Эндоксан инструкция по применению цена уколы

Планируемое
совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных
средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов
(вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует
тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов,
получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков
токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов,
получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует
контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость
коррекции дозы.

Пониженная
активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения
циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида,
относятся:

—       
апрепитант;

—       
бупропион;

—       
бусульфан:
сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода
полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем
через 24 часа после высокой дозы бусульфана;

—       
ципрофлоксацин:
сообщалось о рецидивах основного заболевания при применении ципрофлоксацина до
начала лечения циклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной
трансплантацией костного мозга);

—       
хлорамфеникол;

—       
флуконазол;

—       
итраконазол;

—       
прасугрель;

—       
сульфаниламиды;

—       
тиотепа:
сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой в
схемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час до
циклофосфамида.

Увеличение
концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению
нежелательных реакций, может иметь место при применении:

—       
аллопуринола;

—       
хлоралгидрата;

—       
циметидина;

—       
дисульфирама;

—       
глицеринового
альдегида;

—       
индукторов
микросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семейства
цитохрома P₄₅₀):

·        
потенциал для
индукции микросомальных ферментов печени и внепеченочных ферментов должен
учитываться в случае предыдущего или сопутствующего лечения веществами, которые
индуцируют повышенную активность таких ферментов, например рифампином,
фенобарбиталом, карбамазепином, дифенином, зверобоем и кортикостероидами;

—       
ингибиторов
протеазы: сопутствующее
применение ингибиторов протеазы может привести к увеличению концентрации
цитотоксических метаболитов. Было установлено, что использование ингибиторов
протеазы связано с более высокой частотой развития инфекций и нейтропении у
пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), по
сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ (ненуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы).

Ондансетрон

Поступали
сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими
дозами циклофосфамида, приведшем к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамическое действие и действие неизвестного
механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида

Комбинированное
или последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичной
токсичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие.

Повышенная
гематоксичность и/или иммуносупрессия может стать результатом совместного
действия циклофосфамида и, например:

—       
ингибиторов
АПФ: ингибиторы АПФ
могут вызывать лейкопению;

—       
натализумаба;

—       
паклитаксела:
сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когда
циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;

—       
тиазидных
диуретиков;

—       
зидовудина.

Повышенная
кардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида
и, например:

—       
антрациклинов;

—       
цитарабина;

—       
пентостатина;

—       
лучевой терапии
в области сердца;

—       
трастузумаба.

Повышенная
легочная токсичность может стать результатом совместного действия
циклофосфамида и, например:

—       
амиодарона;

—       
G‑CSF, GM‑CSF
(гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно‑макрофагальный
колониестимулирующий фактор):

·        
в сообщениях
говорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходивших
цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и G‑CSF или GM‑CSF.

Повышенная
нефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и,
например:

—       
амфотерицина B;

—       
индометацина:
сообщалось о случаях острой гипергидратация при сопутствующем применении
индометацина.

Повышение
других типов токсичности:

—       
азатиоприн:
повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);

—       
бусульфан:
сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита
печеночных вен и мукозита;

—       
ингибиторы
протеазы: повышенная
частота возникновения мукозита.

Прочие виды взаимодействия

Алкоголь

Пониженная
антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время
употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения
циклофосфамида в невысоких дозах.

У
некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную
приемом циклофосфамида.

Этанерцепт

У
пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему
лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев
некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол

Сообщалось
об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол.
Причинная связь не ясна.

В
исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась
с увеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Совместное
применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития
тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на
фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм
циклофосфамида по CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность
бупропиона падает из‑за подавления его активации.

Кумарины

У
пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как
усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных
свойств) действия варфарина.

Циклоспорин

У
пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались
более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с
пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов
может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против
хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение
циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности
холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов
(например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если
пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей
анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин, бета‑ацетилдигоксин

Согласно
полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает
абсорбцию дигоксина и таблеток бета‑ацетилдигоксина.

