Эменд 125 инструкция по применению взрослым

Эменд (125 мг)

МНН: Апрепитант

Производитель: Алкермес Фарма Ирландия Лтд

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Aprepitant

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№015509

Информация о регистрации в РК:
19.06.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
7 506.78 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эменд

Международное непатентованное название

Апрепитант

Лекарственная форма

Капсулы, 80 мг, 125 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – апрепитант 80 мг или 125 мг,

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза SL, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая (в гранулах), натрия лаурилсульфат микронизированный,

состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид Е171, желатин, железа оксид желтый Е172 (для 125 мг), железа оксид красный Е172 (для 125 мг), чернила черные SW-9008/9009.

Описание

Капсулы 80 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с надписями нанесенными черными чернилами «461» и «80 mg».

Капсулы 125 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с надписями нанесенными черными чернилами «462» и «125 mg».

Содержимое капсул — гранулы от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противорвотные препараты. Прочие противорвотные препараты. Апрепитант.

Код АТХ A04A D12.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика апрепитанта является нелинейной при применении в диапазоне клинических доз. Как клиренс, так и абсолютная биодоступность снижаются при повышении дозы.

Абсорбция Средняя абсолютная биодоступность апрепитанта при пероральном применении составляет 67% для капсул по 80 мг и 59% для капсул по 125 мг. Средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 4 часа (Tmax). Пероральное применение капсулы со стандартным завтраком (приблизительно 800 ккал) приводит к повышению показателя AUC (площадь под кривой «концентрация-время») апрепитанта на 40%. Такое повышение не рассматривается как клинически значимое.

Фармакокинетика апрепитанта является нелинейной при применении в диапазоне клинических доз. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUC0-∞ было на 26% большим, чем пропорциональное дозе при применении разовых доз 80 мг и 125 мг после еды.

После перорального применения препарата Эменд в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг 1 раз в сутки в Дни 2 и 3, показатель AUC0-24 ч составил приблизительно 19.6±2.5 мкг•час/мл и 21.2±6.3 мкг•час/мл в День 1 и День 3, соответственно. Показатель Cmax был равен 1.6±0.36 мкг/мл и 1.4±0.22 мкг/мл в День 1 и День 3, соответственно.

Распределение Апрепитант активно связывается с белками крови, в среднем на 97%. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 66 литров.

Биотрансформация Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых взрослых молодого возраста составляет приблизительно 19% радиоактивности в плазме крови через 72 часа после разового внутривенного введения 14С-меченного фосапрепитанта (пропрепарата апрепитанта) в дозе 100 мг, что свидетельствует о большом количестве метаболитов в плазме крови. В плазме крови человека были идентифицированы 12 метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит, в основном, путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образованные метаболиты обладали только слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека указывают на то, апрепитант метаболизируется преимущественно посредством CYP3A4, с незначительным метаболизмом посредством CYP1A2 и CYP2C19.

Выведение Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Апрепитант в виде метаболитов выводится с мочой и калом (посредством билиарной секреции). После внутривенного введения разовой дозы 100 мг 14С-меченного фосапрепитанта здоровым добровольцам, 57% препарата выводилось с мочой и 45% с калом.

Плазменный клиренс апрепитанта является дозозависимым, снижается при повышении дозы и составляет приблизительно 60-72 мл/минуту при применении доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения составляет 9-13 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пожилой возраст После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 1 и по 80 мг 1 раз в сутки с Дня 2 по 5, показатель AUC24ч апрепитанта был на 21% больше в День 1 и на 36% больше в День 5 у пожилых людей (>65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Показатель Cmax был на 10% больше в День 1 и на 24% больше в День 5 у пожилых людей по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Однако эти отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пол После перорального применения препарата Эменд в разовой дозе, показатели AUC0-24 ч и Cmax для апрепитанта на 9 и 17% выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта примерно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Tmax достигается приблизительно через одинаковое время. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Раса После перорального применения разовой дозы Эменда показатель AUC24ч апрепитанта приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Показатель Cmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Прием однократной дозы перорального апрепитанта у азиатов привел к увеличению показателей AUC24ч и Cmax на 74% и 47%, соответственно, по сравнению с людьми европеоидной расы. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы.

Индекс массы тела. Индекс массы тела не оказывает влияния на фармакокинетику апрепитанта в клинически значимой степени.

