикетке.

Наклейте на бутылку этикетку со сроком годности в соответствии с условиями хранения (см. раздел «Срок годности»).

Наклейте на бутылку аптечную этикетку, на которой написаны имя пациента, инструкции о дозировании, срок годности, название лекарственного препарата и другая необходимая информация, которая согласуется с местными инструкциями. Для получения должных инструкций по дозированию см. представленные ниже инструкции.

Инструкция по дозировке суспензии препарата Тамифлю® 6 мг/мл, приготовленной в аптеке из капсул, для детей младше 1 года)

Масса тела (округленная до ближайших 0.5 кг)	Доза (мг)	Объем одной дозы (6 мг/мл)	Терапевтическая доза (в течение 5 дней)	Профилактическая доза (в течение 10 дней)	Рекомендуемый размер пипетки-дозатора (градуировка 0.1 мл)
3 кг	9 мг	1.5 мл	1.5 мл два раза в сутки	1.5 мл один раз в сутки	2.0 мл или 3.0 мл
3.5 кг	10.5 мг	1.8 мл	1.8 мл два раза в сутки	1.8 мл один раз в сутки	2.0 мл или 3.0 мл
4 кг	12 мг	2.0 мл	2.0 мл два раза в сутки	2.0 мл один раз в сутки	3.0 мл
4.5 кг	13.5 мг	2.3 мл	2.3 мл два раза в сутки	2.3 мл один раз в сутки	3.0 мл
5 кг	15 мг	2.5 мл	2.5 мл два раза в сутки	2.5 мл один раз в сутки	3.0 мл
5.5 кг	16.5 мг	2.8 мл	2.8 мл два раза в сутки	2.8 мл один раз в сутки	3.0 мл
6 кг	18 мг	3.0 мл	3.0 мл два раза в сутки	3.0 мл один раз в сутки	3.0 мл или 5.0 мл
6.5 кг	19.5 мг	3.3 мл	3.3 мл два раза в сутки	3.3 мл один раз в сутки	5.0 мл
7 кг	21 мг	3.5 мл	3.5мл два раза в сутки	3.5 мл один раз в сутки	5.0 мл
7.5 кг	22.5 мг	3.8 мл	3.8 мл два раза в сутки	3.8 мл один раз в сутки	5.0 мл
8 кг	24 мг	4.0 мл	4.0 мл два раза в сутки	4.0 мл один раз в сутки	5.0 мл
8.5 кг	25.5 мг	4.3 мл	4.3 мл два раза в сутки	4.3 мл один раз в сутки	5.0 мл
9 кг	27 мг	4.5 мл	4.5 мл два раза в сутки	4.5 мл один раз в сутки	5.0 мл
9.5 кг	28.5 мг	4.8 мл	4.8 мл два раза в сутки	4.8 мл один раз в сутки	5.0 мл
10 кг	30 мг	5.0 мл	5.0 мл два раза в сутки	5.0 мл один раз в сутки	5.0 мл

Выдайте суспензию вместе со специальным градуированным шприцом, предназначенным для отмеривания малых доз суспензии. По возможности, сделайте отметку на шприце для каждого пациента, соответствующую подходящей дозе (смотрите таблицу выше).

Для того чтобы скрыть горький вкус, можно смешать необходимую дозу с подходящим сладким пищевым продуктом, таким как сахарная вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельным или со вкусом сливочной помадки).

Приготовление в домашних условиях

Когда промышленно изготовленная пероральная суспензия препарата Тамифлю® недоступна, может быть использована суспензия, приготовленная в аптеке из капсул препарата Тамифлю® (см. подробные инструкции выше).

Если промышленно изготовленная пероральная суспензия препарата Тамифлю недоступна и нет возможности приготовить суспензию в аптеке, то можно приготовить ее в домашних условиях.