Вакцины

Ослабляет
эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании
вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты
вакцинации.

Производные сульфонилмочевины

При
параллельном введении может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в
крови.

Верапамил

Сообщалось,
что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила
перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность
верапамила.

Факторы
риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий,
описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если
препарат Эндоксан не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В
таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска
и ожидаемой пользы.

Как
и все противоопухолевые средства, препарат Эндоксан, как правило, следует
применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее
получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать
состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом,
хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием
сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом
следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует
соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как
циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Рекомендации по применению

Циклофосфамид
должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств.
Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально.

Выбор
режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой
химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием
здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными
показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

При
применении в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может
потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением
препарата.

Применение
гемопоэз‑стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и
эритропоэз‑стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее
риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или
способствующее переходу на планируемую дозу.

До
начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и
инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс.

Пациенты
не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может
снизить эффективность циклофосфамида.

Во
время терапии препаратом Эндоксан необходимо проводить анализ крови и мочевого
осадка.

Необходимо
отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать
правильную гигиену полости рта.

Во
время применения или сразу после применения препарата требуется прием или
вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью
снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует
применять утром.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Лечение
препаратом Эндоксан может вызывать миелосупрессию и значительное подавление
иммунного ответа.

Миелосупрессия,
индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению,
тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемию.

Тяжелая
иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом.
Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были
зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а
также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные
инфекции.

Возможна
реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных
бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

При
инфекциях следует проводить соответствующую терапию.

В
некоторых случаях при нейтропении может быть показана противомикробная
профилактика, которая проводится по решению лечащего врача.

При
развитии нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или
противогрибковые средства.

Следует
с осторожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов с
тяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелой
иммуносупрессией.

У
пациентов с тяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом
не следует назначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.

В
принципе, при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической
крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для
восстановления, может увеличиваться.

При
уменьшении количества лейкоцитов и количества тромбоцитов надиры обычно
достигаются на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение
восстанавливается относительно быстро, и количество клеток периферической крови
нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.

Следует
ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших
и/или получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.

В
процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический
мониторинг.

Количество
лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время
лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня,
если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм³)).
При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с
интервалом 14 дней.

Количество
тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением
дозы и в соответствующие интервалы после введения.

Мочевыводящие пути и нефротоксичность

В
связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит,
пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого
пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.

При
уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.

Вследствие
развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться
цистэктомия.

Сообщалось
о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичность
может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препарата
Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного
введения циклофосфамида.

Предшествующее
или сопутствующее облучение, или терапия бусульфаном могут повышать риск
циклофосфамид‑индуцированного геморрагического цистита.

В
начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать
вторичная бактериальная колонизация.

Перед
началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию
мочевого тракта (см. раздел «Противопоказания»).

Следует
регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или других
признаков уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид
следует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) у
пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Адекватная
терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения
форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть
токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что
пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.

Гематурия
обычно разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения
циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро‑
или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до
нормализации состояния.

Обычно
при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение
препаратом.

Применение
циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный
некроз.

Гипонатриемия,
связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной
интоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции
антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида.
Имеются сообщения о летальных исходах.

Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями
сердца

Миокардит
и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и
тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и
приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным
исходом.

Гистопатологическое
исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит.
Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и
миокардиальному некрозу.

Зарегистрирована
острая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее
20 мг/кг.

После
применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы
суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий),
а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT,
связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков
кардиотоксичности.

Возможно
повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения
циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с
предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или
одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Особая
осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития
кардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.

Легочная токсичность

Во
время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и
легочный фиброз. Также сообщалось о веноокклюзионной болезни легких и других
формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая
к дыхательной недостаточности.

Хотя
частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида,
низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.

Позднее
возникновение пневмонита (более 6 месяцев
после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким
уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после
лечения циклофосфамидом.

Острая
легочная токсичность была зарегистрирована после однократной дозы
циклофосфамида.

