Доксорубицин инструкция по применению при раке мочевого пузыря у мужчин

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Доксорубицин «Эбеве»

Международное непатентованное название

Доксорубицин

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/5 мл, 50 мг/25мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество — доксорубицина гидрохлорид 2 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 10%, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Доксорубицин.

Код АТХ L01DB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицина выведение характеризуется трехфазным выведением его из плазмы с конечным полувыведением около 30 часов. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 70%. Наиболее высокие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, с образованием основного метаболита 13-дигидрогеназы доксорубицинола, который является менее активным. В течение пяти дней, примерно 5% находится в моче, в то время как 40-50% выводится с желчью через 7 дней. Снижение функции печени приводит к более медленному выведению препарата.

Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он производится полусинтетическим методом из даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК, что приводит к ингибированию ферментной системы, это имеет решающее значение для репликации ДНК и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла, по-видимому, достигает максимума в течение S-фазы и митоза, однако ингибирование наблюдалось также и в других фазах клеточного цикла.

Показания к применению

— рак молочной железы

— неоадъювантная и адъювантная терапия остеосаркомы

— прогрессирующая саркома мягких тканей у взрослых

— мелкоклеточный рак легких (МРЛ)

— лимфома Ходжкина

— неходжскинские злокачественные лимфомы последней стадии

— индукционная и консолидирующая терапия острой лимфатической лейкемии

— острый миелобластный лейкоз

— прогрессирующая множественная миелома

— прогрессирующий или рецидивирующий папиллярный рак эндометрия

— прогрессирующая или рецидивирующая папиллярная / фолликулярная

карцинома щитовидной железы

— анапластическая карцинома щитовидной железы

— систематическое лечение прогрессирующего или метастазирующего рака

мочевого пузыря

— интравезикулярная профилактика рецидивов поверхностных опухолей

мочевого пузыря после трансуретральной резекции

— рецидивирующий рак яичников

— опухоль Вильмса (II стадия высокозлокачественных типов, все

прогрессирующие стадии [III-IV])

— прогрессирующие нейробластомы

— саркома Юинга

Доксорубицин часто используется в сочетании режимов дозирования химиотерапии с другими цитостатиками.

Способ применения и дозы

Только для внутривенного и интравезикулярного применения.

Перед прокалыванием иглой ампулу нагреть до комнатной температуры.

Доксорубицин вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечения с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

В связи с высоким риском фатального исхода по причине кардиомиопатии, перед каждым введением препарата учитывать риски и пользу для каждого пациента индивидуально.

Перед началом лечения рекомендуется проверить функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин. Также необходимо проверить функции почек.

Выполнить анализ фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью ультразвука или сердечной сцинтиграфии, чтобы определить сердечную проводимость пациента. Такую проверку необходимо осуществлять до начала лечения и после каждой накопленной дозы около 100 мг / м ².

Внутривенное (IV) введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Рекомендуется вводить лекарственное средство вместе со свободно текучим внутривенным раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в течение 3-5 минут. Этот метод минимизирует риск развития тромбоза и перивенозной экстравазации, которые могут вызвать серьезную подкожную флегмону, образование волдырей и некроз тканей. Доксорубицин можно вводить в течение нескольких минут в виде разовой дозы, в течение часа в виде короткой инфузии или в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии. Прямое внутривенное вливание не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может произойти, даже если после аспирации очевиден допустимый ретроградный кровоток.

НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.

Внутривенное введение

Доза обычно зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Схема дозирования для введения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (твердые опухоли или острый лейкоз), в зависимости от применения в определенных схемах лечения (в качестве монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками или в составе многопрофильного лечения, которое включает в себя химиотерапию, хирургию, лучевую терапию и гормональное лечение).

Монотерапия

Рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или в виде отдельных доз на 2-3 последующих дня, вводимые внутривенно с интервалом 21 день. Схему дозирования и дозировку можно адаптировать по протоколу.

Комбинированная терапия

Если гидрохлорид доксорубицина вводится вместе с другим цитостатиком, дозировку необходимо уменьшить до 30-60 мг/м² каждые 3 до 4 недели.