Если доступны капсулы нужной дозировки, то доза препарата дается путем открытия капсулы и смешивания ее содержимого с небольшим количеством (максимально одна чайная ложка) подходящего сладкого продукта питания, такого, как сахарная вода, шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельный или со вкусом сливочной помадки) для сокрытия горького вкуса. Микстуру следует перемешать и дать ее непосредственно пациенту. Микстуру следует проглатывать сразу же после приготовления.

При наличии только капсул 75 мг и необходимости получения доз 30 мг и 45 мг, приготовление суспензии препарата Тамифлю® включает дополнительные стадии. Подробную инструкцию см. в разделе «Приготовление суспензии препарата Тамифлю® в домашних условиях».

Приготовление суспензии препарата Тамифлю® в домашних условиях

Информация для потребителей

Если нет возможности приготовить суспензию в аптеке, то можно приготовить ее в домашних условиях. Инструкция по приготовлению указана ниже.

Приготовление суспензии препарата Тамифлю® для пациентов, кто не может глотать капсулы:

Доза для лечения или профилактики гриппа одинакова. Разница только между кратностью приема — 1 или 2 раза.

Взрослые, подростки от 13 лет и старше, дети с массой тела от 40 кг и более.

Для приготовления дозы в 75 мг Вам понадобится:

Одна капсула препарата Тамифлю® 75 мг

Острые ножницы

Одна маленькая чашка

Чайная ложка (5мл)

Вода

Сладкий пищевой продукт для сокрытия горького вкуса порошка препарата Тамифлю®.

Примеры: шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельный или со вкусом сливочной помадки). Или вы можете приготовить сахарную воду, смешав чайную ложку воды с тремя четвертями (3/4) ложки сахара.

Шаг 1: Определить правильную дозу

Чтобы определить правильное количество для использования, необходимо найти массу тела пациента в левой колонке таблицы. Затем, посмотрите на правую колонку таблицы, чтобы определить необходимое число капсул, которое вам необходимо дать пациенту для разового использования. Количество капсул одинаково для лечения и профилактики.

Для приема препарата Тамифлю® в дозе 75 мг Вы должны применять только капсулы 75 мг.

Масса тела	Доза препарата Тамифлю®	Число капсул
40 кг и более	75 мг	1 капсула

Не для детей, масса тела которых, менее 40 кг

Вам необходимо будет приготовить дозу менее чем 75 мг для детей, у которых масса тела менее 40 кг. Руководство по приготовлению смотри ниже.

Шаг 2: Высыпать весь порошок в чашку

Держите капсулу 75 мг над одной из чашек и аккуратно отрежьте ножницами верхушку капсулы.

Высыпьте весь порошок в чашку

Будьте осторожны, потому что порошок может попасть Вам в глаза и на кожу.

Шаг 3: Подсластите суспензию и дайте ее пациенту

Добавьте небольшое количество сладкого (не более чем одна полная чайная ложка) к порошку в чашке.

Это поможет скрыть горький вкус порошка препарата Тамифлю®.

Хорошо перемешайте содержимое.

Дайте все содержимое чашки пациенту незамедлительно.

Если в чашке осталось небольшое количество, промойте чашку небольшим количеством воды и дайте пациенту выпить оставшуюся суспензию.

Повторяйте данную процедуру, каждый раз, когда вам необходимо дать препарат.

Младенцы до одного года и дети с массой тела менее 40 кг

Для приготовления разовой дозы менее чем 75 мг Вам понадобиться:

1 капсула препарата Тамифлю® 75 мг

острые ножницы

две маленькие чашки

один большой шприц, чтобы отмерить воду, с метками 5 мл или 10 мл

один маленький шприц с метками 0.1 мл, чтобы дать дозу суспензии

Чайная ложка (5 мл)

Сладкий пищевой продукт для сокрытия горького вкуса порошка препарата Тамифлю®.

Примеры: шоколадный сироп, вишневый сироп, соусы для десертов (например, карамельный или со вкусом сливочной помадки).

Или вы можете приготовить сахарную воду, смешав чайную ложку воды с тремя четвертями (3/4) ложки сахара.