Вторичная малигнизация

Как
и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском
образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного
последствия.

Существует
повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в
некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными
новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или
схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и
саркомы.

В
некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через
несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии
злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.

Риск
рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику
геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

У
пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни
печени (ВОБП).

Циторедуктивная
терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из
циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими
препаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При
циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1–2 недели
после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела,
болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Также
сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую
иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается
постепенно.

Как
осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной
недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.

Факторы
повышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией
включают:

—       
уже существующее
нарушение функции печени;

—       
предшествующая
лучевая терапия в области живота и низкие показатели эффективности.

Генотоксичность

Циклофосфамид
проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых
мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать
беременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.

Кроме
того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев
после окончания терапии.

Данные,
полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на
яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению
степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций.
Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой
беременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность
развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Сексуально
активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции
в течение этого периода времени (см. раздел «Применение при беременности и в
период грудного вскармливания»).

Влияние на фертильность

Циклофосфамид
нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего
пола.

По‑видимому
развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и
состояния половой функции во время терапии.

Бесплодие,
обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациенты женского пола

Аменорея
преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и
повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин,
получавших лечение циклофосфамидом.

В
частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

В
связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.

У
девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные
половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась
регулярная менструация.

У
девочек, которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного
периода, впоследствии наступала беременность.

Девочки,
получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников
после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной
менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациенты мужского пола

Мужчинам
перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о
консервации спермы.

У
мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или
азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при
этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.

У
этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.

У
мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного
периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но
возможна олигоспермия или азооспермия.

Возможна
некоторая степень атрофии яичек.

У
некоторых пациентов циклофосфамид‑индуцированная азооспермия является
обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания
терапии.

Мужчины
с временно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствии
восстанавливали способность к зачатию.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с
другими алкилирующими средствами

В
связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических
реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось
о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Ухудшение заживления ран

Циклофосфамид
способен нарушать заживление ран.

Алопеция

Сообщалось,
что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.

Алопеция
может прогрессировать до полной потери волос.

Волосы,
как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении
лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.

Тошнота и рвота

Применение
циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.

Для
профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся
в настоящее время рекомендации по использованию антиэметических средств.

Употребление
алкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.

Стоматит

Применение
циклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).

Следует
принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам
профилактики и лечения стоматита.

Применение у пациентов с адреналэктомией

Пациентам
с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы
заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего
токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.

У
пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует
уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение
циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно
проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется
персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации
костного мозга.

Примечание:

Пациентам
с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы‑галактозы,
дефицитом сахаразы‑изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом
лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами

Учитывая
возможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Эндоксан,
например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут
приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о
способности пациента управлять транспортными средствами и выполнять другие
потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эндоксан — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N014446/01-2002

Торговое наименование препарата

Эндоксан®

Международное непатентованное наименование

Циклофосфамид

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Состав

Каждая таблетка содержит:

активное вещество: циклофосфамид 50 мг.

вспомогательные вещества: кальция карбонат, кальция моногидроген фосфат, кармеллоза натрия, желатин, глицерол, лактоза, крахмал маисовый, магния стеарат, макрогол, полисорбат, поливидон, сахароза, силикона диоксид, тальк, титана диоксид.

Описание

Белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, таблетки с белой сердцевиной.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство, алкилирующее соединение

Код АТХ

L01AA01

Фармакодинамика:

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика:

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание препарата в крови после внутривенного введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.

Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.

Показания:

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз.

Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.
• Выраженные нарушения функции костного мозга.
• Цистит.
• Задержка мочеиспускания.
• Беременность и период кормления грудью.
• Активные инфекции.

С осторожностью:

При тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Способ применения и дозы:

Внутрь за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после еды, внутривенно струйно или в виде инфузии/внутримышечно:

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении:

— 50-100 мг/м² ежедневно в течение 2-3 недель,

— 100-200 мг/м² 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или внутривенно

— 600-750 мг/м² 1 раз в 2 недели внутривенно,

— 1500-2000 мг/м² 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы — 6-14 г.