Максимальная суммарная доза

Максимальная суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м² поверхности площади тела. Включая применение сопутствующих препаратов, таких как даунорубицин.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, которые ранее получали лучевую терапию средостения и/или сердца, у пациентов, получавших лечение алкилирующими препаратами и у пациентов с высокой степенью операционного риска (например, пациенты с артериальной гипертонией, длительностью более 5 лет, пациенты с коронарным заболеванием сердца, с пороком сердца или миокардиальным заболеванием сердца или пациенты в возрасте старше 70 лет) максимальная суммарная доза не должна превышать 400 мг/м², также необходимо следить за функционированием сердечно-сосудистой системы таких пациентов.

Специальная группа пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У пациентов с ослабленным иммунитетом доза должна быть уменьшена. Альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

В случае пониженной функции печени доза должна быть уменьшена в соответствии со следующей таблицей:

Доксорубицин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ (Скорость клубочковой фильтрации) менее 10 мл/мин) следует вводить 75% от запланированной дозы.

Пациенты с риском нарушения сердечной функции

У пациентов с повышенным риском кардиотоксичности вместо инъекции, применяется лечение с однократной дозой, рекомендуется 24-х часовая непрерывная инфузия. Этот способ снижает частоту кардиотоксичности без снижения терапевтической эффективности. У таких больных перед каждым курсом лечения необходимо измерять фракцию выброса.

Пациенты с ограниченными запасами костного мозга

У пациентов с перенесенным лечением миелосупрессивными средствами доза может быть снижена. Запаса костного мозга может быть недостаточно.

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением рекомендуется снизить начальную дозу или увеличить интервал между приемами.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста дозировка может быть снижена.

Дети

Учитывая существенный риск кардиотоксичности в детском возрасте, вызванной доксорубицином, необходимо соблюдать определенные максимальные суммарные дозы в зависимости от возраста пациента. У детей (младше 12 лет) максимальная суммарная доза составляет 300 мг/м², в то время как у подростков (в возрасте 12 лет и старше) максимальная общая доза составляет 450 мг/м2. У маленьких детей максимальные суммарные дозы по-прежнему не определены, однако, допустимая доза должна быть гораздо ниже.

У детей доза должна быть уменьшена, так как представляет более высокий риск кардиотоксичности, особенно с поздним началом. Миелотоксичность следует ожидать после максимального снижения уровня нейтрофилов от 10 до 14 дней после начала лечения.

Внутрипузырное введение

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции (ТУР), доксорубицин можно вводить в мочевой пузырь. Рекомендуемая доза внутрипузырного лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря составляет 30-50 мг с 25-50 мл раствора хлорида натрия на инсталляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациент должен переворачиваться на 90° (с боку на бок) каждые 15 минут. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией, это уменьшит выработку мочи приблизительно до 50 мл/час. В зависимости от целей терапии — лечение или профилактика, исталляцию можно проводить с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца.

Особые меры предосторожности по утилизации и другое обращение

Доксорубицин можно разбавить в виде внутривенного раствора в диапазоне от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл с 9 мг/мл (0,9%) раствора хлорида натрия для инфузии или в 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы для инфузии.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать.

Соблюдайте правила утилизации и обращения для цитостатиков.

Из-за токсических свойств данного препарата необходимо соблюдать следующие меры защиты:

Персонал должен быть обучен обращению с такими препаратами.

Беременные женщины персонала должны избегать контакта с данным препаратом.

Персонал, работающий с доксорубицином должны носить защитную одежду: очки, спецодежда, одноразовые перчатки и маски.

Все объекты, используемые для очистки, в том числе перчатки, следует утилизировать, как отходы с высокой степенью риска, и сожжены при высокой температуре (700 °C).

При случайном контакте с кожей или глазами немедленно промыть с большим количеством воды или водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Обратиться к врачу.

Пролитый доксорубицин следует обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (наличие 1% хлорита), который желательно оставить взаимодействовать на ночь и затем промыть водой.

Все объекты, используемые для чистки, должны быть утилизированы, как указано выше.

Рекомендуемые растворы для инфузии: 0,9% вес/объем раствора хлорида натрия для внутривенного вливания, 5% вес/объем раствора глюкозы для внутривенного вливания, или хлорид натрия и глюкозу для внутривенной инфузии.

Так как существуют различные схемы дозирования, применение должно осуществляться только по указанию врача с опытом работы в цитостатической терапии.

Побочные действия

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные действия, некоторые из которых являются достаточно серьезными, что требует тщательного наблюдения за пациентом. Частота и тип побочных действий зависят от скорости введения и дозы. Подавление деятельности костного мозга является острым дозолимитирующим побочным действием, но оно в основном временное.