Шаг 1: Высыпать весь порошок в чашку

Держите капсулу 75 мг над одной из чашек и аккуратно отрежьте ножницами верхушку капсулы. Будьте осторожны, потому что порошок может попасть Вам в глаза и на кожу. Высыпьте весь порошок в чашку независимо от дозы, которую Вы готовите. Количество капсул одинаково для лечения и профилактики.

Шаг 2: Добавить воду в порошок

Используйте большой шприц, чтобы набрать воду (12,5мл). Затем добавьте ее в порошок в чашке.

Перемешивайте суспензию с помощью ложки в течение 2 минут.

Не переживайте, если не весь порошок растворился. Нерастворенный порошок — это вспомогательные вещества.

Шаг 3: Выберите правильную массу тела ребенка

В правой колонке таблицы указано количество суспензии, которое Вам необходимо приготовить.

Младенцы младше 1 года (включая доношенных новорожденных)

Масса тела (приблизительно)	Сколько суспензии необходимо приготовить
3 кг	1.5 мл
3.5 кг	1.8 мл
4 кг	2.0 мл
4.5 кг	2.3 мл
5 кг	2.5 мл
5.5 кг	2.8 мл
6 кг	3.0 мл
6.5 кг	3.3 мл
7 кг	3.5 мл
7.5 кг	3.8 мл
8 кг	4.0 мл
8.5 кг	4.3 мл
9 кг	4.5 мл
9.5 кг	4.8 мл
10 кг или более	5.0 мл

Шаг 4: Набрать суспензию в шприц

Убедитесь, что у Вас шприц правильного объема.

Наберите необходимое количество суспензии из первой чашки. Набирайте осторожно, чтобы не было пузырьков воздуха. Аккуратно вылейте содержимое шприца во вторую чашку.

Шаг 5: Подсластите суспензию и дайте ее ребенку

Добавьте небольшое количество сладкого пищевого продукта (не более чем одна чайная ложка) во вторую чашку.

Это поможет скрыть горький вкус порошка препарата Тамифлю®.

Хорошо перемешайте содержимое.

Дайте все содержимое второй чашки (суспензии препарата Тамифлю® с добавлением сладкого) ребенку незамедлительно.

Если во второй чашке осталось небольшое количество суспензии, промойте чашку небольшим количеством воды и дайте пациенту выпить оставшуюся суспензию. Для детей неспособных выпить содержимое из чашки, используйте ложечку или бутылочку. Дайте ребенку что-нибудь запить.

Выбросьте неиспользованную суспензию препарата Тамифлю® оставшуюся в первой чашке.

Повторяйте данную процедуру, каждый раз, когда вам необходимо дать препарат.

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland.

Производитель

Делфарм Милано С.Р.Л., Италия.

Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale, 1, 20090 Segrate (MI), Italy.

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продактс Лимитед»:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Email: .

18.09.2023

Дата согласования: 18.09.2023

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы

Капсулы	1 капс.
действующее вещество:
осельтамивир	75 мг
(в виде осельтамивира фосфата — 98,5 мг)
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 46.4 мг; повидон К30 — 6,7 мг; натрия кроскармеллоза — 3,4 мг; тальк — 8,3 мг; натрия стеарилфумарат — 1,7 мг
оболочка капсулы: (корпус — желатин, краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171); крышечка — желатин, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171) — 63 мг
чернила для нанесения надписи на капсуле: этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид (Е171), лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132), этанол денатурированный (спирт метилированный)]
Могут использоваться коммерчески доступные чернила, например Орасоdе 8-1-4118 Вlu

Твердые капсулы, размер 2. Корпус — серый, непрозрачный; крышечка — светло-желтая, непрозрачная. На капсуле имеется надпись «ROCHE» (на корпусе) и «75 mg» (на крышечке) светло-синего цвета.

Содержимое капсул — порошок или скомковавшийся порошок, возможно в виде столбиков по форме капсул, рассыпающихся при надавливании, от белого до желтовато-белого цвета.

