Дулоксетин цена 60мг инструкция по применению отзывы 60

Дулоксетин Канон (Duloxetine Canon)

💊 Состав препарата Дулоксетин Канон

✅ Применение препарата Дулоксетин Канон

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

C осторожностью применяется при нарушениях функции печени

осторожностью применяется при нарушениях функции почек

Описание активных компонентов препарата

Дулоксетин Канон
(Duloxetine Canon)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2022.03.31

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

N06AX21

(Дулоксетин)

Лекарственная форма

Дулоксетин Канон

Капс. кишечнорастворимые 60 мг: 7, 14, 20, 28, 30, 60 или 84 шт.

рег. №: ЛП-002148
от 17.07.13
— Бессрочно

Дата перерегистрации: 22.06.18

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Дулоксетин Канон

Капсулы кишечнорастворимые твердые желатиновые № 1, корпус и крышечка синего цвета; содержимое капсул — сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.

Вспомогательные вещества: гипромеллоза Е5 21.08 мг, гипромеллоза HP55 31.02 мг, крахмал 88.18 мг, маннитол 94.6 мг, натрия лаурилсульфат 10.44 мг, сахароза 34.92 мг, титана диоксид 2.3 мг, цетиловый спирт 3.1 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид, краситель синий патентованный V.

7 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (6) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (6) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (4) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Слабо подавляет захват допамина, не обладает значимым сродством к гистаминовым, допаминовым, холино- и адренорецепторам. Механизм действия дулоксетина заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме невропатической этиологии.

Фармакокинетика

После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, Cmax достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения Cmax до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину Cmax.

Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α1-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

Показания активных веществ препарата

Дулоксетин Канон

Депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма периферической диабетической невропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сут в 2 приема.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: часто — головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда — тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко — глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту, тошнота, запор; иногда — диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко — гепатит, желтуха, повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда — мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко — бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — сердцебиение; очень редко — ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение АД, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда — аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — затрудненное мочеиспусканние; очень редко — никтурия.

Прочие: иногда — снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко — анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Противопоказания к применению

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; почечная недостаточность тяжелой степени (KK <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия; одновременное применение с ингибиторами МАО, одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); повышенная чувствительность к дулоксетину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение дулоксетина при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения дулоксетина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при заболеваниях печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью.

С осторожностью применяют при нарушении функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени следует снизить начальную дозу препарата или сократить кратность приема.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют при нарушении функции почек.

Противопоказано применение при нарушении функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Особые указания

С осторожностью применяют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, т.к. дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения дулоксетина возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм других лекарственных средств — субстратов CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (например, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина).

Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%.

При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, следует проявлять осторожность (т.к. дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6). При одновременном применении с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное применение с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (при применении в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении дулоксетина и других лекарственных средств, влияющих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), возможно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное применение с другими лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Химическое название

(+)-(S)-N-Метил-3-(1-нафтилокси)-3-(тиофен-2-ил )пропан-1-амин

Химические свойства

Дулоксетин относят к антидепрессантам из группы селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина.

Молекулярная масса химического соединения = 297,4 грамма на моль.

Выпускается в капсулах и таблетках, дозировкой 30 и 60 мг.

Чаще всего находится в препаратах в виде гидрохлорида.

Фармакологическое действие

Антидепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Средство предотвращает обратный захват серотонина и норадреналина, частично – дофамина. Благодаря чему, эти нейромедиаторы накапливаются, и повышается их трансмиссия в центральной нервной системе. Вещество подавляет болевой синдром, повышает порог болевой чувствительности при боли, развившейся вследствие невропатии.

Средство быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация вещества в крови достигается в течение двух часов. Параллельный прием пищи удлиняет время достижения максимальной концентрации до 10 часов. Более 90% лекарства связывается с белками плазмы, альбумином и гликопротеином. У пациентов с заболеваниями почек и печени степень связывания с белками плазмы не изменяется.

Дулоксетин подвергается метаболизму, метаболиты не активны. Глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина и сульфат конъюгат 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина выводятся с помощью почек. Метаболизм протекает с участием CYP1A2 и CYP2D6. Период полувыведения лекарства примерно 11-12 часов.

У женщин выведение метаболитов и метаболизм средства протекает медленнее, чем у мужчин. Также у пациентов среднего и пожилого возраста увеличивается площадь под кривой «время-концентрация» и время выведения вещества из организма. Однако, коррекция дозировки не проводится. Печеночная недостаточность приводит к замедлению клиренса лекарства. На терминальной стадии почечной недостаточности, максимальная концентрация повышается вдвое.

Показания к применению

Лекарство назначают при депрессии, для лечения болевой формы диабетической нейропатии.

Противопоказания

Дулоксетин не назначают:

  • при некомпенсированной закрытоугольной глаукоме;
  • в сочетании с ингибиторами МАО, ингибиторами CYP1A2;
  • при аллергии на данное вещество;
  • пациентам с выраженной печеночной недостаточностью;
  • при тяжелой почечной недостаточности, пациентам на гемодиализе;
  • больным с неконтролируемой артериальной гипертензией;
  • в период грудного вскармливания;
  • детям до 18 лет.

Побочные действия

Во время лечения данным антидепрессантом часто развиваются:

  • головные боли, тремор, сонливость, головокружение, парестезии, бессонница, яркие сновидения, ажитация;
  • тревожность, заторможенность, тошнота;
  • диарея, рвота, сухость во рту, запоры, несварение желудка;
  • повышенное газообразование, боли в области эпигастрия;
  • снижение сексуального влечения, отсутствие эрекции, аноргазмия;
  • приливы, ощущение сердцебиения, шум в ушах, снижение остроты зрения, зевота;
  • мышечные спазмы, скованность, боли в мышцах и костях, аллергические высыпания, потливость, особенно по ночам;
  • отсутствие аппетита, похудание, усталость.

Реже могут возникнуть следующие побочные действия:

  • нервозность, неспособность сконцентрироваться, дискинезия, апатия, бруксизм;
  • стоматит, отрыжка, гепатит, повышение активности ферментов печени;
  • анурия, дизурия, никтурия, полиурия, проблемы с мочеиспусканием, снижение сексуальной функции и влечения;
  • гастроэнтерит, гастрит, искажение вкуса, реакции повышенной чувствительности;
  • обмороки, тахикардия, снижение или повышение артериального давления, холодные руки и пальцы ног;
  • мидриаз, болезненные ощущения в ушах, вертиго, кровь из носа, чувство давления в глотке;
  • повышенная чувствительность к свету, подкожные кровоизлияния, крапивница, контактный дерматит, холодный липкий пот, непроизвольные подергивания мышцами;
  • гипергликемия (при сахарном диабете), ларингит, увеличение веса, нестойкость походки, жажда, озноб, рост уровня креатинфосфокиназы.

Редко возникают:

  • агрессивное поведение, мании, гнев, судороги, психомоторное возбуждение;
  • серотониновый синдром, попытки покончить с жизнью, мысли о самоубийстве, галлюцинации;
  • неприятный запах изо рта, примесь крови в кале, желтуха, печеночная недостаточность, изменение запаха мочи и симптомы менопаузы, гипертонический криз;
  • фибрилляция предсердий, наджелудочковая аритмия;
  • мидриаз, глаукома, тризм, дегидратация;
  • гипонатриемия, гиперхолестеринемия, боли в грудине, анафилактоидные реакции.

При резком прекращении приема вещества возникает синдром отмены: головокружение, парестезия, бессонница, яркие сновидения, тревожность, рвота, тремор, повышенная раздражительность, вертиго и потливость.

Дулоксетин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лечение начинают с дозировки 60 мг, принимают ее один раз в день. Затем можно постепенно увеличивать дозировку до 0,12 г в сутки (принимают два раза в день).

При тяжелой почечной недостаточности нельзя принимать более 30 мг вещества в день. При печеночной недостаточности начальную дозировку снижают и сокращают кратность приема.

Передозировка

При передозировке пациента рвет, снижается аппетит, возникают клонические судороги и тремор, атаксия.

Лечение направлено на поддержание жизненно важных функций, симптоматическое. Рекомендуется контролировать работу сердца. Антидота нет.

Зарегистрировано несколько случаев приема 1,4 грамма антидепрессанта без фатальных последствий.

Взаимодействие

При сочетании Дулоксетина с теофилином фармакокинетика последнего препарата значительно не изменяется.

Применение вещества с ингибиторами CYP1A2 может привести к росту плазменной концентрации лекарства. Например, флувоксамин снижает интенсивность плазменного клиренса приблизительно на 75%. Рекомендуется с осторожностью сочетать лекарство с дезипрамином, толтеродином и прочими средствами, в метаболизме которых принимает участие CYP2D6.

Потенциальные ингибиторы CYP2D6 могут вызвать рост концентрации Дулоксетина.

С особой осторожностью сочетают данное лекарственное средство с другими антидепрессантами, в частности Пароксетином. Снижается его клиренс.

Сочетанный прием средства с бензодиазепинами, Фенобарбиталом, антипсихотическими средствами и антигистаминными ЛС, с этанолом не рекомендуется.

С осторожностью сочетают препарат с препаратами, у которых высокая степень связывания с белками плазмы.

Крайне не рекомендуется принимать данное средство совместно с селективными ингибиторами МАО, даже с обратимыми ингибиторами МАО, моклобемидом. Это может привести к развитию гипертермии, миоклонуса, мышечной ригидности, резким колебаниям жизненно важных показателей, коме, вплоть до летального исхода.

Сочетанный прием лекарства с антикоагулянтами и антитромбоцитарными ЛС приводит к развитию кровотечений. При сочетании с Варфарином может повыситься МНО.

Редко развивается серотониновый синдром при применении других СИОЗС в сочетании с лекарством. Необходимо соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами, Амитриптилином, кломипрамином, Венлафаксином, зверобоем, триптанамом, петидином, Трамадолом и Триптофаном.

Условия продажи

Необходимо иметь рецепт от врача.

Условия хранения

Температурный режим от 15 до 30 градусов. Хранят лекарство в недоступном для детей месте.

Срок годности

Препараты Дулоксетина хранят в течение 3 лет.

Особые указания

Не рекомендуется превышать суточную дозировку 0,12 грамм.

Необходима коррекция дозировки во время лечения пациентов с ХПН и печеночной недостаточностью.

Отмена препарата проводится постепенно, существует высокий риск развития синдрома отмены.

После приема лекарства не происходит нарушения психомоторных реакций, памяти и других когнитивных функций, однако часто возникает сонливость. Поэтому водить автомобиль и выполнять потенциально опасные виды деятельность не рекомендуется.

С алкоголем

Лекарство лучше не сочетать с алкоголем.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги Дулоксетина: Дулоксетин Канон, Симбалта, таблетки Дулоксетин.

Отзывы о Дулоксетине

Несмотря на достаточно лестные отзывы врачей об этом препарате, у пациентов мнение о нем зачастую противоположное. Многие пишут, что средство плохо переносится, развиваются серьезные побочные эффекты, синдром отмены сильный при прерывании лечения, эффект наступает медленно, иногда через несколько месяцев приема.

Некоторые отзывы о препаратах Дулоксетина:

  • … Это последнее поколение антидепрессантов, лекарство обладает двойным действием, хорошо помогает пациентам с неврологическими заболеваниями, депрессией, болевым синдромом, у него очень широкая сфера клинического применения. Больные, которым я его назначал довольны”;
  • … Пью лекарство уже почти год, с побочками мне повезло – их нет. Правда недавно пыталась его резко бросить принимать, был синдром отмены. Сейчас снова начала, мне подходит”;
  • … Сильно похудела от этого средства, вялая, голова болит постоянно. Все лечусь, лечусь, а толку нет, не знаю, как дальше с этим жить”.

Цена Дулоксетина, где купить

Цена Дулоксетина в составе капсул Симбалта, дозировкой 30 мг составляет приблизительно 1800 рублей за 14 таблеток. Купить Дулоксетин 20 мг, 60 таблеток можно за 3100 рублей.

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Дулоксетин Канон (капсулы кишечнорастворимые, 30 мг)

Дата последней актуализации: 20.01.2022

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Аналоги (синонимы) препарата Дулоксетин Канон

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Канонфарма продакшн ЗАО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в упаковке производителя.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Дулоксетина гидрохлорид представляет собой твердое вещество от белого до слегка коричневато-белого цвета, которое плохо растворяется в воде. Молекулярная масса 333,88 Да.

Фармакология

СИОЗСН для перорального применения.

Механизм действия

Хотя точные механизмы антидепрессивного, подавляющего боль центрального происхождения и анксиолитического действия дулоксетина у человека неизвестны, считается, что они связаны с потенцированием серотонинергической и норадренергической активности в ЦНС.

Фармакодинамика

Доклинические исследования показали, что дулоксетин является сильным ингибитором обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина и менее сильным ингибитором обратного захвата дофамина. Дулоксетин не обладает значительным сродством к дофаминергическим, адренергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК-рецепторам in vitro. Дулоксетин не ингибирует МАО.

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (см. «Меры предосторожности»).

Электрофизиология сердца: эффект приема дулоксетина в дозе 160 и 200 мг 2 раза в день (в 2,7 и 3,3 раза превышающей МРДЧ соответственно) до достижения равновесного состояния, оценивался в рандомизированном двойном слепом двустороннем перекрестном исследовании с участием 117 здоровых взрослых женщин. Удлинения интервала QT не выявлено. Применение дулоксетина, по-видимому, связано с зависимым от концентрации, но не клинически значимым укорочением интервала QT.

Фармакокинетика

T1/2 дулоксетина составляет около 12 ч (диапазон от 8 до 17 ч), а его фармакокинетика является дозозависимой (пропорциональна дозе) в терапевтическом диапазоне доз. Css в плазме крови обычно достигается через 3 дня приема дулоксетина. Выведение дулоксетина происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Всасывание

После перорального приема дулоксетина в форме капсул с замедленным высвобождением он хорошо всасывается. Средняя задержка начала всасывания (Tlag) составляет 2 ч, а Tmax дулоксетина в плазме крови — 6 ч после приема. После вечернего приема задержка всасывания составляет 3 ч, а кажущийся клиренс дулоксетина увеличивается на 1/3 по сравнению с утренним приемом.

Пища не влияет на Cmax дулоксетина, но увеличивает Tmax с 6 до 10 ч и незначительно снижает степень абсорбции (AUC) приблизительно на 10%.

Распределение

Кажущийся Vd составляет в среднем около 1640 л. Дулоксетин в значительной степени (>90%) связан с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Взаимодействие дулоксетином и других ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы крови полностью не изучено. Почечная или печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания дулоксетина с белками плазмы крови.

Метаболизм

Биотрансформация и выведение дулоксетина у человека оценивались после перорального приема 14C-меченного дулоксетина. Дулоксетин составляет около 3% от общего количества радиоактивного вещества в плазме крови, что указывает на его интенсивный метаболизм с образованием множества метаболитов. Основные пути биотрансформации дулоксетина включают окисление нафтильного кольца с последующими конъюгацией и дальнейшим окислением. И CYP1A2, и CYP2D6 катализируют окисление нафтильного кольца in vitro. Метаболиты, обнаруженные в плазме крови, включают 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфат.

Выведение

В моче было обнаружено множество дополнительных метаболитов, некоторые из которых представляют собой лишь незначительные пути выведения. В моче присутствуют только следовые (<1% от дозы) количества неизмененного дулоксетина. Бóльшая часть (около 70%) дозы дулоксетина выводится с мочой в виде метаболитов, около 20% — с калом. Дулоксетин подвергается интенсивному метаболизму, однако основные циркулирующие метаболиты значительного вклада в фармакологическую активность дулоксетина не вносят.

Особые группы пациентов.

Дети. Css дулоксетина в плазме крови была сопоставима у детей в возрасте от 7 до 17 лет и взрослых пациентов. Средняя концентрация дулоксетина в равновесном состоянии была приблизительно на 30% ниже у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Прогнозируемые с помощью модели Css дулоксетина в плазме крови у детей в возрасте от 7 до 17 лет в основном находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов, и не превышали этот диапазон концентраций.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Дулоксетин вводили в рацион мышей и крыс в течение 2 лет. У самок мышей, получавших дулоксетин в дозе 140 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для детей, в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Доза, не вызывающая эффекта, составляла 50 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей). У самцов мышей, получавших дулоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для детей), заболеваемость опухолями не увеличивалась.

У крыс поступающие с пищей дозы дулоксетина до 27 мг/кг/сут для самок (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей) и до 36 мг/кг/сут для самцов (в 1,4 раза выше МРДЧ, установленной для детей) не увеличивали частоту возникновения опухолей.

Мутагенность

Дулоксетин не продемонстрировал признаков мутагенности в бактериальном тесте обратной мутации in vitro (тест Эймса) и признаков кластогенности в тесте хромосомных аберраций in vivo на клетках костного мозга мыши. Кроме того, дулоксетин не продемонстрировал признаков генотоксичности в тесте генных мутаций на клетках лимфомы мыши in vitro или в тесте внепланового синтеза ДНК in vitro в первичных гепатоцитах крысы, а также не вызывал обмена сестринских хроматид в костном мозге китайского хомячка in vivo.

Вияние на фертильность

Пероральное введение дулоксетина самцам или самкам крыс до и во время спаривания в дозах до 45 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела) не повлияло на спаривание или фертильность.

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Эффективность дулоксетина была установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях для следующих популяций пациентов.

Большое депрессивное расстройство (Major Depressive Disorder — MDD): 4 краткосрочных исследования (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) и 1 исследование поддерживающей терапии (MDD-5) у взрослых пациентов.

Генерализованное тревожное расстройство (Generalized Anxiety Disorder — GAD): 3 краткосрочных исследования у взрослых пациентов (GAD-1, GAD-2 и GAD-3), 1 исследование поддерживающей терапии у взрослых пациентов (GAD-4), 1 краткосрочное исследование у пациентов пожилого возраста (GAD-5) и 1 краткосрочное исследование у детей в возрасте от 7 до 17 лет (GAD-6).