Клинические последствия, вызванные доксоробуцином: тяжелая токсичность костного мозга/гематологическая токсичность включают лихорадку, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевую гипоксию или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех больных.

Интравезикулярное введение может вызвать следующие побочные действия: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия и поллакиурия. Эти реакции, как правило, средней тяжести и являются кратковременными.

Интравезикулярное введение доксорубицина может иногда вызывать геморрагический цистит. Это может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может вызвать тяжелую флегмону, везикуляцию, тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства, в том числе трансплантацию кожи.

Побочные действия перечислены ниже по классу системы органов и абсолютной частоты (все зафиксированные факты). Частота определяется как:

Очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 до <1/10), не часто ( 1/1000 до <1/100),

редко ( 1/10,000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000), не известно: не может быть определено по имеющимся данным.

Очень часто ( 1/10)

• миелосуппрессия, включая лейкопению, нейтропению, фебрильнаю нейтропению, панцитопению, тромбоцитопению, анемию. *

• кардиотоксичность **

• тромбофлебит

• желудочно-кишечные нарушения ***, диарея, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит.

• облысение (зависит от дозы и является обратимым явлением в большинстве случаев), покраснение, светочувствительность

• окрашивание мочи в красный цвет

• жар

Часто ( 1/100 до <1/10)

• опасная для жизни застойная (дилятативные) кардиомиопатия (после накопленной дозы 550 мг / м ²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

• кровоизлияние, флебит

• анорексия

• местная реакция гиперчувствительности на облученном участке (анамнестический радиационный феномен), зуд.

• дизурия, химический цистит после интравезикулярного введения (с последствиями дизурии, например, везикулярное раздражение, раздражение уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия,гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит).

Не часто ( 1/1000 до <1/100)

• сепсис, септицемия

— острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз

• желудочно-кишечные кровотечения, боли в животе, некроз толстого кишечника с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями.

• обезвоживание

Редко ( 1/10,000 до <1/1000)

— ангионевротический отек век и языка, влияющие на дыхание

— крапивница, экзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис,

экстравазация (может вызвать тяжелую флегмону, образование волдырей,

тромбофлебит, лимфангит и некроз местных тканей).

— озноб, головокружение, реакция на участке введения (местные

эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебофиброз)

Очень редко (<1/10,000)

• гиперурикемия

• неспецифические изменения ЭКГ(изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волны QT). Единичные случаи опасной для жизни аритмии, острой недостаточности левого желудочка, перикардит, фатальный синдром перикардита-миокардита. Атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. 

• тромбоэмболии

• эрозия желудка / язвы, изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

• акральная эритема, образование волдырей, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

— острая почечная недостаточность (отдельные случаи), гиперурикемия,

нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты,

развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.

Не известно: не может быть определено по имеющимся данным

• анафилаксия

• конъюнктивит / кератит, усиление слезоточивости

• шок

• бронхоспазм

• гепатотоксичность (иногда переходящая в цирроз), транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

• актинический кератоз

• артралгия, общая мышечная слабость

• аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия

• радиационные поражения (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердца), которые уже были излечены могут появиться снова после введения доксорубицина.

* Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных действий, которое может быть очень серьезным. Она проявляется, главным образом, снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдается почти у 75% пациентов с соответствующими запасами костного мозга, которые получают 60 мг/м² препарата каждые 21 день. Также были зафиксированы случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии, но они не были столь частыми. В связи с подавлением деятельности костного мозга, в той же степени, наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. Миелосуппрессия обычно достигает пика от 10 до 14 дней после введения доксорубицина, и, в большинстве случаев, сокращается между 21 и 28 днями. Если возникают тромбоцитопения или анемия, то они, как правило, происходят в тот же период времени, но, как правило, протекают менее серьезно.

** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск кардиологических побочных действий увеличивается во время и после лучевой терапии медиастинальной области, после предварительного лечения потенциальными кардиотоксичными веществами (например, антрациклины, циклофосфамид) и у пожилых пациентов (в возрасте от 60 и более лет).

Кардиотоксические эффекты доксорубицина могут иметь две формы:

Острая форма

Острые побочные эффекты обычно возникают от 24 до 48 часов после начала лечения, независимо от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами. Они (очень редко) характеризуется неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения волн ST, низковольтный зубец, длинный интервал волн QT).