Капсулы должны быть без видимых трещин на момент вскрытия: корпус и крышечка — без повреждений.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивир является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IС₅₀), составляет 0,1–1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IС₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях Тамифлю^® не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю^® не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов — вирусом гриппа В. Тамифлю^® значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю^®, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю^® снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю^® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю^® у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю^® в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании пациенты с гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю^® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю^® и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю^® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю^® у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у беременных женщин

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого режима дозирования для данной популяции пациентов в отношении снижения заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, тем не менее изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел Особые группы пациентов, пункт Беременные женщины).

Лечение гриппа у детей

У детей 1–12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8 °С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов — вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю^® (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю^®, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю^®, по сравнению с группой плацебо. В другом исследовании участвовали дети 6–12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю^®, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии Тамифлю^® ОФВ1 повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю^® гриппом заболели около 1% пациентов. Тамифлю^® также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому. Взрослые и подростки, которые были в контакте с заболевшим членом семьи, начинали прием Тамифлю^® в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18–65 лет прием Тамифлю^® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней. У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю^® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю^® достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно профилактическое применение Тамифлю^®приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Лечение гриппа у пациентов (детей, подростков и взрослых) с ослабленным иммунитетом

В рандомизированном двойном слепом исследовании оценки профиля безопасности осельтамивира и его влияния на развитие резистентности вируса гриппа (первичный анализ) у пациентов с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией принимали участие 151 взрослый пациент, 7 подростков (>12 лет) и 9 детей. Эти пациенты были пригодны также и для оценки эффективности осельтамивира (вторичный небустерный анализ).

В исследование были также включены пациенты после трансплантации сóлидных органов, гематопоэтических стволовых клеток, ВИЧ+ пациенты с числом СD4+ клеток <500 клеток/мм³, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты со злокачественным гемобластозом.

Пациенты были рандомизированы в группу лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней (группа стандартной дозы — 75 мг 2 раза в сутки — 73 взрослых пациента, 4 подростка и 4 ребенка; группа двойной дозы — 150 мг 2 раза в сутки — 78 взрослых пациентов, 3 подростка и 5 детей) в течение 96 ч с момента развития симптомов гриппа. Для детей доза была скорректирована в зависимости от массы тела.

Среднее время разрешения симптомов гриппа у взрослых пациентов и подростков было сопоставимо в группе стандартной дозы (103,4 ч, 95% ДИ: 75,4–122,7) и в группе двойной дозы (107,2 ч, 95% ДИ 63,9–140,0). Время разрешения симптомов гриппа у детей сильно различалось, что вызывает сложности в интерпретации результатов из-за маленького размера выборки пациентов.

Соотношение взрослых пациентов с вторичными инфекциями было также сопоставимо (8,2% в группе стандартной дозы и 5,1% в группе двойной дозы). Среди детей и подростков только у 1 пациента (подростка) в группе стандартной дозы развилась вторичная инфекция (бактериальный синусит).

Исследование фармакодинамики и фармакокинетики было проведено с участием детей с сильно ослабленным иммунитетом (≤12 лет, n=30), которые получали осельтамивир в стандартной дозе, скорректированной по массе тела (75 мг 2 раза в сутки), и в тройной дозе (225 мг 2 раза в сутки) по адаптивной схеме приема 5–20 дней (средняя продолжительность лечения 9 дней). У пациентов в группе стандартной дозы не отмечались вторичные бактериальные инфекции (бронхит и синусит), о 2 случаях их развития сообщалось у пациентов в группе тройной дозы.

Данные из двух исследований фармакокинетики и фармакодинамики подтверждают экстраполяцию эффективности препарата у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом на пациентов детского возраста (<18 лет) с ослабленным иммунитетом (см. разделы «Способ применения и дозы», подраздел Дозирование в особых случаях, и раздел «Фармакокинетика», подраздел Особые группы пациентов, пункт Пациенты с ослабленным иммунитетом).