Внутрь Эндоксан обычно назначается в дозе 1-3 мг/кг (50-200 мг) ежедневно в течение 2-3 недель.

При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана, так и других препаратов.

Перед внутривенном введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/1 мл.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко — тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1 -3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата Месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м² (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко — анафилактические реакции.

Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.

Передозировка:

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Взаимодействие:

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Особые указания:

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз Циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки по 50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистерах. По 5 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению.

Условия хранения:

При температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года

Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Бакстер Онкология ГмбХ, Kantstrasse 2, 33790, Halle/Westfalen, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Бакстер Онкология ГмбХ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ИНСТРУКЦИЯ по применению

УТВЕРЖДЕНО ДГКЛС и МТ МЗ РФ, 22.10.2002 г.

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 26.09.2002 г., пр №6.

Описание. Порошок для инфузий: белый кристаллический порошок.

Таблетки: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой,
таблетки с белой
сердцевиной.

Состав. Каждый флакон с порошком содержит:

Активное вещество: циклофосфамид 200 мг, 500 мг или 1000
 мг.

Вспомогательные вещества: нет.

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество: циклофосфамид 50 мг.

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, кальция моногидроген
фосфат,
кармеллоза натрия, желатин, глицерол, лактоза, крахмал маисовый, магния стеарат, макрогол, полисорбат,
поливидон,
сахароза, силикона диоксид, тальк, титана диоксид.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Циклофосфамид является алкилирующим
цитостатическим
препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных
сшивок между
нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика. Циклофосфамид почти полностью всасывается из
ЖКТ.
Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в
основном в печени
под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-OH
циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных
метаболитов,
часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращается в метаболиты, обладающие
цитотоксическим
действием. C_max метаболитов достигается через 2–3 ч после в/в введения.
Связывание
неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12–14%), но некоторые метаболиты
связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проходит в ограниченной степени.

Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме
метаболитов, однако
от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T_1/2
составляет 7
 ч для взрослых и 4 ч для детей.

Показания к применению. Острый лимфобластный и хронический
лимфолейкоз,
лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников,
нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз.

Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми
препаратами для
лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких
тканей,
ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при
прогрессирующих
аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная
гемолитическая
анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в
анамнезе или
другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы. Выраженные нарушения
функции
костного мозга. Цистит. Задержка мочеиспускания. Беременность и период кормления грудью. Активные
инфекции.

С осторожностью — тяжелые заболевания сердца, печени, почек,
адреналэктомия,
подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга
опухолевыми
клетками, предшествующая лучевая или химиотерапия.

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в (струйно или в виде инфузии),
в/м,
внутрибрюшинно или внутриплеврально.

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи
с чем, при
выборе конкретного пути введения, режима доз в каждом индивидуальном случае следует
руководствоваться данными
специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50–100 мг/м² ежедневно в течение 2–3 нед; 100
–200
 мг/м² 2 или 3 раза в нед в течение 3–4 нед; 600–750 мг/м² 1
раз в 2 нед;
1500–2000 мг/м² 1 раз в 3–4 нед до суммарной дозы 6–14 г. Дозы
препарата
следует подбирать в зависимости от указания на противоопухолевое действие и/или лейкопению. При
применении
препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы
препарата
Эндоксана и других препаратов.

Перед введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе
натрия
хлорида в концентрации 20 мг/мл.

Внутрь, за 30 мин до или через 2 ч после еды — по 1–3
 мг/кг (50
–200 мг) ежедневно в течение 2–3 нед.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения:
лейкопения,
нейтропения. Эпизодически развивается тромбоцитопения или анемия. Наибольшее снижение количества
лейкоцитов и
тромбоцитов обычно наблюдается на 1–2 нед лечения. Токсические эффекты, оказываемые на
кроветворение,
обычно исчезают при снижении дозы препарата или прерывании курса лечения. Восстановление при
лейкопении обычно
начинается через 7–10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт
или боли в
абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического
колита,
образовании язвочек на слизистой оболочке рта, желтухе. Эти побочные эффекты обычно исчезают после
прекращения
лечения препаратом.