Нарушение функции печени Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. По имеющимся данным, невозможно сделать заключение относительно влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту), а также пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUC0-∞ общего апрепитанта (несвязанного и связанного с белками) снижался на 21%, а показатель Cmax снижался на 32%, по сравнению со здоровыми людьми.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, показатель AUC0-∞ общего апрепитанта снижался на 42%, а показатель Cmax снижался на 32%. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками, показатель AUC фармакологически активного несвязанного препарата не нарушался в значительной степени у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми людьми. Гемодиализ через 4 или 48 часов после применения препарата не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику апрепитанта; менее 0.2% дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эменд для пациентов с нарушениями функции почек или для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NK1-рецепторов (человеческие рецепторы нейрокинина-1), в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от его концентрации в плазме крови. Прогностически, концентрации апрепитанта в плазме крови, которые достигаются при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95%-ное заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

Фармакодинамика

Апрепитант является селективным антагонистом, обладающим высоким родством к человеческим рецепторам нейрокинина-1 (NK1) субстанции P.

Показания к применению

• предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией противоопухолевыми препаратами, включающей цисплатин, с высокой степенью эметогенности

• предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией противоопухолевыми препаратами, с умеренной степенью эметогенности

Способ применения и дозы

Дозировка

Эменд применяют в комбинации с кортикостероидом и антагонистом 5-HT3.

Длительность применения Эменда составляет 3 дня. Рекомендованная доза Эменда составляет 125 мг перорально 1 раз в сутки, за 1 час до начала проведения химиотерапии в День 1, и 80 мг перорально 1 раз в сутки, утром, в Дни 2 и 3.

В клинических исследованиях применялись следующие схемы лечения для предупреждения возникновения тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой эметогенной химиотерапии.

Таблица 1. Схема лечения для предупреждения тошноты и рвоты, возникающей при высоко эметогенной химиотерапии

	День 1	День 2	День 3	День 4
Эменд	125 мг перорально	80 мг перорально	80 мг перорально	—
Дексаметазон	12 мг перорально	8 мг перорально	8 мг перорально	8 мг перорально
Антагонисты 5-HT3	Стандартная доза 5-HT3 антагонистов. см. Инструкцию по применению препарата антагониста 5-HT3	—	—	—

Дексаметазон принимается в День 1 за 30 минут до химиотерапии, в День 2-4 утром. Доза дексаметазона подбирается с учетом взаимодействий с другими препаратами.

Таблица 2. Схема лечения для предупреждения тошноты и рвоты, возникающей при химиотерапии умеренной степени эметогенности.

	День 1	День 2	День 3
Эменд	125 мг перорально	80 мг перорально	80 мг перорально
Дексаметазон	12 мг перорально	—	—
Антагонист 5-HT3	Стандартная доза 5-HT3 антагонистов. см. Инструкцию по применению препарата антагониста 5-HT3	—	—

Дексаметазон применяли за 30 минут до химиотерапевтического лечения в День 1. Доза дексаметазона подобрана с учетом взаимодействий с другими препаратами.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные группы

Возраст, пол, раса, индекс массы тела Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы и индекса массы тела.

Нарушение функции почек Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек и для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Нарушение функции печени Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой тяжести. Нет клинических данных о применении препарата у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции печени.

Дети и подростки Эменд не рекомендован для детей и подростков до 18 лет, поскольку данных о безопасности и эффективности недостаточно.

Способ применения

Твердые капсулы следует глотать целыми. Эменд можно применять независимо от приема пищи.

Побочные действия

У пациентов после назначения апрепитанта при проведении химиотерапии противоопухолевыми препаратами с высокой степенью эметогенности, по сравнению со стандартной терапией чаще всего отмечались: икота (4.6 % по сравнению с 2.9 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2.8 % по сравнению 1.1%), диспепсия (2.6% по сравнению с 2.0%), запор (2.4 % по сравнению 2.0 %), головная боль (2.0 % по сравнению с 1.8 %) и снижение аппетита (2.0 % по сравнению с 0.5 %). Наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получавших лечение апрепитантом при химиотерапии противоопухолевыми препаратами с умеренной степенью эметогенности, по сравнению со стандартной терапией была усталость (1.4% по сравнению с 0.9%).

Следующие побочные реакции встречались с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, по сравнению со стандартной терапией, как при химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности, так и в ходе постмаркетингового наблюдения.

Частота возникновения побочных эффектов распределена по группам: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000) очень редко (<1/10,000), неизвестно (не могут быть определены на основании имеющихся данных).