Резистентность

Клинические исследования. Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош.

Появление резистентности вируса к осельтамивиру чаще наблюдалось у детей чем у взрослых пациентов и подростков (18% у младенцев <1 года и <1% у взрослых пациентов).

У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, имело более продолжительный характер по сравнению с субъектами с вирусом, обладающим чувствительностью.

Однако вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа.

У взрослых пациентов и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14,5%, 10/69) или двойной дозе (2,7%, 2/74) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру, в среднем, была выше, чем у взрослых пациентов и подростков с нормальным иммунитетом, также получавших осельтамивир.

Большинство взрослых пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы). Бóльшая часть пациентов — носителей осельтамивиррезистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер. Частота развития резистентности к осельтамивиру у детей, получающих препарат Тамифлю^®, в двух исследованиях по изучению резистентности составила 20,7% (6 пациентов из 29). Из 6 детей с обнаруженной резистентностью к осельтамивиру, возникшей после начала лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 — высокую (двойную или тройную дозу). У большинства пациентов был острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤5 лет.

Таблица 1

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Фенотипирование*	Гено-и фенотипирование*
Взрослые и подростки	21/2382 (0,88%)	27/2396 (1,13%)
Дети (1–12 лет)	71/1726 (4,11%)	78/1727 (4,52%)
Младенцы (<1 года)	13/71 (18,31%)	13/71 (18,31%)

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа. При приеме Тамифлю^® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований. У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 Н1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 Н1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом Н1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы. При принятии решения о применении Тамифлю^®следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность. Результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Тg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность. Осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность. В исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.

Прочее. Осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко женщины. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7-го по 21-й день постнатального периода.

Всасывание. Осельтамивир легко всасывается в ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, время достижения максимальной концентрации 2–3 ч, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение. V_ss активного метаболита — 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связь активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связь пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм. Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение.Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6–10 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю^®(100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC_ОК обратно пропорциональна снижению функции почек.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с Cl креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени. Полученные in vivo и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. Дозирование в особых случаях). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю^®. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю^®изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей 3–12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC_ОК, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные женщины. В ходе объединенного анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение препарата Тамифлю^® в дозе, указанной в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчетная экспозиция, тем не менее, остается выше ингибирующих концентраций (значения IС₉₅), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика», пункт Лечение гриппа у беременных женщин).

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Анализы популяционной фармакокинетики указывают на увеличение экспозиции (до 50%) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов и детей (<18 лет) с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом (см. «Способ применения и дозы»). При этом клиренс креатинина в этих группах остается сопоставимым.

Наличие сниженного иммунитета у пациентов не требует коррекции дозы осельтамивира, благодаря высокому пределу безопасности активного метаболита. Анализ фармакокинетики и фармакодинамики в двух исследованиях с участием пациентов с ослабленным иммунитетом не выявил дополнительного значимого преимущества при достижении экспозиции выше таковой при применении стандартной дозы. Тем не менее, у взрослых пациентов с поражением почек дозы необходимо корректировать в соответствии с информацией, представленной в разделе «Способ применения и дозы».

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года.

• повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года.

С осторожностью: беременность, период грудного вскармливания; применение в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион).

Беременность. Неблагоприятный исход беременности и аномалии развития плода, а также риск серьезных врожденных пороков развития, в т.ч. врожденных пороков сердца, связаны с заболеванием гриппом.

Большое количество данных о воздействии осельтамивира у беременных женщин в ходе постмаркетингового применения и наблюдательных исследований (более 1000 пациентов в I триместре беременности) не указывают ни на пороки развития, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном наблюдательном исследовании результаты оценки риска развития тяжелых врожденных пороков сердца, диагностированных в течение 12 мес после рождения, не были однозначными, хотя общий риск пороков развития и не был увеличен. В данном исследовании частота развития тяжелых врожденных пороков сердца после применения осельтамивира в течение первого триместра беременности составляла 1,76% (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% при беременности в общей популяции без применения осельтамивира (отношение рисков 1,75, 95% ДИ 0,51 до 5,98).