Боль при диабетической периферической нейропатии (Diabetic Peripheral Neuropathic Pain — DPNP): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 12 нед (DPNP-1 и DPNP-2).

Фибромиалгия (Fibromyalgia — FM): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 3 и 6 мес (FM-1 и FM-2) и 1 исследование у подростков в возрасте от 13 до 17 лет продолжительностью 13 нед (FM-4).

Хроническая скелетно-мышечная боль (Chronic Low Back Pain — CLBP): 2 исследования с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 12–13 нед (CLBP-1 и CLBP-3) и 1 исследование с участием взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед (OA-1).

Кроме того, ниже приводится краткая информация о следующих исследованиях, которые не продемонстрировали эффективность: исследование FM-3 (исследование у взрослых пациентов с фибромиалгией продолжительностью 16 нед), исследование CLBP-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 13 нед) и исследование OA-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед).

Большое депрессивное расстройство у взрослых

Эффективность дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов была установлена в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов (от 18 до 83 лет), отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV ed.).

В исследованиях MDD-1 и MDD-2 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день (n=123 и 128 соответственно) или плацебо (n=122 и 139 соответственно) в течение 9 нед.

В исследовании MDD-3 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 20 или 40 мг 2 раза в день (n=86 и 91 соответственно) или плацебо (n=89) в течение 8 нед.

В исследовании MDD-4 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 40 или 60 мг 2 раза в день (n= 95 и 93 соответственно) или плацебо (n=93) в течение 8 нед.

Во всех четырех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось улучшением общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAMD-17) (таблица 1). Дополнительных преимуществ дозы, превышающей 60 мг/день не выявлено.

Во всех этих клинических исследованиях анализ взаимосвязи между результатами лечения и возрастом, полом и расовой принадлежностью не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности на основе данных характеристик пациента.

Таблица 1

Суммарные результаты первичной эффективности в исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов

Номер исследования Группа лечения Оценка первичной эффективности по шкале HAMD-17
Средний исходный балл (± стандартное отклонение) Изменение среднеквадратичного значения от исходного уровня (стандартная ошибка) Разница за вычетом плацебо (95% ДИ1)
MDD-1 Дулоксетин, 60 мг/сут2 21,5 (4,1) −10,9 (0,7) −4,9 (−6,8; −2,9)
Плацебо 21,1 (3,71) −6,1 (0,69)
MDD-2 Дулоксетин, 60 мг/сут2 20,3 (3,32) −10,5 (0,71) −2,2 (−4; −0,3)
Плацебо 20,5 (3,42) −8,3 (0,67)
MDD-3 Дулоксетин, 20 мг 2 раза в сутки2 18,6 (5,85) −7,4 (0,8) −2,4 (−4,7; −0,2)
Дулоксетин, 40 мг 2 раза в сутки2 18,1 (4,52) −8,6 (0,81) −3,6 (−5,9; −1,4)
Плацебо 17,2 (5,11) −5 (0,81)
MDD-4 Дулоксетин, 40 мг 2 раза в сутки2 19,9 (3,54) −11 (0,49) −2,2 (−3,6; −0,9)
Дулоксетин, 60 мг 2 раза в сутки2 20,2 (3,41) −12,1 (0,49) −3,3 (−4,7; −1,9)
Плацебо 19,9 (3,58) −8,8 (0,5)

1 Без поправки на множественность в исследованиях, в которые были включены группы приема многократных доз.

2  Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

В исследовании MDD-5 533 взрослых пациента, отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV, получали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение начальной 12-недельной фазы открытого лечения. 278 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 10-й и 12-й нед: общий балл по HAMD-17 ≤9, оценка по шкале общего ощущения по степени тяжести (Clinical Global Impressions of Severity (CGI-S) ≤2 и не отвечающие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозе (n=136) или плацебо (n=142) в течение 6 мес.

В исследовании MDD-5 у пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива депрессии был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале CGI-S на ≥2 балла по сравнению с оценкой на 12-й нед, а также как соответствие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV на двух последовательных посещениях лечащего врача с интервалом не менее 2 нед, причем временной критерий в 2 нед должен был соблюдаться только при втором посещении.

Генерализованное тревожное расстройство

Взрослые пациенты (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой и двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором дозы с участием взрослых амбулаторных пациентов от 18 до 83 лет, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по шкале DSM-IV (исследования GAD-1, GAD-2 и GAD-3 соответственно).

В исследованиях GAD-1 и GAD-2 начальная доза дулоксетина составляла 60 мг 1 раз в день (по причинам переносимости допускалось снижение дозы до 30 мг 1 раз в день, доза могла быть увеличена до 60 мг 1 раз в день). Сниженную дозу дулоксетина получали 15% пациентов. В исследовании GAD-3 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 1 нед, затем доза повышалась до 60 мг 1 раз в день.

В исследованиях GAD-2 и GAD-3 проводилось титрование дозы дулоксетина от 60 мг 1 раз в день до 120 мг 1 раз в день (n=168 и n=162) по сравнению с плацебо (n=159 и n=161) в течение 10-недельного периода лечения. Средняя доза для пациентов, завершивших данные исследования в конечной точке, составляла 104,8 мг/сут. В исследовании GAD-1 оценивались дозы дулоксетина 60 мг 1 раз в день (n=168) и 120 мг 1 раз в день (n=170) по сравнению с плацебо (n=175) в течение 9-недельного периода лечения. Хотя доза 120 мг/сут показала свою эффективность, дополнительных преимуществ от применения доз, превышающих 60 мг/сут, не наблюдалось.

Во всех трех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось значимым улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общего балла нарушения функционирования по шкале Шихана для оценки степени инвалидизации (SDS, Sheehan Disability Scale). Шкала SDS — это комплексная оценка степени, с которой эмоциональные симптомы нарушают функционирование пациента в трех сферах жизни: работа/школа, социальная жизнь/досуг и семейная жизнь/домашние обязанности.

В исследовании GAD-4 887 пациентов, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV-TR, получали дулоксетин в дозах от 60 до 120 мг 1 раз в день в течение первой 26-недельной фазы открытого лечения. 429 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 24-й и 26-й нед: снижение общего балла по шкале HAM-A по сравнению с исходным уровнем по крайней мере на 50% до балла не выше 11, а также по шкале общего клинического впечатления от улучшения состояния CGI-I (Clinical Global Impressions of Improvement) на 1 или 2 балла), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозировке (n=216) или плацебо (n=213) и наблюдались на предмет возникновения рецидива. Из всех рандомизированных пациентов 73% находились в статусе ответивших на терапию в течение как минимум 10 нед. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале серьезности CGI-S как минимум на 2 балла до оценки ≥4 и наличие диагноза генерализованного тревожного расстройства (исключая длительность) по шкале MINI (Mini-International Neuropsychiatric Interview — Краткий международный нейропсихиатрический опросник) или как прекращение приема дулоксетина из-за отсутствия эффективности. У пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива генерализованного тревожного расстройства был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность применения дулоксетина при лечении пациентов в возрасте ≥65 лет с генерализованным тревожным расстройством была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы продолжительностью 10 нед с участием пациентов пожилого возраста (≥65 лет), отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV (исследование GAD-5).

В исследовании GAD-5 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед, после чего допускалось дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг на 2, 4 и 7-й нед лечения до 120 мг 1 раз в день на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения в период обострения, составляла 51 мг/сут. Пациенты, получавшие дулоксетин (n=151), продемонстрировали гораздо более значимое улучшение по сравнению с группой плацебо (n=140) по среднему отклонению от исходного уровня до конечной точки, измеряемому по общему баллу HAM-A.

Педиатрические пациенты от 7 до 17 лет. Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства у детей от 7 до 17 лет была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы с участием педиатрических амбулаторных пациентов с генерализованным тревожным расстройством, отвечающих критериям DSM-IV (исследование GAD-6).

В исследовании GAD-6 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг до 120 мг 1 раз в день допускалось на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения, составляла 57,6 мг/сут. В этом исследовании дулоксетин (n=135) продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо (n=37) от исходного уровня до конечной точки, что измерялось более значимым улучшением показателей по шкале оценки детской тревожности (PARS, Pediatric Anxiety Rating Scale) для оценки степени тяжести генерализованного тревожного расстройства (таблица 2).

Таблица 2

Суммарные результаты исследований первичной эффективности при лечении генерализованного тревожного расстройства

Номер исследования (популяция, шкала оценки) Группа лечения Оценка первичной эффективности
Средний исходный балл (± стандартное отклонение) Изменение среднеквадратичного значения от исходного уровня (стандартная ошибка) Разница за вычетом плацебо (95% ДИ)
GAD-1 (взрослые пациенты, HAM-A) Дулоксетин, 60 мг/сут1 25,1 (7,18) −12,8 (0,68) −4,4 (−6,2; −2,5)
Дулоксетин, 120 мг/сут1 25,1 (7,24) −12,5 (0,67) −4,1 (−5,9; −2,3)
Плацебо 25,8 (7,66) −8,4 (0,67)
GAD-2 (взрослые пациенты, HAM-A) Дулоксетин, 60–120 мг/сут1 22,5(7,44) −8,1 (0,7) −2,2 (−4,2; −0,3)
Плацебо 23,5 (7,91) −5,9 (0,7)
GAD-3 (взрослые пациенты, HAM-A) Дулоксетин, 60–120 мг/сут1 25,8 (7,66) −11,8 (0,69) −2,6 (−4,5; −0,7)
Плацебо 25 (5,82) −9,2 (0,67)
Исследование GAD-5 (пациенты пожилого возраста, HAM-A) Дулоксетин, 60–120 мг/сут1 24,6 (6,21) −15,9 (0,63) −4,2 (−5,9; −2,5)
Плацебо 24,5 (7,05) −11,7 (0,67)
Исследование GAD-6 (педиатрические пациенты, PARS) Дулоксетин, 30–120 мг/сут1 17,5 (1,98) −9,7 (0,5) −2,7 (−4; −1,3)
Плацебо 17,4 (2,24) −7,1 (0,5)

1 Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Боль при диабетической периферической нейропатии у взрослых

Эффективность применения дулоксетина для купирования нейропатической боли, связанной с диабетической периферической нейропатией у взрослых пациентов, была установлена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой продолжительностью 12 нед с участием взрослых пациентов (n=791), страдающих диабетической периферической нейропатией в течение не менее 6 мес (исследования DPNP-1 и DPNP-2). 592 (75%) пациента завершили исследования. Пациенты, включенные в эти исследования, страдали сахарным диабетом типа 1 или 2 с диагнозом болезненной дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии в течение не менее 6 мес. Исходный балл боли у пациентов был ≥4 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). В дополнение к дулоксетину пациентам разрешалось принимать парацетамол для снятия боли в дозе до 4 г/сут, по мере необходимости. Пациенты ежедневно записывали свои болевые ощущения в дневник.

В обоих исследованиях сравнивали применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день и плацебо. В исследовании DPNP-1 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо. В исследование DPNP-1 было включено 457 пациентов (342 получали дулоксетин, 115 — плацебо), а в исследование DPNP-2 — 334 пациента (226 получали дулоксетин, 108 — плацебо).

Применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% снизились показатели боли по сравнению с исходным уровнем. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Фибромиалгия

Взрослые пациенты с фибромиалгией. Эффективность применения дулоксетина для лечения фибромиалгии у взрослых пациентов была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых пациентов, отвечающих критериям фибромиалгии по оценке Американской коллегии ревматологии (American College of Rheumatology — ACR): широко распространенная боль в течение 3 мес в анамнезе и боль в ≥11 из 18 болевых точках, характерных для фибромиалгии. Исследование FM-1 продолжительностью 3 мес включало только пациентов женского пола. Исследование FM-2 продолжительностью 6 мес включало пациентов мужского и женского пола. Примерно 25% участников имели сопутствующий диагноз большого депрессивного расстройства. В исследованиях FM-1 и FM-2 приняли участие в общей сложности 874 пациента, из которых 541 (62%) завершили исследования. В исследование FM-1 были включены 354 пациента (234 получали дулоксетин, 120 — плацебо), а в исследование FM-2 — 520 пациентов (376 получали дулоксетин, 144 — плацебо) (5% мужчин, 95% женщин). Исходный балл боли у пациентов составлял 6,5 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль).

В исследованиях FM-1 и FM-2 сравнивали применение дулоксетина в дозах 60 мг 1 раз в день или 120 мг/сут (в разделенных дозах в исследовании FM-1 и в виде однократной суточной дозы в исследовании FM-2) и плацебо. В исследовании FM-2 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо в течение первых 3 мес 6-месячного исследования.

Применение дулоксетина в дозах 60 или 120 мг ежедневно статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% уменьшилось количество баллов при оценке боли по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение боли наблюдалось у пациентов как с сопутствующим большим депрессивным расстройством, так и без него. Однако степень уменьшения боли может быть выше у пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Улучшение также было продемонстрировано по оценке показателей функционирования пациента (Fibromyalgia Impact Questionnaires — Опросники влияния фибромиалгии) и общему впечатлению пациента об изменении состояния (PGI, Patient Global Impression). Ни одно из исследований не продемонстрировало преимущества дулоксетина в дозе 120 мг по сравнению с дозой 60 мг, а более высокая дозировка ассоциировалась с бóльшим количеством нежелательных реакций и преждевременным прекращением лечения.

Кроме того, в отдельном исследовании (FM-3) оценивали преимущество повышения дозы при отсутствии ответа на терапию дулоксетином в дозе 60 мг/сут. Взрослые пациенты сначала принимали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение 8 нед открытого лечения. Затем пациенты, завершившие эту фазу, были рандомизированы на двойное слепое лечение дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день или 120 мг 1 раз в день. Ответившими на терапию считались пациенты, у которых по окончании 8-недельного курса лечения болевые ощущения уменьшились по крайней мере на 30% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, у которых не наблюдалось ответа на терапию в течение 8 нед, с большей вероятностью не соответствовали критериям ответа в конце 60 нед лечения при слепом титровании дозы дулоксетина до 120 мг по сравнению с теми, кто вслепую продолжал принимать дулоксетин в дозе 60 мг.

Фибромиалгия у подростков. Эффективность применения дулоксетина оценивали в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед (FM-4) у 184 подростков от 13 до 17 лет с синдромом ювенильной фибромиалгии. В этом исследовании 149 (81%) пациентов завершили исследование. Прием дулоксетина (n=91) начинали с дозы 30 мг 1 раз в день в течение 1-й нед и титровали до 60 мг 1 раз в день в течение 12 нед, в зависимости от переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 12-недельную фазу лечения, составляла 49 мг/сут. Дулоксетин продемонстрировал улучшение по сравнению с приемом плацебо по первичной конечной точке (отклонение от исходного уровня до конца лечения по краткому опроснику оценки боли (BPI, Brief Pain Inventory (версия для подростков), средняя оценка выраженности боли за 24 ч) со значением p=0,052 по результатам первичного анализа и p=0,011–0,02 по результатам анализа, в котором исходные значения были присвоены оценке отсутствующих некоторых пациентов, не завершивших исследование по различным причинам. Исходное значение BPI у пациентов составляло 5,7.

Хроническая скелетно-мышечная боль у взрослых

Дулоксетин показан для лечения хронических скелетно-мышечных болей у взрослых пациентов. Его эффективность была установлена в ходе исследований с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице и хронической болью, вызванной остеоартритом.

Хроническая боль в пояснице. Эффективность применения дулоксетина у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице оценивалась в двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 нед (CLBP-1 и CLBP-2) и одном исследовании продолжительностью 12 нед (CLBP-3). Исследования CLBP-1 и CLBP-3 продемонстрировали эффективность применения дулоксетина при лечении хронической боли в пояснице. У пациентов во всех исследованиях не наблюдалось симптомов радикулопатии или стеноза спинномозгового канала.

В исследовании CLBP-1 приняли участие 236 взрослых пациентов (115 получали дулоксетин, 121 — плацебо), из них 182 (77%) завершили 13-недельную фазу лечения. После 7 нед лечения пациентам, получавшим дулоксетин, у которых наблюдалось снижение среднесуточной боли менее чем на 30% и способных переносить дозу 60 мг 1 раз в день, дозировка дулоксетина двойным слепым методом была увеличена до 120 мг 1 раз в день на оставшийся период исследования. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по числовой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин в дозе 60–120 мг/сут, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с получавшими плацебо. Рандомизация была стратифицирована по исходному статусу применения пациентами НПВС. Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от применения НПВС.

В исследовании CLBP-2 404 пациента были рандомизированы для получения фиксированных доз дулоксетина или соответствующего плацебо (59 пациентов получали дулоксетин в дозе 20 мг, 116 — в дозе 60 мг, 112 — в дозе 120 мг, 117 пациентов получали плацебо), из них 267 (66%) пациентов завершили полностью исследование продолжительностью 13 нед. После 13 нед лечения дулоксетин ни одна из трех дозировок дулоксетина не показала статистически значимого преимущества в уменьшении боли по сравнению с плацебо.

В исследовании CLBP-3 401 пациент был рандомизирован для приема фиксированной дозы дулоксетина 60 мг/сут или плацебо (n=198 и 203 соответственно), из них 303 (76%) пациента завершили исследование. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по числовой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 12 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин в дозе 60 мг/сут, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Эффективность применения дулоксетина у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, оценивалась в двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 нед (OA-1 и OA-2). Все пациенты в обоих исследованиях отвечали клиническим и рентгенографическим критериям ACR (American College of Rheumatology) для классификации идиопатического остеоартрита коленного сустава. Рандомизация была стратифицирована по исходному статусу применения пациентами НПВС.

В обоих исследованиях пациенты, получавшие дулоксетин, начинали лечение с дозы 30 мг 1 раз в день в течение 1 нед. После 1-й нед доза дулоксетина была увеличена до 60 мг 1 раз в день. После 7 нед лечения дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день в исследовании OA-1 пациентам с неоптимальным ответом на терапию (<30% уменьшения боли) и переносящим дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день дозу увеличили до 120 мг/сут. Однако в исследовании OA-2 все пациенты, независимо от их ответа на терапию через 7 нед, были повторно рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день или увеличения дозы до 120 мг 1 раз в день на оставшийся период исследования. Пациенты в группах плацебо продолжали его применение в течение всего периода исследований. В обоих исследованиях анализ эффективности проводился на основе 13-недельных данных, полученных в комбинированных группах применения дулоксетина в дозе 60 и 120 мг 1 раз в день и по сравнению с получавшими плацебо.