Инфекционные осложнения: редко — кандидоз, стафилококковые инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — фебрильная нейтропения, анемия

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции

Метаболические расстройства: часто — отсутствие аппетита, редко — полидипсия

Психические расстройства: нечасто — тревожность, редко — дезориентация, эйфория

Расстройства нервной системы: часто — головная боль, нечасто — головокружение, сонливость, редко — когнитивные нарушения, летаргия, извращение вкуса

Расстройства зрения: редко — конъюнктивит

Слуховые и вестибулярные расстройства: редко — шум в ушах

Сердечно-сосудистые расстройства: нечасто — сердцебиение, приливы, редко — брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения

Расстройства дыхательной системы и органов средостения: часто — икота, редко — боль в горле, чихание, кашель, задний ринит, фарингит

Желудочно-кишечные расстройства: часто — запор, диспепсия, нечасто — отрыжка, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в животе, сухость во рту, метеоризм, редко — перфоративная дуоденальная язва, стоматит, вздутие живота, стойкий запор, нейтропенический колит

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, акне, редко — фоточувствительность, потливость, себорея, повреждение кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, неизвестно — зуд, крапивница

Нарушения скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — мышечная слабость, мышечные спазмы

Нарушения функции почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, редко — учащенное мочеиспускание

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — усталость, нечасто — астения, недомогание, редко — отек, дискомфорт в груди, нарушение походки

Отклонения показателей лабораторных тестов: часто — повышение АЛТ, нечасто — повышение АСТ, повышение щелочной фосфатазы, редко — нейтропения, наличие эритроцитов в моче, наличие глюкозы в моче, гипонатриемия, увеличение диуреза

*Тошнота и рвота в первые 5 дней лечения после химиотерапии были параметрами эффективности и сообщались как побочные явления только после этого периода.

Описание некоторых побочных реакций

При назначении химиотерапии противоопухолевыми препаратами с высокой или умеренной степенью эметогенности, профили нежелательных реакций длительностью до 6 курсов были аналогичными наблюдавшимся при назначении 1 курса химиотерапии.

В клинических исследованиях у 1169 пациентов, получавших апрепитант при химиотерапии противоопухолевыми препаратами с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций был в целом аналогичен наблюдавшимся в других клинических исследованиях.

Следующие побочные реакции наблюдались при применении апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней половине живота, необычные звуки в кишечнике, запор*, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

*Данные побочные реакции отмечались у пациентов, принимающих апрепитант в высоких дозах.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому активному компоненту препарата или любому из вспомогательных веществ

• одновременный прием с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, растительными препаратами зверобоя (Hypericum perforatum)

• тяжелая печеночная недостаточность (≥ 9 баллов по Чайлд-Пью)

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9. CYP3A4 ингибируется на протяжении лечения Эмендом. После окончания лечения Эменд является причиной преходящей легкой индукции CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации. Апрепитант, по-видимому, не взаимодействует с транспортерами Р-гликопротеина, на что указывает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других препаратов

Взаимодействие с CYP3A4

Как умеренный ингибитор CYP3A4, апрепитант может повышать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4 для перорального применения может повышаться приблизительно в 3 раза на протяжении 3-дневного лечения Эмендом; в меньшей степени повышаются плазменные концентрации инфузионных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Совместное применение Эменда с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом противопоказано, т.к. может приводить к повышению концентраций этих препаратов в плазме крови и, как следствие, к возникновению серьезных или опасных для жизни реакций. Эменд следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим одновременно пероральные препараты, метаболизирующиеся преимущественно посредством CYP3A4, а также препараты, имеющие узкий терапевтический спектр (циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин).

Кортикостероиды

Дексаметазон Доза перорального дексаметазона должна быть снижена приблизительно на 50% при одновременном применении с Эмендом (125 мг/80 мг). Доза дексаметазона, применявшаяся с Эмендом в клинических исследованиях по предупреждению тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, была подобрана с учетом взаимодействий препаратов. Эменд в дозе 125 мг при применении одновременно с дексаметазоном, перорально, в дозе 20 мг в День 1, а также Эменд в дозе 80 мг/сут при применении одновременно с дексаметазоном, перорально, в дозе 8 мг с Дня 2 по 5, повышал показатель AUC дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2.2 раза в Дни 1 и 5.