Клиническое значение данного результата до конца не ясно, т.к. исследование имело ограниченную мощность.

Кроме того, исследование было недостаточно объемным, чтобы провести достоверную оценку отдельных категорий тяжелых пороков развития; при этом данные у женщин, принимавших и не принимавших осельтамивир, не могли быть полностью сопоставимы, независимо от того, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность осельтамивира (см. «Фармакодинамика», Доклинические данные). Применение препарата Тамифлю^®при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе (информацию о пользе применения препарата у беременных женщин см. «Фармакодинамика», Лечение гриппа у беременных женщин), а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание. Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать их сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Фертильность. На основании доклинических данных не ожидается, что препарат Тамифлю^® влияет на фертильность мужчин или женщин (см. см. «Фармакодинамика», Доклинические данные).

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, или при наличии признаков старения капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 ч.ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны ниже, см. Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®.

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки >12 лет. По 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети от 1 года до 12 лет. Дети с массой тела >40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Для детей от 1 года возможно экстемпоральное приготовление суспензии с использованием капсул 75 мг (см. Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®).

Применять препарат Тамифлю^®следует 2 раза в сутки в течение 5 дней согласно нижеприведенной таблице 2.

Таблица 2

Масса тела, кг	Рекомендованная доза на один прием, мг	Количество смеси Тамифлю®, мл
<15	30	2
>15–23	45	3
>23–40	60	4
>40	75	5

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут после контакта с заболевшим человеком.

Взрослые и подростки в возрасте >12 лет. По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с заболевшим человеком. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети от 1 года до 12 лет. Дети с массой тела >40 кг, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Для детей от 1 года возможно экстемпоральное приготовление суспензии с использованием капсул 75 мг (см. Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®).

Применять препарат Тамифлю^®следует 1 раз в сутки в течение 10 дней согласно нижеприведенной таблице 3.

Таблица 3

Масса тела, кг	Рекомендованная доза на один прием, мг	Количество смеси Тамифлю®на один прием, мл
<15	30	2
>15-23	45	3
>23-40	60	4
>40	75	5

Дозирование в особых случаях

Пациенты с поражением почек

Лечение. Пациентам с Cl креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю^®следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение 5 дней (см. Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®).

У пациентов с Cl креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю^®следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю^®в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю^®следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа.

Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю^®следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с Cl креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика. Пациентам с Cl креатинина более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю^®следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки (см. Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®).

У пациентов с Cl креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю^®до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю^®в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа (1-й сеанс). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю^®следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа.

Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю^®следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней.

Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с Cl креатинина <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю^®у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Лечение. Рекомендованная продолжительность терапии осельтамивиром у пациентов с ослабленным иммунитетом составляет 10 дней. Коррекции дозы не требуется (см. «Побочные действия» и «Фармакологические свойства»). Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.

Сезонная профилактика. Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте ≥1 года — в течение 12 нед, коррекции дозы не требуется.

Дети

Тамифлю^®не следует назначать детям до 1 года.

Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю®

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул или при наличии признаков старения капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 ч.ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю^® над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 ч. ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30–60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю^®над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно таблицам, приведенным выше.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 ч.ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Повторять данную процедуру следует перед каждым приемом препарата.

Обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Тамифлю^®основан на данных 6049 взрослых пациентов/подростков и 1473 детей с гриппом, получавших препарат Тамифлю^®или плацебо, а также на данных 3990 взрослых пациентов/подростков и 253 детей, получавших препарат Тамифлю^®или плацебо/не получавших терапии в клинических исследованиях по профилактике гриппа.

Кроме того, 199 взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом получили препарат Тамифлю^®для лечения гриппа, и 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (в т.ч. 18 детей, 10 из которых получали препарат Тамифлю® и 8 — плацебо) получили препарат Тамифлю^®или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых пациентов/подростков наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в ходе исследований по профилактике — тошнота.