В исследовании ОА-1 приняли участие 256 пациентов (128 получали дулоксетин, 128 — плацебо), из них 204 (80%) пациента завершили исследование. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по цифровой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от применения НПВС.

В исследовании ОА-2 принял участие 231 пациент (111 получали дулоксетин, 120 — плацебо), из них 173 (75%) пациента завершили исследование. Средний исходный уровень боли у пациентов составлял 6 баллов по цифровой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин, не наблюдалось значительно большего уменьшения показателя боли по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Показания к применению

Большое депрессивное расстройство у взрослых; генерализованное тревожное расстройство у взрослых и детей от 7 лет и старше; диабетическая периферическая нейропатия у взрослых; фибромиалгия у взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше; хроническая скелетно-мышечная боль у взрослых.

Противопоказания

Одновременное или в течение 5 дней после прекращения приема дулоксетина применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств (повышенный риск развития серотонинового синдрома); применение дулоксетина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств; пациенты, получающие ингибиторы МАО, такие как линезолид или метиленовый синий для в/в введения (повышенный риск развития серотонинового синдрома).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор профиля безопасности

Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования показывают, что применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения. Анализ опубликованных данных и результатов пострегистрационного ретроспективного когортного исследования не выявил четкой связи приема дулоксетина с риском основных врожденных пороков или других неблагоприятных исходов развития. Существуют риски, связанные с нелеченой депрессией и фибромиалгией при беременности, а также с воздействием СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, во время беременности.

Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

У крыс и кроликов, получавших дулоксетин в период органогенеза, наблюдалось снижение массы плода, но не было обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, в 3 и 6 раз соответственно превышающих МРДЧ в 120 мг/сут, установленную для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации вес детенышей при рождении и их выживаемость до 1 дня после родов снижались при дозе, в 2 раза превышающей МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При этой дозе наблюдалось поведение детенышей, соответствующее повышенной реактивности, например повышенная стартовая реакция на шум и снижение обычной двигательной активности. Развитие после отлучения от самки не подвергалось негативному влиянию.

Обсуждение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, прекративших прием антидепрессантов во время беременности, вероятность рецидива большого депрессивного эпизода выше, чем у продолжающих их прием. Данный результат получен в ходе проспективного долгосрочного исследования с участием 201 беременной женщины с большим депрессивным расстройством в анамнезе, которые в начале беременности находились в эутимическом состоянии и принимали антидепрессанты. Следует учитывать риск развития нелеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовой период.

У беременных женщин с фибромиалгией повышен риск неблагоприятных исходов для матери и ребенка, включая преждевременный разрыв околоплодной оболочки, преждевременные роды, малый для гестационного возраста размер плод, задержку внутриутробного развития, разрыв плаценты и венозный тромбоз. Неизвестно, являются ли эти неблагоприятные исходы для матери и плода прямым результатом фибромиалгии или других сопутствующих факторов.

Нежелательные последствия для матери. Применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения.

Нежелательные последствия для плода/новорожденного. У новорожденных, матери которых получали дулоксетин и другие СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, поддержки дыхания и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось о таких клинических проявлениях, как респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипотония, гипертония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти данные согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС или СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).

Данные

Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования заявленных свойств дулоксетина выявили повышенный риск развития послеродового кровотечения среди 955 беременных женщин, принимавших дулоксетин на последнем месяце беременности, по сравнению с 4128460 беременными женщинами, не подвергавшимися воздействию дулоксетина (скорректированный ОР 1,53; 95% ДИ: 1,08–2,18). В этом же исследовании не выявлено клинически значимого повышения риска основных врожденных пороков развития при сравнении 2532 женщин, принимавших дулоксетин в I триместре беременности, с 1284827 не принимавшими дулоксетин женщинами после корректировки с учетом нескольких сопутствующих факторов.

В исследованиях репродуктивной функции на животных было выявлено, что дулоксетин оказывает неблагоприятное воздействие на эмбрион/плод и постнатальное развитие.

При пероральном введении дулоксетина беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было обнаружено признаков пороков или отклонений в развитии при дозах до 45 мг/кг/сут (соответственно 3 и 6 МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела). Однако при этой дозе наблюдалось снижение массы плода, а доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ у крыс и в 2 раза превышает МРДЧ у кроликов).

При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации выживаемость детенышей до 1 дня после родов и их масса тела при рождении и в период лактации снижались при дозе 30 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела), доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут. Более того, поведение, соответствующее повышенной реактивности, такое как повышенная начальная реакция на шум, и снижение двигательной активности, наблюдалось у детенышей после воздействия дулоксетина в дозе 30 мг/кг/сут. Введение самке дулоксетина не оказывало негативного влияния на развитие и репродуктивные показатели потомства после отлучения от самки.

Кормление грудью

Обзор профиля безопасности

В опубликованных данных имеется информация о присутствии дулоксетина в молоке у женщин. Имеются сообщения о седации, вялом сосании новорожденного и отставании в прибавке массы тела у новорожденных, получавших дулоксетин через грудное молоко. Данные о влиянии дулоксетина на выработку молока отсутствуют.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в дулоксетине и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема дулоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.

Клинические соображения

Новорожденных, подвергшихся воздействию дулоксетина, следует наблюдать на предмет седации, вялого сосания и отставания в прибавке массы тела.

Данные

Распределение дулоксетина было изучено у 6 кормящих женщин, которые находились на сроке не менее 12 нед после родов и решили отлучить своих детей от груди. Женщины получали дулоксетин в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня. Cmax, измеренная в грудном молоке, наблюдалась в среднем через 3 ч после приема дозы дулоксетина. Количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/сут при приеме в данной дозировке, предполагаемая суточная доза для младенца составляла приблизительно 2 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от материнской дозы.

Исследования на наличие метаболитов дулоксетина в грудном молоке не проводились.

Побочные действия

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не должна напрямую сравниваться с частотой развития побочных реакций в другом исследовании и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Приведенные ниже данные по частоте побочных реакций представляют собой долю пациентов, которые хотя бы 1 раз испытали одну, ассоциированную с лечением, нежелательную реакцию указанного типа. Реакция считалась ассоциированной с лечением, если она возникла впервые или усугубилась во время приема ЛС после оценки исходного уровня.

Побочные реакции у взрослых пациентов

Общие данные клинических исследований с участием взрослых пациентов

Приведенные ниже данные отражают воздействие дулоксетина в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов при лечении большого депрессивного расстройства (n=3779), генерализованного тревожного расстройства (n=1018), хронической боли у взрослых, вызванной остеоартритом (n=503), хронической боли в пояснице у взрослых (n=600), боли при диабетической периферической нейропатии у взрослых (n=906) и фибромиалгии (n=1294). Возраст этой объединенной популяции составлял от 17 до 89 лет, из них 66, 61, 61, 43 и 94% пациентов соответственно были женского пола и 82, 73, 85, 74 и 86% соответственно — представителями европеоидной расы. Большинство пациентов принимали дулоксетин в дозировке от 60 до 120 мг/сут. Приведенные ниже данные не включают результаты исследования, в котором оценивалась эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов в возрасте ≥65 лет (исследование GAD-5), однако побочные реакции, наблюдавшиеся в популяции пациентов пожилого возраста, были в целом сходны с таковыми в общей популяции взрослых.

Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

Большое депрессивное расстройство. Приблизительно 8,4% (319 из 3779) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения большого депрессивного расстройства, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 4,6% (117 из 2536) пациентов, получавших плацебо. Тошнота (дулоксетин 1,1%, плацебо 0,4%) была единственной нежелательной реакцией, о которой сообщалось как о причине прекращения лечения и которая считалась ассоциированной с приемом дулоксетина (т.е. прекращение лечения произошло по крайней мере у 1% пациентов, получавших дулоксетин, и как минимум в 2 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо).

Генерализованное тревожное расстройство. Приблизительно 13,7% (139 из 1018) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения генерализованного тревожного расстройства, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5% (38 из 767) пациентов, получавших плацебо. Общие побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3,3%, плацебо 0,4%) и головокружение (дулоксетин 1,3%, плацебо 0,4%).

Боль при диабетической периферической нейропатии. Приблизительно 12,9% (117 из 906) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения боли при диабетической периферической нейропатии, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5,1% (23 из 448) пациентов, получавших плацебо. Общие побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3,5%, плацебо 0,7%), головокружение (дулоксетин 1,2%, плацебо 0,4%) и сонливость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0%).

Фибромиалгия. Приблизительно 17,5% (227 из 1294) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в ходе плацебо-контролируемых исследований фибромиалгии продолжительностью 3–6 мес, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 10,1% (96 из 955) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2%, плацебо 0,5%), головную боль (дулоксетин 1,2%, плацебо 0,3%), сонливость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0%) и повышенную утомляемость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0,1%).

Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Приблизительно 15,7% (79 из 503) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли, вызванной остеоартритом, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 7,3% (37 из 508) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2,2%, плацебо 1%).

Хроническая боль в пояснице. Приблизительно 16,5% (99 из 600) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли в пояснице, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 6,3% (28 из 441) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3%, плацебо 0,7%) и сонливость (дулоксетин 1%, плацебо 0%).

Наиболее частые побочные реакции в исследованиях у взрослых

Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдались следующие побочные реакции:

диабетическая периферическая нейропатия — тошнота, сонливость, снижение аппетита, запор, гипергидроз, сухость во рту;

фибромиалгия — тошнота, сухость во рту, запор, сонливость, снижение аппетита, гипергидроз и ажитация;

хроническая боль, вызванная остеоартритом, — тошнота, повышенная утомляемость, запор, сухость во рту, бессонница, сонливость и головокружение;

хроническая боль в пояснице — тошнота, сухость во рту, бессонница, сонливость, запор, головокружение и повышенная утомляемость.

Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин во всех объединенных популяциях взрослых (т.е. большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, диабетическая периферическая нейропатия, фибромиалгия, хроническая боль, вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице) (частота встречаемости не менее 5% и не менее чем в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо), наблюдались тошнота, сухость во рту, сонливость, запор, снижение аппетита и гипергидроз.

В таблице 3 представлены данные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях для всех популяций взрослых (т.е. большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, диабетическая периферическая нейропатия, фибромиалгия, хроническая боль, вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице), которые отмечались у ≥5% пациентов, получавших дулоксетин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% или более и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях отобранных популяций у взрослых1

Нежелательная реакция Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, %
Дулоксетин (n=8100) Плацебо (n=5655)
Тошнота2 24 8
Головная боль 14 12
Сухость во рту 13 5
Сонливость3 10 3
Повышенная утомляемость2,4 9 5
Бессонница5 9 5
Запор2 9 4
Головокружение2 9 5
Диарея 9 6
Снижение аппетита2 7 2
Гипергидроз2 6 1
Абдоминальная боль6 5 4

1 Включая взрослых с большим депрессивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, диабетической периферической нейропатией, фибромиалгией и хронической скелетно-мышечной болью. Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.

2 События, для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами, за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства, в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.

3 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.

4 Также включает астению.

5 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

6 Также включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.

Побочные реакции в объединенных исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых

В таблице 4 представлены данные по частоте возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых пациентов, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших дулоксетин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 4

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых1,2

Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции,%
Дулоксетин (n=4797) Плацебо (n=3303)
Со стороны сердца
Ощущение сердцебиения 2 1
Со стороны органа зрения
Нечеткость зрения 3 1
Со стороны ЖКТ
Тошнота3 23 8
Сухость во рту 14 6
Запор3 9 4
Диарея 9 6
Абдоминальная боль4 5 4
Рвота 4 2
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость5 9 5
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита3 6 2
Со стороны нервной системы
Головная боль 14 14
Головокружение3 9 5
Сонливость6 9 3
Тремор 3 1
Нарушения психики
Бессонница7 9 5
Ажитация8 4 2
Тревожность 3 2
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция 4 1
Задержка эякуляции3 2 1
Снижение либидо9 3 1
Нарушения оргазмической функции10 2 <1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Зевота 2 <1
Со стороны кожи и подкожных тканей
Гипергидроз 6 2

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, однако результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.

2 При генерализованном тревожном расстройстве не наблюдалось побочных реакций, которые значительно отличались бы у взрослых ≥65 лет, а также не были значительными у взрослых <65 лет.

3 События, для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами, за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства, в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.

4 Включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.

5 Включая астению.

6 Включает гиперсомнию (повышенную сонливость) и седативный эффект.

7 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

8 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.

9 Включает потерю (отсутствие) либидо.

10 Включая аноргазмию.

Побочные реакции в исследованиях лечения боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом, и хронической боли в пояснице у взрослых

В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения побочных реакций, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших дулоксетин (округлено до целого числа), и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в плацебо-контролируемых исследованиях по изучению применения дулоксетина при лечении боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых.

Таблица 5

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых1

Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, %
Дулоксетин (n=3303) Плацебо (n=2352)
Со стороны ЖКТ
Тошнота 23 7
Сухость во рту2 11 3
Запор2 10 3
Диарея 9 5
Абдоминальная боль3 5 4
Рвота 3 2
Диспепсия 2 1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость4 11 5
Инфекции и инвазии
Назофарингит 4 4
Инфекции верхних дыхательных путей 3 3
Грипп 2 2
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита2 8 1
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Скелетно-мышечная боль5 3 3
Мышечные спазмы 2 2
Со стороны нервной системы
Головная боль 13 8
Сонливость2,6 11 3
Головокружение 9 5
Парестезия7 2 2
Тремор2 2 <1
Нарушения психики
Бессонница2,8 10 5
Ажитация9 3 1
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция2 4 <1
Нарушение эякуляции10 2 <1
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель 2 2
Со стороны кожи и подкожных тканей
Гипергидроз 6 1
Со стороны сосудов
Приливы крови к лицу11 3 1
Повышение АД12 2 1

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, результаты, отображаемые в таблице, округлены до ближайшего целого числа.

2 Частота возникновения при приеме в дозе 120 мг/сут значительно превышает таковую при приеме в дозе 60 мг/сут.

3 Включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.

4 Включает астению.

5 Включает миалгию и боль в шее.

6 Включает гиперсомнию и седативный эффект.

7 Включает гипестезию, гипестезию лица, гипестезию половых органов и парестезию полости рта.

8 Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

9 Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.

10 Включает отсутствие эякуляции.

11 Включает приливы жара.

12 Включает повышение дАД, сАД, артериальную диастолическую гипертензию, эссенциальную гипертензию, гипертонический криз, транзиторную артериальную гипертензию, ортостатическую артериальную гипертензию, вторичную артериальную гипертензию и систолическую артериальную гипертензию.

Влияние на мужскую и женскую сексуальную функцию у взрослых с большим депрессивным расстройством

Изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения часто возникают как проявления психических расстройств или диабета, но они также могут быть следствием медикаментозного лечения. Поскольку предполагается, что о побочных сексуальных реакциях добровольно не сообщается, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) для выявления побочных сексуальных реакций была использована валидированная шкала ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), включающая 5 вопросов, относящихся к следующим аспектам сексуальной функции: 1) половое влечение, 2) легкость возбуждения, 3) способность достичь эрекции (мужчины) или выделения смазки (слизи) (женщины), 4) легкость достижения оргазма и 5) удовлетворенность оргазмом. Положительные цифры означают ухудшение сексуальной функции по сравнению с исходным уровнем. Отрицательные цифры означают улучшение по сравнению с исходным уровнем, что обычно наблюдается у пациентов с депрессией.

В этих исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, отмечалось значительно больше сексуальных дисфункций, измеряемых общим баллом по ASEX и способностью достичь оргазма, чем у получавших плацебо (таблица 6). У женщин, принимавших дулоксетин, по общему баллу ASEX выраженность сексуальной дисфункции не была выше, чем у получавших плацебо.

Таблица 6

Среднее изменение показателей по ASEX в зависимости от пола в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых1

Показатель Пациенты мужского пола Пациенты женского пола
Дулоксетин (n=175) Плацебо (n=83) Дулоксетин (n=241) Плацебо (n=126)
Общий балл по ASEX (пункты 1–5) 0,562 −1,07 −1,15 −1,07
Пункт 1 — половое влечение −0,07 −0,12 −0,32 −0,24
Пункт 2 — возбуждение 0,01 −0,26 −0,21 −0,18
Пункт 3 — способность достичь эрекции (мужчины); выделение смазки (женщины) 0,03 −0,25 −0,17 −0,18
Пункт 4 — легкость достижения оргазма 0,43 −0,24 −0,09 −0,13
Пункт 5 — удовлетворенность оргазмом 0,09 −0,13 −0,11 −0,17

1 n — число пациентов, у которых не было пропусков в оценке изменения общего показателя ASEX.

2 p=0,013 по сравнению с плацебо.

3 p<0,001 по сравнению с плацебо.

Изменения витальных характеристик организма у взрослых

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, среднее повышение сАД составило 0,23 мм рт.ст. и дАД — 0,73 мм рт.ст. от исходного уровня до конечной точки по сравнению со средним снижением сАД на 1,09 мм рт.ст. и дАД на 0,55 мм рт.ст. у пациентов, получавших плацебо. Не отмечалось существенной разницы в частоте устойчивого (3 визита подряд) повышения АД (см. «Меры предосторожности»).

Применение дулоксетина в течение 26 нед в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых обычно вызывало небольшое увеличение ЧСС от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо, до 1,37 уд./мин (увеличение на 1,2 уд./мин у пациентов, получавших дулоксетин, и уменьшение на 0,17 уд./мин у пациентов, получавших плацебо).