Метилпреднизолон Обычная доза метилпреднизолона для внутривенного введения должна быть снижена приблизительно на 25%, а обычная доза метилпреднизолона для перорального применения должна быть снижена приблизительно на 50%, если одновременно применяется Эменд по схеме 125 мг/80 мг. Эменд, при применении по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3, повышал показатель AUC метилпреднизолона (субстрат CYP3A4) в 1.3 раза в День 1 и в 2.5 раза в День 3 при одновременном применении метилпреднизолона в День 1 в дозе 125 мг внутривенно и в Дни 2 и 3 в дозе 40 мг перорально.

При длительном применении метилпреднизолона показатель AUC метилпреднизолона может снижаться через 2 недели после начала применения Эменда по причине индуцирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект может быть более выражен при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические препараты

Особые указания

Иммуносупрессоры

При 3-дневной схеме лечения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, ожидается преходящее умеренное повышение, а затем снижение экспозиции иммуносупрессоров, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса, эверолимуса и сиролимуса). Учитывая короткую 3-дневную схему лечения и зависимые от времени ограниченные изменения экспозиции, не рекомендовано снижать дозу иммуносупрессоров на протяжении 3 дней одновременного применения Эменда.

Мидазолам Следует принимать во внимание потенциальное влияние повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся посредством CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при одновременном применении Эменда (125 мг/80 мг). Эменд увеличивал показатель AUC мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) в 2.3 раза в День 1 и в 3.3 раза в День 5, когда мидазолам применяли перорально в разовой дозе 2 мг в День 1 и День 5 одновременно с Эмендом по схеме 125 мг в День 1 и 80 мг/сутки с Дня 2 по 5. В другом исследовании внутривенного применения мидазолама Эменд принимали в дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сутки в Дни 2 и 3, а мидазолам в дозе 2 мг вводили внутривенно перед 3-дневной схемой применения Эменда и в Дни 4, 8 и 15. Эменд повышал показатель AUC мидазолама на 25% в День 4 и снижал показатель AUC мидазолама на 19% в День 8, а также на 4% в День 15. Эти эффекты не рассматриваются как клинически значимые. В третьем исследовании перорального и внутривенного применения мидазолама Эменд применялся в дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сутки в Дни 2 и 3, одновременно с ондансетроном в дозе 32 мг в День 1, дексаметазоном в дозе 12 мг в День 1 и 8 мг в Дни 2-4. Эта комбинация (Эменд, ондансетрон и дексаметазон) снижала показатель AUC перорального мидазолама на 16% в День 6, на 9% в День 8, на 7% в День 15 и на 17% в День 22. Эти эффекты не рассматриваются как клинически значимые. Проводилось дополнительное исследование применения внутривенного мидазолама и Эменда. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального применения Эменда в разовой дозе 125 мг. Показатель AUC мидазолама в плазме крови увеличивался в 1.5 раза. Этот эффект не рассматривается как клинически значимый.

Индукция

Как легкий индуктор CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронидации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые выводятся этими путями, на протяжении 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только к концу 3-го дня лечения Эмендом. Для субстратов CYP2C9 и CYP3A4 индукция носит преходящий характер с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания 3-дневного лечения Эмендом. Эффект сохраняется на протяжении нескольких дней, затем медленно ослабевает, и становится клинически несущественным через 2 недели после окончания лечения Эмендом. Также наблюдается легкая индукция глюкуронизации при пероральном применении апрепитанта в дозе 80 мг на протяжении 7 дней. Недостаточно данных относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19. Рекомендовано с осторожностью применять варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие субстраты, которые метаболизируются посредством CYP2C9.

Варфарин У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель протромбинового времени (ПТВ) во время лечения Эмендом, а также на протяжении 2-х недель после каждого 3-дневного курса лечения Эмендом для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией. Здоровым волонтерам, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, назначали Эменд в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг/сут в Дни 2 и 3. Хотя Эменд не влиял на показатель AUC R(+) или S(-) варфарина в плазме крови, который определяли в День 3, наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34% и снижение на 14% МНО через 5 дней после завершения лечения Эмендом.

Толбутамид Эменд уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии Эмендом, а также в день 4-й, 8-й и 15-й.

Гормональные контрацептивы

Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена в течение 28 дней после применения Эменда. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения Эмендом и в течение 2 месяцев после приема последней дозы Эменда.

В клиническом исследовании разовую дозу перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, применяли с Дня 1 по 21 с Эмендом, назначенным в схеме 125 мг в День 8 и 80 мг/сут в Дни 9 и 10, с ондансетроном 32 мг в/в в День 8 и пероральным дексаметазоном 12 мг в День 8 и 8 мг/сут в Дни 9, 10 и 11. В этом исследовании на протяжении периода с Дня 9 по 21 минимальные концентрации этинилэстрадиола были снижены на 64%, а минимальные концентрации норэтиндрона были снижены на 60%.