Эти изменения обычно обратимы и их появление не является противопоказанием для многократного использования доксорубицина. Тем не менее, может возникнуть опасная для жизни аритмия во время или через несколько часов после принятия доксорубицина. В отдельных случаях, были зафиксированы случаи сердечной недостаточности левого желудочка, перикардита или фатального синдрома перикардит-миокардита.

Замедленная форма проявления

Побочные эффекты возникают в виде замедленного проявления совокупной дозозависимой органотоксичности, которая, как правило, является необратимой и часто опасна для жизни. Побочные эффекты часто проявляются в качестве застойной кардиомиопатии с признаком левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после заключения терапии. Впервые кардиотоксичность может проявиться через несколько лет после заключения терапии. Его частота увеличивается с кумулятивной общей дозой.

*** Доксорубицин обладает высокой эметогенной способностью. Приблизительно у 80% пациентов, в первый день терапии, и позже, появляется достаточно сильная тошнота и рвота.

После внутрипузырного введения доксорубицина, были зафиксированы единичные случаи системных реакций, включая отек слизистой оболочки носа, тахипноэ и одышки.

При исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами наблюдался радиационный пневмонит со смертельными осложнениями. Если появляется одышка, это следует рассматривать как признак, относящийся к сердечномышечным нарушениям, вызванным антрациклином.

Кроме того, был зафиксирован единичный случай миастении.

Противопоказания

Гиперчувствительность к доксорубицину, другим антрациклинам или антрацендионам, или любому из компонентов препарата

Противопоказания при внутривенном введении:

— ярковыраженная непроходящая миелосупрессия и/или острый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и/или облучением (включая пациентов с повышенным риском кровоизлияния)

— сердечная недостаточность класса IV

— острая системная инфекция

— тяжелые нарушения функции печени

— тяжелая аритмия, которая негативно воздействует на гемодинамическую, ограниченную функцию сердца, острый инфаркт миокарда, перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца

— предшествующее лечение антрациклинами с максимальными суммарными дозами

— геморрагический диатез

— воспаление слизистой оболочки полости рта

— беременность и период лактации

Противопоказания при интравезикулярном введении:

— пролиферирующие опухоли, которые проникли в мочевой пузырь (T1 и выше)

— инфекции мочевых путей

— воспаление мочевого пузыря

— случаи катетеризации

— гематурия

— беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Доксорубицин относится к кардиотоксичным препаратам, его действие усиливается после предыдущей или сопутствующей терапии с другими антрациклинами или другими потенциально кардиотоксичными препаратами (например, 5-Фторурацил, циклофосфамид или паклитаксел) или лекарственными препаратами, которые влияют на сердечную функцию (например, блокаторы кальциевых каналов). Если доксорубицин используется совместно с вышеупомянутыми препаратами, следует тщательно контролировать сердечную функцию.

Использование трастузумаба в комбинации с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности.

Если это возможно, врачи должны избегать применения терапии на основе антрациклинов сроком до 24 недель после прекращения терапии трастузумаба. Если применяются антрациклины, сердечная функция пациента должна находиться под тщательным контролем. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба должно быть ограничено строго контролируемыми клиническими исследованиями с постоянным наблюдением сердечной функции. Для пациентов, которые ранее получали антрациклины, при лечении трастузумабом существует риск кардиотоксичности. Тем не менее, этот риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Предыдущее лечение препаратами, которые влияют на функцию костного мозга (например, цитостатик, сульфаниламид, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), может привести к серьезным гематопоэтическим расстройствам. При необходимости доза доксорубицина должна быть изменена. В комбинации с другими цитостатиками (например, цитарабин, цисплатин, циклофосфамид) токсические эффекты, при терапии доксорубицином, усиливаются.

Избегать сочетание доксорубицина с амфотерицином B, так как это может привести к выраженной нейротоксичности.

Было зафиксировано, что при совместном введении доксорубицина и ритонавира, повышается уровень доксорубицина в сыворотке.

Гепатотоксичность доксорубицина усиливается при сочетании с другими гепатотоксическими препаратами (например, 6-меркаптопурин).

Барбитураты могут вызвать быстрый плазменный клиренс доксорубицина.