Изменения результатов лабораторного обследования у взрослых

Применение дулоксетина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях было связано с небольшим повышением среднего уровня АЛТ, АСТ, КФК и ЩФ от исходного уровня до конечной точки; частота этих отклонений, их выраженность и транзиторность отмечались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо (см. «Меры предосторожности»). Высокий уровень бикарбоната, Хс и аномальный (высокий или низкий) уровень калия чаще наблюдались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дулоксетина у взрослых

Ниже приведен перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие дулоксетин в клинических исследованиях с участием взрослых (n=34756), из них 27% (9337) принимали дулоксетин не менее 6 мес, а 12% (4317) — не менее 1 года. В этот перечень не включены побочные реакции, которые уже приведены выше, реакции, не имевшие достоверной причинно-следственной связи с применением ЛС, не имеющие значительных клинических последствий или возникавшие с частотой, равной или меньшей, чем при приеме плацебо.

Побочные реакции классифицированы по системам органов в соответствии со следующими критериями: часто — возникавшие как минимум у 1/100 пациентов; нечасто — у 1/100–1/1000 пациентов; редко — менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — инфаркт миокарда, тахикардия и кардиомиопатия такоцубо.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; нечасто — боль в ушах и шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — диплопия, сухость глаз и снижение остроты зрения.

Со стороны ЖКТ: часто — метеоризм; нечасто — дисфагия, отрыжка, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, галитоз (неприятный запах изо рта) и стоматит; редко — язва желудка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — озноб/ригидность; нечасто — падения, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, недомогание и жажда; редко — нарушение походки.

Инфекции и инвазии: нечасто — гастроэнтерит и ларингит.

Данные лабораторных и инструментальных обследований: часто — повышение массы тела, снижение массы тела; нечасто — повышение уровня Хс в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — обезвоживание и гиперлипидемия; редко — дислипидемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль; нечасто — напряженность мышц и мышечные подергивания.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия, вялость и парестезия/гипестезия; нечасто — нарушение внимания, дискинезия, миоклонус, плохое качество сна; редко — дизартрия.

Нарушения психики: часто — анормальные сновидения и нарушение сна; нечасто — апатия, бруксизм (скрежетание зубами во время сна), состояние дезориентации/спутанности сознания, раздражительность, перепады настроения и суицидальные попытки; редко — завершенный суицид.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание; нечасто — дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия, полиурия и необычный запах мочи (изменение запаха мочи).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — аноргазмия/нарушения оргазмической функции; нечасто — симптомы менопаузы, сексуальная дисфункция и боль в яичках; редко — нарушение менструального цикла.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — зевота, боль в ротоглотке; нечасто — чувство стеснения в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; нечасто — холодный пот, контактный дерматит, эритема, повышенная склонность к образованию гематом, ночная потливость и реакция фотосенсибилизации; редко — экхимоз.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу; нечасто — гиперемия, ортостатическая гипотензия и снижение температуры конечностей (периферическое похолодание).

Побочные реакции в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей

Общие данные клинических исследований с участием детей

Ниже приведены данные о побочных реакциях дулоксетина у детей и подростков в возрасте от 7 до 18 лет (n=567), полученные в ходе двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 10 нед у пациентов с большим депрессивным расстройством (n=341) (исследования MDD-6 и MDD-7), одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (n=135) (исследование GAD-6) и исследования фибромиалгии продолжительностью 13 нед (n=91). Дулоксетин не одобрен к применению в США для лечения большого депрессивного расстройства у детей. Среди пациентов, получавших лечение дулоксетином в этих исследованиях, 36% были от 7 до 11 лет (64% от 12 до 18 лет), 55% были женского пола и 69% — представителями европеоидной расы. Пациенты получали дулоксетин в дозах от 30 до 120 мг/сут в ходе лечения острой фазы заболевания. В педиатрических исследованиях большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и фибромиалгии продолжительностью до 40 нед приняли участие 988 детей от 7 до 17 лет (большинство пациентов получали 30–120 мг/сут), 35% из них были от 7 до 11 лет (65% — от 12 до 17 лет), 56% — женского пола.

Наиболее частые побочные реакции в педиатрических исследованиях

Наиболее частыми побочными реакциями (≥5% у пациентов, получавших дулоксетин, и как минимум в 2 раза чаще, чем у получавших плацебо), по объединенным данным во всех популяциях (большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и фибромиалгия), были снижение массы тела, снижение аппетита, тошнота, рвота, повышенная утомляемость и диарея.

Побочные реакции у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством

Профиль побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях у детей и подростков от 7 до 18 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством, соответствовал таковому в клинических исследованиях у взрослых. Наиболее часто (≥5% и в 2 раза чаще при приеме плацебо) отмечались тошнота, диарея, снижение массы тела и головокружение.

В таблице 7 представлены данные по частоте возникновения побочных реакций в педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства, которые отмечались более чем у 2% пациентов, получавших дулоксетин, и частота которых была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 7

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в трех педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед при большом депрессивном расстройстве и генерализованном тревожном расстройстве1

Системно-органный класс/побочная реакция Доля пациентов, сообщивших о нежелательной реакции, %
Дулоксетин (n=3303) Плацебо (n=2352)
Со стороны ЖКТ
Тошнота 18 8
Абдоминальная боль2 13 10
Рвота 9 4
Диарея 6 3
Сухость во рту 2 1
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Повышенная утомляемость3 7 5
Данные лабораторных и инструментальных обследований
Снижение массы тела4 14 6
Со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита 10 5
Со стороны нервной системы
Головная боль 18 13
Сонливость5 11 6
Головокружение 8 4
Нарушения психики
Бессонница6 7 4
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Боль в ротоглотке 4 2
Кашель 3 1

1 Дулоксетин не одобрен к применению для лечения большого депрессивного расстройства у детей в США. Включение того или иного события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведенные в таблице показатели округлены до ближайшего целого числа.

2 Также включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.

3 Также включает астению.

4 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=467 для дулоксетина, n=354 для плацебо).

5 Также включает гиперсомнию и седативный эффект.

6 Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

Другие побочные реакции, отмечавшиеся с частотой менее 2%, и чаще, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии, включали аномальные сновидения (в т.ч. ночные кошмары), беспокойство, гиперемию (включая приливы жара), гипергидроз, ощущение сердцебиения, учащенный пульс и тремор.

Наиболее часто после прекращения приема дулоксетина в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, головокружение, бессонница и боль в животе (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения развития (рост и масса тела) у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством

Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН. У детей, получавших лечение дулоксетином в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 нед по сравнению с увеличением массы тела примерно на 0,9 кг у детей, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое снижение массы тела (≥3,5%), была выше в группе получавших дулоксетин, чем в группе плацебо (16 и 6% соответственно). Впоследствии, в течение 4–6-месячных периодов открытого лечения, пациенты, получавшие дулоксетин, в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого исходного процентиля массы тела, основанного на популяционных данных, сопоставимых по возрасту и полу, сверстников.

В исследованиях, длившихся до 9 мес, у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось увеличение роста в среднем на 1,7 см (на 2,2 см у пациентов от 7 до 11 лет и на 1,3 см у пациентов от 12 до 17 лет). В то же время в среднем наблюдалось и снижение процентиля роста на 1% (на 2% у пациентов от 7 до 11 лет и увеличение на 0,3% у пациентов от 12 до 17 лет). У детей и подростков, получающих дулоксетин, следует регулярно контролировать массу тела и рост (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции у подростков в возрасте от 13 до 17 лет с фибромиалгией

В таблице 8 приведены данные по частоте побочных реакций, отмечавшихся в педиатрическом плацебо-контролируемом исследовании фибромиалгии (FM-4), которые отмечались более чем у 5% пациентов, получавших дулоксетин, и с большей частотой, чем у получавших плацебо.

Таблица 8

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой≥ 5% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед с участием подростков от 13 до 17 лет с фибромиалгией (исследование FM-4)1

 Побочная реакция Дулоксетин (n=91) Плацебо (n=93)
Тошнота 25% 15%
Снижение аппетита 15% 3%
Рвота 15% 5%
Снижение массы тела2 15% 5%
Головная боль 14% 11%
Назофарингит 9% 2%
Сонливость 9% 3%
Инфекции верхних дыхательных путей 7% 2%
Вирусный гастроэнтерит 5% 0%
Повышеная утомляемость 5% 2%

1 Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведены показатели, округленные до ближайшего целого числа.

2 Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=89 для дулоксетина, n=92 для плацебо).

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения дулоксетина наблюдались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с применением дулоксетина.

Побочные реакции, о которых сообщалось с начала пострегистрационного периода и возникновение которых совпало по времени с применением дулоксетина (о которых не упоминалось в других разделах данного описания), включают острый панкреатит, анафилактические реакции, агрессию и гнев (особенно в начале лечения или после прекращения лечения), ангионевротический отек, закрытоугольную глаукому, колит (микроскопический или неустановленной этиологии), кожный васкулит (иногда связанный с системным поражением), экстрапирамидные расстройства, галакторею, гинекологическое кровотечение, галлюцинации, гипергликемию, гиперпролактинемию, гиперчувствительность, гипертонический криз, мышечные спазмы, сыпь, синдром беспокойных ног, судороги (после прекращения лечения), наджелудочковую аритмию, шум в ушах (после прекращения лечения), тризм и крапивницу.

Взаимодействие

Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963

Реклама: ООО «ВЕДАНТА», ИНН 7714886235, erid 4CQwVszH9pUkKJ7jUDd

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед» ИНН 7714758963

Метаболизм дулоксетина происходит с участием изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Ингибиторы CYP1A2

При одновременном применении дулоксетина в дозе 60 мг и флувоксамина (100 мг), сильного ингибитора CYP1A2, у мужчин (n=14) AUC дулоксетина увеличивалась примерно в 6 раз, Cmax — примерно в 2,5 раза, а T1/2 — примерно в 3 раза. Другие ЛС, которые ингибируют CYP1A2, включают циметидин и хинолоновые противомикробные ЛС, такие как ципрофлоксацин и эноксацин (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2D6

Одновременное применение дулоксетина (40 мг 1 раз в день) и пароксетина (20 мг 1 раз в день) увеличивало AUC дулоксетина примерно на 60%, и при более высоких дозах пароксетина ожидается более высокая степень ингибирования. Аналогичные эффекты можно ожидать при применении других сильных ингибиторов CYP2D6 (например, флуоксетин, хинидин) (см. «Меры предосторожности»).

Двойное ингибирование CYP1A2 и CYP2D6

Одновременное применение дулоксетина в дозе 40 мг 2 раза в день и флувоксамина (100 мг), сильного ингибитора CYP1A2, у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 (n=14) привело к 6-кратному увеличению AUC и Cmax дулоксетина.

ЛС, влияющие на гемостаз (например, ацетилсалициловая кислота, другие НПВС, варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай–контроль и когортные исследования, которые продемонстрировали связь между применением психотропных ЛС, нарушающих обратный захват серотонина, и возникновением кровотечений в верхних отделах ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может усилить риск развития кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС или СИОЗСН с варфарином. Одновременное применение варфарина (2–9 мг 1 раз в день) в равновесном состоянии и дулоксетина в дозах 60 или 120 мг 1 раз в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев (n=15) не привело к значительному изменению МНО по сравнению с исходным уровнем (среднее отклонение МНО варьировало от 0,05 до +0,07). Фармакокинетика общего варфарина (связанный с белком плюс несвязанное вещество) (AUCτ,ss, Cmax,ss или Tmax,ss), как для R- так и для S-варфарина, не изменялась под влиянием дулоксетина. В связи с потенциальным влиянием дулоксетина на тромбоциты, пациенты, получающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением в начале или после прекращения приема дулоксетина (см. «Меры предосторожности»).

Лоразепам

При одновременном применении дулоксетина (60 мг каждые 12 ч) и лоразепама (2 мг каждые 12 ч) в равновесном состоянии фармакокинетика дулоксетина не изменялась.

Темазепам

Одновременное применение дулоксетина (20 мг/сут) и темазепама (30 мг/сут) в равновесном состоянии не влияло на фармакокинетику дулоксетина.

ЛС, влияющие на кислотность желудочного сока

Дулоксетин в лекарственной форме с кишечнорастворимым покрытием защищен от растворения до достижения сегмента ЖКТ, где pH превышает 5,5. В кислых условиях форма дулоксетина, не защищенная кишечнорастворимой оболочкой, может подвергнуться гидролизу с образованием нафтола. Рекомендуется с осторожностью применять дулоксетин у пациентов с заболеваниями, которые могут замедлить опорожнение желудка (например, у некоторых диабетиков). ЛС, повышающие рН ЖКТ, могут привести к более раннему высвобождению дулоксетина. Однако одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний (51 мЭкв), или дулоксетина с фамотидином не оказало существенного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина после приема внутрь в дозе 40 мг. Неизвестно, влияет ли одновременное применение ингибиторов протонного насоса на всасывание дулоксетина.

ЛС, метаболизируемые CYP1A2

Исследования взаимодействия in vitro показывают, что дулоксетин не индуцирует активность CYP1A2. Поэтому не ожидается увеличения метаболизма субстратов CYP1A2 (например, теофиллин, кофеин) в результате индукции, хотя клинические исследования индукции не проводились. Дулоксетин оказался ингибитором изоформы CYP1A2 в исследованиях in vitro. В двух клинических исследованиях среднее (90% ДИ) увеличение AUC теофиллина составило 7 (1–15) и 20 (13–27)% при одновременном применении с дулоксетином (60 мг 2 раза в день).

ЛС, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При одновременном применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день с однократной дозой 50 мг дезипрамина, субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина увеличилась в 3 раза (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, метаболизируемые CYP2C9

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует активность CYP2C9. В клинических исследованиях дулоксетин существенно не влиял на фармакокинетику S-варфарина, субстрата CYP2C9.

ЛС, метаболизируемые CYP3A

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует и не индуцирует активность CYP3A. Следовательно, увеличения или уменьшения метаболизма субстратов CYP3A (например, пероральные контрацептивы и другие стероидные средства) в результате индукции или ингибирования не ожидается, хотя клинические исследования не проводились.

ЛС, метаболизируемые CYP2C19

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует активность CYP2C19 в терапевтических концентрациях. Следовательно, ингибирования метаболизма субстратов CYP2C19 не ожидается, хотя клинические исследования не проводились.

Ингибиторы МАО

См. «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Серотонинергические ЛС

См. «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Алкоголь

При приеме дулоксетина и этанола с разницей в несколько часов, чтобы совместить Cmax обоих веществ, дулоксетин не усиливал ухудшение умственных способностей и моторных (двигательных) навыков, вызванных алкоголем.

В базе данных клинических исследований дулоксетина у 3 пациентов, получавших дулоксетин, наблюдалось повреждение печени, выраженное в повышении уровня АЛТ и общего билирубина, с признаками обструкции. В каждом из этих случаев имело место значительное одновременное употребление этанола, что, возможно, способствовало возникновению нарушений (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, действующие на ЦНС

См. «Меры предосторожности».

ЛС с высокой степень связывания с белками плазмы крови

Поскольку дулоксетин имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, назначение дулоксетина пациенту, принимающему другое ЛС с высокой степенью связывания с белками, может вызвать повышение свободных концентраций другого ЛС и привести к возникновению побочных реакций. Однако одновременное применение дулоксетина (60 или 120 мг) и варфарина (2–9 мг), имеющего высокую степень связывания с белками, не привело к значительным изменениям МНО и фармакокинетики общего S- или R-варфарина (связанный с белками плюс несвязанное вещество).

Злоупотребление дулоксетином и зависимость

Злоупотребление. В исследованиях на животных дулоксетин не продемонстрировал барбитуратоподобного потенциала злоупотребления.

Хотя дулоксетин систематически не изучался у человека на предмет возможности злоупотребления, в клинических исследованиях не было обнаружено признаков поведения, связанного с поиском возможности принять дополнительную дозу ЛС. Тем не менее на основании дорегистрационного опыта невозможно предсказать, в какой степени активно воздействующее на ЦНС ЛС будет использоваться не по назначению, перенаправляться и/или вызывать желание злоупотреблять после поступления в продажу. В связи с этим врачам следует тщательно оценивать пациентов на предмет наличия в анамнезе злоупотребления ЛС и внимательно наблюдать за такими пациентами, выявляя у них признаки злоупотребления или нецелевого использования дулоксетина (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском возможности принять дополнительную дозу ЛС).

Зависимость. В исследованиях лекарственной зависимости дулоксетин не продемонстрировал потенциала, вызывающего зависимость у крыс.

Передозировка

Симптомы: в пострегистрационный период применения зарегистрированы сообщения о летальных исходах при острой передозировке дулоксетина, в основном при смешанной передозировке, а также при передозировке только дулоксетина, включая дозу 1000 мг дулоксетина (примерно в 8,3 раза выше МРДЧ). Признаки и симптомы передозировки (только дулоксетина или вместе с другими ЛС) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, обморок, тахикардию, артериальную гипотензию, артериальную гипертензию и рвоту.

Лечение: специфического антидота при передозировке дулоксетина не существует, но в случае возникновения серотонинового синдрома можно рассмотреть возможность проведения специального лечения (например, ципрогептадин и/или контроль температуры).

В случае острой передозировки дулоксетина лечение должно состоять из общих мер, применяемых при передозировке любого ЛС, таких как обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, контроль сердечного ритма и жизненных показателей. Если это необходимо, может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра и с соответствующей защитой дыхательных путей, если оно проводится вскоре после приема ЛС или у пациентов с симптомами. Индукция рвоты не рекомендуется.

Активированный уголь может быть полезен для ограничения абсорбции дулоксетина из ЖКТ. Было показано, что прием активированного угля снижает AUC и Cmax дулоксетина в среднем на 1/3, хотя у некоторых пациентов эффект активированного угля был ограниченным. Из-за большого Vd дулоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и заместительное переливание (обменное переливание) крови вряд ли будут эффективны.

При лечении передозировки следует учитывать возможность воздействия нескольких ЛС. Особое предостережение касается пациентов, у которых передозировка дулоксетина сопровождается приемом трициклических антидепрессантов. В этом случае снижение клиренса основного трициклического ЛС и/или его активного метаболита может увеличить вероятность клинически значимых последствий и продлить время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозы

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pUkpHxmQQo

Перорально, натощак или во время приема пищи, проглатывая целиком. Не следует принимать 2 дозы дулоксетина одновременно. Максимальная изученная доза составляла 120 мг/сут. Периодически следует проводить повторную оценку эффективности лечения, чтобы определить необходимость проведения поддерживающей терапии и соответствующую дозировку для такого лечения.