Антагонисты 5-HT3

В клинических исследованиях взаимодействий, апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Следует с осторожностью одновременно применять Эменда с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения Эменда с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, что может сопровождаться снижением эффективности Эменда.

Не рекомендовано одновременное применение препарата Эменд с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Кетоконазол При применении апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 5-й 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сутки, показатель AUC апрепитанта повышался приблизительно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта увеличивался приблизительно в 3 раза.

Следует избегать одновременного применения Эменда с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови, что может сопровождаться снижением эффективности Эменда.

Рифампицин При применении апрепитанта в разовой дозе 375 мг в День 9 14-дневной схемы лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сутки показатель AUC апрепитанта снижался приблизительно на 91%, а средний конечный период полувыведения апрепитанта снижался приблизительно на 68%.

Особые указания

Пациенты с умеренной и тяжелой формой нарушения функции печени

Ограничены данные относительно пациентов с нарушениями функции печени умеренной тяжести; нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. У таких пациентов Эменд следует применять с осторожностью.

Взаимодействия CYP3A4

Эменд следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих одновременно препараты для перорального применения, которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4, а также препараты, имеющие узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Следует с особой осторожностью одновременно применять иринотекан, поскольку такая комбинация может привести к усилению токсичности.

Одновременное применение Эменда с производными алкалоидов спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может привести к повышению концентраций активных веществ в плазме крови. В связи с риском токсичности препарата спорыньи, рекомендуется соблюдать осторожность.

Следует избегать одновременного применения Эменда с препаратами, которые сильно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме крови. Не рекомендовано одновременное применение Эменда с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Следует с осторожностью одновременно назначать Эменд и препараты, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку такая комбинация может привести к повышению концентраций апрепитанта в плазме крови.

Одновременное применение с варфарином (субстратом CYP2С9)

Одновременное применение препарата Эменд с варфарином приводит к уменьшению протромбинового индекса, выраженного в международном нормализированном отношении (МНО). У пациентов, постоянно принимающих варфарин, следует часто проверять показатель ПТВ во время лечения препаратом Эменд, а также на протяжении 2-х недель после каждого 3-дневного курса лечения препаратом Эменд для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией.

Одновременное применение с гормональными контрацептивами

Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения Эменда и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения Эмендом и в течение 2 месяцев после приема последней дозы Эменда.

В состав Эменда входит сахароза. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует принимать этот препарат.

Контрацепция у мужчин и женщин

Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена на протяжении применения Эменда и в течение 28 дней после его применения. Следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции на протяжении лечения Эмендом и в течение 2 месяцев после приема последней дозы Эменда.

Фертильность, беременность и период лактации

Беременность Нет клинических данных о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не применялись в исследованиях на животных. Исследования не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родов или постнатального развития. Влияние апрепитанта на нейрокининовую регуляцию репродуктивной функции неизвестно. Эменд не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.

Период лактации Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин; поэтому на протяжении лечения Эмендом кормление грудью не рекомендовано.

Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования не выявили прямого или опосредованного действия на фертильность, не обнаружили влияния на развитие эмбриона и плода, а также на сперматогенез.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

При управлении транспортом и механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о возникновении головокружения и усталости после применения Эменда.

Передозировка

В случае передозировки, прием Эменда необходимо прервать, провести общее поддерживающее лечение и обеспечить контроль за состоянием пациента. Вследствие противорвотного действия апрепитанта попытки вызвать рвоту с помощью рвотных средств могут оказаться неэффективными. Апрепитант не поддается выведению из организма посредством гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

2 капсулы по 80 мг в контурной ячейковой упаковке из алюминиевой фольги. Одна контурная ячейковая упаковка запаивается в картонную обложку. Картонную обложку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

1 капсула по 125 мг в контурной ячейковой упаковке из алюминиевой фольги. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Алкермес Фарма Ирландия Лтд, Уэстмит, Ирландия

Упаковщик

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг -Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Представительство компании «Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ» в Казахстане

Республика Казахстан, 050010,

Алматы, Пр. Достык-38, бизнес-центр Кен-Дала, 5-ый этаж

тел. +7 (727)330-42-67

факс +7 (727)259-80-90

e-mail: dpoccis2@merck.com

S-WPC-MK0869-C-062013& EU SmPC Emend-H-C-0527-PSU-036_PI-en

336816881477976679_ru.doc	142 кб
556624921477977833_kz.doc	184.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Эменд В/В — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002076

Торговое наименование препарата

Эменд® В/В

Международное непатентованное наименование

Фосапрепитант

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

на один флакон:

действующее вещество: 257,6 мг фосапрепитанта димеглумина эквивалентно 157,5 мг фосапрепитанта;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат 19,7 мг, полисорбат-80 78,8 мг, лактоза безводная 393,8 мг, натрия гидроксид или кислота хлористоводородная до pH 9,2.