Одновременное применение лекарственных средств, снижающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамид и некоторые диуретики) может привести к гиперурикемии.

При сочетании доксорубицина гидрохлорида с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы. При совместном применении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается почти на 50%. Средняя концентрация доксорубицина в моче увеличивается на 55%, а средняя концентрация доксорубицинола в моче увеличивается на 350%. Для данной комбинации, рекомендуется снижение дозы на 40%. По аналогии взаимодействует с верапамилом, ингибиторами циклоспорина CYP3A4 и Р-гликопротеином, в результате чего происходит рост побочных действий.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают среднюю концентрацию доксорубицина в моче, возможно, путем аналогичных механизмов, которые представлены для циклоспорина; поэтому ингибиторы цитохрома Р-450 могут усилить побочное действие. И наоборот, индукторы цитохрома Р-450 (например, фенобарбитал и рифампицин) увеличивают плазменные уровни доксорубицина и поэтому могут уменьшить его эффективность.

Доксорубицин является сильным радиочувствительным веществом («радиосенсибилизатор») и может вызвать опасный для жизни анамнестический радиационный феномен. Каждая предыдущая, сопутствующая или последующая лучевая терапия может увеличить кардиотоксичность или гепатотоксичность доксорубицина. Также это относится к сопутствующей терапии с кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами. Если после терапии доксорубицином следует лечение циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксичность, но и усугубить геморрагический цистит.

Если паклитаксел вводят до доксорубицина, это может привести к повышению концентрации доксорубицина в плазме и/или его метаболитов. Существуют данные, которые показывают, что этот эффект будет более сдержанным, если ввести антрациклин перед паклитакселом.

Терапия доксорубицином может привести к повышению мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы лекарств, которые снижают показатели мочевой кислоты.

Досксоробуцин также может снизить биодоступность дигоксина при пероральном введении препарата.

Рассасывание противоэпилептических средств (например, карбамазепин, фенитионин, вальпроат) снижается при совместном применении с доксоробуцина гидрохлоридом.

Во время лечения доксорубицина гидрохлоридом пациентам, которые находятся в контакте с людьми, получавшими недавно вакцину против полиомиелита, следует отказаться от вакцинации активными вакцинами.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом. Таким образом, возможна преципитация и потеря эффективности обоих веществ.

Особые указания

Общие сведения

Доксорубицин следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в лечении с применением цитостатиков. Кроме того, пациент, во время лечения, должен находиться под строгим и постоянным наблюдением.

Необходимо проводить тщательное наблюдение, по причине возможных клинических осложнений, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с перенесенными заболеваниями сердца или с подавленной деятельностью костного мозга, и у пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами или облучение средостения.

Перед началом или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие наблюдения (частота этих исследований зависит от состояния пациента, дозы и сопутствующего лечения):

• Рентген легких и груди, и ЭКГ

• Регулярное наблюдение сердечной функции (фракция выброса левого желудочка, например, ЭКГ, УЗИ и радионуклидная ангиография),

• Ежедневный осмотр полости рта и горла на предмет изменения слизистой оболочки,

• Исследование крови: гематокрит, тромбоциты крови, дифференциальное число лейкоцитов, сывороточная глутамат-пируватная трансаминаза (СГПТ), сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (СГОТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

У пациентов с перенесенным гепатитом В или С (при необходимости подтвердить при помощи теста на антитела), во время лечения показатели функции печени должны находиться под наблюдением, так как возможна реактивация болезни.

НЕ вводить доксорубицин внутримышечно, подкожно, орально или интратекально.

Необходимо предупредить пациента, что после введения препарата моча может окрашиваться в красный цвет.

Тошнота, рвота и воспаление слизистой оболочки зачастую проходят в крайне тяжелой форме, их необходимо лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность

Если максимальная суммарная доза превышена (у взрослых 550 мг/м² площади поверхности тела, в случае предыдущей лучевой терапии грудной клетки или во время сопутствующей терапии 400 мг/м² площади поверхности тела) уровень антрациклинов, вызванных кардиомиопатией, возрастает даже без наличия факторов риска. В отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при гораздо меньших дозах. После накопленной дозы 550 мг/м² площади поверхности тела у пациентов существует риск приблизительно 5% развития сердечной недостаточности.