Рекомендуемая доза и кратность применения зависят от вида заболевания, возраста и состояния пациента и определяется лечащим врачом. Прекращение приема дулоксетина рекомендуется проводить, постепенно снижая дозу, нельзя резко прекращать прием дулоксетина (см. «Меры предосторожности»).

Меры предосторожности

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых

У пациентов с большим депрессивным расстройством, как взрослых, так и детей, могут наблюдаться обострение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до наступления значительной ремиссии. Суицид — это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, а сами эти расстройства являются самыми сильными предикторами суицида. Тем не менее имеется опасение, что прием антидепрессантов может провоцировать обострение депрессии и возникновение суицидальных настроений у некоторых пациентов на ранних стадиях лечения.

Сводный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск возникновения суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) у детей, подростков и молодых взрослых (возраст 18–24 года) с большим депрессивным и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не продемонстрировали увеличения риска суицидальности при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, у взрослых 65 лет и старше наблюдалось снижение риска при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Сводный анализ плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более 4400 пациентов. Сводный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с большим депрессивным расстройством или другими психическими расстройствами включал 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов с участием более 77000 пациентов. Риск суицидальности у разных ЛС значительно различался, но почти у всех ЛС наблюдалась тенденция к его увеличению у более молодых пациентов. Имелись различия в абсолютном риске суицидальности по разным показаниям, с наибольшей частотой при большом депрессивном расстройстве. Однако различия в риске (ЛС по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в пределах возрастных групп и по показаниям. Эти различия (разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 9.

Таблица 9

Возрастной диапазон Разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов
Увеличение по сравнению с плацебо
<18 14 дополнительных случаев
18–24 5 дополнительных случаев
Снижение по сравнению с плацебо
25–64 на 1 случай меньше
≥65 на 6 случаев меньше

Ни в одном из педиатрических исследований дулоксетина случаев суицида не зарегистрировано. В исследованиях дулоксетина у взрослых были зарегистрированы случаи суицида, но их количество недостаточно для того, чтобы сделать вывод о влиянии дулоксетина на суицид. Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, т.е. более нескольких месяцев.

Тем не менее существуют убедительные доказательства, полученные в ходе плацебо-контролируемых поддерживающих исследований у взрослых с депрессией, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под надлежащим контролем и тщательным наблюдением на предмет ухудшения клинической картины, возникновения суицидальных настроений и необычного изменения в поведении, особенно в первые несколько месяцев курса лекарственной терапии или при изменении дозы, как ее повышении, так и снижении.

У взрослых и детей, получающих антидепрессанты для лечения большого депрессивного расстройства, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, были зарегистрированы такие симптомы, как тревожность, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и обострением депрессии и/или возникновением суицидальных намерений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками зарождающейся суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, чья депрессия продолжает ухудшаться, или у тех, кто испытывает внезапные суицидальные намерения или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, появляющимися внезапно или симптомами, ранее не проявлявшимися у пациента.

Если принято решение о прекращении лечения, снижение дозы ЛС должно происходить постепенно, настолько быстро, насколько это возможно, с учетом того, что прекращение лечения может быть связано с определенными симптомами (см. Синдром отмены).

Семьи и лица, ухаживающие за пациентами, получающими антидепрессанты для лечения большого депрессивного расстройства или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальных мыслей/поведения, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны родственников и лиц, осуществляющих уход.

Для снижения риска передозировки рецепт следует выписывать на минимальное количество дулоксетина под контролем поведения пациента.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, может ли какой-либо из описанных выше симптомов повлечь за собой такое изменение состояния. Однако перед началом лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватное обследование, чтобы определить, не находятся ли они в группе риска в отношении развития биполярного расстройства, такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что дулоксетин не одобрен к применению при лечении биполярной депрессии.

Гепатотоксичность

Сообщалось о развитии печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших дулоксетин. Эти случаи проявлялись в виде гепатита с болями в животе, гепатомегалией и повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз выше ВГН с желтухой или без нее, что отражает смешанный или гепатоцеллюлярный характер поражения печени. Прием дулоксетина следует отменить пациентам, у которых развивается желтуха или другие признаки клинически значимого нарушения функции печени, и не следует возобновлять до установления другой причины.

Также сообщалось о случаях развития холестатической желтухи с минимальным повышением уровня трансаминаз. Другие пострегистрационные отчеты указывают на повышение уровня трансаминаз, билирубина и ЩФ у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом.

Применение дулоксетина увеличивало риск повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови в программе клинических исследований. Повышение уровня печеночных трансаминаз привело к прекращению лечения у 0,3% (92 из 34756) пациентов, получавших дулоксетин. У большинства пациентов среднее время до обнаружения повышения уровня трансаминаз составило около 2 мес. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с нормальными и аномальными исходными значениями АЛТ повышение АЛТ >3×ВГН произошло у 1,25% (144 из 11496) пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 0,45% (39 из 8716) пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной схемой дозирования дулоксетина у взрослых пациентов наблюдалась зависимость доза-ответ при повышения уровня АЛТ и АСТ более чем в 3× и 5×ВГН соответственно.

Поскольку существует вероятность, что взаимодействие дулоксетина и алкоголя может вызвать повреждение печени или прием дулоксетина может усугубить ранее существовавшее заболевание печени, дулоксетин не следует назначать пациентам со значительным употреблением алкоголя или признаками хронического заболевания печени.

Ортостатическая гипотензия, падения и обмороки

Ортостатическая гипотензия, падения и обмороки были зарегистрированы у пациентов, получавших рекомендованные дозы дулоксетина. Обмороки и ортостатическая гипотензия обычно возникают в течение 1-й нед терапии, но могут возникнуть в любое время во время лечения дулоксетином, особенно после повышения дозы. Риск падения, по-видимому, связан со степенью ортостатического снижения АД, а также с другими факторами, которые могут повышать предрасположенность к падениям.

При анализе пациентов из всех плацебо-контролируемых исследований, чаще о падениях сообщали пациенты, получавшие дулоксетин, чем плацебо. Риск, по-видимому, связан с ортостатическим снижением АД. Риск снижения АД может быть выше у пациентов, принимающих сопутствующие ЛС, которые вызывают ортостатическую гипотензию (например, антигипертензивные средства) или являются сильными ингибиторами CYP1A2, а также у пациентов, принимающих дулоксетин в дозах, превышающих 60 мг/сут. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема дулоксетина у пациентов, которые испытывают симптоматическую ортостатическую гипотензию, падения и/или обмороки во время терапии дулоксетином.

Риск падения также оказался пропорционален предрасположенности пациентов к падениям и, по-видимому, неуклонно возрастал с возрастом. Поскольку пациенты пожилого возраста, как правило, имеют более высокую предрасположенность к падениям вследствие присутствия таких факторов риска, как применение большого количества ЛС, сопутствующие заболевания и нарушения походки, влияние увеличения возраста само по себе неясно. При применении дулоксетина сообщалось о падениях с серьезными последствиями, включая переломы и госпитализацию (см. «Побочные действия»).

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при применении СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, в качестве монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой) и ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы МАО, предназначенные для лечения психических расстройств, а также другие ЛС, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в введения).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, ажитация, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное кровяное давление, головокружение, повышенное потоотделение (диафорез), гиперемия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушении координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение дулоксетина с антидепрессантами, ингибиторами МАО, противопоказано.

Также не следует начинать прием дулоксетина пациентам, получающим ингибиторы МАО, например, линезолид или метиленовый синий для в/в введения. Все сообщения о применении метиленового синего, содержащие информацию о способе введения, касались в/в введения в диапазоне доз от 1 до 8 мг/кг. Ни в одном сообщении не было описано введение метиленового синего другими способами (например, перорально или в виде местной инъекции) или в более низких дозах. Риск не в/в введения метиленового синего или введения в дозах для в/в введения, значительно меньших, чем 1 мг/кг при применении дулоксетина, неясен. Тем не менее лечащий врач должен учитывать возможность возникновения симптомов серотонинового синдрома при таком применении ЛС.

Могут возникнуть обстоятельства, когда необходимо начать лечение ингибиторами МАО, например линезолидом или метиленовым синим для в/в введения, у пациента, принимающего дулоксетин. Если приемлемые альтернативы лечению линезолидом или метиленовым синим для в/в введения недоступны, а потенциальные преимущества лечения линезолидом или метиленовым синим для в/в введения перевешивают риск развития серотонинового синдрома у конкретного пациента, следует срочно прекратить прием дулоксетина и назначить линезолид или метиленовый синий для в/в введения. Пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления симптомов серотонинового синдрома в течение 5 дней или до 24 ч после приема последней дозы линезолида или в/в введения метиленового синего, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапия дулоксетином может быть возобновлена через 24 ч после приема последней дозы линезолида или в/в введения метиленового синего (см. «Противопоказания»).

Если одновременное применение дулоксетина и других серотонинергических ЛС, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан, амфетамины и зверобой, является клинически оправданным, пациенты должны быть предупреждены о потенциальном повышенном риске развития серотонинового синдрома, особенно в период начала лечения и повышения дозы. Лечение дулоксетином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС должно быть немедленно прекращено при возникновении вышеуказанных явлений и начато поддерживающее симптоматическое лечение.

Повышенный риск развития кровотечений

ЛС, нарушающие ингибирование обратного захвата серотонина, включая дулоксетин, могут повышать риск развития кровотечений. Случайные сообщения и эпидемиологические исследования (случай–контроль и когортные исследования) продемонстрировали связь между применением ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Пострегистрационное исследование продемонстрировало более высокую частоту возникновения послеродовых кровотечений у матерей, принимавших дулоксетин. Другие кровотечения, связанные с применением СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимозов, гематом, носового кровотечения (эпистаксиса) и петехий до жизнеугрожающих кровотечений. Сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск.

Следует информировать пациентов о риске развития кровотечения, связанном с одновременным применением дулоксетина и НПВС, ацетилсалициловой кислоты или других ЛС, влияющих на свертываемость крови.

Тяжелые кожные реакции

При применении дулоксетина могут возникать тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона. Частота сообщений о развитии синдрома Стивенса-Джонсона, ассоциированного с применением дулоксетина, превышает фоновый уровень заболеваемости этой серьезной кожной реакцией в общей популяции (1–2 случая на 1000000 человеко-лет). Этот показатель, как правило, считается заниженным из-за неполноты данных.

Прием дулоксетина следует отменить при первом появлении волдырей, шелушащейся сыпи, эрозий слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности, если не удается установить другую этиологию.

Синдром отмены

Симптомы синдрома отмены систематически оценивались у пациентов, принимающих дулоксетин. После резкого или постепенного прекращения лечения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях следующие симптомы встречались с частотой ≥1% и значительно чаще у пациентов, прекративших прием дулоксетина, по сравнению с плацебо: головокружение, головная боль, тошнота, диарея, парестезия, раздражительность, рвота, бессонница, беспокойство, гипергидроз и повышенная утомляемость.

В пострегистрационный период применения других СИОЗС и СИОЗСН были зарегистрированы спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих при прекращении, особенно резком, приема этих ЛС, включая дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезии, ощущение удара электрическим током), беспокойство, спутанность сознания, головную боль, вялость, эмоциональную лабильность, бессонницу, гипоманию, шум в ушах и судороги. Хотя эти явления, как правило, проходят самостоятельно, некоторые из них были тяжелыми.

При прекращении терапии дулоксетином следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают сильные симптомы, то можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии можно продолжить снижение дозы, но более медленными темпами.

Активация мании/гипомании

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством активация мании или гипомании была зарегистрирована у 0,1% (4 из 3779) пациентов, получавших дулоксетин, и у 0,04% (1 из 2536) пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях диабетической периферической нейропатии, генерализованного тревожного расстройства, фибромиалгии или хронической скелетно-мышечной боли об активации мании или гипомании не сообщалось. Активация мании или гипомании была зарегистрирована у небольшой части пациентов с аффективными расстройствами, которые получали другие ЛС, эффективные для лечения большого депрессивного расстройства. Как и в случае с другими ЛС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, включая дулоксетин, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не проведена иридэктомия.

Судороги

Дулоксетин не оценивался систематически у пациентов с судорожными расстройствами, и такие пациенты были исключены из клинических исследований. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых судороги/конвульсии возникали у 0,02% (3 из 12722) пациентов, получавших дулоксетин, и у 0,01% (1 из 9513) пациентов, получавших плацебо. Дулоксетин должен назначаться с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе судорожные расстройства.

Повышение АД

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием отобранных популяций взрослых применение дулоксетина от исходного уровня до конечной точки ассоциировалось со средним повышением сАД на 0,5 мм рт.ст. и дАД на 0,8 мм рт.ст. по сравнению со средним снижением такового соответственно на 0,6 мм рт.ст. и на 0,3 мм рт.ст. у пациентов, получавших плацебо. Существенной разницы в частоте устойчивых (3 визита подряд) повышений АД не наблюдалось. В клиническом фармакологическом исследовании, направленном на оценку влияния дулоксетина на различные параметры, включая АД в супратерапевтических дозах с ускоренным титрованием дозы, были получены доказательства повышения АД в положении лежа в дозах до 200 мг 2 раза в день (примерно в 3,3 раза выше МРДЧ). При максимальной дозе 200 мг 2 раза в день увеличение средней частоты пульса составило от 5 до 6,8 уд., а увеличение среднего сАД — от 4,7 до 6,8 мм рт.ст. и дАД от 4,5 до 7 мм рт.ст. в течение 12 ч после приема дулоксетина.

АД следует измерять до начала лечения и периодически на протяжении всего курса лечения.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия (см. также «Взаимодействие»)

Следует избегать одновременного применения дулоксетина с сильными ингибиторами CYP1A2.

Одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов CYP2D6 может привести к повышению концентрации (в среднем на 60%) дулоксетина.

Следует с осторожностью назначать одновременно дулоксетин и ЛС, которые интенсивно метаболизируются с участием CYP2D6 и имеют узкую широту терапевтического действия, включая некоторые антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), фенотиазины и антиаритмические средства класса 1C (например, пропафенон, флекаинид). При одновременном применении трициклических антидепрессантов и дулоксетина может потребоваться контроль концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и снижение их дозы. Из-за риска развития серьезных желудочковых аритмий и внезапной смерти, потенциально связанных с повышением концентрации тиоридазина в плазме крови, не рекомендуется одновременное применение дулоксетина и тиоридазина.

Употребление алкоголя одновременно с приемом дулоксетина может привести к тяжелым поражениям печени. По этой причине дулоксетин не следует назначать пациентам со значительным употреблением алкоголя.

Учитывая первичные эффекты воздействия дулоксетина на ЦНС, его следует применять с осторожностью в комбинации с другими ЛС центрального действия или при переходе с других ЛС центрального действия на дулоксетин, включая ЛС с аналогичным механизмом действия.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Во многих таких случаях гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. Случаи с содержанием натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л были зарегистрированы при применении дулоксетина и, по-видимому, были обратимыми после отмены дулоксетина. Пациенты пожилого возраста подвергаются большему риску развития гипонатриемии при применении СИОЗС и СИОЗСН. Также большему риску могут быть подвержены пациенты, принимающие диуретики или имеющие уменьшенный объем межклеточной жидкости по иным причинам. Пациентам с симптоматической гипонатриемией следует отменить прием дулоксетина и назначить соответствующую терапию.

Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, которые могут привести к падениям. В более тяжелых и/или острых случаях наблюдались галлюцинации, обмороки, судороги, кома, остановка дыхания и смерть.

Сопутствующие заболевания

Клинический опыт применения дулоксетина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Информация о влиянии изменения моторики желудка на стабильность кишечнорастворимого покрытия дулоксетина отсутствует. В сильно кислой среде лекарственная форма дулоксетина, не защищенная кишечнорастворимой оболочкой, может подвергнуться гидролизу с образованием нафтола. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении дулоксетина у пациентов с заболеваниями, которые могут замедлить опорожнение желудка (например, у некоторых диабетиков).

Применение дулоксетина не подвергалось систематической оценке у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной ИБС. Пациенты с такими диагнозами, как правило, исключались из дорегистрационных клинических исследований.

Печеночная недостаточность

Следует избегать применения дулоксетина у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом (см. Особые группы пациентов).

Тяжелая почечная недостаточность

Следует избегать применения дулоксетина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови, и особенно его метаболитов, наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. Особые группы пациентов).

Гликемический контроль у пациентов с диабетом

Как было отмечено в исследованиях диабетической периферической нейропатии, прием дулоксетина ухудшал гликемический контроль у некоторых пациентов с диабетом. В трех клинических исследованиях по применению дулоксетина для лечения нейропатической боли, ассоциированной с диабетической периферической нейропатией (см. «Фармакология», Клинические исследования), средняя продолжительность диабета составляла около 12 лет, средний исходный уровень глюкозы крови натощак составлял 176 мг/дл, а средний исходный уровень HbA1c — 7,8%. В 12-недельной фазе лечения острого состояния прием дулоксетина ассоциировался с небольшим повышением среднего уровня глюкозы крови натощак по сравнению с плацебо. На этапе продления этих исследований, который продолжался до 52-й нед, средний уровень глюкозы крови натощак увеличился на 12 мг/дл в группе приема дулоксетина и снизился на 11,5 мг/дл в группе обычного лечения. Уровень HbA1c увеличился на 0,5% в группе приема дулоксетина и на 0,2% в группе обычного лечения.

Затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (сопротивление мочевыводящих путей). Если в ходе терапии дулоксетином развиваются симптомы затрудненного мочеиспускания, следует принять во внимание их возможную связь с приемом ЛС.

В пострегистрационный период наблюдались случаи задержки мочеиспускания. В некоторых случаях задержки мочеиспускания, связанной с применением дулоксетина, требовалась госпитализация и/или катетеризация.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения дулоксетина были установлены для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей от 7 до 17 лет и для лечения синдрома ювенильной фибромиалгии у пациентов от 13 до 17 лет. Безопасность и эффективность применения дулоксетина не установлены у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, болью при диабетической периферической нейропатии или хронической скелетно-мышечной болью.