Описание

Лиофилизат отбелого до почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

противорвотное средство — нейрокининовых рецепторов блокатор

Код АТХ

A04AD

Фармакодинамика:

Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р.

Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1 -рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитрон- эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТз-рецепторов (например, ондансетрона) и глюкокортикостероида дексаметазона.

Электрофизиология сердца В рандомизированном двойном слепом положительно-контролируемом исследовании QTc интервала однократная доза фосапрепитанта 200 мг не влияла на величину QTc интервала.

Доля связанных мозговых NK1-рецепторов, оцененная позитрон- эмиссионной томографией

При однократной внутривенной дозе фосапрепитанта 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK1 -рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 часа, не менее 97% через 48 часов и 75% через 120 часов. Доля связанных: NK1- рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Фармакокинетика:

Введение

После однократной внутривенной 20- минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUCo-∞ (площадь под кривой «концентрация — время») апрепитанта равна 35,0 мкгхч/мл и средняя максимальная концентрация (С_maх) апрепитанта равна 4,01 мкг/мл.

Распределение

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта.

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vd_ss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер (см, «Фармакодинамика»).

Метаболизм

Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после внутривенного введения в течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно через изофермент CYP3A4, незначительно через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется через изоферменты CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1.

Все метаболиты, которые наблюдались в моче, кале и плазме после внутривенного введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также наблюдались после перорального приема [¹⁴С]-апрепитанта. После превращения 245,4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумина.

Выведение

После однократного внутривенного введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный период полувыведения апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

После однократного перорального приема апрепитанта AUC0.-24ч. и Сmax для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Время полувыведения апрепитанта у женщин было на 25% меньше чем у мужчин, а Тmax отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Раса

После однократного перорального приема апрепитанта, AUC0-24ч. приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. Сmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афро-американцами, соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у азиатов показало увеличение AUCo-24ч. и С_max на 74% и 47%, соответственно по сравнению с пациентами европеоидной расы. Коррекции дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Пожилые пациенты

После однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг/день со 2-го по 5-ый дни AUC0-24ч. апрепитанта у пожилых пациентов (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-ый день и на 36% больше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. У пожилых пациентов Сmax была на 10% выше в 1-ый день и на 24% выше в 5-ый день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети

Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность

Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с легкой и средней степенью печеночной недостаточности хорошо переносили пероральный прием апрепитанта. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема 125 мг апрепитанта в 1-ый день и 80 мг один раз в день во 2-ой и 3-ий дни AUC0-24ч. апрепитанта была на 11% меньше в 1-ый день и на 36% ниже в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24ч. апрепитанта была на 10% больше в 1-ый день и на 18% больше в 3-ий день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24ч. не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали разовую дозу апрепитанта 240 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности AUCo-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21 %, а Сmax была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, AUCo-oo для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmax была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 часов после приема дозы, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы. Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Показания:

Препарат Эменд® В/В (фосапрепитант) в сочетании с другими противорвотными средствами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высокоэметогенной или умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому из компонентов препарата;

• Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;

• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9-и баллов по шкале Чайлд-Пью);

• Беременность;

• Детский возраст.

С осторожностью:

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих совместно принимаемых перорально лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта. Эти аллергические реакции обычно исчезали после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузии препарата пациентам, у которых были данные аллергические реакции.