Большинство указанных НР были зарегистрированы однократно в 1-й или 2-й день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1–2 дней. У детей наиболее часто встречающейся НР была рвота.

У большинства пациентов данные НР не приводили к отмене терапии препаратом Тамифлю^®.

Серьезные НР, перечисленные ниже, редко отмечались с момента выхода препарата на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нарушения со стороны нервной системы и психики (см. «Особые указания»).

Список НР представлен в табличном формате ниже. Для описания частоты НР используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000). Соответствующая категория присваивается НР на основании объединенного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 4 представлены НР, возникавшие наиболее часто при приеме рекомендованной дозы препарата Тамифлю^®в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней — для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 нед — для профилактики).

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата Тамифлю^®(75 мг 1 раз в сутки до 6 нед), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 4

НР, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Тамифлю^®у взрослых пациентов и подростков или в ходе постмаркетингового наблюдения

Класс систем органов	НР, распределенные согласно частоте выявления
Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		Бронхит, Herpes simplex,назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности	Анафилактические/анафилактоидные реакции
Нарушения психики				Беспокойство, анормальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Бессонница	Изменение сознания, судороги
Нарушения со стороны органа зрения				Нарушение зрения
Нарушения со стороны сердца			Аритмия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель, боль в горле, ринорея
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Тошнота	Рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия		Желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности печеночных ферментов	Фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Экзема, дерматит, сыпь, крапивница	Ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях

Лечение и профилактика гриппа у детей

В клинических исследованиях осельтамивира при лечении гриппа принимали участие 1473 ребенка (включая в целом здоровых детей от 1 до 12 лет и детей с астмой от 6 до 12 лет). Из них 851 ребенок получал терапию осельтамивиром в лекарственной форме суспензия. Всего 158 детей получали рекомендованную дозу препарата Тамифлю^® 1 раз в сутки в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях (n=99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n=49) и 12-недельных исследованиях сезонной профилактики у пациентов с ослабленным иммунитетом (n=10).

В таблице 5 представлены НР, наиболее часто сообщаемые в ходе клинических исследований у детей.

Таблица 5

НР, выявленные в ходе клинических исследований по профилактике и лечению гриппа препаратом Тамифлю^® у детей (доза от 30 до 75 мг, в зависимости от возраста/веса)

Класс систем органов	Нежелательные реакции, распределенные согласно частоте выявления
Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		Средний отит
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль
Нарушения со стороны органа зрения		Конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль)
Нарушения со стороны органа слуха, лабиринтные нарушения		Боль в ухе	Нарушения со стороны барабанной перепонки
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель, заложенность носа	Ринорея
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Рвота	Боль в животе, включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы и психики. Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, делирий, и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Данные явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно, без явного тяжелого заболевания.

В постмаркетинговых сообщениях у пациентов, которые получали препарат Тамифлю^® для лечения гриппа, отмечались судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, спутанность сознания, анормальное поведение, бред, галлюцинации, беспокойство, тревожность, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни активностями или летальным исходом. Данные явления были зарегистрированы в основном среди детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое разрешение. Роль препарата Тамифлю^® в развитии данных явлений неизвестна. Указанные психоневрологические нарушения также были зарегистрированы у пациентов с гриппом, не получавших препарат Тамифлю^®.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности печеночных ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит/печеночную недостаточность с фатальным исходом.

Прочие особые популяции пациентов

Дети (до 1 года). В двух исследованиях фармакокинетики, фармакодинамики и профиля безопасности осельтамивира, в которых принимали участие 135 детей в возрасте до 1 года с гриппом, профиль безопасности препарата был сопоставим в различных возрастных группах. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при этом были рвота, диарея и опрелость (см. «Фармакокинетика»). Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 нед недостаточны. Данные по безопасности применения осельтамивира при лечении у детей до 1 года получены из проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований (включали более 2400 детей данного возраста), исследований эпидемиологических баз данных и постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности у детей до 1 года сопоставим с известным профилем безопасности у детей от 1 года и старше.