Антидепрессанты повышают риск возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков. Следует тщательно наблюдать за всеми педиатрическими пациентами, получающими антидепрессанты, на предмет ухудшения клинического состояния и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в первые несколько месяцев лечения или при изменении дозировки. Следует проводить регулярный мониторинг массы тела и роста у педиатрических пациентов, получающих дулоксетин.

Применение дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов от 7 до 17 лет подтверждается результатами одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед (GAD-6). В исследование были включены 272 пациента с генерализованным тревожным расстройством, из которых 47% были в возрасте от 7 до 11 лет (53% от 12 до 17 лет). Дулоксетин продемонстрировал превосходство над плацебо, что выражалось в более значительном улучшении показателей по шкале PARS для оценки тяжести генерализованного тревожного расстройства (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте до 7 лет не установлены.

Применение дулоксетина для лечения фибромиалгии у пациентов от 13 до 17 лет подтверждается результатами плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 13 нед с участием 184 пациентов с синдромом ювенильной фибромиалгии (исследование FM-4). Дулоксетин продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — отклонение от исходного уровня до конца лечения по краткому опроснику оценки боли (BPI) — Модифицированная краткая форма (версия для подростков): средняя оценка выраженности боли за 24 ч (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения фибромиалгии у пациентов младше 13 лет не установлены.

Безопасность и эффективность применения дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у детей и подростков не установлены. Два плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед с участием 800 пациентов от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством (MDD-6 и MDD-7) не продемонстрировали эффективность дулоксетина. Ни прием дулоксетина, ни прием препарата активного контроля (одобренного для лечения большого депрессивного расстройства у детей) не продемонстрировали превосходства над плацебо.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции в педиатрических клинических исследованиях большого депрессивного расстройства включали тошноту, головную боль, снижение массы тела и боль в животе. Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН.

Пожилой возраст. Количество пожилых пациентов, получавших лечение в дорегистрационных клинических исследованиях:

—  из 2418 пациентов, принимавших участие в исследованиях большого депрессивного расстройства, 6% (143) были в возрасте 65 лет и старше;

—  из 1041 пациента, принимавшего участие в исследованиях хронических болей в пояснице, 21% (221) были в возрасте 65 лет и старше;

—  из 487 пациентов, принимавших участие в исследованиях хронических болей, вызванных остеоартритом, 41% (197) были в возрасте 65 лет и старше;

— из 1074 пациентов, принимавших участие в исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии, 33% (357) были в возрасте 65 лет и старше;

— из 1761 пациента, принимавшего участие в исследованиях фибромиалгии, 8% (140) были в возрасте 65 лет и старше.

В исследованиях большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронических болей, вызванных остеоартритом, и хронических болей в пояснице в целом не выявлено различий в безопасности или эффективности применения дулоксетина у пациентов пожилого и более молодого возраста, клинический опыт также не выявил различий в ответах на терапию дулоксетином между пациентами пожилого и более молодого возраста, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Прием СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, был связан с развитием клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, у которых риск возникновения данной нежелательной реакции значительно выше (см. «Гипонатриемия»).

При анализе результатов всех плацебо-контролируемых исследований отмечено, что пациенты, получавшие дулоксетин, сообщали о более высокой частоте падений по сравнению с получавшими плацебо. Повышенный риск падения, по-видимому, пропорционален предрасположенности пациентов к падениям, которая возрастает с возрастом. Поскольку пациенты пожилого возраста имеют более высокую предрасположенность к падениям вследствие присутствия таких факторов риска, как применение большого количества ЛС, сопутствующие заболевания и нарушения походки, влияние повышения возраста на увеличение случаев падения во время лечения дулоксетином само по себе неясно. При применении дулоксетина сообщалось о падениях с серьезными последствиями, включая переломы костей и госпитализацию.

Фармакокинетика дулоксетина после однократного приема в дозе 40 мг сравнивалась у здоровых женщин пожилого возраста (65–77 лет) и здоровых женщин среднего возраста (32–50 лет). Различий в показателях Cmax не наблюдалось, но AUC дулоксетина была несколько (примерно на 25%) выше, а T1/2 был примерно на 4 ч больше у женщин пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что типичные значения клиренса снижаются примерно на 1% за каждый год возраста от 25 до 75 лет, однако возраст как прогностический фактор составляет лишь небольшую долю вариабельности между пациентами.

Коррекции дозы в зависимости от возраста для взрослых пациентов не требуется.

Пол. T1/2 дулоксетина одинаков у мужчин и женщин. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Курение. У курящих пациентов биодоступность дулоксетина (AUC) снижается примерно на 1/3. Изменение дозировки дулоксетина курящим пациентам не рекомендуется.

Раса. Специальных фармакокинетических исследований для изучения влияния расовой принадлежности не проводилось.

Печеночная недостаточность. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени метаболизм и выведение дулоксетина снижены. После однократного приема дулоксетина в дозе 20 мг у 6 пациентов с циррозом и умеренным поражением печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средний клиренс дулоксетина из плазмы крови был примерно на 15% ниже, чем у здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу, при 5-кратном увеличении средней экспозиции (AUC). Хотя Cmax у пациентов с циррозом была аналогична таковой у здоровых добровольцев, T1/2 был примерно в 3 раза длиннее.

Тяжелая почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные об экспозиции дулоксетина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. После однократного приема дулоксетина в дозе 60 мг значения Cmax и AUC были приблизительно на 100% выше у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих хронический интермиттирующий гемодиализ, чем у людей с нормальной функцией почек. Однако T1/2 был одинаковым в обеих группах. AUC основных циркулирующих метаболитов, 4-гидроксидулоксетина глюкуронида и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфата, которые в основном выводятся с мочой, была приблизительно в 7–9 раз выше и, как ожидается, будет еще увеличиваться при многократном приеме. Популяционные фармакокинетические анализы показывают, что легкая или средняя степень почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина 30–80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на кажущийся клиренс дулоксетина.

Влияние на психомоторные функции

Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Следует соблюдать осторожность при эксплуатации опасного оборудования, включая управление автотранспортом, до тех пор, пока не будет достаточной уверенности в том, что терапия дулоксетином не влияет на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций пациента.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

МНН: Дулоксетин

Производитель: КРКА, д.д., Ново Место

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Duloxetine

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№022729

Информация о регистрации в РК:
20.10.2021 — 20.10.2031

Номер регистрации в РБ:
10950/21

Информация о регистрации в РБ:
27.05.2021 — 27.05.2026

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Дулоксента

Международное непатентованное название

Дулоксетин

Лекарственная форма

Капсулы
кишечнорастворимые, 30
мг и 60 мг

Состав

Одна
капсулы
содержит

активное
вещество

дулоксетина
гидрохлорид 33,675 мг или 67,350 мг (эквивалентно дулоксетину 30 мг
или
60
мг соответствен
но),

вспомогательные
вещества:

гранулы
сахарные, гипромеллоза 6 сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50,
тальк, триэтилцитрат,

состав
оболочки капсулы
для
дозировки 30 мг: титана диоксид (Е171), индиготин (Е132), чернила
печатные (шеллак (Е904), железа оксид черный (Е172)), желатин; для
дозировки 60 мг:
титана диоксид (Е171), индиготин (Е132), железа оксид желтый (Е172),
чернила
печатные (шеллак (Е904), железа оксид черный (Е172)), желатин

Описание

Твердые
желатиновые капсулы размером №3, c корпусом белого и крышечкой
темно-синего цвета, с маркировкой «30», выполненной
печатными чернилами черного цвета на корпусе капсулы.

Содержимое
капсул – пеллеты белого или почти белого цвета (для дозировки
30 мг).

Твердые
желатиновые капсулы размером №1, c корпусом желтовато-зеленого и
крышечкой темно-синего цвета, с маркировкой «60»,
выполненной печатными чернилами черного цвета на корпусе капсулы.

Содержимое
капсул – пеллеты белого или почти белого цвета (для дозировки
60 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Психоаналептики.
Антидепрессанты. Антидепрессанты другие. Дулоксетин.

Код
АТХ
N06AX21

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Дулоксетин
назначается в качестве единственного энантиомера. Дулоксетин
активно метаболизируется
окислительными
ферментами
(CYPIA2
и
полиморфным
CYP2D6),
с
последующей конъюгацией.
Фармакокинетика
дулоксетина отличается большой межсубъектной вариабельностью (в целом
50-60%), частично из-за пола, возраста, курения и статуса CYP2D6
метаболизатора.

Всасывание

Дулоксетин
хорошо всасывается при приёме внутрь. Максимальная концентрация
препарата достигается спустя 6 часов после приёма. Абсолютная
биодоступность дулоксетина после приёма внутрь варьирует от 32 до 80%
(в среднем 50%). Приём пищи увеличивает время достижения максимальной
концентрации с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень
всасывания (приблизительно на 11 %). Эти изменения не имеют никакого
клинического значения.

Распределение

Дулоксетин
примерно на 96% связывается с белками плазмы, в основном, с
альбумином и α1-кислым гликопротеином. Нарушения со стороны
печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками
крови.

Метаболизм

Дулоксетин
активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с
мочой. Оба цитохрома, P450-2136 и 1А2, катализируют образование двух
основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси
6-метоксидулоксетина сульфат). Циркулирующие метаболиты дулоксетина
не обладают фармакологической активностью.
Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые
являются
слабыми
метаболизаторами

по
отношению к CYP2D6 не был
а
конкретно исследован
а.
Ограниченные данные свидетельствуют, что
уровни
дулоксетина
в
плазме
у этих пациентов выше.

Выведение

Продолжительность
периода полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в
среднем 12 часов). Устойчивые концентрации дулоксетина, как правило,
достигаются после 3 дней применения препарата.

После
приёма внутрь, кажущийся плазменный клиренс дулоксетина составляет от
33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч), при
внутривенном введении – 36 л/час (от 22 до 46 л/час).

Отдельные
группы пациентов

Пол:
различия в фармакокинетике дулоксетина между мужчинами и женщинами
(плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин) не оправдывают
использования более низкой дозы у пациентов женского пола.

Возраст:
у пожилых пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше)

AUC
(площадь под кривой концентрация/время) выше и продолжительность
периода полувыведения препарата больше (примерно на 25%)), однако эти
различия не требуют изменения дозировки в зависимости только от
возраста пациентов. В целом, рекомендуется проявлять осторожность при
лечении пожилых пациентов.

Нарушение
функции почек
:
у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия
хронической почечной недостаточности (ХПН)), находящихся на
гемодиализе, значения Cmax
и AUC дулоксетина в 2 раза превышали эти показатели для здоровых
субъектов..
Дулоксетин
не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной
недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс
креатинина <30 мл/мин). Данные по фармакокинетике дулоксетина у
пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничены.

Нарушение
функции печени
:
у пациентов с умеренным нарушением функции печени (Класс В по
Child-Pugh), по сравнению со здоровыми субъектами, отмечается
снижение клиренса дулоксетина в плазме на 79%, увеличение
терминального периода полураспада в 2,3 раза, и увеличение AUC в 3,7
раз. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов у пациентов с
печеночной недостаточностью легкой и тяжелой степени не изучалась.
Дулоксетин не должен применяться у пациентов с печеночной
недостаточностью.

Кормящие
матери:
дулоксетин
определяется в грудном молоке. При приеме дозы 40 мг два раза в день
количество дулоксетина в грудном молоке составляет около 7 мг/день.
Лактация не влияет на фармакокинетику дулоксетина.

Дети
и подростки до 18 лет:
у
детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным
расстройством концентрации дулоксетина в плазме после перорального
введения от 20 до 120 мг препарата один раз в день находились в
основном в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Дулоксетин
является антидепрессантом комбинированного действия: ингибирует
обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина, слабо подавляет
обратный захват дофамина, не обладая значимым сродством к
гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и
адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо увеличивает
внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных областях
головного мозга животных.

Фармакодинамическое
действие

Дулоксетин
также нормализует болевой порог в некоторых экспериментальных моделях
нейропатической и воспалительной боли и уменьшает выраженность
болевых ощущений в модели хронической боли. Болеутоляющее действие
дулоксетина, вероятно, обусловлено замедлением ингибирования в
пределах центральной нервной системы.

Клиническая
эффективность и безопасность

Большое
депрессивное расстройство:

дулоксетин эффективен у взрослых пациентов с большим депрессивным
расстройством при рекомендуемой дозе 60 мг один раз в день, а также в
суточных доза от 60 мг до 120 мг. Во время лечения, у
пациентов с рецидивирующим большим депрессивным расстройством,
получавших дулоксетин, бессимптомный период был значительно дольше,
по сравнению с пациентами,получавшими плацебо.

Дулоксетин
в дозе 60 мг один раз в день у пожилых пациентов с депрессией (≥
65 лет) показывал статистически значимое снижение показателей по
шкале HAMD17, в сравнении с таковыми у пациентов, получавших плацебо.

Переносимость
дулоксетина в дозе 60 мг один раз в день у пожилых пациентов такая
же, как у молодых взрослых пациентов. Однако, данные по пациентам
пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в день),
ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать меры предосторожности при
лечении этой группы населения.

Генерализованное
тревожное расстройство:

доказана эффективность дулоксетин в дозе 60 мг — 120 мг один раз в
профилактике рецидива депрессии.

Дулоксетин
продемонстрировал статистически значимое улучшение общих показателей
по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и по шкале дезадаптации
Шихана. Процент больных, положительно отвечающих на лечение и
выходящих в полную клиническую ремиссию, при приёме дулоксетина также
был выше по сравнению с плацебо. Дулоксетин показал сопоставимые по
эффективности результаты с венлафаксином по срокам улучшения общего
показателя по шкале HAM-А

Эффективность
и безопасность дулоксетина в дозах 30-120 мг один раз в день у
пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством такая
же, как и у молодых взрослых пациентов. Однако, данные по пациентам
пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в день),
ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать меры предосторожности при
лечении этой группы населения.

Болевая
форма диабетической периферической нейропатии:

доказана эффективность дулоксетина в лечении болевой формы
диабетической периферической нейропатии у взрослых пациентов (от 22
до 88 лет)

Дети
и подростки до 18 лет

Исследование
применения дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не
проводилось.

Показания к применению

Взрослые:

  • большое
    депрессивное расстройство (или клиническая депрессия)

  • болевая
    форма диабетической периферической нейропатии

  • генерализованное
    (общее) тревожное расстройство

Способ применения и дозы

Применять
строго по назначению врача!

Для
приёма внутрь.

Большое
депрессивное расстройство

Рекомендованная
начальная и поддерживающая
доза составляет 60 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема
пищи. Оценка безопасности и эффективности применения доз от 60 мг
до максимальной дозы 120 мг в сутки не подтвердила преимущества
увеличения дозы у пациентов, не отвечающих на терапию начальной
рекомендованной дозой. Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4
недели после начала лечения.

После
консолидации антидепрессивного эффекта,
рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев
с целью предотвращения рецидива.
У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, и
с наличием повторных эпизодов большой депрессии в анамнезе,
необходимо рассмотреть возможность
дальнейшей длительной терапии препаратом в дозе от 60 до 120
мг/сутки.

Генерализованное
тревожное расстройство

Рекомендуемая
начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством
составляет 30 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. У
пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы
до 60 мг — обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У
пациентов с сопутствующей клинической депрессией начальная и
поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также
рекомендации выше).

У
пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг увеличение дозы до 90
мг или 120 мг может быть целесообразным. Увеличение дозы должно
проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во
избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется
продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая
форма периферической диабетической нейропатии

Начальная
и рекомендованная поддерживающая

доза составляет 60 мг один раз в сутки, вне зависимости от приема
пищи. Применение доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки,
разделенных на равные дозы показала, что концентрация дулоксетина в
плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью.
Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60
мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой
дозы.

Реакция
пациента на терапию должна оцениваться после 2 месяцев лечения
.
У пациентов с недостаточным первоначальным ответом дополнительная
реакция по истечении этого промежутка времени маловероятна.

Оценку
терапевтического эффекта следует проводить регулярно (не реже чем
один раз в три месяца).

Особая
группа пациентов

Пациенты
пожилого возраста

Коррекция
дозы не рекомендуется для пожилых пациентов только на основании
возраста. Однако, как и с любыми другими препаратами, следует
соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста,
особенно при назначении препарата Дулоксента в дозе 120 мг в день,
при клинической депрессии или генерализованном тревожном
расстройстве, данные по которым ограничены.

Печеночная
недостаточность

Препарат
Дулоксента нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени,
приведшими к печеночной недостаточности.

Почечная
недостаточность

Коррекция
дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью дисфункции почек
(клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) не требуется.

Не
рекомендуется применение препарата Дулоксента у пациентов с тяжелой
почечной недостаточностью (КК<30
мл/мин).

Применение
у детей и подростков до 18 лет

Особые указания

Синдром
отмены, наблюдаемый при прекращении лечения Дулоксентой

Необходимо
избегать резкого прекращения лечения. Для снижения риска развития
синдрома отмены снижение дозы должно производиться постепенно в
течение 1 — 2 недель. В случае
развития
синдрома отмены
после снижения дозы препарата или прекращени
я
лечения, возможно возобновление приема в ранее предписанной
дозировке. Далее врач может продолжить снижение дозировки, но более
медленными темпами.

Побочные действия

Краткое
описание
профиля
безопасности

Наиболее
распространёнными побочными реакциями
у пациентов,
получавших препарат
Дулоксента, были
тошнота,
головная боль,
сухость во рту,
сонливость и
головокружение. Однако
большинство
часто возникающих
побочных реакций были
легкой и умеренной
формы; они
обычно начинались
в начале
терапии,
и, как правило, проходили
даже
при продолжении
терапии.

В
каждой
группе частот,
побочные
эффекты
представлены
в
порядке убывания
по серьезности.