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Беременность и лактация:

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о выделение препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском побочных эффектов на грудного ребенка, вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата следует решать с учетом необходимости препарата для матери.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

Способ применения и дозы:

Препарат Эменд® В/В (фосапрепитант) применяют в 1-ый день химиотерапии в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 20 до 30 минут примерно за 30 минут до проведения химиотерапии. Препарат Эменд® В/В следует применять совместно с кортикостероидами и 5-НТз-антагонистами.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренноэметогенной противоопухолевой химиотерапии:

	1-ый день	2-ой день	3-ий день	4-ый день
Эменд* В/В	150 мг внутривенно	—	—	—
Дексаметазон**	12 мг перорально	8 мг перорально	8 мг перорально 2 раза в день	8 мг перорально 2 раза в день
Антагонисты 5- НТ3 рецепторов	В соответствии с разделом «Способ применения и дозы « подходящего антагониста 5-НТ3 рецепторов	—	—	—

**Дексаметазон следует принимать за 30 минут до начала химиотерапии в 1-ый день и утром во 2-ой, 3-ий и 4-ый дни. Дексаметазон следует принимать вечером 3- го и 4-го дней. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия. Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии:

	1 -ый день
Эменд* В/В	150 мг внутривенно
Дексаметазон*	12 мг перорально
Антагонисты 5- НТз рецепторов	В соответствии с разделом «Способ применения и дозы» подходящего антагониста 5-НТз рецепторов

*Дексаметазон следует принимать за 30 минут до химиотерапии в 1-ый день Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Побочные эффекты:

Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при назначении препарата возможны те же нежелательные явления, что и для апрепитанта.

Апрепитант для приема внутрь

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями, связанными с высокоэметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме и наблюдаемыми с большей частотой, нежели при стандартной терапии были: икота (4,6 %), повышение активности АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %) и снижение аппетита (2,0 %). Наиболее часто встречаемым нежелательным явлением, связанным с умеренноэметогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии была утомляемость (1,4 %).

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии:

[Часто (>1/100, <1/10), Не часто (>1/1000, <1/100), Редко (>1/10000, <1/1000)]

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: кандидоз, стафилококковая инфекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Не часто: анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение аппетита

Редко: полидипсия.

Нарушения психики:

Не часто: тревожность

Редко: эйфория, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы:

Не часто: головокружение, сонливость

Редко: когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: конъюнктивит

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Редко: шум в ушах

Нарушения со стороны сердца:

Не часто: учащенное сердцебиение

Редко: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения

Нарушения со стороны сосудов:

Не часто: приступообразные ощущения жара (приливы)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: икота

Редко: боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диспепсия

Не часто: отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм

Редко: твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Не часто: сыпь, акне

Редко: фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: дизурия

Редко: поллакиурия.

Общие расстройства и нарушение в месте введения:

Часто: утомляемость Не часто: слабость, дискомфорт

Редко: отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: повышение активности АЛТ

Не часто: повышение активности ACT, повышение активности щелочной фосфатазы

Редко: увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.

В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении — синдроме Стивенса-Джонсона.

Фосапрепитант для внутривенного введения

В ходе контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, профили безопасности препарата Эменд® В/В (фосапрепитант), назначаемого в первый день, были сопоставимы с таковыми, полученными в ходе исследований применения апрепитанта перорально в трехдневном режиме.

Далее представлены дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг побочные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально (трехдневный режим):

Общие расстройства и нарушения вместе введения:

Не часто: эритема, зуд, боль в месте введения

Редко: уплотнение в месте введения

Лабораторные и инструментальные данные:

Не часто: повышение артериального давления

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Не часто: эритема

Нарушения со стороны сосудов:

Не часто: приступообразные ощущения жара (приливы), тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения)

Другие исследования

Одноразовый прием 40 мг препарата Эменд® (апрепитант) был изучен для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие побочные реакции, количество которых было больше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).

Были получены сообщения о 2-х серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты — 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков:

• зуд, сыпь, крапивница, редко — синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некроз).

Со стороны иммунной системы:

• реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Были получены сообщения об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта (см. С осторожностью).

Передозировка:

Какая-либо специфическая информация по устранению симптомов передозировки препаратом Эменд® В/В отсутствует. При однократном введении добровольцам фосапрепитанта до 200 мг внутривенно или приеме апрепитанта до 600 мг перорально была показана хорошая переносимость. У троих из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности. В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была показана хорошая переносимость апрепитанта при назначении пациентам апрепитанта в дозе 375 мг один раз в день в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была показана хорошая переносимость апрепитанта при однократном приеме дозы равной 375 мг в 1-ый день и 250 мг один раз в день со 2-го по 5- ый дни.

Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

В случае передозировки, препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль за состоянием пациента. В связи с противорвотными действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны.

При передозировке апрепитанта гемодиализ не эффективен.