Со стороны печени: отмечены редкие случаи нарушения функции печени,
проявляющиеся увеличением уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в сыворотке
крови. У 15
–50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным
облучением во
время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных
вен.
Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы
одного
циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1–3
нед после
трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией,
асцитом и
гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция.
Отрастание волос
начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы
могут
отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается
пигментация
кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: сообщалось о развитии
геморрагических
уретритов/циститов и некрозе почечных канальцев, которые обычно прекращаются после отмены лечения. В
редких
случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может
развиваться
фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без
него. В моче
могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят
от дозы
Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение
препарата
месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом.
При
назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек,
гиперурикемия,
нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут
развиваться
серьезные инфекции.

Кардиотоксичность: кардиотоксичность отмечалась у некоторых больных
при введении
высоких доз от 4,5–10 г/м² (120–270 мг/кг) препарата в течение
нескольких дней,
обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при
трансплантации
органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной
сердечной
недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным ЭКГ или ЭхоКГ у больных,
перенесших
эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаружилось каких-
либо остаточных
явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: сообщалось о развитии
интерстициального
легочного фиброза у больных при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и
сперматогенеза. Препарат
может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая у некоторых больных может иметь
необратимый
характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации
у таких
больных обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек,
в результате
лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались
нормально и
менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия
или
азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона.
Половое
влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в
препубертатном
периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия
или
азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени.
У некоторых
больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление
нарушенной функции
может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось
лечение
препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими
методами
лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря
(обычно у
больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или
лимфопролиферативные
заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных
миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении
иммунных
процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения
препаратом.
Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата,
следует
всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко 
—
анафилактические реакции.

Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с
другими
алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно
развитие
синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте
введения. Прилив
крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.

Передозировка. Специфический антидот при передозировке препарата
неизвестен. В
случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение
инфекций,
проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия.
Индукторы
микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида,
что приводит к
образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым T_1/2 циклофосфамида и повышая
его
активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное
подавление активности
холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина,
тем самым,
усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При
одновременном
применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина,
пробенецида,
сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении
гиперурикемии и
подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск
нефропатии, связанной
с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате
снижения в
печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и
снижать
активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушить
активацию
циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут
или пить сок из
грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и
даунорубицина.

Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды,
циклоспорин,
меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации
сердца
возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Другие препараты, вызывающие патологические изменения крови, а также
лучевая
терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом
при подготовке
к транплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим
смертельным исходом.

Особые указания. Во время лечения препаратом следует внимательно
наблюдать за
больными из-за возможности проявления токсических эффектов при любом из ниже перечисленных
состояний:
лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая
лучевая терапия,
ранее проводимая терапия другими цитотоксическими агентами, нарушение функции печени, нарушение
функции почек.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови
(особенно
обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а
также регулярно
проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию
геморрагического
цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение
Эндоксаном
следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500 и/или тромбоцитов до 100000
клеток/мм³
лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение
должно быть или
прервано, или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать
надежные
методы контрацепции.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей
анестезией, больному
назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестизиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести
корректировку доз как
глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.

Форма выпуска. Порошок в стеклянных флаконах по 200, 500 мг, 1
 г. По 10
флаконов по 200 мг и по 1 флакону по 500 мг или 1 г в картонной коробке с инструкцией по
применению.

Таблетки по 50 мг. По 10 таблеток в блистерах, по 5 блистеров в картонной
коробке с
инструкцией по применению.

Условия хранения. Список A. Хранить в месте, недоступном для детей,
при
температуре не выше 25°C.

Срок годности. Порошка для приготовления инфузий — 3
года,
таблеток — 5 лет.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. «Бакстер Онкология ГмбХ».