Очень
часто (≥ 1/10)

  • головная
    боль, сонливость

  • тошнота,
    сухость во рту

Часто
(≥ 1/100, <1/10)

  • снижение
    аппетита

  • бессонница,
    ажитация, снижение либидо, тревога/беспокойство,
    аноргазмия,
    аномальные
    сны

  • головокружение,
    летаргия,
    тремор, парестезия

  • нечеткость
    зрения

  • звон
    в ушах
    1

  • учащённое
    сердцебиение

  • повышение
    артериального
    давления3,
    гиперемия

  • зевота

  • запор,
    диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм

  • повышенное
    потоотделение, сыпь

  • скелетно-мышечная
    боль, мышечный спазм

  • расстройство
    мочеиспускания, поллакиурия

  • эректильная
    дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции

  • обморок8,
    утомляемость

  • снижение
    веса

Не
часто (≥ 1/1000, ≤ 1/100)

  • ларингит

  • гипергликемия
    (особенно
    у
    больных сахарным диабетом)

  • суицидальные
    мысли5,7,
    нарушения сна, бруксизм, дезориентация,
    апатия

  • миоклонус,
    акатизия7,
    нервозность, нарушение
    внимания,
    нарушение
    вкуса, дискинезия,
    синдром
    беспокойных ног, плохое качество
    сна

  • мидриаз,
    нарушение зрения

  • головокружение,
    боль в ушах

  • тахикардия,
    суправентрикулярная
    аритмия,
    в основном мерцательная аритмия

  • обморок2,
    артериальная гипертензия3,7,
    ортостатическая
    гипотензия2,
    периферическое похолодание конечностей

  • чувство
    стеснения в горле, носовые кровотечения

  • желудочно-кишечные
    кровотечения7,
    гастроэнтерит,
    отрыжка, гастрит, дисфагия

  • гепатит
    3,
    повышенные уровни ферментов
    печени
    (АЛТ,
    АСТ,
    щелочная фосфатаза),
    острое
    поражение
    печени

  • ночная
    потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции
    светочувствительности, повышенная
    тенденция
    к кровоподтекам

  • напряженность
    мышц, мышечные судороги

  • задержка
    мочеиспускания, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия,
    полиурия, снижение мочевого потока

  • гинекологические
    кровотечения, нарушение
    менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичках

  • боль
    в груди, сумеречное сознание, чувство холода, жажда, озноб,
    недомогание, чувство жара, нарушение походки

  • увеличение
    веса,
    повышение
    уровня креатинфосфокиназы
    в крови, повышение уровня калия
    в
    крови

Редко
(≥ 1/10000, ≤ 1/1000):

  • анафилактические
    реакции, гиперчувствительность

  • гипотиреоз

  • обезвоживание,
    гипонатриемия, синдром
    неадекватной
    секреции
    антидиуретического
    гормона
    (SIADH)
    6

  • суицидальное
    поведение5,7,
    мания, галлюцинации, агрессия и гнев4

  • серотониновый
    синдром6,
    судороги
    1,
    психомоторное беспокойство6,

экстрапирамидные
симптомы6

  • глаукома

  • гипертонический
    криз3,6

  • стоматит,
    гематохезия, запах изо рта

  • печеночная
    недостаточность6,
    желтуха6

  • синдром
    Стивенса-Джонсона6,
    ангионевротический отек6

  • тризм

  • ненормальный
    запах мочи

  • симптомы
    менопаузы,
    галакторея, гиперпролактинемия

  • повышение
    уровня холестерина
    в крови

1Случаи
развития судорог и шума в ушах также отмечались после прекращения
лечения.

2Случаи
развития ортостатической гипотензии и обморока отмечались особенно в
начале лечения.

3
Смотрите раздел «Особые указания»

4
Случаи развития агрессии и гнева отмечались особенно в начале
лечения или после прекращения лечения.

5Случаи
суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время
терапии дулоксетином или на ранних этапах после прекращения лечения
(см. раздел «Особые указания»).

6Подсчитанная
частота возникновения побочных реакций из постмарке-тингового
наблюдения; не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических
исследований

7Статистически
незначительно отличается от плацебо.

8Слабость
была более распространена среди пациентов пожилого возраста (≥ 65
лет).

Описание
отдельных
побочных реакций

Прекращение
приёма дулоксетина (особенно, резкое), обычно приводит к

синдрому
отмены.

Головокружение,
нарушения чувствительности (в том числе парестезия или ощущение
прохождения
электрического
тока
,
особенно в голове),
нарушения сна (в том числе бессонница и беспокойные сны), усталость,
сонливость, агитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор,
головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, потливость и
головокружение являются наиболее распространёнными побочными
реакциями.

В
целом для СИОЗС/СИОЗСН эти симптомы являются слабыми или умеренными и
имеют саморегулирующий характер, однако у некоторых пациентов они
могут быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии
потребности в продолжении лечения дулоксетином прием следует
обязательно прекращать путем постепенного снижения дозы.

Установлено,
что у пациентов с болевой формой диабетической нейропатии, получавших
лечение дулоксетином при приеме натощак в течение 12 недель,
наблюдались небольшие, но статистически значимые повышения уровня
глюкозы в крови, HbA1с (гликозилированный гемоглобин) был стабилен.
При продолжении приема дулоксетина (до 52 недель), уровень HbA1с
увеличивался. Также наблюдалось небольшое повышение уровня глюкозы в
крови (при приёме натощак) и уровня общего холестерина у пациентов,
получавших дулоксетин.

Клинически
значимых различий между пациентами, получавшими дулоксетин и
пациентами, получавшими плацебо по измерениям интервала QT, PR, QRS,
или QTcB не наблюдалось.

Дети
и подростки до 18 лет

В
целом, профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков
такой же, как и у взрослых.

Противопоказания

  • повышенная
    чувствительность к активному веществу или к любому из
    вспомогательных веществ препарата

  • одновременное
    применение с неселективными
    необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)

  • заболевания
    печени, приводящие к печеночной недостаточности

  • одновременное
    применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как
    флувоксамин, ципрофлоксацин, эноксацин)

  • тяжелая
    почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин)

  • неконтролируемая
    закрытоугольная глаукома

  • неконтролируемая
    артериальная гипертензия, приводящая к потенциальному риску развития
    гипертонического криза

  • беременность
    и период лактации

  • детский
    и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы
моноаминооксидазы

(ингибиторы
МАО)

В
связи с риском развития серотонинового синдрома, не рекомендуется
применение дулоксетина в комбинации с неселективными необратимыми
ингибиторами моноаминооксидазы, или в течение 14 дней после
прекращения лечения с использованием ИМАО. На основе периода
полураспада дулоксетина, после прекращения приема препарата
Дулоксента должно пройти не менее 5 дней до начала приёма ИМАО.
Одновременное использование препарата Дулоксента с селективными
обратимыми ИМАО, такими как моклобемид не рекомендуется. Антибиотик
линезолид является обратимым, неселективным ИМАО, поэтому
его не следует назначать пациентам,

получающим
терапию
препаратом
Дулоксента.

Ингибиторы
CYP1A2

Поскольку
CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение
дулоксетина с мощными ингибиторами CYP1A2 может привести к повышению
концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в день),
мощный ингибитор CYPIA2, снижает кажущийся плазменный клиренс
дулоксетина примерно на 77% и повышает AUC в 6 раз. Поэтому, препарат
Дулоксента не следует назначать в комбинации с мощными ингибиторами
CYPIA2, такими как флувоксамин).

Лекарственные
препараты, влияющие на ЦНС

Систематическая
оценка риска применения дулоксетина в комбинации с другими
лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не проводилась, за
исключением случаев, описанных в данном разделе. Следовательно,
рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении
препарата Дулоксента в комбинации с другими лекарственными
средствами, влияющими на ЦНС, или веществ, включая алкоголь и
седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины,
морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, антигистаминные
препараты с седативным эффектом).

Серотонинергические
лекарственные средства

В
редких случаях, о серотониновом синдроме сообщалось у пациентов,
использующих СИОЗС/ИОЗСН (например, пароксетин, флуоксетин)
одновременно с серотонинергическими лекарственными препаратами.
Рекомендуется соблюдать меры предосторожности при одновременном
применении препарата Дулоксента с серотонинергическими лекарственными
препаратами (такими как СИОЗС, ИОЗСН), трициклическими
антидепрессантами (ТЦА), (такими как кломипрамин или амитриптилин),
ингибиторами МАО (такими какмоклобемид или линезолид), зверобоем
(Hypericum
perforatum)
,
производными триптана, трамадолом, петидином и триптофаном.

Эффекты,
оказываемые дулоксетином на другие лекарственные препараты

Лекарственные
препараты, метаболизируемые CYP1A2

Одновременное
применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало
значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, субстрата
CYP1A2.

Лекарственные
препараты, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин
является умеренным ингибитором CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе
60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина,
субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный
прием дулоксетина (40 мг 2 раза вдень) повышает стабильную часть AUC
толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывает влияния на
фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требует
проведения коррекции дозы. Необходимо соблюдать осторожность при
одновременном назначении Дулоксента с препаратами, которые в основном
метаболизируются системой CYP2D6 (рисперидон, трициклические
антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин) в
частности, если они имеют  узкий терапевтический индекс (такими
как флекаинид, пропафенон и метапролол).

Пероральные
контрацептивы и другие стероидные средства

Дулоксетин
in
vitro
не оказывает стимулирующего влияния на каталитическую активность
CYP3A. Специфические in vivo исследования не проводились.

Антикоагулянты
и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо
соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с
пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными
средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения
кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме
того, повышение международного нормализованного отношения (МНО) было
зарегистрировано при одновременном назначении дулоксетина пациентам,
получавшим варфарин. Однако, одновременное применение дулоксетина с
варфарином в стационарных условиях у здоровых добровольцев, в рамках
клинического исследования фармакологии, не привело к клинически
значимым изменениям МНО от исходного значения или фармакокинетики R-
или S-варфарина.

Эффекты,
оказываемые другими лекарственными препаратами на дулоксетин

Антациды
и Н2-антагонисты

Одновременное
назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами
или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или
степень всасывания дулоксетина после перорального назначения
дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы
CYP1A2

Концентрация
дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по
сравнению с некурящими.

Особые
указания

Мания
и эпилептические припадки

Препарат
Дулоксента следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в
анамнезе маниакальные эпизоды, биполярные расстройства и/или
эпилептические припадки.

Мидриаз

При
приеме дулоксетина сообщалось о развитии мидриаза; поэтому необходимо
принять меры предосторожности при назначении препарата Дулоксента
пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся
в группе риска развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное
давление (АД) и частота сердечных сокращений(ЧСС)

У
некоторых пациентов прием дулоксетина был связан с повышением
артериального давления и возникновением клинически значимой
артериальной гипертензии. Такое возможно в связи с наличием у
дулоксетина норадренергического эффекта. Случаи гипертонического
криза были отмечены при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с
артериальной гипертензией в анамнезе. Поэтому, у пациентов с
артериальной гипертензией и/или заболеваниями сердца рекомендуется
проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение
первого месяца лечения. Дулоксетин необходимо применять с
осторожностью у пациентов, состояние которых может ухудшиться из-за
увеличения частоты сердечных сокращений или повышения артериального
давления. Также необходимо соблюдать меры предосторожности при
назначении дулоксетина с лекарственными препаратами, которые могут
затруднить его метаболизм (см. раздел «Лекарственные
взаимодействия»). Для пациентов, испытывающих постоянное
повышение артериального давления при приеме дулоксетина, необходимо
рассмотреть возможность либо снижения дозы, либо постепенной отмены
препарата. Не следует начинать прием дулоксетина у пациентов с
неконтролируемой артериальной гипертензией.

Пациентам
с нарушенной функцией почек

У
пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (КК<30
мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается увеличение
концентрации дулоксетина в плазме крови. Для получения информации о
применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, смотрите
раздел «Противопоказания». Для получения информации о
применении у пациентов с легкой и умеренной формой почечной
дисфункции смотрите раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый
синдром

Прием
дулоксетина, как и других серотонинергических лекарственных
препаратов, может вызвать серотониновый синдром — потенциально
опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном
применении других серотонинергических лекарственных препаратов (в том
числе СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина),
СИОЗСН (селективный ингибитор обратного захвата
серотонина-норэпинефрина), трициклических антидепрессантов или
триптанов), лекарственных средств, которые препятствуют метаболизму
серотонина (такие, как ингибиторы МАО, антипсихотические препараты)
или других антагонистов допамина, которые могут повлиять на
серотонинергические нейромедиаторные системы.

Серотониновый
синдром может включать в себя изменения психического статуса
(возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость
(тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия),
нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации)
и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Если
одновременное применение дулоксетина и других серотонинергических
лекарственных средств, способных повлиять на серотонинергические
и/или дофаминергические нейромедиаторные системы клинически
обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в
начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой

При
одновременном применении препарата Дулоксента и растительных
препаратов, содержащих зверобой (Hypericum
perforatum
),
побочные реакции могут возникать чаще.

Суицидальные
попытки

Большое
депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство

Депрессия
связана с повышенным риском возникновения у пациента суицидальных
мыслей, причинением вреда себе, и попыток суицида (суицидальные
действия и проявления). Этот риск сохраняется до значительного
улучшения состояния. Так как улучшение может не наступить в течение
первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны
находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения.
В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида
на ранних стадиях выздоровления.

Другие
психические расстройства, для лечения которых назначают препарат
Дулоксента, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных
поступков. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать с
клинической депрессией. Поэтому при лечении пациентов с другими
психическими расстройствами необходимо соблюдать меры
предосторожности, как и при лечении больных с клинической депрессией.

Пациенты,
имеющие в анамнезе суицидальные проявления или в значительной степени
проявляющие суицидальные мысли до начала лечения, находятся в группе
большего риска возникновения суицидальных мыслей или поведения и
должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. У
взрослых пациентов с психическими расстройствами риск развития
суицидального поведения при применении антидепрессантов
увеличивается.

О
случаях возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения
сообщалось при назначении дулоксетина или вскоре после прекращения
лечения.

Лекарственная
терапия пациентов, в частности, находящихся в группе высокого риска,
должна проводиться под тщательным наблюдением, особенно на ранних
этапах лечения и при изменении дозировки. Пациенты (и лица,
осуществляющих уход за ними) должны быть предупреждены о
необходимости наблюдения и обращения к врачу немедленно при
возникновении симптомов клинического ухудшения, суицидальных мыслей
или поведения, необычных изменений поведения.

Болевая
форма периферической диабетической нейропатии

Как
и с другими лекарственными препаратами со схожим фармакологическим
действием (антидепрессанты), сообщалось о единичных случаях
проявления способности к формированию и восприятию суицидальных идей
и суицидального поведения во время или вскоре после прекращения
лечения дулоксетином. Относительно факторов риска суицидального
поведения при депрессии см. выше. Врачам необходимо предупредить
пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое
время.

Применение
у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Дулексенту
не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте

до
18 лет.

Среди
детей и подростков, получавших антидепрессанты, суицидальные
поведения (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность
(преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) отмечались
чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если на
основании клинической необходимости решение для лечения принято,
пациента необходимо тщательно контролировать на предмет возникновения
суицидальных симптомов. Кроме того, долгосрочные данные по
безопасности применения у детей и подростков касательно роста,
созревания и познавательного и поведенческого развития, не
достаточны.

Кровотечение

При
назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и
ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, включая
дулоксетин, были отмечены нарушения гемостаза, как экхимозы, пурпура
и желудочно-кишечное кровотечение. Необходимо проявлять осторожность
при лечении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные
препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные
противовоспалительные препараты или ацетилсалициловая кислота), а
также пациентов, имеющих тенденцию к возникновению кровотечений.

Гипонатриемия

При
применении дулоксетина сообщалось о развитии гипонатриемии, включая
случаи снижения уровня натрия ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может
возникнуть из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического
гормона (СНСАДГ). Большинство случаев развития гипонатриемии было
отмечено у пациентов пожилого возраста, в особенности в сочетании с
измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии
условий, которые предрасполагают к изменению баланса жидкости.

Необходимо
соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с
повышенным риском развития гипонатриемии, в частности пожилым людям,
больным с циррозом печени или дегидратацией, или получающим лечение
диуретиками.

Прекращение
лечения

Синдром
отмены при прекращении лечения возникает часто, особенно при резкой
отмене препарата (см. раздел «Побочные действия»). В
клинических испытаниях побочные реакции, наблюдаемые при резком
прекращении лечения, произошли приблизительно у 45% пациентов,
получавших дулоксетин и у 23% пациентов, принимающих плацебо.

Риск
развития синдрома отмены, наблюдаемый при применении селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов
обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), может зависеть
от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозу, и
скорость снижения дозы. Наиболее распространённые реакции перечислены
в разделе «Побочные действия». Как правило, эти симптомы
выражены слабо или умеренно; однако у некоторых пациентов, они могут
быть выражены в тяжелой форме.

Симптомы
обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения
лечения, реже – при пропуске пациентами очередного приема
препарата. В целом, эти симптомы имеют саморегулирующий характер и,
как правило, проходят в течение 2-х недель, хотя у некоторых людей,
они могут быть продолжительными (2-3 месяца или более). В связи с
чем, при отсутствии необходимости продолжения лечения дулоксетином,
рекомендуется проведение последовательной отмены препарата на
протяжении не менее 2 недель посредством постепенного уменьшения
дозы, в соответствии с состоянием пациента (см. раздел «Способ
применения и дозы»).

Пациенты
пожилого возраста

Данные
по применению дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с
клинической депрессией и генерализованным тревожным расстройством
ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении
пожилым пациентам максимальных доз.

Акатазия/психомоторное
возбуждение

В
течение первых недель лечения дулоксетином возможно развитие
акатазии, характеризующейся субъективно неприятным или терзающим
беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождаемым
невозможностью спокойно стоять или сидеть. У пациентов, у которых
развиваются данные симптомы, увеличение дозировки может нанести вред.

Лекарственные
препараты, содержащие дулоксетин

Дулоксетин
применяется под различными торговыми марками при ряде показаний:
лечение болевого синдрома при диабетической нейропатии, клинической
депрессии, генерализованного тревожного расстройства, недержании мочи
при напряжении. Необходимо избегать назначения более одного из этих
препаратов одновременно.