Необходимо учитывать суммарную дозу препарата в случае применения у детей, которые только что перенесли малую, общую дозу, и которые получают дополнительную лучевую терапию. Терапия в раннем возрасте и сильно действующие сопутствующие терапии, позже, в течение жизни, приводят к особенно высокому риску развития кардиотоксичности с желудочковой дисфункцией, сердечной недостаточности и/или аритмией, которые являются опасными для жизни. По сравнению с мальчиками, девочки, судя по всему, особенно предрасположены к кардиотоксичности с поздним началом после терапии доксорубицином.

Особое внимание уделяется детям в возрасте до 2 лет и пациентам, ранее получавшим кардиологическое лечение (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) или пациентам, которые перенесли гипертермическую терапию.

Перед началом, во время и после химиотерапии доксорубицином необходимо контролировать сердечную функцию при помощи ЭКГ, эхокардиографии и радионуклидной ангиографии.

Миелосупрессия

В случае наличия миелосупрессии вводить доксорубицин не следует. Требуется снизить дозу или приостановить применение.

Необходимо быстро и эффективно лечить тяжелые инфекции и/или случаи кровотечения. Имеющиеся инфекции необходимо лечить до начала терапии доксорубицином.

Желудочно-кишечные расстройства

Рекомендуется противорвотная профилактика.

Примечание: Доксорубицин не следует применять в случаях воспаления, язвы или диареи.

Контроль общего анализа крови

Перед каждым циклом лечения должно быть определено общее и дифференциальное количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Гидрохлорид доксорубицина вызывает подавление костного мозга, что в первую очередь влияет на лейкоциты, поэтому требуется длительный гематологический контроль, так как тяжелая миелосуппрессия может привести к суперинфекции и кровотечению. При дозах, рекомендованных для лечения одиночных опухолей, может возникнуть тяжелая лейкопения. При полнодозовой химиотерапии доксорубицина гидрохлорида, ожидается 1000/мм3 или менее лейкоцитов. Лейкопения становится наиболее выражена через 10-14 дней после лечения, а лейкоциты обычно возвращаются к нормальным значениям на 21-й день. Вы можете принять решение остановить или продолжать лечение, если количество многоядерных гранулоцитов меньше 2000/мм3. В зависимости от обстоятельств, это значение может быть уменьшено при лечении острых лейкозов. Кроме того, из-за риска вторичного лейкоза после лечения онколитическими средствами, требуется регулярный гематологический контроль. Можно добиться ремиссии острого лейкоза, если она диагностирована на ранней стадии и проводилось лечение в соответствии с планами химиотерапии.

Контроль функции сердца

Существует риск развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, обусловленной накопленной дозой. Таким образом, суммарная доза не должна превышать 450-550 мг/м2. При дозах, превышающих эти значения, риск развития сердечной недостаточности увеличивается. Доксорубицин вызывает кардиотоксичность, которая обычно возникает во время лечения или в течение двух месяцев после окончания лечения, однако, была зафиксирована задержка наступления осложнений, возникающих после нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Поэтому сердечная функция должна быть определена до начала лечения и находиться под контролем на протяжении всего лечения. Рекомендуется проводить электрокардиограмму до начала и после каждого цикла лечения. Изменения на ЭКГ, такие как пониженный или отрицательный зубец Т, сниженный сегмента ST или аритмия, как правило, признаки острых переходных (обратимых) токсических эффектов и не считаются показаниями для прекращения терапии доксорубицином. Тем не менее, сниженные амплитуды зубцов QRS и увеличение систолического интервала считается подтверждением кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.

Лучшим признаком для прогнозирования кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка, который определяется с помощью УЗИ или сердечной сцинтиграфии. Исследование фракции выброса левого желудочка необходимо проводить до начала лечения и повторно проводиться после каждой накопленной дозы около 100 мг/м² и при клинических признаках сердечной недостаточности. У пациентов с нормальным начальным значением фракции выброса левого желудочка, как правило, абсолютное уменьшение ≥ 10% или снижение менее 50% считается признаком нарушения функции сердца. В таких случаях продолжение лечения доксорубицином должно быть тщательно проанализировано. Риск кардиотоксичности повышается у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию перикарда или средостения, у пациентов, которые ранее получали другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте старше 70 или младше 15 лет, или у пациентов, которые перенесли заболевания сердца. При общей дозе доксорубицина, вводимой одному пациенту, следует учитывать все предыдущие или сопутствующие терапии с другими потенциально кардиотоксическими средствами, например, большие внутривенные дозы циклофосфамида, облучение средостения, или при лечении сопутствующими антрациклиновыми компонентами, такими как данорубицин.