Взаимодействие:

Лекарственные взаимодействия после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходят с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для перорального приема и исследований совместного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9. При однократном приеме препарат Эменд® В/В 150 мг является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и не вызывает индукцию изофермента CYP3A4. Предполагается, что препарат Эменд® В/В 150 мг в форме для внутривенного введения будет вызывать меньшую или не большую индукцию изофермента CYP2C9 по сравнению с приемом апрепитанта перорально.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при одновременном приеме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться. Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (см. Противопоказания).

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9. Одновременное назначение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов. Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно ввиду того, что в клинических исследованиях было показано отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при пероральном приеме.

Антагон исты 5-НТ3

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было показано, что апрепитант, при приеме 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5НТ₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Дексаметазон: при совместном приеме фосапрепитанта 150 мг и дексаметазона, принимаемого перорально в дозе 8 мг в 1- ый, 2-ой и 3-ий дни, введение фосапрепитанта в 1-ый день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза на 1-ый и 2-ой дни. Стандартная доза дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (внутривенно в 1- ый день) должна быть снижена приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг внутривенно в 1-ый день (см. Способ применения и дозы).

Метилпреднизолон: при одновременном пероральном приеме апрепитанта в дозе 125 мг в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2- ой и 3-ий дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата изофермента CYP3A4, в 1,3 раза в 1-ый день и в 2,5 раза в 3-ий день, при внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-ый день и при пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-ой и 3-ий дни.

Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциальных лекарственных взаимодействий. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности,

Варфарин

Апрепитант назначался здоровым субъектам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-ый день и в дозе 80 мг/день во 2-ой и 3-ий дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-ий день при пероральном приеме апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (МНО) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (МНО) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид

Апрепитант при пероральном приеме в дозе 125 мг в 1-ый день и 80 мг во 2-ой и 3-ий дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат изофермента CYP2C9) на 23% в 4-ый день, на 28% в 8-ой день и на 15% в 15-ый день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального приема апрепитанта и в 4-ый, и в 8-ой, и в 15-ый дни.

Пероральные контрацептивы При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг один раз в день в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43% и уменьшение AUC норэтиндрона на 8%.

В другом исследовании однократный прием перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1 -го по 21 -ый дни сочетался с одновременным назначением апрепитанта для перорального приема по схеме 125 мг на 8-ой день и 80 мг/день на 9-ый и 10-ый дни, ондансетрона в дозе 32 мг внутривенно на 8-ой день и дексаметазона, назначенного перорально в дозе 12 мг на 8-ой день и 8 мг/день на 9, 10, 11 дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19% на 10-ый день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64% с 9-го по 21-ый дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта при пероральном приеме на AUC норэтиндрона на 10-ый день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60% с 9-го по 21-ый дни.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном приеме фосапрепитанта в дозе 150 мг внутривенно и мидазолама однократно перорально 2 мг в 1-ый день наблюдалось увеличение AUCo-co мидазолама примерно в 1,8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-ый день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант в дозе 150 мг внутривенно является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, так как применение его в однократной дозе в 1-ый день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, в отличие от результатов, полученных в 4-ый день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Кетоконазол При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 125 мг в 5-ый день 10- дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/день), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Рифампицин

При назначении апрепитанта однократно перорально в дозе 375 мг в 9-ый день 14- дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный период полувыведения апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременный прием фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия 100 мг фосапрепитанта в течение 15 минут в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1,5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1,4 раза.

Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического давления (понижение на 16,8 мм рт. ст. при применении фосапрепитанта и на 10,5 мм рт. ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического давления (понижение на 24,4 мм рт. ст. при назначении фосапрепитанта и на 18,8 мм рт. ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при приеме только дилтиазема.

В том же исследовании апрепитант назначался один раз в сутки в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазема в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Пароксетин Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Сmах приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Особые указания:

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Препарат следует использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о выделение препарата с грудным молоком человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском побочных эффектов на грудного ребенка, вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата следует решать с учетом необходимости препарата для матери.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучалась.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пожилых пациентов (возраст >65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозировки у пожилых пациентов не требуется

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования о влиянии препарата Эменд® В/В на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные эффекты, связанные с использованием препарата Эменд® В/В могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными (см. Побочные эффекты).

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг.

Упаковка:

Лиофилизат помещают во флакон из стекла типа I (ЕФ) вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком и с пластиковой крышечкой типа «flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

При температуре от 2 до 8 °С.

Приготовленный раствор хранить при температуре до 25 °С и использовать в течение 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, the Netherlands, Нидерланды

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Мерк Шарп и Доум Б.В.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)