Гепатиты/повышение
уровня печеночных ферментов

При
назначении дулоксетина сообщалось о случаях поражения печени, включая
серьёзное увеличение уровней печеночных ферментов (в 10 раз выше
границы нормы), развития гепатита и желтухи. Большинство из этих
случаев развивалось в течение первых месяцев лечения. Дулоксетин
необходимо применять с осторожностью у пациентов, получавших лечение
лекарственными препаратами, связанными с поражением печени.

Пероральные
контрацептивы и другие стероидные средства

Результаты
исследований in vitro показали, что дулоксетин не оказывает
стимулирующего влияния на каталитическую активность CYP3A.
Специфические исследования in vivo по взаимодействию лекарств
проведены не были.

Антикоагулянты
и антиагрегантные лекарственные средства

Необходимо
соблюдать осторожность при одновременном назначении дулоксетина с
пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными лекарственными
средствами ввиду возможного увеличения риска возникновения
кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме
того, повышение МНО было зарегистрировано при одновременном
назначении дулоксетина пациентам, получавшим варфарин. Однако,
одновременное применение дулоксетина с варфарином в стационарных
условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования
фармакологии, не привело к клинически значимым изменениям МНО от
исходного значения или фармакокинетики R- или S-варфарина.

Влияние
других лекарственных препаратов на дулоксетин

Антациды
и Н2-антагонисты

Одновременное
назначение дулоксетина с алюминий- и магний-содержащими антацидами
или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или
степень всасывания дулоксетина после перорального назначения
дулоксетина в дозе 40 мг.

Индукторы
CYP1A2

Анализ
фармакокинетики популяции показал, что концентрация дулоксетина в
плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже, по сравнению с
некурящими тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной
возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром,
судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в
первые несколько дней после родов.

Фертильность

Дулоксетин
не оказывает никакого влияния на мужскую фертильность; эффекты у
женщин были очевидны только в дозах, вызывавших материнскую
токсичность.

Беременность
и период лактации

Данных
по применению дулоксетина у беременных женщин нет. Исследования на
животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системного
воздействия (AUC) дулоксетина ниже максимального клинического
воздействия.

Потенциальный
риск для человека неизвестен.

Эпидемиологические
данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время
беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск
персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Несмотря на
отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей
легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный
риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина
(ингибирование обратного захвата серотонина).

Как
и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром
отмены может наблюдаться у новорожденных в случае применения
дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром отмены
включает следующие симптомы: артериальная гипотензия, тремор,
синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности
кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство
симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней
после родов.

Препарат
Дулоксента следует назначать беременным только в том случае, если
потенциальная польза для пациентки значительно превышает
потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены,
что в случае наступления или планирования беременности в период
лечения, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дулоксетин
очень слабо выделяется в материнское молоко. Концентрация у младенца
из расчета мг/кг массы тела составляет приблизительно 0,14% от
концентрации у матери. Поскольку безопасность применения дулоксетина
у младенцев не известна, приём препарата Дулоксента во время грудного
вскармливания не рекомендуется.

Сахароза

Препарат
Дулоксента
содержит сахарозу. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с
редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы,
глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтозной
недостаточностью.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять
автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Исследования
воздействия на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами не проводились. Дулоксента может
оказывать седативный эффект и вызвать головокружение. Пациентов
следует
предупредить о
том,
что, при головокружении или седации, необходимо избегать потенциально
опасных задач, таких, как управление транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Передозировка

Сообщалось
о нескольких случаях передозировки одним препаратом или в комбинации
с другими лекарственными средствами, при приеме дулоксетина в дозах
5400 мг. Зарегистрировано несколько смертельных случаев, в основном,
при смешанных передозировках, но также при назначении только
дулоксетина в дозе примерно 1000 мг.

Симптомы:
сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, рвота и тахикардия
(при применении одного дулоксетина или в комбинации с другими
лекарственными препаратами).

Лечение:
специфический
антидот для дулоксетина не известен. Необходимо восстановить
проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг
сердечной деятельности и следить за основными показателями
жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и
поддерживающего лечения. Промывание
желудка
может
быть показано в случае его выполнения непосредственно после приема
препарата. Активированный уголь может быть полезен для ограничения
абсорбции. В связи с тем, что дулоксетин имеет большой объем
распределения, польза от применения форсированного диуреза,
гемоперфузии и обменной перфузии маловероятна.

Форма выпуска и упаковка

По
7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
полиамидной/ алюминиевой/ многослойной полиэтиленовой с
интегрированной пленкой осушителя (DES) и фольги алюминиевой.

По
4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в пачку из
картона.

Условия хранения

Хранить
оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности

Условия
отпуска

По
рецепту

Производитель

КРКА,
д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка
6, 8501 Ново место, Словения

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА,
д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка
6, 8501 Ново место, Словения

Адрес
организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии
от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства на территории Республики Казахстан

ТОО
«КРКА Казахстан», РК, 050059, г.
Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

корпус
1б, 2-й этаж, 207 офис

тел.:
+7 (727) 311 08 09

факс:
+7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz

дулоксента_инструкция_рус.doc 0.17 кб
дулоксента_инструкция_каз.docx 0.08 кб
10950_21_p.pdf 0.84 кб
10950_21_s.pdf 2.16 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники. «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» МЗ РБ

Дулоксента — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004065

Торговое наименование препарата

Дулоксента®

Международное непатентованное наименование

Дулоксетин

Лекарственная форма

капсулы кишечнорастворимые

Состав

1 капсула кишечнорастворимая 30 мг содержит пеллеты:

Действующее вещество: дулоксегина гидрохлорид 33,675 мг, эквивалентно дулоксетину 30,000 мг;

Вспомогательные вещества: сахарная крупка, гипромеллоза 6сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50, тальк, триэтилцитрат.

Твердые желатиновые капсулы № 3

Корпус: титана диоксид (Е171), желатин;

Крышечка: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.

1 капсула кишечнорастворимая 60 мг содержит пеллеты:

Действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид 67,350 мг, эквивалентно дулоксетину 60,000 мг;

Вспомогательные вещества: сахарная крупка, гипромеллоза 6сР, сахароза, гипромеллозы фталат НР-50, тальк, триэтилцитрат.

Твердые желатиновые капсулы № 1

Корпус: титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), краситель железа оксид желтый (Е172), желатин

Крышечка: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол (Е1510), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиак водный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

Описание

Капсулы 30 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 3, корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы темно-синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена маркировка 30. Содержимое капсул — пеллеты белого или почти белого цвета.

Капсулы 60 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус капсулы желтовато-зеленого цвета, крышечка капсулы темно-синего цвета. На корпусе капсулы черными чернилами нанесена маркировка 60. Содержимое капсул — пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антидепрессант

Код АТХ

N06AX21

Фармакодинамика:

Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим. дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе (ЦНС).

Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Фармакокинетика:

Всасывание

Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приёма препарата. Максимальная концентрация (Сmах) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приёма.

Приём пищи не влияет на Сmах дулоксетина, но увеличивает время достижения Сmах с 6 до 10 часов, что незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90%), в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками плазмы.

Метаболизм

Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся почками. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат).

Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Длительность периода полувыведения (Т1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.

Особые группы пациентов

Пол

Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у мужчин и женщин (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.

Возраст

Несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики дулоксетина у пациентов среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т1/2 препарата больше у пациентов пожилого возраста), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Сmах и средней экспозиции (AUC) дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы дулоксетина у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) длительность Т1/2 дулоксетина была примерно на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Сmах у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т1/2 был примерно в 3 раза длиннее.

Показания:

— Депрессия;

— болевая форма периферической диабетической нейропатии;

— генерализованное тревожное расстройство;

— хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к препарату;

— одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (см. раздел «Особые указания»);

— некомпенсированная закрытоугольная глаукома;

— детский возраст до 18 лет;

— дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;

— одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);

— тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);

— неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью:

Мания и биполярное расстройство (в т.ч. в анамнезе), судороги (в т.ч. в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск развития гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).

Беременность и лактация:

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности, препарат Дулоксента® следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при применении других серотонинергических препаратов, синдром «отмены» может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности.

Синдром «отмены» включает следующие симптомы: снижение артериального давления, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.

Период грудного вскармливания

Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14% от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии препаратом Дулоксента®.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая.

Нельзя добавлять препарат Дулоксента® в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Депрессия

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.

Ответ на терапию обычно отмечается через 2-4 недели после начала лечения.

Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 мг до 120 мг/сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких дозировок с точки зрения безопасности. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи. Во время клинических исследований также проводили оценку безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксетина в плазме крови характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Оценку ответа на терапию следует проводить после 2-х месяцев. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени маловероятно.

Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава)

Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Дулоксента® составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки.

Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют, даже у пациентов которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.

Продолжение лечения: эффективность дулоксетина в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3-х месяцев. Эффективность не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.

Нарушение функции почек

При КК 30-80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при КК менее 30 мл/мин применение препарата Дулоксента® противопоказано.

Нарушение функции печени

Препарат Дулоксента® нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности.

Возраст

Пациентам пожилого возраста для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно применение препарата в дозе свыше 60 мг в сутки для достижения хорошего результата. Систематическая оценка приёма препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При применении дулоксетина по другим показаниям коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Рекомендуется применение препарата у пациентов ≥ 18 лет. Дулоксетин не рекомендуется применять детям < 18 лет, в связи с недостаточностью данных по его безопасности и эффективности при применении у этой возрастной группы пациентов.

Отмена терапии

Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1-2 недель для того, чтобы снизить риск развития синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы «отмены», то может быть рассмотрено продолжение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Побочные эффекты:

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость и головокружение. Тем не менее большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.

В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 1.

Очень часто

(≥ 10%)

Часто

(< 10% и ≥ 1%)

Нечасто

(< 1% и ≥ 0,1%)

Редко

(< 0,1% и ≥ 0,01%)

Очень редко

(<0,01%)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Ларингит

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция

Гиперчувствительность

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита

Гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом)

Обезвоживание

Гипонатриемия

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)6

Нарушения психики

Бессонница

Ажитация

Снижение либидо

Тревога

Нарушение оргазма

Необычные сновидения

Суицидальные мысли5,7

Нарушение сна

Бруксизм

Дезориентация

Апатия

Суицидальное поведение5,7

Мания

Галлюцинации

Агрессия и ярость4

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль

Сонливость

Головокружение

Летаргия

Тремор

Парестезия4,8

Миоклонические судороги и акатизия7

Нервозность

Нарушение внимания

Дисгевзия

Дискинезия

Синдром беспокойных ног

Снижение качества сна

Серотониновый синдром6

Судороги1

Психомоторное возбуждение6

Экстрапирамидные расстройства6

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения

Мидриаз

Ухудшение зрения

Глаукома

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Шум в ушах1

Вертиго

Боль в ушах

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения

Тахикардия

Наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления3

Гиперемия (включая «приливы»)

Обморок2

Гипертензия3,7

Ортостатическая гипотензия2

Похолодание конечностей

Гипертонический криз3,6

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Зевота

Чувство стеснения в горле

Носовое кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота

Сухость слизистой оболочки полости рта

Запор

Диарея

Боль в животе

Рвота

Диспепсия

Метеоризм

Желудочно-кишечные кровотечения7

Гастроэнтерит

Отрыжка

Гастрит

Дисфагия

Стоматит

Запах изо рта

Гематохезия

Микроскопический колит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит3

Повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), Аспартатаминотрансферазы (ACT)

Острое поражение печени

Печеночная недостаточность6

Желтуха6

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение

Сыпь

Ночное потоотделение

Крапивница

Контактный дерматит

Холодный пот

Реакция фотосенсибилизации

Повышенная склонность к образованию синяков

Синдром Стивенса-Джонсона6

Ангионевротический отек

Кожный васкулит

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Скелетно-мышечные боли

Мышечный спазм

Мышечное напряжение

Мышечные судороги

Тризм (спазм жевательных мышц)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия (расстройство мочеиспускания)

Поллакиурия (учащенное мочеиспускание)

Задержка мочи

Затрудненное начало мочеиспускания

Никтурия

Полиурия

Снижение потока мочи

Аномальный запах мочи

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Эректильная дисфункция

Нарушение семяизвержения

Задержка семяизвержения

Гинекологические кровотечения

Нарушение менструального цикла

Сексуальная дисфункция

Боль в яичках

Симптомы менопаузы

Галакторея

Гиперпролактинемия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Падения

Утомляемость

Боль в груди7

Аномальные ощущения

Ощущение холода

Жажда

Озноб

Недомогание

Ощущение жара

Нарушение походки

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела

Увеличение массы тела

Повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови

Повышение содержания калия в плазме крови

Повышение концентрации холестерина в плазме крови

1 Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии.

2 Случаи ортостатической гипотензии и обморока отмечались чаще в начале терапии.

3 См. раздел «Особые указания».

4 Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после завершения терапии.

5 Случаи суицидальных мыслей или суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или сразу после завершения терапии.

6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения, данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.

7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.

8 Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований.

Описание некоторых нежелательных реакций

Отмена приема дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или ощущение удара электрическим током, особенно в области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.

Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить постепенное снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При кратковременном приёме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение концентрации глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов.

Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо.

Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.

Передозировка:

Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приёмом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приёмом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.

Симптомы

Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях (у животных) основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.

Лечение

Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приёма препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.

Взаимодействие:

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.

Для селективных обратимых ИМАО таких как моклобемид, риск развития серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, одновременное применение обратимых ИМАО и дулоксетина не рекомендуется.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77 %. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует применять меньшие дозы дулоксетина.

Препараты, влияющие на ЦНС

Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина одновременно с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая этанол. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны и трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.

Серотониновый синдром

В редких случаях при одновременном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), Зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, петидин и триптофан.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2

Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику геофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1А2.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день одновременно с однократным приёмом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.

Контрацептивы для приема внутрь и другие стероидные препараты

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекарственных взаимодействий в условиях in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические препараты

В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при одновременном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при одновременном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.

Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов

Одновременное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применения дозы в 40 мг.

Индукторы изофермента CYP1A2

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже.

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90%). Поэтому применение дулоксетина у пациента, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Особые указания:

Обострение маниакального/гипоманиакального состояния

Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе.

Эпилептические припадки

Как и при применении аналогичных препаратов, оказывающих воздействие на ЦНС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе.

Мидриаз

При приёме дулоксетина наблюдались случаи мидриаза, поэтому следует проявлять осторожность при применении дулоксетина у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Повышение артериального давления

В единичных случаях отмечался подъём артериального давления в период лечения дулоксетином. У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано проводить измерение артериального давления.

Нарушение функции почек, печени

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) или тяжёлой печёночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме крови. Если у таких пациентов приём дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.

Суицидальное поведение

Опасность совершения суицида существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность может сохраняться вплоть до наступления ремиссии. Вследствие этого пациенты, у которых опасность совершения самоубийства наиболее высока, должны в процессе фармакотерапии находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Так же, как приём других препаратов, имеющих сходный с дулоксетином механизм фармакологического действия (СИОЗС, ИОЗСН), приём дулоксетина в процессе лечения, либо при его прекращении в ряде случаев был сопряжён с развитием суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Применение дулоксетина у пациентов до 18 лет не исследовалось, дулоксетин не предназначен для применения у таких пациентов. Причинно-следственная связь между приёмом дулоксетина и возникновением суицидальных явлений у пациентов данной возрастной группы не установлена. В то же время некоторые аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Врачам следует убедить пациентов в любое время сообщать обо всех беспокоящих их мыслях и чувствах.

Повышенный риск кровотечений

СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетин, могут увеличить риск развития кровотечений, в том числе желудочно-кишечных (см. раздел «Побочные действия»). Поэтому дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин) и у пациентов со склонностью к кровотечениям в анамнезе.

Гипонатриемия

Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия в сыворотке крови было ниже, чем 110 ммоль/л). Большинство из этих случаев происходило у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с измененным балансом жидкости в недавнем анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к изменению баланса жидкости.

Гипонатриемия может проявляться в виде неспецифических симптомов (таких как головокружение, слабость, тошнота, рвота, спутанность сознания, сонливость, вялость). Признаки и симптомы, проявлявшиеся в более тяжелых случаях, включали обмороки, падения и судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

У пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина одновременно с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до применения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина.

В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома.

Эффекты одновременного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется принимать дулоксетин одновременно с ИМАО или в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности Т1/2 дулоксетина, следует сделать перерыв как минимум на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приёмом ИМАО.

Повышение активности ферментов печени

У некоторых пациентов, принимавших дулоксетин в клинических исследованиях, отмечалось повышение активности ферментов печени. Наблюдаемые отклонения носили, как правило, преходящий характер и исчезали самопроизвольно, либо после отмены дулоксетина.

Значительное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза отмечались редко, и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя, либо предшествующим заболеванием печени. Рекомендовано с осторожностью применять дулоксетин у пациентов, употребляющих алкоголь в значительных количествах, а также с имеющимся заболеванием печени.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Дулоксента® содержит сахарозу, поэтому не следует применять при следующих состояниях: дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

На фоне приёма дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим препарат Дулоксента®, следует проявлять осторожность при управлении автомобилем или опасными механическими средствами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы кишечнорастворимые, 30 мг и 60 мг.

Упаковка:

По 7 или 10 капсул в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПЭ + ДЕС и алюминиевой фольги.

По 1, 2, 4 или 12 блистеров (блистер по 7 капсул) или по 1, 2, 3 или 9 блистеров (блистер по 10 капсул) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «КРКА, д.д., Ново место», Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia, Словения

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «КРКА, д.д., Ново место»

Купить Дулоксента в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Руководство по stm8
  • Инструкция по маллеинизации лошадей перед забоем
  • Второе ополчение в смутное время было создано под руководством
  • Фуразолидон инструкция по применению для детей 4 года дозировка
  • Как собрать из лего грузовик инструкция по сборке