Были зафиксированы случаи возникновения тяжелой аритмии в течение нескольких часов после введения доксорубицина.

У женщин, которые ранее проходили лечение доксорубицином в возрасте до 20 лет, сердечные симптомы могут проявляться во время беременности, даже если женщины не имели никаких признаков сердечно-сосудистых побочных эффектов. Были зафиксированы случаи застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которые ранее в прошлом проходили лечение доксорубицином, и на данный момент беременны, должны пройти проверку на побочные сердечно-сосудистые эффекты.

Контроль функции печени

Доксорубицин преимущественно выводится через гепатобилиарную систему. Таким образом, процесс выведение препарата может быть длительным, с последующей общей интоксикацией, в случае если функция печени нарушена или если секреция желчи ингибируется. До начала лечения и во время следует контролировать функции печени при помощи стандартных тестов, таких как АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза и билирубин, так как может понадобиться коррекция дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, перед введением, следует оценивать соотношение рисков и пользы лечения доксорубицином. Были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности у пациентов, получивших лучевую терапию медиастинальной области.

Вторичный лейкоз

Были зафиксированы случаи вторичного миелобластного лейкоза (иногда) с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, получавших антрациклины, включая доксорубицин. Вторичный лейкоз возникает чаще, в тех случаях, если препарат применяется в сочетании с цитостатиками, изменяющими ДНК (например, алкилирующие вещества, производные платины) или лучевой терапии или если пациент проходил предшествующую интенсивную терапию цитостатиками, или, если доза антрациклинов была увеличена.

Эти случаи могут иметь короткий латентный период от 1 до 3 лет.

Контроль мочевой кислоты в сыворотке

Во время терапии уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может возрасти. В случае гиперурикемии, следует ввести антигиперурикемическую терапию.

Следует контролировать уровни мочевой кислоты в крови. Необходимо ежедневное потребление жидкости, по крайней мере, 3 л/м2. В случае необходимости можно вводить ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, может потребоваться снижение дозы.

Интравезикулярное введение

Интравезикулярное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (например, дизурия, частое мочеиспускание, странгурия, никтурия, гематурия, некрозом стенки мочевого пузыря).

Требуется особая осторожность при проблемах с катетерами (т.е. в случаях обструкции уретры, вызванной распространившимися внутрипузырными опухолями).

При опухолях, которые проросли в мочевой пузырь (свыше T1), интравезикулярное введение противопоказано.

Не проводить интравезикулярное введение у больных с пролиферирующими опухолями, которые проникли в стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевыводящих путей, и при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

Лучевая терапия

В срочном порядке требуется особое внимание пациентам, которые ранее получали лучевую терапию, в настоящее время получают лучевую терапию или планируется получение лучевой терапии. При применении доксорубицина эти пациенты имеют особую опасность местных воспалительных реакций в ранее облученной области (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим были зафиксированы случаи тяжелой, иногда со смертельным исходом, гепатотоксичности. Предыдущее облучение средостения увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. Особенно в этом случае кумулятивная доза 400 мг/м2 не должна быть превышена.

Сочетание с противоопухолевыми препаратами

Доксорубицина гидрохлорид может усилить токсичность других противоопухолевых средств. Доксорубицин усиливает радиационную токсичность на сердечную мышцу, слизистые оболочки, кожу и печень.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на репродуктивную функцию

Испытания в пробирке и естественные испытания показали, доксорубицин обладает генотоксичными и мутагенными свойствами.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение всего периода лечения. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструация, судя по всему, появляются после окончания терапии, однако, может возникнуть преждевременная менопауза.

Доксорубицин является мутагенным и может привести к повреждению хромосом человеческой спермы. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными. Тем не менее, были зафиксированы некоторые случаи, когда эффективность спермы возвращалась в нормальное состояние. Это может произойти через несколько лет после окончания терапии. Мужчинам во время лечения доксорубицином следует применять надежные контрацептивные средства. Мужчинам, которые прошли лечение доксорубицином, не рекомендуется зачинать ребенка в течение 6 месяцев после лечения и пройти консультацию относительно криоконсервации или криоконсервации спермы по причине возможного необратимого бесплодия из-за лечения доксорубицином. Женщинам не следует беременеть в течение 6 месяцев после лечения.