Пожилые пациенты и пациенты с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью. Популяция, включенная в исследования по лечению гриппа, состояла из в целом здоровых взрослых/подростков и пациентов группы риска (риск развития осложнений гриппа, например, популяция пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью). В целом профиль безопасности препарата у пациентов группы риска был сопоставим с таковым у в целом здоровых взрослых/подростков.

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалось в двух клинических исследованиях: пациенты получали стандартную или повышенную дозу (двойную или тройную) препарата Тамифлю^® (см. раздел «Фармакодинамика»). Профиль безопасности препарата, наблюдаемый в данных исследованиях, был сопоставим с таковым в предыдущих клинических исследованиях, в которых препарат Тамифлю^® применялся для лечения пациентов с нормальным иммунитетом среди всех возрастных групп (здоровые пациенты или пациенты из группы риска, например, с дыхательной и/или сердечной недостаточностью). Наиболее частым нежелательным явлением у детей с ослабленным иммунитетом была рвота (28%). В ходе 12-недельного исследования по профилактике гриппа у 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет и старше) профиль безопасности в группе осельтамивира (238 пациентов) был сопоставим с ранее наблюдаемым профилем препарата Тамифлю^® в клинических исследованиях по профилактике.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе. В целом профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был сопоставим с таковым у в целом здоровых детей.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изоферментов СYР450 и системы глюкуронидаз (см. «Фармакокинетика»), не дают оснований предполагать наличие клинически значимых взаимодействий по указанным механизмам.

Пробенецид. Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин. Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Выведение с мочой. Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов без гриппа, стабильных на варфарине).

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа. Данные об эффективности осельтамивира при терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют (см. «Фармакодинамика»).

Препарат Тамифлю^® не является заменой вакцинации.

Использование препарата Тамифлю^®не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации против гриппа.

Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется препарат Тамифлю^®. Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только в случае, если достоверные эпидемиологические данные указывают на то, что вирус гриппа циркулирует в общей популяции.

Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру может сильно варьировать (см. «Фармакодинамика», пункт Резистентность).

Таким образом, при назначении препарата необходимо учитывать самую последнюю доступную информацию о чувствительности циркулирующего вируса к осельтамивиру.

Тяжелое сопутствующее заболевание. Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена (см. «Фармакодинамика»). Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, т.к. клинические исследования при более коротком курсе терапии не проводились.

Сердечная/дыхательная недостаточность. Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хронической сердечной и/или дыхательной недостаточностью не установлена. В данной популяции пациентов частота возникновения осложнений была сопоставима в группе лечения и группе плацебо.

Дети. Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 нед) отсутствуют.

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести. У взрослых пациентов и подростков (13–17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинические данные для коррекции дозы у младенцев и детей (от 1 года и старше) с почечной недостаточностью отсутствуют (см.«Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Психоневрологические нарушения. У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат Тамифлю^®, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших препарат Тамифлю^®. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально (см. «Побочные действия»).

Инструкции по применению, обращению и уничтожению. Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат не влияет либо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.L., Via Carnevale 1, 20054, Segrate, Milano, Italy.

Владелец Регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse, 124, 4070, Basel, Swizerland.

Фасовщик (первичная упаковка) Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, 4303, Kaiseraugst, Basel, Swizerland.

Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.L., Via Carnevale 1, 20054, Segrate, Milano, Italy.

Упаковщик (вторичная/потребительская упаковка) Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, 4303, Kaiseraugst, Basel, Swizerland.

Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.L., Via Carnevale 1, 20054, Segrate, Milano, Italy.

Выпускающий контроль качества Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, 4303, Kaiseraugst, Basel, Swizerland.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse, 124, 4070, Basel, Swizerland.

Организация, принимающая претензии потребителя. Претензии потребителей направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу: 107031, Россия, Москва, Трубная площадь, 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99; факс (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте: www/roche.ru