Кровоизлияние

Жжение или болезненность в месте инъекции может свидетельствовать о незначительной экстравазации. Экстравазация вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз ткани. В случае подозрения или возникновения экстаравазации, инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену. Охлаждение участка инъекции в течение 24 часов может облегчить реакцию. Пациент должен находиться под контролем в течение нескольких недель. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

Вакцины

Вакцинация не рекомендуются. Во время лечения доксорубицина гидрохлорида пациенты должны избегать контактов с людьми, получившим вакцину против полиомиелита.

Другое

У пациентов с ожирением (> 130% от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина снижается.

Важная информация о некоторых компонентах доксорубицина:

Это лекарство содержит приблизительно 133,8 мг натрия на м2 площади поверхности тела. Если пациент принимает уменьшенный рацион натрия, это необходимо принять во внимание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и транспортными средствами не проводились. Тем не менее, перед управлением транспортными средствами, пациенты должны быть о частых проявлениях побочных эффектов, таких как тошнота и рвота.

Передозировка

Специального антидота для доксорубицина не существует.

В течение 24 часов может проявляться острая интоксикация, например, сердечная недостаточность с болью в груди, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходимо обратиться к кардиологу. Другие признаки передозировки являются серьезными — это миелосуппрессия, которая обычно происходит от 10 до 14 дней после начала терапии, и тяжелое воспаление слизистых оболочек. При выраженной миелосуппрессии необходимо проходить лечение в больнице. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать пополнение исчерпанных веществ и антибиотикотерапию. Может потребоваться транспортировка больного в стерильную палату. Если признаки интоксикации становятся очевидными, введение доксорубицина немедленно прекратить​​. Признаками хронической интоксикации являются, в частности, вышеупомянутые признаки кардиотоксичности. При возникновении сердечной недостаточности, обратитесь к кардиологу.

При интоксикации доксорубицина терапия гемодиализом, бесполезна, так как доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% дозы выводится через почки.

Экстравазация

Перивенозное вливание вызывает местный некроз и тромбофлебит. Жжение в области инъекции свидетельствует о перивенозном вливании.

При возникновении экстравазации, немедленно прекратить инфузию или инъекцию. Иглу оставить ​​на месте инъекции в течение короткого промежутка времени, а затем после короткой аспирации удалить иглу.

В случае экстравазации необходимо провести внутривенное вливание Дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Для дозирования и получения дополнительной информации см. Краткую характеристику Дексразоксана. В случае, если Дексразоксан противопоказан, рекомендуется применять 99% диметилсульфоксид (ДМСО) локально в область, два раза превышающую площадь пораженной области (4 капли на 10 см2 площади поверхности), и повторить это в течение не менее 14 дней, три раза в день. При необходимости, обработать рану. В связи с антагонистическим механизмом участок кожи, после применения ДМСО, должен быть охлажден (вазоконстрикции против расширения сосудов) для того, чтобы уменьшить боль.

Не следует применять ДМСО пациентам, получавшим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклином.

Другие меры имеют спорные описания в литературе и не имеют определенного значения.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл или 25 мл препарата помещают во флаконы коричневого стекла, укупоренные резиновыми пробками, обкатанные алюминиевыми колпачка­ми и закрытые тефлоновыми крышками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °C до 8 ° С (в холодильнике).

Хранение лекарственного средства в холодильнике может привезти к образованию геля. При этом гель переходит обратно из слегка вязкого состояния обратно в жидкий раствор после 2-4 часов хранения при контролируемой комнатной температуре.

Срок хранения

2 года

Разбавленный раствор для инфузий

Концентрации 1,0 мг/мл: 28 дней при соблюдении условий хранения.

Концентрации 0,1 мг/мл: 4 дня при соблюдении условий хранения.

Набранный из флакона раствор для инфузий

Препарат рекомендуется использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, срок хранения составляет не более 24 часов, при соблюдении условий хранения, за исключением случаев, если разбавление осуществляется под контролем в проверенных асептических условиях.

Не применять лекарственное средство по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик/Владелец регистрационного удостоверения:

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestrasse 11 А-4866 Unterach, Austria

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел +7 (727) 2581048  Факс: +7 (727) 2581047, kzsdz.drugsafety@sandoz.com